Ivermectin - potensi antikanker dari obat antiparasit

Beranda


Belanja


Kontak

Deskripsi efek potensial zat Ivermectin berdasarkan literatur. (Ini bukan deskripsi produk, penafian di bagian bawah halaman)

 

Daftar isi

1. Ivermectin: Menemukan potensi antikanker dari obat antiparasit. 1
2. Pendahuluan. 3
3. Ivermektin – Lahirnya Kekuatan dalam Dunia Kedokteran. 3
4. Mekanisme kerja: bagaimana cara kerja ivermectin?. 4
5. Mekanisme kerja antitumor ivermectin. 5
6. Induksi apoptosis dan penghentian siklus sel. 5
7. Penghambatan jalur sinyal kanker utama.. 6
8. Modulasi lingkungan mikro tumor. 6
9. Stres retikulum endoplasma dan apoptosis. 7
10. Disfungsi mitokondria dan kematian sel kanker. 7
11. Modulasi autofagi 7
12. Protokol pengobatan kanker yang mungkin dilakukan dengan ivermectin. 8
13. Bukti praklinis dan klinis. 8
14. Kanker payudara: 8
15. Kanker payudara triple-negatif (TNBC) 9
16. Regulasi lingkungan mikro tumor. 10
17. Kanker perut. 10
18. Tumor hati dan saluran empedu. 11
19. Karsinoma sel ginjal (RCC) 11
20. Kanker prostat. 12
21. Leukemia. 13
22. Kanker serviks. 14
23. Kanker ovarium. 14
24. Glioma otak. 15
25. Kanker paru-paru. 16
26. Kanker pankreas: 17
27. Kanker kandung kemih: 17
28. Kanker kepala dan leher: 17
29. Kanker esofagus: 18
30. Pengiriman dan formulasi obat. 18
31. Pengiriman obat berbasis nanopartikel. 18
32. Ivermectin Liposomal. 19
33. Koneksi ke pembawa obat.. 19
34. Sel punca kanker dan imunitas. 19
35. Peran ivermectin terhadap sel punca kanker (CSC) 19
36. Pembalikan resistensi multidrug (MDR): 20
37. Ivermectin dan sistem kekebalan tubuh. 20
38. Bersinergi dengan terapi kekebalan tubuh: 20
39. Efek pada makrofag terkait tumor (TAM) 20
40. Analisis komparatif. 21
41. Ivermectin versus obat yang diformulasikan ulang lainnya. 21
42. Efek samping dan profil toksisitas 21
43. Hambatan penelitian klinis dan tantangan penelitian di masa depan. 22
44. Biomarker potensial dari sensitivitas ivermectin. 22
45. Studi praklinis (hewan) versus studi klinis (manusia) 22
46. Terapi kombinasi: Ivermectin dengan pengobatan kanker konvensional. 23
47. Meningkatkan efektivitas kemoterapi: 23
48. Meningkatkan hasil imunoterapi: 23
49. Mengatasi resistensi multidrug: 24
50. Pengurangan ukuran batang tumor: 24
51. Uji klinis dan prospek masa depan. 24
52. Studi fase II pada glioblastoma multiforme: 25
53. Penelitian kanker payudara: 25
54. Penelitian kanker kolorektal: 25
55. Studi potensial lainnya: 25
56. Kesimpulan: Jalan ke depan untuk ivermectin dalam onkologi 26
57. Referensi: 26

 

Pendahuluan

Ivermektin, sejak ditemukan dan dikembangkan pada tahun 1970-an berkat penelitian dua ilmuwan—mikrobiolog Satoshi Omura dari Jepang dan ahli parasitologi asal Irlandia William C. Campbell—telah mengalami perkembangan yang luar biasa seiring berjalannya waktu. (1)
Ini adalah obat „ajaib” dalam arti sebenarnya, asalkan obat tersebut memiliki potensi untuk melawan berbagai penyakit, infeksi, dan bahkan kondisi yang mengancam nyawa, seperti kanker.
Seiring dengan berlanjutnya penelitian terhadap berbagai kemungkinan mekanisme kerja Ivermectin, penemuan-penemuan terus terjadi dan penggunaan Ivermectin yang lebih baru diperkenalkan ke dalam praktik klinis. (2)
Singkatnya, sejak pengembangannya sebagai obat antiparasit yang manjur untuk pengobatan parasit, Ivermectin telah mencapai transformasi jutaan orang melalui kegiatan eliminasi penyakit parasit, terutama di wilayah berkembang di dunia. Penelitian kontemporer menunjukkan bahwa ivermectin memiliki potensi untuk bertindak sebagai obat melawan beberapa penyakit inflamasi dan infeksi virus, mendorong para ilmuwan untuk mengeksplorasi potensinya untuk berbagai aplikasi medis. (3)

Ivermektin – Lahirnya Kekuatan dalam Dunia Kedokteran

Industri medis pertama kali mengenal ivermectin sebagai obat antiparasit berkat Merck Sharp & Dohme (MSD) pada tahun 1981 setelah ditemukannya zat tersebut dalam bakteri tanah Streptomyces avermitilis. (4)
Setelah penemuan ini, para ilmuwan dan peneliti mulai melakukan tes pada manusia, mengamati seberapa baik Ivermectin mengobati infeksi parasit pada hewan, karena keefektifannya dalam menghilangkan proses infeksi dari inang yang terinfeksi. (5)
Pada akhir tahun 1980-an, otoritas kesehatan merekomendasikan penggunaan ivermectin untuk mengobati onchocerciasis (kebutaan sungai), yang menyerang banyak orang di Afrika dan Amerika Selatan. (6)
Dengan demikian, apa yang awalnya hanya sebagai obat anti-parasit kini telah menjadi pengobatan yang digunakan secara luas untuk beberapa penyakit dan infeksi, yang paling umum di antaranya:

• Strongyloidiasis – infeksi parasit pada usus
• Kudis – ditandai dengan infeksi tungau yang menyebar dengan cepat antarmanusia.
• Filariasis limfatik – penyakit parasit yang ditularkan oleh nyamuk
• Kutu rambut – sebagai alternatif dari metode pengobatan konvensional

Ivermectin telah menjadi alat kesehatan masyarakat global melalui program pemberian obat massal yang telah mengurangi dampak penyakit parasit di seluruh dunia. Ini merupakan tonggak sejarah yang sangat besar bagi obat ini. (7)
Sejak penemuannya, Ivermectin telah mendapatkan pengakuan publik secara luas selama pandemi COVID-19, dengan tetap mempertahankan peran aslinya sebagai obat antiparasit yang penting untuk menyelamatkan nyawa. (8)
Penelitian gabungan dari Dr Satoshi Ōmura dan Dr William C. Campbell membantu menemukan ivermectin sebagai pengobatan untuk parasit manusia dan hewan, yang kemudian berujung pada pemberian Hadiah Nobel kepada mereka pada tahun 2015. (9)

Mekanisme kerja: Bagaimana cara kerja Ivermectin?

Ivermectin terutama bekerja pada sistem saraf parasit yang telah menginfestasi hewan atau inang manusia. Setelah masuk ke dalam tubuh, Ivermectin berikatan dengan sistem saraf parasit untuk membasminya. (10)
Obat ini melekat pada saluran klorida yang berpagar glutamat, memicu pergerakan ion klorida, yang menyebabkan kelumpuhan parasit dan akhirnya kematiannya. (11) Karena tidak memiliki saluran yang sama dalam sel manusia, Ivermectin aman bagi pasien jika diminum sesuai resep dokter. Namun, paparan jangka panjang terhadap ivermectin dosis tinggi juga dapat berdampak buruk pada reseptor sistem saraf sehingga dapat menyebabkan efek neurotoksik pada individu yang terpengaruh. (12)
Demikian pula, dalam dunia kedokteran hewan, ras anjing tertentu, seperti Australian Shepherd dan collie, memerlukan perhatian khusus saat meresepkan ivermectin. Alasannya adalah kurangnya P-glikoprotein pelindung pada ras anjing tertentu. (13)
Kekurangan protein ini membuat anjing-anjing ini rentan mengalami neurotoksisitas terhadap Ivermectin, yang dapat menyebabkan konsekuensi berbahaya seperti ataksia, tremor, dan bahkan koma. (14) Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan sebelum meresepkan ivermectin pada manusia dan hewan dengan kondisi atau kekurangan khusus, selain yang disebutkan di atas.
Struktur biologis dan reseptor yang berbeda di antara organisme berarti bahwa Ivermectin mempengaruhi mereka dengan cara yang berbeda. Obat ini bekerja pada saluran klorida berpagar glutamat pada cacing dan kutu, karena saluran ini menopang aktivitas saraf dan otot. (13) Permeabilitas klorida meningkat ketika obat berikatan dengan saluran klorida yang berpintu glutamat dan menyebabkan kelumpuhan yang berujung pada kematian parasit.
Tidak adanya saluran klorida ini dalam biologi manusia membuat obat ini aman selama skenario penggunaan yang diizinkan. Berkurangnya aktivitas P-glikoprotein, yang mengatur pembuangan obat pada anjing, menyebabkan toksisitas neurologis setiap kali mereka terpapar Ivermectin. Obat ini memiliki efek yang berbeda pada spesies yang berbeda karena obat ini menargetkan parasit, tetapi menyebabkan risiko yang terbatas pada manusia dan efek yang terbatas pada beberapa anjing yang memiliki kerentanan genetik. (14)

Mekanisme kerja antitumor ivermectin

Beberapa hipotesis dan teori yang diterima secara umum mengenai efek antikanker ivermectin dibahas di bawah ini:

Induksi apoptosis dan penghentian siklus sel

Studi ilmiah menunjukkan bahwa ivermectin mengaktifkan kematian sel terprogram (apoptosis) pada berbagai jenis sel kanker. (15)
Sebuah studi oleh Anticancer Research Journal menemukan bahwa ivermectin mengaktifkan mekanisme apoptosis pada jaringan usus besar dan payudara yang terkena kanker melalui urutan sebagai berikut (16):

• Tingkat ekspresi protein proapoptosis seperti Bax menjadi lebih tinggi dengan pengobatan ivermectin.
• Pengurangan protein anti-apoptosis seperti Bcl-2
• Enzim ini mengaktifkan caspase, yang menyebabkan kerusakan sel.
• Sel-sel tumor berhenti membelah setelah pemberian ivermectin, karena obat ini menghentikan perkembangan siklus sel pada fase G1 dan G2/M dan menghambat pertumbuhan tumor.

Singkatnya, beberapa terapi medis, bersama dengan intervensi, memiliki efek yang signifikan pada proses seluler yang menyebabkan sel mengubah fungsinya. Kematian sel melalui apoptosis terjadi karena ekspresi Bax meningkat, sementara Bcl-2 menurun dan caspase menjadi aktif. (16)
Melalui peristiwa molekuler, sel mengalami proses pembongkaran terkendali yang menghilangkan sel yang rusak atau tidak diinginkan dari tubuh. Siklus sel dapat terhenti pada fase G1 atau fase G2/M karena penghentian siklus sel.
Perkembangan siklus sel berhenti ketika sel ditangkap pada fase ini selama perbaikan DNA atau ketika proliferasi sel yang berpotensi berbahaya dihentikan. Integritas seluler bersama dengan penghindaran pertumbuhan sel yang tidak normal bergantung pada tindakan terkoordinasi dari apoptosis dan penghentian siklus sel sebagai mekanisme penting. (15)

Penghambatan jalur sinyal kanker utama

Banyak jalur sinyal yang dipandang sebagai pendorong perkembangan kanker dan perkembangan selanjutnya. (17)
Studi menunjukkan bahwa ivermectin secara efektif menghentikan jalur sinyal kanker, sehingga mengurangi pertumbuhan dan perluasan tumor serta mengurangi risiko metastasis. (17)
Jaringan transduksi sinyal berfungsi sebagai elemen penting dalam perkembangan kanker, karena setiap jaringan mengontrol proses seluler yang penting. Pertumbuhan dan invasi tumor terjadi melalui jalur WNT/β-catenin, di mana aktivasi β-catenin mengarah pada ekspresi gen yang mendorong proliferasi dan metastasis sel tumor.
Proses aktivasi β-catenin dihambat oleh pengobatan ivermectin, yang membatasi pertumbuhan dan proliferasi sel tumor. Kelangsungan hidup dan resistensi terhadap kematian sel terprogram dan peningkatan pertumbuhan sel tumor bergantung pada jalur pensinyalan PI3K / Akt / mTOR. (17)
Obat Ivermectin mengganggu mekanisme kelangsungan hidup sel kanker dan secara bersamaan menginduksi kematian sel melalui apoptosis. Jalur pensinyalan NF-κB mengatur peradangan bersama dengan metastasis, karena proses ini sangat penting untuk penyebaran dan perkembangan kanker. (17)
Dengan mengurangi peradangan, ivermectin menunjukkan potensi untuk mencegah metastasis sel kanker, sehingga menghentikan penyebaran kanker. Ivermectin menunjukkan potensi terapeutik dalam pengobatan kanker dengan memengaruhi jalur pensinyalan sel utama, sehingga memungkinkan kematian sel kanker yang lebih kuat.

Modulasi lingkungan mikro tumor

Lingkungan mikro tumor (TME) memainkan peran penting dalam resistensi kanker terhadap terapi. Penelitian telah menunjukkan bahwa ivermectin memiliki kemampuan untuk mengubah lingkungan tumor, sehingga meningkatkan respons terhadap pengobatan kanker. (18)
Menurut penelitian, ada beberapa temuan berikut ini:

• Respons kekebalan tubuh menjadi lebih efektif melawan kanker karena ivermectin menghilangkan sel-sel yang menghambat fungsi kekebalan tubuh. (19)
• Aspek yang menarik dari ivermectin adalah membantu mengubah tumor dari kondisi kekebalan rendah (dingin) menjadi kondisi kekebalan tinggi (panas), yang memberi energi dan meningkatkan dampak proses imunoterapi. (20)

Stres retikulum endoplasma dan apoptosis

Studi laboratorium telah menunjukkan bahwa ivermectin menginduksi stres retikulum endoplasma (ER) pada sel kanker, sehingga memicu respons protein yang tidak terlipat (UPR).
Stres biologis yang dikenakan pada retikulum endoplasma merusak penanganan protein dan mengaktifkan mekanisme bunuh diri sel yang mengarah pada konsekuensi mematikan bagi sel kanker.
Studi menunjukkan bahwa Ivermectin meningkatkan proses melalui penanda stres ER CHOP dan ATF4 untuk menginduksi kematian sel kanker. Jalur respons stres ER membuat Ivermectin menjadi pendekatan terapeutik yang menjanjikan untuk melawan kanker yang telah mengembangkan resistensi obat.

Disfungsi mitokondria dan kematian sel kanker

Mitokondria memainkan peran kunci dalam metabolisme dan kelangsungan hidup sel kanker. Ivermectin mengganggu fungsi mitokondria dengan menghambat fosforilasi oksidatif dan meningkatkan akumulasi spesies oksigen reaktif (ROS).
Hal ini menyebabkan depolarisasi membran mitokondria, pelepasan sitokrom c dan aktivasi caspase, yang pada akhirnya menghasilkan apoptosis.
Selain itu, ivermectin telah terbukti menurunkan regulasi protein fusi mitokondria, merusak respons adaptif sel kanker terhadap stres metabolik. Temuan ini menyoroti potensinya sebagai pengganggu metabolisme dalam onkologi.

Modulasi autofagi

Autophagy adalah proses seluler yang digunakan sel kanker untuk bertahan hidup dalam kondisi stres, termasuk kemoterapi dan kekurangan nutrisi. Ivermectin ditemukan untuk memodulasi autofagi dengan menghambat pembentukan autofagosom dan mendorong kematian sel autofagi.
Dalam studi praklinis, ivermectin menurunkan regulasi protein terkait autofagi seperti Beclin-1 dan LC3-II, yang membuat sel kanker peka terhadap kemoterapi. Tindakan ganda ini menghambat autophagy kelangsungan hidup sekaligus mempromosikan autophagy sitotoksik membuat ivermectin menjadi kandidat yang menjanjikan untuk terapi kombinasi dalam pengobatan kanker.
Bagian yang diperluas ini menambah kedalaman konten yang sudah ada, termasuk jenis kanker tambahan, strategi pemberian obat, dan wawasan mekanistik mengenai potensi antikanker Ivermectin.

Protokol pengobatan kanker yang mungkin dilakukan dengan ivermectin

Meskipun ivermectin tidak memiliki protokol pengobatan kanker yang diakui secara resmi, beberapa praktisi pengobatan alternatif telah menyelidiki nilai terapeutik potensial ivermectin.

• Beberapa dokter, bersama dengan para ahli penelitian, percaya bahwa pemberian 12 mg ivermectin dua kali sehari menunjukkan manfaat potensial dalam pengobatan kanker. Laporan anekdot tentang penggunaan ivermectin ini tidak memiliki manfaat yang terbukti dalam uji klinis yang besar. (21)
• Beberapa dokter di Polandia telah menggunakan Ivermectin bersama dengan Fenbendazol dan THC (tetrahydrocannabinol) dalam kombinasi pengobatan kanker tertentu, menurut pengamatan anekdot. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memverifikasi kemanjuran dan sifat terapeutik Ivermectin. (22) (23)
• Beberapa hipotesis menunjukkan bahwa Ivermectin memiliki kemampuan untuk meningkatkan kemanjuran kemoterapi tradisional atau imunoterapi ketika digunakan sebagai bagian dari pengobatan kombinasi. Untuk mengembangkan protokol resmi penggunaan ivermectin dalam terapi kanker, penelitian lebih lanjut perlu dilakukan bersama dengan uji klinis. (16)

 

Bukti praklinis dan klinis

Berbagai percobaan dalam kondisi laboratorium dan pada hewan telah menunjukkan bahwa Ivermectin menunjukkan sifat antikanker. (16)
Karena daftar semua jenis kanker tersebut mungkin berada di luar cakupan artikel ini, lebih baik meninjau peran antikanker ivermectin pada beberapa jenis kanker yang paling umum di dunia.

Kanker payudara:

Kanker payudara adalah salah satu jenis kanker yang paling umum ditemukan di seluruh dunia. Kanker ini berkembang dari sel epitel payudara yang bermutasi yang timbul dari beberapa karsinogen. (24)
Kanker payudara adalah salah satu keganasan yang paling umum terjadi pada wanita di seluruh dunia, dan statistik menunjukkan bahwa diagnosis baru dibuat setiap delapan belas detik. (24)
Perkembangan kanker payudara bergantung pada kerentanan genetik, masalah hormonal, kebiasaan gaya hidup, dan paparan racun di lingkungan.
Terapi konvensional termasuk pembedahan yang dikombinasikan dengan kemoterapi dan radioterapi serta terapi yang ditargetkan mengalami resistensi obat dan pasien mengalami kekambuhan. (25)
Ivermectin menginduksi efek spesifik yang secara menguntungkan mengontrol pertumbuhan dan proliferasi sel di berbagai lini sel. Eksperimen laboratorium telah menunjukkan bahwa ivermectin mengurangi proliferasi sel pada garis sel kanker payudara manusia MCF-7, MDA-MB-231 dan MCF-10.
Dengan menghambat jalur Akt/mTOR, ivermectin memblokir mekanisme seluler penting yang diperlukan untuk pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel. Melalui autophagy, ivermectin mendorong pemecahan materi seluler dan menyebabkan penghancuran tumor. Melalui mekanisme kerjanya, ivermectin secara khusus menghambat aktivitas protein PAK1, yang mendukung efek anti-tumor pada proliferasi sel. (26)
Ivermectin menunjukkan aktivitas antiproliferasi dan tidak menginduksi aktivasi apoptosis pada sel CMT7364 dan CIPp anjing. Melalui kemampuannya untuk memblokir perkembangan siklus sel, obat ini mencegah pada tahap kritis dan secara bersamaan memblokir jalur pensinyalan Wnt, yang berkontribusi terhadap pertumbuhan tumor dan metastasis.
Melalui mekanisme ini, ivermectin menunjukkan potensinya sebagai agen terapeutik serbaguna pada model kanker pada manusia dan hewan.

Kanker payudara triple-negatif (TNBC)

TNBC menunjukkan agresivitas yang ekstrem karena penyakit ini tidak memiliki reseptor estrogen yang dapat dideteksi, ditambah dengan tidak adanya reseptor progesteron dan protein HER2. (27)
Ivermectin menunjukkan harapan dalam pengobatan jenis kanker ini:

• Ini meniru fungsi SID dengan memblokir koneksi antara SID dan α-helix 2.
• Mekanisme ini memanipulasi gen EMT E-cadherin untuk mengaktifkan kembali sensitivitas tamoxifen pada kasus kanker payudara triple-negatif.
• Terapi ini bekerja dengan mengendalikan jenis sel induk kanker payudara yang resistan terhadap obat yang merangsang pertumbuhan tumor dan kekambuhan penyakit. (28)

 

Regulasi lingkungan mikro tumor

Ivermectin memengaruhi lingkungan mikro tumor pada pasien kanker payudara dengan cara berikut:

• Tingkat ATP yang tinggi mendukung pelepasan HMGB1 yang lebih besar melalui saluran P2 × 4/P2 × 7/Pannexin-1. (29)
• Zat ini mengaktifkan proses kematian imunogenik yang dimediasi oleh sistem kekebalan tubuh, bersama dengan reaksi inflamasi.
• TAM dimodulasi oleh terapi, menghasilkan perubahan fenotipe dari M2 ke subtipe anti-tumor M1.

Kanker perut

Kanker lambung adalah kanker paling mematikan ketiga di dunia, yang menyebabkan kematian karena keberadaannya dan komplikasi yang ditimbulkannya. (30)
Ivermectin menunjukkan aktivitas penghambatan sel tumor pada sel lambung dalam studi laboratorium dan organisme hidup dari protein YAP1, dengan menargetkan, sehingga meningkatkan respons terapeutik sel MKN1 dan SH-10-TC yang mengekspresikan YAP1. (31) (32) Oleh karena itu, obat ini mencegah angiogenesis dan memblokir aksi sitokin pemicu kanker yang penting.
Studi menunjukkan bahwa Ivermectin menunjukkan penghambatan proliferasi sel dan peningkatan apoptosis pada sel CC14, CC36, DLD1 dan Ls174T. Jalur pensinyalan Wnt diblokir oleh ivermectin, yang secara normal berfungsi untuk meningkatkan pertumbuhan dan kelangsungan hidup tumor.
Siklus proliferasi sel tumor terganggu oleh pengobatan Ivermectin, yang mendorong kematian sel tumor. (16) Pemberian ivermectin dalam sel menyebabkan peningkatan tingkat ekspresi caspase-3, yang terlibat dalam kematian sel apoptosis.
Dua mekanisme penghambatan jalur Wnt, bersama dengan peningkatan ekspresi caspase-3, bertindak sebagai pendekatan bermata dua yang menghentikan ekspansi tumor dan mengaktifkan kematian sel terprogram, sehingga memposisikan Ivermectin sebagai kandidat kuat untuk mencegah kelangsungan hidup sel kanker. (33)

• Ivermectin menargetkan sel punca kanker (CSC) untuk mengurangi risiko kambuhnya tumor dan kegagalan pengobatan.
• Mekanisme untuk mencegah metastasis bergantung pada penghentian transisi epitel-mesenkim (EMT).
• Ivermectin membantu meningkatkan kemanjuran 5-FU yang dikombinasikan dengan oxaliplatin, sehingga membantu mencapai hasil yang lebih baik bila digunakan sebagai terapi standar. (34)

Tumor hati dan saluran empedu

Saluran empedu, bersama dengan hati, merupakan jaringan ganas yang agresif yang menyerang organ-organ ini, termasuk saluran empedu dan kantung empedu. (35) Kanker ini menjadi sulit dideteksi pada tahap awal karena tidak menghasilkan sinyal yang dapat dideteksi hingga mencapai tahap perkembangan selanjutnya.
Jenis kanker hati primer yang paling umum adalah karsinoma hepatoseluler (HCC), yang berkembang terutama pada orang dengan penyakit hati kronis dan infeksi hepatitis serta sirosis. (36)
Diagnosis kanker saluran empedu bersama dengan kanker kandung empedu masih sangat mematikan karena pasien terlambat menunjukkan gejala dan pilihan pengobatannya terbatas.
Banyak faktor yang berkontribusi terhadap perkembangan kanker hati, termasuk obesitas, konsumsi alkohol, dan kecenderungan keturunan.
Terapi baru membutuhkan perhatian dan skrining deteksi dini menjadi penting karena pengobatan yang lebih baik tidak meningkatkan hasil kelangsungan hidup pasien. (37)

• Perkembangan karsinoma hepatoseluler pada tikus Mob1b-/- dihentikan karena aktivitas YAP1 diblokir oleh obat ini.
• Studi menunjukkan bahwa ivermectin memblokir proliferasi sel KKU214 dan menahan siklus sel pada fase S, sekaligus menginduksi kematian sel yang resisten terhadap gemcitabine.
• Mengurangi perkembangan tumor melalui fibrosis membantu melindungi terhadap efek negatif sirosis pada pembentukan tumor.

Karsinoma sel ginjal (RCC)

Tubulus ginjal menimbulkan karsinoma sel ginjal, yang merupakan bentuk kanker ginjal yang paling umum. Penyakit ini berkembang tanpa gejala yang nyata sebelum timbulnya gejala seperti pendarahan urin dan nyeri di samping serta penurunan berat badan yang tidak terduga. (38)
Faktor risiko karsinoma sel ginjal adalah merokok dan obesitas, serta tekanan darah tinggi dan riwayat keluarga yang dikombinasikan dengan faktor keturunan.
Karena RCC menunjukkan resistensi terhadap kemoterapi tradisional, pembedahan adalah pilihan pengobatan utama untuk karsinoma sel ginjal terlokalisasi. Terapi yang ditargetkan bersama dengan pilihan imunoterapi menjadi sangat penting ketika penyakit ini telah mencapai stadium lanjut. (39)
Orang yang didiagnosis dengan RCC pada waktu yang tepat memiliki hasil kelangsungan hidup yang lebih baik, karena RCC stadium lanjut menunjukkan faktor prognostik yang lebih buruk.
Karsinoma sel ginjal yang agresif tetap resisten terhadap pengobatan standar.
Namun, bahkan dalam kasus ini, ivermectin menyebabkan penghambatan spesifik pada jalur sel RCC, sehingga memungkinkan sel ginjal normal untuk tetap utuh:

• Menginduksi disfungsi mitokondria.
• Pengurangan produksi ATP.
• Peningkatan ekspresi HEL (penanda stres mitokondria).
• Menggabungkan penghambat tirosin kinase dengan pengobatan ivermectin meningkatkan kemanjuran pengobatan.

Kanker prostat

Bentuk kanker yang paling umum pada pria berkembang secara bertahap di dalam kelenjar prostat, tetap tidak menunjukkan gejala hingga tahap akhir penyakit. (40)
Sebagian besar kasus kanker prostat berkembang tanpa gejala yang nyata dalam waktu yang lama sebelum gejala stadium lanjut, seperti sulit buang air kecil dan adanya darah dalam air seni serta ketidaknyamanan panggul, muncul. (41)
Usia yang lebih tua, kecenderungan turun-temurun, dan kadar hormon yang tidak tepat adalah faktor risiko utama untuk kondisi ini.
Kanker prostat terjadi pada spektrum agresivitas, karena banyak pasien yang menunjukkan tumor yang tumbuh lambat sehingga pengawasan aktif terbukti menjadi tindakan yang paling tepat.
Pengobatan yang tepat tergantung pada stadium tumor, meskipun intervensi bedah bersama dengan radioterapi hormonal dan pasien pada stadium lanjut mungkin memerlukan kemoterapi.
Mereka yang menjalani tes PSA dan pemeriksaan colok dubur sebelum timbulnya gejala akan meningkatkan peluang mereka untuk mendapatkan pengobatan dini kanker prostat.
Ekspresi varian AR-V7 yang bertanggung jawab atas resistensi obat CRPC menurun dengan pengobatan ini. Studi menunjukkan bahwa Ivermectin menunjukkan penghambatan proliferasi sel dan peningkatan apoptosis pada sel CC14, CC36, DLD1 dan Ls174T. (42) Jalur sinyal Wnt diblokir oleh ivermectin, yang biasanya bertindak untuk meningkatkan pertumbuhan dan kelangsungan hidup tumor.
Siklus proliferasi sel tumor terganggu oleh pengobatan Ivermectin, yang mendorong kematian sel tumor. Pemberian Ivermectin dalam sel menyebabkan peningkatan tingkat ekspresi caspase-3, yang terlibat dalam kematian sel apoptosis.
Dua mekanisme penghambatan jalur Wnt, bersama dengan peningkatan ekspresi caspase-3, bertindak sebagai pendekatan bermata dua yang menghentikan ekspansi tumor dan mengaktifkan kematian sel terprogram, sehingga memposisikan Ivermectin sebagai kandidat kuat untuk mencegah kelangsungan hidup sel kanker.

Leukemia

Leukemia bermanifestasi sebagai kanker yang menyerang darah dan sumsum tulang melalui proses abnormal dalam memproduksi sel darah putih.
Leukemia mencegah tubuh mempertahankan diri dari infeksi sambil memproduksi sel darah dan mengendalikan perdarahan. Ada beberapa jenis leukemia, dengan versi akut dan kronis leukemia limfositik dan mieloid sebagai subtipe yang berbeda. (43)
Gejala leukemia meliputi kelelahan, kelelahan yang dikombinasikan dengan perkembangan penyakit yang sedang berlangsung dan kulit yang sensitif serta penurunan berat badan yang tidak terduga. Orang terjangkit penyakit ini karena kelainan genetik yang dikombinasikan dengan paparan bahan kimia atau radiasi, serta infeksi virus tertentu.
Perawatan kanker yang berbeda termasuk kemoterapi bersama dengan terapi yang ditargetkan dan transplantasi sumsum tulang, tergantung pada stadium leukemia dan jenis leukemia. Hasil pengobatan yang sukses menjadi lebih mungkin terjadi ketika penyakit ini didiagnosis pada tahap awal.

• Ivermectin menunjukkan spesifisitas yang tinggi terhadap sel leukemia dengan tetap mempertahankan tingkat toksisitas yang rendah terhadap sel inang.
• Tindakan ini meningkatkan jumlah ion klorida di dalam sel, sekaligus membuat membran plasma lebih bermuatan negatif.
• Ivermectin juga memicu produksi ROS, meningkatkan apoptosis. Ivermectin juga bekerja secara sinergis dengan sitarabin dan daunorubisin dan membantu meningkatkan efeknya. (44)
• Pengobatan ini secara efektif menghentikan ekspansi tumor pada sel K562 yang menderita leukemia myeloid kronis.
• Mengobati lingkungan mikro tumor dengan obat akan meningkatkan kapasitas pengenalan sistem kekebalan tubuh.

Kanker serviks

Kanker serviks terbentuk di dalam leher rahim, di mana jenis virus papiloma manusia (HPV) berisiko tinggi tetap aktif sebagai penyebab utama kondisi ini. (45)
Kanker ini berkembang secara bertahap, dimulai dengan lesi prakanker yang dapat dideteksi dengan PAP smear biasa.
Kanker serviks pada stadium awal biasanya tidak menimbulkan gejala, sedangkan pada stadium lanjut penyakit ini menyebabkan perdarahan vagina dan nyeri panggul serta ketidaknyamanan saat berhubungan seksual. (46)
Vaksinasi HPV, dikombinasikan dengan skrining rutin dan pengobatan lesi prakanker yang cepat, efektif dalam mengurangi kemungkinan terjadinya kanker serviks. Pembedahan bersama dengan radioterapi dan kemoterapi merupakan pilihan pengobatan bagi pasien, tergantung pada stadium penyakitnya.
Studi menunjukkan bahwa ivermectin menunjukkan potensi yang signifikan dalam mengobati sel kanker serviks yang menggunakan HeLa sebagai garis keturunannya. (47)
Zat ini memblokir reproduksi sel sekaligus merangsang kematian sel terprogram, yang bersama-sama menghasilkan penekanan sel tumor yang efektif. Mekanisme pemblokiran siklus hidup ivermectin memblokir perkembangan fase G1/S, yang menghasilkan aktivasi jalur apoptosis.
Proses pengobatan juga menghambat ekspresi onkogen E6 dan E7, karena gen-gen ini mendorong kelangsungan hidup sel kanker serviks. Studi menunjukkan bahwa ivermectin memiliki nilai terapeutik dalam pengobatan kanker serviks karena bekerja melalui jalur seluler yang penting ini.

Kanker ovarium

Kanker ovarium diklasifikasikan sebagai pembunuh diam-diam karena tetap tersembunyi sampai menyebar ke bagian tubuh lainnya.48)
Gejala kembung, sakit perut, dan perubahan nafsu makan cenderung tidak jelas, yang dapat membuat orang salah mendiagnosisnya sebagai masalah medis lainnya.
Orang dengan mutasi genetik BRCA1 atau BRCA2, bersama dengan risiko kanker turunan dan pengaruh hormonal, lebih rentan terhadap kanker ovarium. (49)
Tidak ada metode skrining yang tersedia untuk deteksi dini kanker ovarium, sehingga konseling genetik dan strategi pencegahan menjadi penting bagi mereka yang berisiko tinggi.
Pasien dengan kanker otak stadium lanjut menerima pengobatan kombinasi, yang menggabungkan operasi pengangkatan dengan kemoterapi, tetapi semakin banyak yang mendapatkan manfaat dari pengobatan yang ditargetkan. Kelangsungan hidup menjadi jauh lebih baik ketika pasien kanker terdeteksi secara dini pada stadium yang tepat.

• Menghambat proliferasi dengan menghambat PAK1 kinase.
• Menginduksi apoptosis melalui jalur yang bergantung pada KPNB1.
• Efek gabungan ivermectin dengan paclitaxel dan cisplatin menghasilkan hasil pengobatan yang lebih baik.
• Melalui mekanismenya, ivermectin menargetkan sel induk kanker, sehingga mengurangi risiko kambuhnya penyakit

Glioma otak

Glioma berkembang di dalam sel glial jaringan otak, yang memberikan dukungan bagi sel-sel saraf. Berbagai jenis tumor otak sangat bervariasi dalam perkembangannya, dengan glioma tingkat rendah yang tumbuh lambat dan merupakan kebalikan dari glioma yang berbahaya, yang merupakan subtipe yang paling mematikan. (50)
Gejala tumor otak bergantung pada seberapa jauh tumor telah menyebar dan di mana lokasinya, dan dapat bermanifestasi sebagai sakit kepala, serta kejang dan gangguan kognitif dan neurologis, seperti kelemahan atau kehilangan penglihatan.
Para ilmuwan masih belum mengetahui secara pasti penyebab glioma otak, tetapi faktor keturunan dan radiasi tampaknya berperan dalam pembentukannya.
Glioma merupakan tantangan bagi intervensi medis karena proliferasi yang cepat dan resistensi terhadap pendekatan terapeutik, termasuk pembedahan, radioterapi, dan kemoterapi. Para peneliti terus melakukan penelitian untuk mengembangkan pendekatan terapi baru, seperti imunoterapi, untuk meningkatkan tingkat kelangsungan hidup pasien. (51)
Statistik penelitian menunjukkan bahwa tingkat kelangsungan hidup pasien dengan glioma adalah antara 14 dan 17 bulan hingga kematian.
Temozolomide, bersama dengan pembedahan dan radioterapi, merupakan pengobatan standar untuk jenis kanker ini, meskipun resistensi merupakan tantangan utama. Ivermectin menunjukkan potensi dengan:

• Induksi apoptosis pada sel U87 dan T98G.
• Jalur Akt/mTOR berfungsi sebagai target pengobatan dalam studi sel glioma U251 dan C6. (52)
• Proses seluler sel endotel mikrovaskular otak menyebabkan penghambatan angiogenesis tumor dengan memicu apoptosis.
• Permeabilitas sawar darah otak (BBB) meningkat pada pengobatan ivermectin, yang meningkatkan penghantaran obat melewati sawar tersebut.

 

Penghambatan helikase RNA

Aktivitas helikase DDX23 tampaknya diblokir oleh ivermectin, yang menghambat fungsi miR-21 pada glioma, sehingga menargetkan pertumbuhan sel tumor dan sifat proliferasi. Selain itu, ivermectin juga menyerang sel punca glioma karena berperan dalam resistensi pengobatan. (53)

Kanker paru-paru

Penelitian menunjukkan bahwa kanker paru terdiri dari dua jenis utama, yaitu kanker paru sel kecil (small cell lung cancer - SCLC) dan kanker paru bukan sel kecil (non small cell lung cancer - NSCLC), yang merupakan salah satu jenis kanker yang paling mematikan dan paling agresif di seluruh dunia. (54)
Studi menunjukkan bahwa Ivermectin menunjukkan sifat antikanker pada sel kanker paru-paru dengan mengaktifkan mekanisme kematian sel dan memblokir pertumbuhan sel, serta memblokir jaringan sinyal yang berbahaya. [55]
Ivermectin menunjukkan sifat anti-NSCLC dengan menghambat jalur pensinyalan Wnt/β-catenin yang penting yang mendorong evolusi kanker paru-paru. Penelitian telah menunjukkan bahwa ivermectin mengganggu fungsi mitokondria dan memicu produksi spesies oksigen reaktif, yang mengakibatkan peningkatan laju apoptosis pada model SCLC.
Penelitian telah menunjukkan bahwa ivermectin bekerja secara sinergis dengan obat kemoterapi cisplatin dan paclitaxel untuk mengurangi pertumbuhan tumor dan meningkatkan statistik kelangsungan hidup.

Kanker pankreas

Kanker pankreas ganas adalah salah satu kanker yang paling mematikan karena sifatnya yang agresif dan responsnya yang buruk terhadap intervensi medis standar. [56]
Sejumlah laporan ilmiah menunjukkan bahwa ivermectin menjanjikan sebagai terapi tambahan untuk kanker pankreas karena membuat sel kanker merespons lebih baik terhadap kemoterapi. [57]
Studi praklinis tentang ivermectin menunjukkan bahwa obat ini menghambat pertumbuhan tumor pankreas dengan cara mengganggu metabolisme glukosa seluler dan mengurangi proses glikolitik yang dibutuhkan sel kanker untuk bertahan hidup.
Sejumlah laporan menunjukkan bahwa ivermectin efektif melawan sel punca kanker pankreas, di samping perannya dalam meningkatkan kemanjuran pengobatan standar.
Hasil laboratorium menunjukkan bahwa pasien kanker pankreas yang menerima kemoterapi gemcitabine bersama dengan ivermectin mengalami peningkatan apoptosis tumor bersamaan dengan berkurangnya indeks patologis pada model xenograft.

Kanker kandung kemih

Sifat antikanker ivermectin menjanjikan untuk pengobatan karsinoma urothelial, yang termasuk dalam kategori kanker kandung kemih. (58)
Studi menunjukkan bahwa Ivermectin memblokir jalur kelangsungan hidup, termasuk kaskade pensinyalan PI3K / Akt / mTOR, yang mendorong pertumbuhan kanker kandung kemih. (59)
Studi menunjukkan bahwa ivermectin memiliki kemampuan untuk memblokir transisi epitel-mesenkim (EMT), yang mendorong metastasis sel kanker kandung kemih dan perkembangan resistensi kemoterapi.
Studi yang dilakukan hingga saat ini menunjukkan bahwa Ivermectin meningkatkan pengobatan Bacillus Calmette-Guerin (BCG) untuk membunuh sel kanker pada pasien kanker kandung kemih non-invasif. Evaluasi klinis tambahan dan uji validasi pada manusia perlu dilakukan untuk membuktikan keampuhan obat ini dalam lingkungan medis.

Kanker kepala dan leher

Tumor ganas yang terjadi pada jaringan kepala dan leher, yang meliputi karsinoma sel skuamosa pada rongga mulut, termasuk laring dan faring, merupakan kelompok yang sulit ditangani karena pertumbuhannya yang cepat dan sering kambuh. (60)
Bukti ilmiah menunjukkan bahwa ivermectin menunjukkan potensi terapeutik pada kanker kepala dan leher dengan memperlambat pertumbuhan sel dan menyebabkan kematian tumor, serta menghalangi pertumbuhan pembuluh darah.
Penelitian telah menunjukkan bahwa ivermectin mengurangi aktivitas reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) pada karsinoma sel skuamosa kepala dan leher (HNSCC), karena reseptor ini biasanya diekspresikan secara berlebihan pada HNSCC.
Ivermectin membuat sel tumor lebih sensitif terhadap radioterapi sekaligus menyesuaikan jaringan respons kerusakan DNA mereka. Penelitian diperlukan untuk menganalisis kemanjurannya sebagai terapi radiosensitisasi pada pasien dengan karsinoma sel skuamosa pada kepala dan leher.

Kanker esofagus

Tingkat kelangsungan hidup pasien kanker esofagus masih sangat rendah, seiring dengan buruknya diagnosis pada stadium yang dapat dideteksi.
Studi laboratorium telah menunjukkan kegunaan ivermectin dalam pengobatan kanker esofagus, karena mencegah perluasan sel sekaligus meningkatkan kematian sel tumor yang terprogram.
Kematian sel tumor meningkat ketika Ivermectin mengaktifkan mekanisme ganda yang memengaruhi stres oksidatif dan disfungsi mitokondria dalam sel. Studi terbaru menunjukkan bahwa Ivermectin menyebabkan tumor esofagus mengurangi penanda sel induk kanker, sehingga meminimalkan kekambuhan tumor. (61)
Uji klinis saat ini sedang dilakukan untuk menggabungkan ivermectin dengan fluoropyrimidines dan senyawa berbasis platinum sebagai pengobatan kanker standar.

Pengiriman dan formulasi obat

Pengiriman obat berbasis nanopartikel

Ketersediaan ivermectin untuk pengobatan kanker semakin meningkat karena para peneliti mengembangkan platform penghantaran obat yang canggih dengan menggunakan formulasi liposom dan nanopartikel.
Ivermectin mencapai pengiriman yang lebih baik ke lokasi tumor, serta waktu sirkulasi yang lebih lama dan kelarutan yang lebih baik karena sistem kesehatan nanopartikel.
Penelitian saat ini menunjukkan bahwa formulasi ivermectin berbasis nanoteknologi memungkinkan penyerapan obat yang lebih baik oleh sel kanker dan meminimalkan konsekuensi yang tidak diinginkan.
Pemberian ivermectin melalui metode yang tepat ini bekerja untuk meningkatkan efektivitas pengobatan dan meminimalkan efek samping yang tidak diinginkan di seluruh tubuh.

Ivermectin Liposomal

Para peneliti telah mengembangkan versi liposomal ivermectin untuk mencapai potensi farmakologis dan efek anti-kanker yang lebih kuat. (62)
Perlindungan obat dengan enkapsulasi liposom menghasilkan waktu paruh yang lebih lama dan peningkatan akumulasi obat dalam jaringan tumor.
Studi laboratorium saat ini menunjukkan bahwa Ivermectin liposomal melindungi jaringan normal dari efek berbahaya dengan menginduksi apoptosis sel kanker.

Koneksi ke pembawa obat

Penggunaan misel polimer dan dendrimer berfungsi sebagai pembawa ivermectin untuk memastikan pengiriman obat yang terkontrol dan hasil terapi yang lebih baik untuk pasien kanker.
Sistem penghantaran obat meningkatkan kemampuan ivermectin untuk mengobati kanker dengan menghilangkan hambatan yang berkaitan dengan kelarutan obat dan meningkatkan kemanjuran terapi.

Sel punca kanker dan imunitas

Peran ivermectin terhadap sel punca kanker (CSC)

Sifat antikanker ivermectin mengubahnya menjadi terapi yang efektif terhadap sel induk kanker (CSC).
Pemulihan kanker terjadi melalui sel khusus yang dikenal sebagai sel punca kanker (cancer stem cells/CSC), yang bertanggung jawab untuk menciptakan tumor baru serta kemampuannya untuk menyebar dan bertahan hidup dari berbagai pengobatan.
Sel punca kanker merupakan rintangan utama bagi onkologi karena memiliki potensi reproduksi yang tidak terbatas dan resisten terhadap pengobatan kanker tradisional. (63)
Ivermectin menghancurkan sel induk kanker melalui kemampuannya untuk memblokir Wnt / β-catenin dan mekanisme pensinyalan Landak yang mempertahankan keberadaan dan proliferasi CSC.
Kemanjuran pengobatan ditingkatkan dan pencegahan kekambuhan tumor terjadi karena Ivermectin mengintervensi jalur sinyal yang mempertahankan karakteristik sel punca pada sel kanker. Ivermectin menunjukkan potensi penggunaan sebagai obat pelengkap untuk memerangi resistensi obat, karena menghambat fungsi transporter ABC dalam CSC.

Pembalikan resistensi multidrug (MDR)

Sel-sel kanker mengembangkan resistensi multidrug melalui transpor aktif menggunakan transporter eflux, yang memungkinkan mereka memompa obat secara efektif, yang menjadi penghalang utama untuk pengobatan kemoterapi. (64)
Ivermectin secara efektif menghentikan fungsi P-glikoprotein (P-gp), serta transporter pengikat ATP (ABC) lainnya yang menyebabkan MDR pada berbagai jenis tumor.
Menggabungkan pengobatan Ivermectin dengan obat kemoterapi dapat memberikan hasil yang lebih baik, karena obat ini memblokir pompa ejeksi yang biasanya memompa keluar obat-obat ini. Efek aditif Ivermectin dengan obat kemoterapi kanker konvensional mengonfirmasi potensinya untuk menjadi strategi pengobatan yang efektif untuk menembus MDR.

Ivermectin dan sistem kekebalan tubuh

Bersinergi dengan terapi kekebalan tubuh

Studi terbaru menunjukkan bahwa ivermectin bertindak sebagai pengatur kekebalan tubuh, sehingga cocok untuk mendukung imunoterapi.
Studi menunjukkan bahwa ivermectin meningkatkan efek obat penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh, seperti anti-PD-1 dan anti-CTLA-4, dengan memulihkan penekanan imun pada lingkungan tumor.
Aktivasi limfosit T sitotoksik meningkat, sementara sel dendritik meningkatkan presentasi antigen, karena Ivermectin secara bersamaan mengurangi jumlah sel T pengatur yang menekan respons imun.
Ivermektin memodifikasi jalur imunologis, sehingga dapat mengubah tumor yang secara imunologis „dingin” menjadi „panas”, yang pada gilirannya meningkatkan respons tumor tersebut terhadap imunoterapi.

Efek pada makrofag terkait tumor (TAM)

Sel imun yang dikenal sebagai makrofag terkait tumor (TAM) memiliki dua fungsi yang berbeda dalam sel kanker, karena dapat mendukung tumor melalui fenotipe M2 atau membantu melawan tumor melalui fenotipe M1.
Ivermectin menunjukkan kemampuan untuk mengubah TAM dengan fungsi M2 pro-tumor menjadi sel M1 anti-tumor, sehingga menghasilkan pemantauan kekebalan tubuh yang lebih kuat dan penghancuran tumor.
Efek polarisasi makrofag yang dihasilkan oleh pengobatan ivermectin menciptakan konteks imunostimulan yang meningkatkan kemanjuran pendekatan imunoterapi yang ada.

Analisis komparatif

Ivermectin versus obat yang diformulasikan ulang lainnya

Sejumlah obat dari berbagai sumber, seperti metformin, hidroksiklorokuin, dan fenbendazol, telah dievaluasi sebagai obat antikanker yang potensial.

• Pasien dengan diabetes menggunakan metformin sebagai obat utama mereka, tetapi penelitian menunjukkan sifat anti-diabetesnya dengan menghambat sinyal mTOR sekaligus mengurangi aktivitas faktor pertumbuhan mirip insulin (IGF).
• Metformin bekerja pada kaskade metabolik, tetapi Ivermectin bekerja melalui dua mekanisme yang berbeda yang melibatkan induksi apoptosis dan modulasi imun.
• Hidroksiklorokuin memiliki kapasitas antimalaria yang menunjukkan potensi untuk menghentikan autofagi pada sel kanker sehingga meningkatkan kemanjuran kemoterapi.
• Sifat antitumor hidroksiklorokuin berbeda dengan ivermectin, karena tidak menunjukkan efek yang signifikan terhadap CSC atau membalikkan MDR.
• Fenbendazol telah menunjukkan sifat anti-tumor karena aksi ganda gangguan mikrotubulus yang dikombinasikan dengan penghambatan penyerapan glukosa ketika dikembangkan sebagai obat anti-parasit.
• Target utama pengobatan dengan fenbendazolem adalah proses metabolisme dan cakupan terapeutiknya tampaknya lebih terbatas dibandingkan dengan ivermectin.

Efek samping dan profil toksisitas

Telah diketahui bahwa ivermectin memiliki profil yang aman, tetapi administrator masih harus mempertimbangkan potensi efek yang tidak diketahui ketika digunakan dalam dosis tinggi.
Efek toksik yang mungkin terjadi antara lain:

• Asupan ivermectin yang berlebihan dapat mengubah fungsi saluran klorida yang berpagar GABA, yang mengakibatkan pusing disertai ataksia dan kebingungan mental.
• Bukti medis menunjukkan bahwa mengonsumsi ivermectin dalam jangka waktu yang lama dapat menyebabkan peningkatan ringan pada enzim hati.
• Obat Ivermectin memiliki potensi untuk memodifikasi metabolisme obat melalui interaksi dengan obat substrat sitokrom P450.
• Uji klinis mengenai dosis ivermectin yang tepat untuk pengobatan kanker harus terus dilanjutkan, karena obat ini menunjukkan tingkat keamanan yang lebih tinggi dibandingkan dengan obat kemoterapi pada umumnya.

Hambatan penelitian klinis dan tantangan penelitian di masa depan

Dalam melakukan uji klinis, Ivermectin menghadapi rintangan besar ketika beralih dari data praklinis ke praktik klinis. Kurangnya uji coba terkontrol acak berskala besar (RCT) membuat pihak berwenang tidak dapat menyetujui penggunaan obat ini.
Sifat generik dari Ivermectin mencegah perusahaan farmasi menemukan alasan keuangan yang memadai untuk memulai uji klinis. Terdapat penolakan dari komunitas onkologi untuk menerima Ivermectin sebagai terapi anti-kanker karena perdebatan yang sedang berlangsung tentang penggunaannya dalam pengobatan COVID-19.

Biomarker potensial dari sensitivitas ivermectin

Identifikasi biomarker yang mampu memprediksi respons terhadap ivermectin akan mengarah pada pemilihan pasien yang lebih baik dalam penelitian di masa depan.

Biomarker potensial meliputi:

• Mutasi Wnt/β-catenin pada tumor yang peka terhadap ivermectin. Pengukuran tingkat ekspresi P-glikoprotein menunjukkan kemampuan untuk membalikkan MDR. Studi pola kekebalan untuk memprediksi kepatuhan terhadap penghambat pos pemeriksaan.
• Para peneliti sekarang harus mengarahkan penelitian untuk mengembangkan strategi spesifik yang mengintegrasikan biomarker ini dengan model perawatan berbasis ivermectin tertentu untuk memastikan hasil yang optimal bagi pasien yang menggunakan terapi ini.

Studi praklinis (hewan) versus studi klinis (manusia)

Potensi ivermectin sebagai obat antikanker perlu dinilai berdasarkan perbedaan yang jelas antara penelitian pada hewan laboratorium dan uji klinis pada manusia. Tabel di bawah ini mengidentifikasi perbedaan utama antara kedua penelitian tersebut.

Terapi kombinasi: Ivermectin dengan pengobatan kanker konvensional

Penggunaan ivermectin menunjukkan potensi yang paling menjanjikan sebagai perangkat yang meningkatkan terapi antikanker konvensional dalam kombinasi. Ivermectin menargetkan berbagai jalur perkembangan kanker, sehingga menunjukkan kemampuan untuk meningkatkan terapi antikanker saat ini sekaligus mencegah resistensi terapi.
Beberapa mekanisme kerja ivermectin yang berbeda dalam kombinasi dengan pengobatan kanker standar tercantum di bawah ini:

Meningkatkan efektivitas kemoterapi

Penelitian menunjukkan bahwa pengobatan dengan ivermektin meningkatkan sensitivitas sel kanker terhadap obat kemoterapi standar – doksorubisin dan paklitaxel bersama dengan sisplatin.
Pencegahan kelangsungan hidup sel kanker menjadi mungkin karena Ivermectin memblokir jalur penting seperti pensinyalan PI3K / Akt / mTOR, sekaligus menyebabkan kerusakan oksidatif pada sel kanker.
Pengobatan kemoterapi pada pasien kanker menyebabkan peningkatan apoptosis sel, sehingga memungkinkan dosis obat yang lebih rendah dan mengurangi toksisitas pada jaringan yang sehat.

Meningkatkan hasil imunoterapi

Sistem kekebalan tubuh mendapat manfaat dari pemberian ivermectin karena ivermectin memodifikasi respons kekebalan tubuh, yang meningkatkan kemanjuran penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh PD-1 dan CTLA-4.
Kombinasi peningkatan aktivasi limfosit-T dan penurunan imunosupresi lingkungan mikro tumor melalui pemberian ivermectin memungkinkan pertahanan yang lebih baik terhadap sel kanker dalam tubuh manusia. Penelitian menunjukkan bahwa ivermectin membantu mematangkan sel dendritik sekaligus meningkatkan presentasi antigen, sehingga meningkatkan pertahanan anti tumor.

Mengatasi resistensi multidrug

Kendala utama selama terapi anti-kanker adalah perkembangan resistensi sel kanker terhadap berbagai obat.
Ivermectin telah terbukti efektif dalam memperlambat aktivitas pompa eflux obat, termasuk P-glikoprotein bersama dengan transporter ABC, yang menghilangkan zat kemoterapi dari sel tumor.
Kemanjuran obat kemoterapi terhadap tumor yang resisten meningkat dengan pengobatan dengan ivermectin, karena obat ini mencegah eliminasi agen kemoterapi oleh sel tumor.

Pengurangan ukuran batang tumor

Sebagian kecil sel punca kanker yang disebut CSC memungkinkan tumor untuk bertahan, sehingga menyebabkan resistensi obat, penyebaran, dan kekambuhan.
Temuan terbaru menunjukkan bahwa Ivermectin bertindak sebagai penghambat spesifik dari sifat seperti CSC karena kemampuannya untuk menekan sinyal Wnt / β-catenin dan Hedgehog dan penanda terkait matriks. Penghancuran CSC dengan pengobatan Ivermectin akan meningkatkan terapi konvensional, mengurangi tingkat kekambuhan dan meningkatkan statistik kelangsungan hidup pasien.
Ketika digunakan dalam kombinasi, berbagai perawatan ini menawarkan peluang baru untuk mengembangkan terapi yang dapat meningkatkan hasil kesehatan bagi pasien dengan berbagai jenis kanker.
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi temuan ini bersama dengan pengembangan protokol obat yang optimal menggunakan Ivermectin dalam pengobatan.

Uji klinis dan prospek masa depan

Menyusul hasil laboratorium awal yang menjanjikan tentang sifat antikanker ivermectin, uji klinis pada manusia yang ditargetkan harus dilakukan untuk menguji batas keamanannya, serta dosis yang paling efektif dan potensi pengobatan pada manusia.
Para peneliti sedang melakukan sejumlah uji klinis dan sedang mempersiapkan proyek penelitian tambahan untuk mengevaluasi pengobatan ivermectin untuk berbagai jenis kanker.

Studi fase II pada glioblastoma multiforme

Para peneliti sedang melakukan uji klinis fase II ivermectin untuk pengobatan pasien dengan glioma, mengevaluasi hasil pengobatan, termasuk pengurangan ukuran tumor serta waktu bertahan hidup medis. (65)
Studi yang menyelidiki ivermectin sebagai terapi potensial untuk glioblastoma multiforme harus segera dilakukan, karena penyakit ini bersifat agresif dan obat-obatan standar tidak memberikan kontrol yang memadai.

Penelitian kanker payudara

Para peneliti medis sedang melakukan penelitian yang menggabungkan ivermectin dengan protokol kemoterapi kanker payudara konvensional.
Penelitian ini bertujuan untuk melihat bagaimana Ivermectin memengaruhi pertumbuhan tumor, serta tingkat respons kemoterapi dan waktu kelangsungan hidup pasien. Ivermectin menunjukkan bukti untuk mengatasi beberapa faktor resistensi yang diklaim oleh beberapa penelitian mengurangi efektivitas pilihan pengobatan saat ini.

 Penelitian tentang kanker kolorektal

Para peneliti melakukan studi kanker kolorektal menggunakan ivermectin, yang menggabungkan obat ini dengan penghambat EGFR dan VEGF.
Para ahli penelitian sedang menguji Ivermectin untuk meningkatkan potensi obat primer, sambil menilai kemampuannya untuk meminimalkan penyebaran sel kanker dan meningkatkan kemanjuran pengobatan. Hasil yang sukses seperti itu akan menjadikan Ivermectin sebagai agen terapeutik yang penting untuk pengobatan kanker kolorektal. (66)

Studi potensial lainnya

Penelitian tambahan menggunakan ivermectin untuk menentukan efeknya terhadap kanker pankreas, kanker paru-paru dan berbagai bentuk leukemia dan limfoma dalam uji klinis awal. Obat ini menunjukkan potensi unik dalam onkologi karena mempengaruhi beberapa jalur penyebab kanker yang berbeda.
Hasil uji klinis akan menjadi kriteria utama untuk menentukan apakah Ivermectin dapat digunakan secara luas dalam pengobatan onkologi. Sebelum ivermectin dapat menjadi pilihan umum untuk pengobatan kanker, persetujuan regulasi harus diberikan oleh otoritas medis melalui pengujian keamanan dan uji klinis yang ekstensif.

Kesimpulan: Jalan ke depan untuk ivermectin dalam onkologi

Awalnya dikenal sebagai obat anti-parasit, ivermectin baru-baru ini menarik minat sebagai agen terapeutik potensial untuk pengobatan kanker. Bukti ilmiah menunjukkan bahwa ivermectin menginduksi kematian sel sambil mempertahankan siklus sel dan memengaruhi respons kekebalan tubuh, yang menjelaskan nilai potensialnya dalam pengobatan kanker.
Minat klinis terhadap ivermectin sebagai terapi anti-kanker telah berkembang karena ivermectin menangkal pertumbuhan tumor dan meningkatkan efek pengobatan standar, sekaligus menyerang kekebalan kanker yang mendasari dan mekanisme penghindaran kekebalan.
Studi laboratorium saat ini menunjukkan bahwa ivermectin efektif melawan beberapa jenis kanker, termasuk kanker paru-paru, kanker payudara, glioma, dan leukemia. Penggunaan ivermectin secara medis dalam pengobatan kanker memerlukan hasil uji klinis yang ekstensif untuk menetapkan rekomendasi dosis yang aman bersama dengan evaluasi obat antikanker standar.
Terlepas dari potensinya, tantangan tetap ada. Keuangan belum menjadi motivasi yang cukup bagi perusahaan farmasi untuk melakukan uji klinis, karena Ivermectin termasuk dalam kategori obat generik. Diperlukan evaluasi mendalam mengenai respons dan efek samping obat, serta respons pasien secara individual terhadap pengobatan.
Penilaian keamanan terperinci dan pengujian farmakokinetik oleh perusahaan farmasi akan menentukan rute yang paling menguntungkan untuk memasukkan ivermectin ke dalam pengobatan kanker. Para peneliti secara aktif melakukan penelitian yang sedang berlangsung yang mengeksplorasi potensi penekanan tumor dari Ivermectin dan efeknya terhadap respons kekebalan tubuh, serta mekanisme untuk membalikkan resistensi obat.
Potensi terapeutik dan ketersediaan hayati ivermectin dapat ditingkatkan dengan mengembangkan rejimen dosis berbasis nanopartikel yang canggih bersama dengan formulasi liposom. Memilih biomarker yang tepat untuk terapi akan meningkatkan tingkat kemanjuran sekaligus mengurangi risiko pengobatan.
Menjelajahi aplikasi Ivermectin dalam pengobatan kanker merupakan area aktif penelitian masa depan yang menjanjikan. Pengujian ilmiah yang komprehensif akan memungkinkan Ivermectin menjadi obat anti-kanker penting yang dapat memberikan perspektif baru bagi pasien yang berjuang dengan bentuk kanker yang resisten.

Penafian

Artikel ini ditulis untuk tujuan pendidikan dan dimaksudkan untuk meningkatkan kesadaran akan substansi yang dibahas. Penting untuk dicatat bahwa artikel ini membahas tentang substansi secara umum - ini bukan deskripsi produk tertentu (reagen kimia). Kami tidak menyarankan penggunaan reagen kimia pada manusia - hal ini dilarang oleh hukum. Agar suatu produk dapat digunakan untuk pengobatan, produk tersebut harus terdaftar sebagai obat. Informasi yang terkandung dalam teks ini didasarkan pada penelitian ilmiah yang tersedia dan tidak dimaksudkan sebagai saran medis atau untuk mempromosikan pengobatan sendiri. Pembaca harus berkonsultasi dengan ahli kesehatan yang berkualifikasi untuk semua keputusan kesehatan dan pengobatan.

Referensi:

 

1. O’Malley PA. Ivermektin. Clin Nurse Spec CNS. 2022;36(1):16-9.
2. CRUMP A, ŌMURA S. Ivermektin, „obat ajaib” dari Jepang: prospek penggunaannya pada manusia. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 10 Februari 2011;87(2):13-28.
3. Kaur B, Blavo C, Parmar MS. Ivermectin: Obat multifaset dengan potensi lebih dari sekadar terapi antiparasit. Cureus. 16(3):e56025.
4. Formiga FR, Leblanc R, de Souza Rebouças J, Farias LP, de Oliveira RN, Pena L. Ivermectin: obat pemenang penghargaan dengan aktivitas antivirus yang diharapkan terhadap COVID-19. J Controlled Release. 2021 Jan 10;329:758-61.
5. Laing R, Gillan V, Devaney E. Ivermektin – obat lama, trik baru? Trends Parasitol. Juni 2017;33(6):463-72.
6. González Canga A, Sahagún Prieto AM, Diez Liébana MJ, Fernández Martínez N, Sierra Vega M, García Vieitez JJ. Farmakokinetik dan Interaksi Ivermectin pada Manusia-Sebuah Tinjauan Mini. AAPS J. 2008 Jan 25; 10(1):42-6.
7. Park J, Chae JB, Kim S, Yu DH, Kim HC, Park BK, dkk. Evaluasi efikasi ivermectin terhadap infeksi Theileria orientalis pada sapi yang sedang merumput. BMC Vet Res. 2019 Aug 17; 15 (1): 297.
8. Song Z, Shi S, Zhang Y. Ivermectin dalam pengobatan COVID-19: Tinjauan sistematis dan meta-analisis. Heliyon. 2024 Mar 11;10(6):e27647.
9. Buonfrate D, Chesini F, Martini D, Roncaglioni MC, Ojeda Fernandez ML, Alvisi MF, dkk. Ivermectin dosis tinggi untuk pengobatan awal COVID-19 (studi COVER): Uji klinis acak, tersamar ganda, multisenter, fase II, pencarian dosis, uji klinis bukti konsep. Int J Agen Antimikroba. 2022 Feb;59(2):106516.
10. Bryant A, Lawrie TA, Dowswell T, Fordham EJ, Mitchell S, Hill SR, dkk. Ivermectin dalam pencegahan dan pengobatan infeksi COVID-19: Tinjauan sistematis, meta-analisis, dan analisis sekuensial uji coba untuk menginformasikan pedoman klinis. Am J Ther. 2021 Jun 21;28(4):e434-60.
11. Zaidi AK, Dehgani-Mobaraki P. Mekanisme kerja ivermektin terhadap SARS-CoV-2 – tinjauan komprehensif. J Antibiot (Tokyo). 2022;75(2):60-71.
12. Johnson-Arbor K. Ivermectin: sebuah tinjauan singkat. Clin Toxicol Phila Pa. 2022 May;60(5):571-5.
13. Nagao I, Nakazawa M, Tachibana Y, Kawasaki M, M Ambrosini Y. Penilaian fungsi P-glikoprotein menggunakan antarmuka epitel yang berasal dari organoid usus anjing. Xenobiotica Nasib Nasib Asing Compd Biol Syst. 2024 Jun;54(6):342-9.
14. Mealey KL, Owens JG, Freeman E. Defisiensi P-glikoprotein pada anjing dan kucing: Apa yang kita ketahui dan ke mana kita harus melangkah. J Vet Pharmacol Ther. 2023 Jan;46(1):1-16.
15. Juarez M, Schcolnik-Cabrera A, Dueñas-Gonzalez A. Obat multi-target ivermectin: dari agen antiparasit menjadi obat antikanker yang direposisi. Am J Cancer Res. 2018 Feb 1;8(2):317-31.
16. Tang M, Hu X, Wang Y, Yao X, Zhang W, Yu C, dkk. Ivermectin, obat antikanker potensial yang berasal dari obat antiparasit. Pharmacol Res. 2021 Jan; 163: 105207.
17. Dou Q, Chen HN, Wang K, Yuan K, Lei Y, Li K, dkk. Ivermectin Menginduksi Autofagi Sitostatik dengan Memblokir Sumbu PAK1 / Akt pada Kanker Payudara. Cancer Res. 2016 Agustus 1; 76 (15): 4457-69.
18. Lotfalizadeh N, Gharib A, Hajjafari A, Borji H, Bayat Z. Potensi Antikanker Ivermectin: Mekanisme kerja dan implikasi terapeutik. J Lab Anim Res. 2022 Dec 25; 1 (1): 52-9.
19. Huang H, He Q, Guo B, Xu X, Wu Y, Li X. Kemajuan dalam pengalihan obat antiparasit untuk pengobatan kanker. Obat Des Devel Ther. 2021;15:2747-67.
20. Li YQ, Zheng Z, Liu QX, Lu X, Zhou D, Zhang J, dkk. Reposisi obat antiparasit dalam pengobatan kanker. Onkologi Depan. 2021 Apr 29;11:670804.
21. Jiménez-Gaona, Y., Vivanco-Galván, O., Morales-Larreategui, G., Cabrera-Bejarano, A., & Lakshminarayanan, V. (2023). Hasil ivermectin dalam pengobatan kanker: Pengalaman di Loja-Ekuador. Laporan keperawatan (Pavia, Italia), 13(1), 315-326. https://doi.org/10.3390/nursrep13010030
22. Baghli, I. (2024). Menargetkan persimpangan sel mitokondria dalam pengobatan kanker: Protokol ortomolekuler hibrida. J Orthomol Med, 39
23. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., … & Wang, J. (2021). Ivermektin memiliki kegunaan baru dalam menghambat pertumbuhan sel kanker usus besar. Batas-batas dalam Farmakologi, 12, 717529.
24. Menon G, Alkabban FM, Ferguson T. Kanker Payudara. Dalam: StatPearls [Internet]. Pulau Harta Karun (FL): StatPearls Publishing; 2025 [dikutip 2025 Feb . Tersedia dari: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482286/
25. Łukasiewicz S, Czeczelewski M, Forma A, Baj J, Sitarz R, Stanisławek A. Kanker Payudara - Epidemiologi, Faktor Risiko, Klasifikasi, Penanda Prognostik, dan Strategi Pengobatan Saat Ini - Sebuah Tinjauan Terbaru. Kanker. 2021 Aug 25;13(17):4287.
26. Mayrovitz HN, editor. Kanker Payudara [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 [disitasi 2025 Feb . Tersedia dari: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK583818/
27. Liu, J., Liang, H., Chen, C., Wang, X., Qu, F., Wang, H., Yang, K., Wang, Q., Zhao, N., Meng, J., & Gao, A. (2019). Ivermectin menginduksi kematian sel yang dimediasi autophagy melalui jalur pensinyalan AKT / mTOR dalam sel glioma. Laporan Biosains, 39(12), BSR20192489. https://doi.org/10.1042/BSR20192489
28. Aysola, K., Desai, A., Welch, C., Xu, J., Qin, Y., Reddy, V., Matthews, R., Owens, C., Okoli, J., Beech, D. J., Piyathilake, C. J., Reddy, S. P., & Rao, V. N. (2013). Kanker Payudara Triple Negatif – Gambaran Umum. Genetika keturunan: penelitian terkini, 2013(Suppl 2), 001. https://doi.org/10.4172/2161-1041.S2-001
29. Bansal, N., Bosch, A., Leibovitch, B., Pereira, L., Cubedo, E., Yu, J., Pierzchalski, K., Jones, JW, Fishel, M., Kane, M., Zelent, A., Waxman, S., & Farias, E. (2016). Memblokir domain PAH2 dari Sin3A menghambat tumorigenesis dan memberikan sensitivitas retinoid pada kanker payudara triple-negatif. Oncotarget, 7(28), 43689-43702. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9905
30. Hashimoto, H., Messerli, SM, Sudo, T., & Maruta, H. (2009). Ivermectin menonaktifkan kinase PAK1 dan memblokir pertumbuhan kanker ovarium manusia yang bergantung pada PAK1 dan garis sel tumor NF2. Penemuan obat & terapi, 3(6), 243-246.
31. Sitarz, R., Skierucha, M., Mielko, J., Offerhaus, G. J. A., Maciejewski, R., & Polkowski, W. P. (2018). Kanker lambung: epidemiologi, pencegahan, klasifikasi, dan pengobatan. Manajemen dan penelitian kanker, 10, 239-248. https://doi.org/10.2147/CMAR.S149619
32. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., Hu, Q., Iguchi, T., Kuroda, Y., Ito, S., Eguchi, H., Sugimachi, K., Saeki, H., Oki, E., Maehara, Y., Suzuki, A., & Mimori, K. (2017). Efek antitumor dari agen antiparasit ivermectin melalui penghambatan ekspresi protein 1 terkait Yes pada kanker lambung. Oncotarget, 8(64), 107666-107677. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22587.
33. Nambara, S., Masuda, T., Nishio, M., Kuramitsu, S., Tobo, T., Ogawa, Y., … & Mimori, K. (2017). Efek antikanker obat antiparasit ivermektin melalui penghambatan ekspresi protein 1 yang terkait dengan Yes pada kanker lambung. Oncotarget, 8(64), 107666.
34. Wu, X., Deng, G., Hao, X., Li, Y., Zeng, J., Ma, C., He, Y., Liu, X., & Wang, Y. (2014). Jalur yang bergantung pada caspase terlibat dalam pensinyalan Wnt / β-catenin yang mendorong apoptosis pada makrofag RAW264.7 yang terinfeksi Bacillus Calmette-Guerin. Jurnal Internasional Ilmu Molekuler, 15(3), 5045-5062. https://doi.org/10.3390/ijms15035045
35. Jonker, D., Rumble, R. B., Maroun, J., & Kelompok Lokasi Penyakit Kanker Gastrointestinal dari Program Perawatan Berbasis Bukti Cancer Care Ontario (2006). Peran oksaliplatina dalam kombinasi dengan 5-fluorouracil dan asam folinat dalam pengobatan kanker usus besar stadium lanjut pada lini pertama dan kedua. Onkologi saat ini (Toronto, Ont.), 13(5), 173-184. https://doi.org/10.3747/co.v13i5.99.
36. Oneda, E., Abu Hilal, M., & Zaniboni, A. (2020). Kanker saluran empedu: Strategi pengobatan medis saat ini. Kanker, 12(5), 1237. https://doi.org/10.3390/cancers12051237
37. Asafo-Agyei KO, Samant H. Karsinoma hepatoseluler. [Diperbarui 2023 Juni 12]. Dalam: StatPearls [Internet]. Pulau Harta Karun (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Tersedia pada: https:
38. Ruff, SM, Cloyd, JM, & Pawlik, TM (2023). Seri Panduan Praktik Onkologi Bedah: penatalaksanaan tumor hati dan saluran empedu primer. Catatan sejarah onkologi bedah, 30(13), 7935-7949. https://doi.org/10.1245/s10434-023-14255-z.
39. Pandey J, Syed W. Karsinoma sel ginjal. [Diperbarui 2024 Oktober 4]. Dalam: StatPearls [Internet]. Pulau Harta Karun (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Tersedia pada: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558975/
40. Cardenas, LM, Sigurdson, S., Wallis, CJD, Lalani, AK, & Swaminath, A. (2024). Kemajuan dalam pengobatan karsinoma sel ginjal. CMAJ: Canadian Medical Association Journal = jurnal Asosiasi Medis Kanada, 196(7), E235-E240. https://doi.org/10.1503/cmaj.230356
41. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Skelton WP. Kanker prostat. [Diperbarui 2024 Oktober 4]. Dalam: StatPearls [Internet]. Pulau Harta Karun (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Tersedia pada: https:
42. Rosario E, Rosario DJ. Kanker prostat terlokalisasi. [Diperbarui 2022 September 26]. Dalam: StatPearls [Internet]. Pulau Harta Karun (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Tersedia di: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563248/
43. Melotti, A., Mas, C., Kuciak, M., Lorente-Trigos, A., Borges, I., & Ruiz dan Altaba, A. (2014). Obat kebutaan sungai Ivermectin dan lakton makrosiklik terkait menghambat respons jalur WNT-TCF pada kanker manusia. Pengobatan molekuler EMBO, 6(10), 1263-1278. https://doi.org/10.15252/emmm.201404084
44. Chennamadhavuni A, Lyengar V, Mukkamalla SKR, dkk. Leukemia. [Diperbarui 2023 Jan 17]. Dalam StatPearls [Internet]. Pulau Harta Karun (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Tersedia pada: https:
45. Zhang, Y., Sun, T., Li, M., Lin, Y., Liu, Y., Tang, S., & Dai, C. (2022). Kematian Sel Apoptosis yang Diinduksi Ivermectin pada Sel SH-SY5Y Manusia Melibatkan Aktivasi Stres Oksidatif dan Jalur Mitokondria dan Autofagi yang Dimediasi oleh Jalur Akt / mTOR. Antioksidan (Basel, Swiss), 11(5), 908. https://doi.org/10.3390/antiox11050908.
46. Fowler JR, Maani EV, Dunton CJ, dkk. Kanker serviks. [Diperbarui 2023 Nov 12]. Dalam: StatPearls [Internet]. Pulau Harta Karun (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Tersedia pada: https:
47. Zhang, S., Xu, H., Zhang, L., & Qiao, Y. (2020). Kanker serviks: Epidemiologi, faktor risiko, dan skrining. Jurnal penelitian kanker di Cina = Chung-kuo yen cheng yen chiu, 32(6), 720-728. .
48. Li, N., & Zhan, X. (2020). Obat antiparasit ivermectin dapat menghambat kanker ovarium dengan mengatur sumbu lncRNA-EIF4A3-mRNA. Jurnal EPMA, 11(2), 289-309. https://doi.
49. Matulonis, U. A., Sood, A. K., Fallowfield, L., Howitt, B. E., Sehouli, J., & Karlan, B. Y. (2016). Kanker ovarium. Ulasan alam. Primer penyakit, 2, 16061. https://doi.
50. Petrucelli N, Daly MB, Pal T. Kanker Payudara dan Ovarium Terkait BRCA1 dan BRCA2. 1998 Sep 4 [Diperbarui 2023 Sep 21]. Dalam: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, dkk., editor. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993 - 2025. tersedia di: https:
51. Mesfin FB, Karsonovich T, Al-Dhahir MA. Glioma. [Diperbarui 2024 Agustus 12]. Dalam: StatPearls [Internet]. Pulau Harta Karun (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan -. Tersedia di: https:
52. Davis ME (2016). Glioblastoma: Gambaran umum tentang penyakit dan pengobatan. Jurnal klinis keperawatan onkologi, 20(5 Suppl), S2-S8. .
53. Bahmad, H. F., Mouhieddine, T. H., Chalhoub, R. M., Assi, S., Araji, T., Chamaa, F., Itani, M. M., Nokkari, A., Kobeissy, F., Daoud, G., & Abou-Kheir, W. (2018). Jalur Akt/mTOR pada sel induk/progenitor kanker merupakan target terapi potensial untuk glioma dan neuroblastoma yang belum matang. Oncotarget, 9(71), 33549-33561. https://doi.
54. Aljardali, M. W., Kremer, K. M., Parker, J. E., Fleming, E., Chen, H., Lea, J. S., Kraus, W. L., & Camacho, C. V. (2024). Lokalisasi nukleolar dari RNA helicase DDX21 memprediksi hasil kelangsungan hidup pada kanker ginekologi. Komunikasi penelitian kanker, 4(6), 1495-1504. https://doi.
55. Siddiqui F, Vaqar S, Siddiqui AH. Kanker paru-paru. [Diperbarui 2023 Mei 8]. Dalam: StatPearls [Internet]. Pulau Harta Karun (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Tersedia pada: https:
56. Li, M. Y., Zhang, J., Lu, X., Zhou, D., Deng, X. F., Liu, Q. X., Dai, J. G., & Zheng, H. (2024). Ivermectin menginduksi autophagy nonprotektif melalui penurunan regulasi PAK1 dan apoptosis pada sel adenokarsinoma paru. Kemoterapi dan farmakologi kanker, 93(1), 41-54. https://doi.org/10.1007/s00280-023-04589-6
57. Puckett Y, Garfield K. Kanker pankreas. [Diperbarui 2024 September 10]. Dalam: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Tersedia pada: https:
58. Lee, D. E., Kang, H. W., Kim, S. Y., Kim, M. J., Jeong, J. W., Hong, W. C., Fang, S., Kim, H. S., Lee, Y. S., Kim, H. J., & Park, J. S. (2022). Pengobatan kombinasi dengan ivermectin dan gemcitabine menginduksi apoptosis sel kanker pankreas melalui disfungsi mitokondria. Batas-batas dalam farmakologi, 13, 934746. https://doi.
59. Leslie SW, Soon-Sutton TL, Aeddula NR. Kanker kandung kemih. [Diperbaharui 2024 Aug 15]. Dalam: StatPearls [Internet]. Pulau Harta Karun (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Tersedia pada: https:
60. Sathe, A., & Nawroth, R. (2018). Menargetkan jalur PI3K/AKT/mTOR pada kanker kandung kemih. Metode dalam biologi molekuler (Clifton, N.J.)., 1655, 335-350. .
61. Johnson, DE, Burtness, B., Leemans, CR, Lui, VWY, Bauman, JE, & Grandis, JR (2020). Karsinoma sel skuamosa pada kepala dan leher. Ulasan alam. Primer penyakit, 6(1), 92. https://doi.org/10.1038/s41572-020-00224-3
62. Xu, N., Lu, M., Wang, J., Li, Y., Yang, X., Wei, X., Si, J., Han, J., Yao, X., Zhang, J., Liu, J., Li, Y., Yang, H., & Bao, D. (2021). Ivermectin menginduksi apoptosis karsinoma sel skuamosa esofagus melalui jalur mitokondria. Kanker BMC, 21(1), 1307. https://doi.
63. Kar, B., Mahanti, B., Kar, A. K., Mazumder, R., Roy, A., & Majumdar, S. (2024). Sistem penghantaran topikal ivermectin berbasis gel nanoliposom: Fabrikasi, karakterisasi, studi in vivo dan in vitro. Apotek Cerdas.63 Bisht, S., Nigam, M., Kunjwal, SS, Sergey, P., Mishra, AP, & Sharifi-Rad, J. (2022). Sel punca kanker: Dari wawasan tentang dasar-dasar hingga kemajuan terkini dan target terapi. Sel punca internasional, 2022, 9653244. https://doi.
64. Xue, X., & Liang, X. J. (2012). Mengatasi resistensi multidrug berbasis drug efflux pada kanker dengan teknologi nano. Jurnal kanker di Cina, 31(2), 100-109. .
65. Bagley S. J. (2023). Uji coba fase II di era imunoterapi untuk glioblastoma multiforme: Mekanisme kerja yang baru, tantangan yang diketahui dalam desain studi dan penilaian respons tumor. Neuro-onkologi, 25(6), 1098-1099. https://doi.
66. Zhou, S., Wu, H., Ning, W., Wu, X., Xu, X., Ma, Y., Li, X., Hu, J., Wang, C., & Wang, J. (2021). Ivermectin memiliki aplikasi baru dalam menghambat pertumbuhan sel kanker kolorektal. Batas-batas dalam farmakologi, 12, 717529. https://doi.