Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lyso-proline): weefselverbinding, weefselbescherming en experimentele onderzoeken

Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lysylo-proline) is een endogen tetrapeptide dat wordt geproduceerd uit het grotere eiwit tymosine beta-4. Bij enzymatische verwerking van tymosine beta-4 ontstaan verschillende fragmenten, waaronder Ac-SDKP [1]. Deze verbinding is van belang voor wetenschappers vanwege de anti-angiogeen werking die wordt waargenomen in experimentele modellen van weefselbeschadiging. Zijn biologische duurbaarheid wordt beperkt door de snelle afbraak door het ACE-converterend enzym (ACE). In studies is aangetoond dat ACE-remmers de concentratie van circulerend Ac-SDKP zelfs vijf keer kunnen verhogen, wat van belang is voor onderzoek naar hun effect op weefsels [1].

Eerst richtten de studies zich op de capaciteit van Ac-SDKP om hematopoëtische stamcellen in een relatief rustpunt te behouden. Later werden de onderzoeken uitgebreid tot inflammatoire processen, reconstructie van de extracellulaire matrijs en regeneratie van weefsels. In verschillende preklinische modellen van orgaanschade observeerden de onderzoekers een beperking van de pathologische ophoping van matrijsbestanddelen. Het peptide verminderde onder andere de activiteit van signalen die de cellen aanmoedigen om overmatige productie van collageen, het belangrijkste eiwit van het littekenweefsel, te stimuleren, en beperkte de transformatie van fibroblasten in cellen die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van littekens.

In preklinische onderzoeken naar de nieren toonde Ac-SDKP ook gunstige veranderingen in de functie-parameters van het orgaan en de vernietiging van de vezelstructuur. Er werd een beperking van de overmatige toevoer van immuuncellen waargenomen en een verzwakking van ontstekingsprocessen die de beschadiging kunnen verergeren. Over het algemeen wijzen de resultaten op de rol van Ac-SDKP als een endogeen regulator van de vernietiging van de vezelstructuur. Observaties uit laboratorium- en dierstudies bevestigen echter geen klinische efficiëntie of veiligheid bij mensen.

Studie van het cardiovasculaire systeem: hartverklevingen, ontsteking en beschadiging van de slagaders

Experimentele cardiovasculaire studies analyseerden Ac-SDKP zowel bij acute beschadiging van het hartweefsel als bij chronische reconstructie van de structuur ervan. In een muismodell van een hartaanval gaven Nakagawa en collega’s Ac-SDKP in een dosis van 1,6 mg/kg/dag via een kleine onderhuidse pomp. Het percentage hartwandbreuken daalde van 51,0% naar 27,3% en de mortaliteit van 56,9% naar 31,8%. De onderzoekers koppelden deze resultaten aan een verminderde toevoer van pro-inflammatoire macrofagen M1, zonder dat er corresponderende veranderingen in het aantal macrofagen M2 of neutrofielen werden waargenomen. Er werd ook een vermindering van de activiteit van MMP-9 waargenomen, een enzym dat betrokken is bij het afbreken van hartweefsel na een hartaanval; de marker MPO bleef echter onveranderd. Dit kan wijzen op een selectieve werking op bepaalde beschadigingsmechanismen [2].

In studies naar hartfibrose veroorzaakt door chronische hypertensie toonden Peng en zijn collega’s aan dat Ac-SDKP reeds bestaand fibroseweefsel kan verminderen en niet alleen de vorming ervan kan beperken. Bij ratten met een vastgestelde hypertensie verminderde subcutane toediening van Ac-SDKP in doses van 400–800 µg/kg per dag gedurende acht weken de collageenconcentratie in het hart op een dosisafhankelijke manier. De hogere dosis resulteerde in een sterkere werking. De bloeddruk nam niet af en de normale reacties op angiotensin I en bradykinine bleven intact. Dit betekent dat de waargenomen veranderingen niet uitsluitend kunnen worden verklaard door een vermindering van de druk. De concentratie van Ac-SDKP in het bloed steeg van twee naar vijf keer, terwijl de niveaus van TGF-β en CTGF, belangrijke mediatoren van fibrose, daalden [3].

Na een hartaanval kunnen ontsteking en verdikking leiden tot voortschrijdende instabiliteit van het orgaan. Yang en collega’s bestudeerden Ac-SDKP zowel in de vroege fase om beschadigingen te beperken als in de latere fase om de mogelijkheid van terugkeer van veranderingen te beoordelen. In beide gevallen daalde de totale collageenconcentratie in het hart. In de preventiegroep daalde de hoeveelheid collageen bijvoorbeeld van ongeveer 24 naar 15 µg/mg, terwijl in de groep die de mogelijkheid van terugkeer van veranderingen onderzocht, de hoeveelheid van ongeveer 23 naar 14 µg/mg daalde. Het totaal aantal macrofagen daalde in beide groepen met ongeveer een derde, en het aantal TGF-β-positieve cellen daalde ook. Deze veranderingen traden zonder een verlaging van de systolische druk en zonder een vermindering van de grootte van het hart op. In de preventiegroep werd geen duidelijke verbetering van de contractiliteit gezien. Desalniettemin wijzen de beperking van de ontsteking en de verdikking op gunstiger structurele parameters van het hartweefsel in het onderzochte model [4].

Ac-SDKP kan ook deelnemen aan aanvullende beschermende effecten die bij het gebruik van ACE-remmers worden waargenomen. Rasoul en collega’s vergeleken een model van hypertensie veroorzaakt door angiotensine II bij groepen die kaptopryl of Ac-SDKP in doses van 400–800 µg/kg/dag kregen. Het peptide verhoogde herhaaldelijk zijn concentratie in het bloed en vertoonde veel effecten die vergelijkbaar zijn met die van ACE-remmers: het remde de overmatige proliferatie van cellen in het hart, verminderde het aantal macrofagen en vetcellen, verlaagde de niveaus van TGF-β en CTGF en beperkte de afzet van collageen. Deze effecten traden op zonder een verlaging van de systolische druk of een vermindering van de hartvergroting, wat wijst op een directe invloed op de hartweefselstructuur [5].

Rhaleb en zijn collega’s onderzochten Ac-SDKP in fibroblasten van hartweefsel van ratten, waarbij concentraties van 0,05 tot 100 nmol/l werden gebruikt. Ze observeerden twee belangrijke effecten: een beperking van de proliferatie van de cellen, gemeten aan de hand van de DNA-synthese, tot niveaus die vergelijkbaar zijn met de normale waarden bij ongeveer 1 nmol/l, en een vermindering van de productie van collageen die wordt gestimuleerd door endotheline-1, een sterke bindweefselversterkende mediator. Lage concentraties vertoonden een grotere effectiviteit bij het beperken van de collageenproductie, terwijl zeer hoge concentraties minder actief waren. Het mechanisme leek te zijn gerelateerd aan een verzwakking van de p44/42 MAPK/ERK-signaalweg. Een bekende MAPK-remmer veroorzaakte een vergelijkbaar effect. De resultaten zijn in overeenstemming met de beperking van de proliferatie van fibroblasten en de collageenproductie door modulatie van de groeistromen [6].

In latere studies werd aangetoond dat Ac-SDKP de door galectin-3 veroorzaakte schade aan het hart kan remmen. Liu en collega's toedienden vier weken galectin-3, een proteïne die een rol speelt bij ontsteking en fibrose, aan volwassen muizen. Bij dieren werden een grotere aantallen ontstekingscellen waargenomen, een verdikking van de hartwand, een verergering van het vasculair en interstitiële fibrotische weefsel, een verhoogde activiteit van het TGF-β/Smad3-signaal en een verzwakking van de contractiele functie bij echokardiografie waargenomen. Door toevoeging van Ac-SDKP in een dosis van 800 µg/kg/dag werd de meeste van deze veranderingen voorkomen. De aantallen ontstekingscellen, de verdikking en de verharding van de hartwand werden verminderd, en de functies van het hart waren gunstiger. De resultaten suggereren een rol van remming van het TGF-β/Smad3-signaal en een vermindering van de ontsteking [7].

Rhaleb en zijn collega’s beoordeelden Ac-SDKP ook in een klassiek muismodell van vasculair hypertensie, aangeduid als het model van twee nieren en één klep (2K1C). Het peptide werd subcutaan toegediend in een dosis van 400 µg/kg/dag. Ondanks het aanhoudende verhoogde arteriële druk en de hypertrofie van het hart, werd een significante vermindering van het aantal ontstekingscellen en prolifererende cellen in het myocardisch weefsel waargenomen. De hoeveelheid tussenwervelschade daalde van ongeveer 10,1% bij ratten met hypertensie tot ongeveer 5,4%, een niveau dat vrijwel identiek is aan dat bij dieren die operationeel zijn geweest (ongeveer 5,3%). Dit betekent dat de weefselregeneratie is veranderd ondanks het aanhoudende drukoverbelasting, wat de hypothese van een mechanisme ondersteunt dat afhankelijk is van een verlaagde druk [8].

In hun narratieve review bespraken Cavasin en zijn collega’s de complementaire eigenschappen van thymine β4 en haar fragment Ac-SDKP. Thymine β4 speelt een rol bij de migratie en het overleven van cellen, terwijl Ac-SDKP een antiangiogenic activiteit vertoont in hypertensiemodellen. In hartaanvalonderzoeken beperkte het peptide ontsteking, verminderde het fibrose en bevorderde het ook angiogenese, wat zowel in vivo als ex vivo werd waargenomen. In muismodellen verminderde het ook het risico op een hartwandbreuk. De overlapping van de effecten suggereert dat Ac-SDKP verantwoordelijk kan zijn voor sommige biologische effecten die aan thymine β4 worden toegeschreven. De auteurs benadrukten echter de noodzaak voor klinische onderzoeken bij mensen [9].

Ac-SDKP werd ook onderzocht op de invloed op enzymen die de componenten van de extracellulaire matrix afbreken. Bij fibroblasten van de hartwand van volwassen ratten bleek Rhaleb en zijn collega’s dat interleukine 1β (IL-1β) de expressie van de metaloproteïne-degraderende enzymen MMP-2, MMP-9 en MMP-13 aanzienlijk verhoogt. Deze enzymen spelen een rol bij de degradatie van de matrix en kunnen bijdragen aan de ongunstige regeneratie van weefsels. Ac-SDKP veranderde de basisexpressie van de MMP-enzymen niet, maar remde het sterk de door IL-1β veroorzaakte groei. Tegelijkertijd verhoogde het de expressie van natuurlijke metaloproteïne-remmers, TIMP-1 en TIMP-2, waardoor de regulatie van de matrixregeneratie meer evenwichtig werd hersteld.

Peptyd beperkte ook de activatie van NF-κB en ERK/MAPK, twee belangrijke signaleringsroutes die betrokken zijn bij ontsteking en proliferatie. Wat belangrijk is, is dat IL-1β in dit model geen verhoging van het collageenproductie veroorzaakte, en Ac-SDKP had evenmin invloed op de synthese ervan. Dit suggereert een selectieve regulering van de weefselrestauratie en niet een algemeen remmend effect op de collageenproductie. De resultaten wijzen op een mogelijke rol van Ac-SDKP bij het handhaven van de balans van processen die verband houden met het extracellulaire matrijs [10].

Nakagawa en collega’s onderzochten Ac-SDKP bij een muizenmodel van lymfocyten-afhankelijke myocarditis. Bij geïmmuniseerde muizen die Lewis-peptide kregen, bleef zowel de contractiele als de relaxatoire functie van het hart behouden. Ook werd de vergroting van het orgaan, de vorming van vezelweefsel en de beschadiging van de structuur ervan beperkt. De histologische analyse toonde een geringere ophoping van immuuncellen, waaronder macrofagen, dendritische cellen en T-cellen.

De niveaus van inflammatoire mediators, waaronder IL-1α, TNF-α, IL-2 en IL-17, chemokin CINC-1 en IP-10, adhesiemoleculen ICAM-1 en L-selectine, en metaloproteinazes, zijn ook gedaald. Ac-SDKP veranderde echter niet de niveaus van auto-antilichamen tegen myosin en de antigeen-specifieke T-cellenrespons. Dit suggereert dat het waargenomen beschermende effect vooral het gevolg was van een beperking van de recrutering van immuuncellen en inflammatoire mediators, en niet van een verandering in de productie van auto-antilichamen of de activatie van T-cellen [11].

González en zijn collega’s onderzochten Ac-SDKP bij ratten die gedurende drie weken angiotensine II kregen toegediend. De arteriële druk en de hartvergroting bleven zowel bij de behandelde als bij de controlegroepen hoog. Ac-SDKP voorkwam echter een toename van de totale collageenconcentratie en de verstrengeling ervan. De werking omvatte remming van de expressie van het oxydatase-enzym lysyl-oxidase (LOX) en het eiwit LOXL1, namelijk enzymen die betrokken zijn bij het vormen van transversale bindingen van collageen en de versteviging van de vezelweefselstructuur.

Daarnaast nam de expressie van TGF-β af, de activatie van NF-κB en de toevoer van CD4⁺ en CD8⁺ T-cellen en CD68⁺ macrofagen naar het hartweefsel af. De toevoer van CD4⁺-cellen was gerelateerd aan de expressie van LOXL1, wat suggereert een mechanistisch verband tussen de activiteit van immuuncellen en de verstijving van het vezelweefsel. De resultaten wijzen op een anti-inflammatoir en anti-fibrotisch effect, onafhankelijk van veranderingen in de bloeddruk [12].

Peng en zijn collega's analyseerden de invloed van Ac-SDKP op de vroege en late fasen van hartbeschadiging na een myocardinfarct bij muizen van het ras C57BL/6J. De dieren kregen 1,6 mg/kg/dag toegediend. In de eerste week nam de frequentie van fataale hartwandbreuken af, de expressie van ICAM-1, de toevoer van macrofagen, de activiteit van enzymen die gelatine degraderen, het niveau van p53 en de dood van cardiomyocyten af. Tegelijkertijd nam het aantal kleine bloedvaten aan de randen van het beschadigde gebied toe, wat erop wijst dat de angiogenese is versterkt.

In de vijfde week werd een lagere hoeveelheid tussenwijdermateriaal waargenomen, een beter behouden hartstructuur, lagere niveaus van stress-retikulum endoplasmatisch reticulum, inclusief CHOP, en het behoud van het niveau van SERCA2, een eiwit dat belangrijk is voor de regulatie van calcium in cardiomyocyten. De algemene hartfunctie was gunstiger. Het onderzoek wijst op veranderingen zowel bij vroegtijdige beschadiging als bij latere regeneratie van de cellen [13].

Castoldi en zijn collega’s beoordeelden Ac-SDKP bij een muismodell van diabetes mellitus. Twee maanden na de diagnose diabetes mellitus begonnen ze met het toedienen van peptyd gedurende acht weken met een dosis van 1 mg/kg/dag via een minipomp. Bij muizen met diabetes mellitus werd er hyperglykemie, verergerde interstitiële en vasculaire vernietiging en verhoogde niveaus van TGF-β1 en fosforilyteerde proteïnen Smad2/3 waargenomen. Ac-SDKP verminderde beide vormen van vernietiging en beperkte de TGF-β/Smad-signalisatie, ook bij dieren die ramipril, een ACE-remmer, kregen toegediend.

Een echokardiografie toonde hartfalen en hartritmestoornissen aan die verband hielden met diabetes. Insuline en ramipril herstelden beide functies, terwijl Ac-SDKP de hartritmestoornissen gedeeltelijk verbeterde. De resultaten wijzen op een anti-fibrotische werking, die gepaard ging met een matige verbetering van de functionele toestand in dit model [14].

Sharma en zijn collega’s onderzochten de bescherming van de coronaire slagaders tegen beschadiging door straling. In een muismodell van straling van de borstkas werd Ac-SDKP subcutaan toegediend gedurende 18 weken. De straling verminderde de cardiale bloedstroom in rust, leidde tot sterfte van de endotheliale cellen, verhoogde het vernietigen van de coronaire slagaders en verstoorde de binding van proteïnen aan de slagaders, waaronder klaudine-1 en JAM-2.

Ac-SDKP herstelde de bloedstroom in de richting van de normale waarden, bevorderde het behoud van de endothelcellen, verminderde de verkleving en verbeterde de organisatie van de bindweefselverbindingen. Laboratoriumonderzoek toonde aan dat het peptide in de endothelcellen doordrong en de vorming van reactieve zuurstofvormen na bestraling beperkte. Bij levende dieren verzamelde het gemarkeerde peptide zich binnen enkele uren in de endothelcellen. De resultaten wijzen op bescherming van de bloedvaten, minder oxidatieve schade en een betere vasculaire functie in dit model [15].

In studies met menselijke hartfibroblasten werden de cellen eerst blootgesteld aan Ac-SDKP in een concentratie van 10 nM en vervolgens aan tunicamycin (0,25 µg/ml), een stof die stress op het endoplasmatische reticulum veroorzaakt. Het peptide beperkte de overmatige collageenproductie bij stressonderworpen cellen. Deze effecten waren gekoppeld aan een verzwakt stressreactie, een verminderde activiteit van CHOP en NF-κB en een verlaagd niveau van IL-6.

Na een genetische vermindering van de expressie van CHOP, beperkte Ac-SDKP nog steeds de activiteit van NF-κB en de expressie van type I-collageen, zowel op het niveau van het eiwit als van de mRNA. De resultaten ondersteunen de hypothese dat het peptide de overmatige productie van componenten van de vezelweefsel kan remmen onder stressomstandigheden [16].

In menselijke coronaire arteriaaleukocyten veroorzaakte stimulatie van TNF-α een duidelijke toename van de expressie van ICAM-1, een adhesie-eiwit dat betrokken is bij de aanbinding van leukocyten aan de oppervlakken van de bloedvaten. Een voorlopige blootstelling aan Ac-SDKP verminderde de ICAM-1-concentratie dosisafhankelijk. Mechanistische analyse toonde aan dat het remmen van de IKK-cascade → IκB-cascade → NF-κB een centrale rol speelt bij de activatie van inflammatoire genen. Het andere twee routes, p38 MAPK en ERK, bleven ongewijzigd. Dit suggereert een selectief effect van Ac-SDKP op de NF-κB-signalisatie in coronaire leukocyten. Dit zijn echter cellulaire resultaten en geen bevestiging van klinische bescherming van de bloedvaten [17].

In een muismodell van hypertensie veroorzaakt door angiotensine II Ac-SDKP beperkte het de afzetting van collageen in de aorta en verminderde het de expressie van mRNA van het type I en III-collageen. Er werd ook minder proteïnekinasactiviteit C waargenomen, minder oxidatieve stress, een beperking van de expressie van ICAM-1 en een minder grote toevoer van macrofagen naar de wand van de ader. De activiteit van TGF-β1 en Smad2 daalde, terwijl het niveau van Smad7, een natuurlijke inhibitor van deze route, steeg. De arteriële druk en de dikte van de aorta bleven verhoogd, wat erop wijst dat de waargenomen veranderingen in de wand van de ader niet het gevolg waren van een verlaging van de druk [18].

In een andere muismodell van thoracale straling, bevorderde de toediening van Ac-SDKP gedurende 18 weken het behoud van de hartfunctie, beperkte het ophoping van extracellulaire matriële weefsel en het verdikkingseffect, verminderde de toevoer van macrofagen en de dood van hartcellen. Ook daalden de niveaus en de afgifte van Mac-2 (galectin-3), een macrofagen-eiwit dat verbonden is met verdikkingseffecten. Ac-SDKP werd waargenomen binnenin de macrofagen, nabij het celkernlichaam, en zijn aanwezigheid beperkte de stralingsgeïnduceerde afgifte van Mac-2. Wanneer fibroblasten Mac-2 niet bevatten, veroorzaakte straling veel zwakkere signalen die gunstig zijn voor verdikkingseffecten. Deze onderzoeken leveren preklinische bewijzen voor een beperking van ontsteking en verdikkingseffecten van weefsels na straling [19].

Onderzoek van de luchtweg: longfibrose en ontsteking

Vergelijkende studies naar de longen analyseerden de verschillen tussen Ac-SDKP en zijn voorloper, tymozine β4. In laboratoriumexperimenten met menselijke longcellen van patiënten met idiopatische longfibrose (IPF) beperkte Ac-SDKP de overmatige proliferatie van cellen en verminderde het expressie van twee door TGF-β gestimuleerde fibrose-markers: α-SMA en collageen.

In een muismodell van pulmonale schade veroorzaakt door bleomycin verminderde tymozine β4 op de zevende dag de ontsteking en vroegtijdige verkleuring, maar voorkwam het niet de verkleuring in latere fasen tussen de 14e en 21e dag. De resultaten suggereren dat Ac-SDKP mogelijk de basale fasen van het ontstaan van vezelweefsel in cellen kan remmen en mogelijk een duurzamere anti-verkleuringseffect heeft dan zijn voorloper. Deze hypothese vereist echter verdere bevestiging [20].

In de onderzoeken naar kwik werd de rol van KIF3A en het β-catenin-systeem geanalyseerd. De niveaus van KIF3A waren zowel in de monsters van patiënten als in de longen van varkens verlaagd. Het herstellen van de activiteit van KIF3A verminderde de signalering van β-catenin en haar verdere mediatoren MRTF-A en SRF, waardoor de overgang van celwandcellen naar miofibroblasten (EMyT), een proces dat gekoppeld is aan het verdikkingseffect, werd beperkt.

Ac-SDKP verhoogde de activiteit van KIF3A en verminderde de signalering van β-catenin/MRTF-A/SRF. Wanneer de expressie van KIF3A kunstmatig werd beperkt, verdwenen de gunstige effecten van Ac-SDKP. Dit wijst erop dat KIF3A een essentieel onderdeel is van het onderzochte anti-fibroblastische mechanisme [21].

In een ander onderzoek beperkte de combinatie van Ac-SDKP met het intestinale activatiepeptide (VIP) de veranderingen die bij roken van sigaretten bij muizen lijken op chronische obstructieve longziekte (COPD). De markers voor oxidatieve schade, waaronder MDA, de collageen-gekoppelde hydroxyproline-concentratie en het TGF-β-niveau, daalden. Tegelijkertijd daalden de concentraties van inflammatoire cytokinen TNF-α, IL-1β en IL-6 af en de activiteit van superoxide dismutase (SOD) nam toe. Histologische onderzoeken toonden minder ontsteking en een zwakkere structurele regeneratie van de longen. De combinatie vertoonde dus een anti-oxiderend, ontstekingsremmend en anti-fibrotisch effect in een model van rookgerelateerde schade [22, 23].

Ac-SDKP vertoonde ook activiteit zowel in het vroege als in het latere stadium van de bleomycin-geïnduceerde lymphedema bij muizen. Bij muizen CD-1 verbeterde de intramusculaire toediening van 0,6 mg/kg op dag 0 of 7 de overleving en beperkte de met bleomycin geassocieerde lichaamsvetverlies. In de longen werd minder zwelling waargenomen, minder overstikende immuuncellen, een beter behouden weefsestructuur en een zwakkere lymphedema. De kleurvorming van het collageen en de hoeveelheid oplosbaar collageen daalden. Ook de niveaus van IL-17, TGF-β en α-SMA daalden, wat erop wijst dat er minder miofibroblasten waren. De effecten traden zowel bij een vroege als een vertraagde start van de toediening op [24].

In een muismodell met acido-glucuronidase-dekspresie (Ac-SDKP), beperkte Ac-SDKP het fibrotische proces door de werking op het P-HSP27/SNAI1-systeem. Acido-glucuronidase verhoogde de niveaus van P-HSP27, SNAI1, α-SMA en type I en III collageen in de longweefsel. De toediening van Ac-SDKP voorafgaand aan of na de start van de ziekte verminderde alle deze markers en het aantal cellen die tegelijkertijd positief waren voor P-HSP27 en α-SMA. Bij gezonde controle-dieren veranderde het peptide niet in de expressie van deze eiwitten, wat suggereert dat de waargenomen effecten afhankelijk zijn van de ziekteverandering in de weefsels [25].

Een meta-analyse die 18 gerandomiseerde onderzoeken met dieren omvatte, uitgevoerd tussen 2008 en 2021, omvatte in totaal 428 dieren. In vergelijking met niet-behandelde modellen verminderde Ac-SDKP verschillende fibroneustratief parameters: α-SMA (standaard gecorrigeerde gemiddelde verschillen [SMD] −2,44), type I-collageen (SMD −5,36), type III-collageen (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88) en oppervlakte van de longblaasjes (SMD −1,80). Voor al deze parameters werd p < 0,001 aangegeven.

Ook de verandering in hydroxyproline, een marker voor de hoeveelheid collageen (SMD 7,62; 95% BI 4,90–10,33; p < 0,001), was significant en wijst dus op een invloed op het metabolisme van collageen. De totale resultaten van de dierstudies ondersteunen het bestaan van een anti-fibrotisch signaal in de onderzochte modellen, maar zijn onderhevig aan methodologische beperkingen die inherent zijn aan meta-analyses in de preklinische fase [26].

In een ander onderzoek werden ratten blootgesteld aan kwik om het verkleven te veroorzaken en vervolgens werd Ac-SDKP gebruikt in een preventief regime of na het ontwikkelen van veranderingen, met een dosis van 800 µg/kg/dag. In vergelijking met de controlegroepen waren de eiwitspiegels van TGF-β1 en CTGF in de longen significant lager en bedroegen deze respectievelijk ongeveer 0,244 ± 0,016 en 0,241 ± 0,017. Ook de niveaus van mRNA waren afgenomen, met name CTGF (p < 0,05). In de preventieve groep waren zowel het eiwit als het mRNA TGF-β1 significant lager dan in de octuugedimensie van kwik. Histologische onderzoeken bevestigden een geringere verkleving [27].

In het volgende model beperkte Ac-SDKP de accumulatie van collageen en verbeterde het de structuur van de longen. De dieren kregen het peptid na de beschadiging of 48 uur voor de blootstelling aan de kwik. In de behandelingsgroepen daalde de oppervlakte van de knobbeltjes tot 84,28% en 67,93%, het niveau van hydroxyproline tot 70,89% en 58,18%, het type I-collageen tot 71,08% en 58,13% en het type III-collageen tot 80,13% en 70,70%, de respectieve controlegewichten op individuele tijdstippen.

In de preventieve groepen, vergeleken met het achttien weken durende model met kraamstaal, daalden de oppervlakten van de knobbeltjes naar 61,13% voor hydroxyproline en naar 60,27% voor type I en III collageen, respectievelijk naar 40,13% en 65,77%. Histologische verfijningen met HE en VG toonden een mildere verdikking. De resultaten bevestigen de beperking van zowel de collageen- als de zichtbare vezelveranderingen in het onderzochte model [28].

Onderzoek naar de blootstelling aan silica bestrijkte ook de longen en de botten. In muizen- en celmodellen activeerde silica TLR4 en RANKL, waardoor ontsteking van de longen en de vorming van osteoclasten die verantwoordelijk zijn voor resorptie van botten werd verergerd. Ac-SDKP remde de signalering van TLR4 en RANKL, bevorderde de behoud van elastine in de longen, beperkte ontsteking en de activatie van macrofagen. In de botweefsel remde silica de differentiatie van osteoclasten en hielp het de dichtheid en de microstructuur van botten te behouden. De resultaten wijzen op gelijktijdige beschermende veranderingen in de longen en de botweefsel in experimentele modellen van krismelamineuze beschadigingen [29].

Ac-SDKP werd ook onderzocht op het effect op de differentieerbaarheid van fibroblasten naar myofibroblasten. TGF-β1 stimuleert longfibroblasten tot deze transformatie en verhoogt de productie van collageen. Wanneer Ac-SDKP werd gebruikt voorafgaand aan de blootstelling aan TGF-β1, daalden de niveaus van α-SMA en collageen, evenals de niveaus van TGF-β1 en zijn receptor.

Bij ratten met een longbeschadiging veroorzaakt door kwarts verminderde de toediening van het peptide vóór of na de blootstelling de niveaus van TGF-β1, RAS-signalisatie en SRF-activiteit en verminderde het het aantal miofibroblasten met positieve α-SMA-status in de longknopen. Dit ging gepaard met een geringere afzetting van collageen [30, 31].

In studies naar cellen van de luchtweginbalgen, werd de transmembraan-mesenchymale overgang geanalyseerd. Onder invloed van siliciumdioxide en TGF-β1 daalden de niveaus van membraanmarkers zoals E-cadherin en SP-A, terwijl de niveaus van mesenchymale en vezelmarkeringen, waaronder wimentine, α-SMA en collageen typen I en III, stegen.

Ac-SDKP beperkte deze veranderingen. De cellen behielden in grotere mate nabellike eigenschappen, de niveaus van de verwikkelingsmarkers daalden en de activiteit van het TGF-β1/ROCK1-systeem werd verzwakt. Dit suggereert een betere structuurbehoud van het neoplasteel van de luchtwegen bij experimentele beschadiging [32].

Ac-SDKP had ook invloed op het retikulum endoplasmatisch reticulum en de dood van de cellen van het luchtwegmembraan. De blootstelling aan siliciumdioxide verhoogde de niveaus van GRP78, gepolymorfe PERK en eIF2α, CHOP en caspase-12, wat gepaard ging met een sterke dood van de cellen. In aanwezigheid van Ac-SDKP, net als bij het gebruik van een stresshulpmiddel voor het retikulum 4-PBA, namen deze markers af. Ook de dood van de cellen in laboratoriumexperimenten en bij ratten werd beperkt en de hoeveelheid collageen in de longen werd aangetoond. De resultaten suggereren dat een verzwakking van het PERK/eIF2α/CHOP-systeem en de activiteit van caspase-12 kunnen bijdragen aan de bescherming van het luchtwegmembraan en de vermindering van de fibrose [33].

Nieronderzoek: verdikking en filtratiefunctie

Nakagawa en collega’s (2017) hebben in een model van NZBWF1-muizen met predispositie voor hypertensie aangetoond dat Ac-SDKP de nierbeschadiging en de glomerulaire glomerulaire sclerose beperkte zonder het systolische bloeddruk te verlagen. Zware hypertensie, albumineurie en vroegtijdige dood kwamen later bij de behandelde dieren voor, maar deze verschillen waren niet statistisch significant [34].

Worou en collega’s (2015) bestudeerden Dahl-ratten die gevoelig waren voor zout en die zes weken lang Ac-SDKP kregen in doses van 800 of 1600 µg/kg/dag. Een dieet rijk aan zout verhoogde de arteriële druk nog steeds, maar er werd minder ontsteking waargenomen in de nieren, minder fibrose en beter behouden glomeruli. Alleen de hogere dosis verminderde de albumineurie bij ratten die gevoelig waren voor zout. Bij een meer resistente lijn SS13BN voorkamen beide doses het verliezen van albumine en structurele schade. De resultaten suggereren dat ten minste een deel van de niereffecten onafhankelijk waren van de verlaging van de druk [35].

Liao en collega's (2015) bestudeerden Ac-SDKP bij muizen die vatbaarheid hadden voor cysten gedurende 20 weken. Bij dieren die peptiden kregen, werd een betere nierfunctie waargenomen, hoewel de niveaus van autoantilichamen die verband hielden met cysten niet veranderden. Er waren minder necrose-makrofagen en T-cellen in de nieren. De niveaus van cytokinen en chemokines daalden, en de activatie van de componenten van C5–9 en de mediatoren RANTES, MCP-5 en ICAM-1 was beperkt. Dit ging gepaard met een goede filtratieve functie en minder microscopische beschadigingen [36].

In het model van de hypertensie veroorzaakt door DOCA en zout van Rhaleb en collega's (2011) gaven ze muizen Ac-SDKP in een dosis van 800 µg/kg/dag gedurende 12 weken. Ondanks het aanhoudende hoge bloeddruk verminderde het fibrotisch syndroom, de accumulatie van maceraal weefsel in de glomeruli en de toename van monocyten en macrofagen. De albumineurie daalde van 41 ± 5 µg tot 13 ± 3 µg per 10 g lichaamsgewicht per dag, wat overeenkwam met de controlegroepen. Ook het niveau van nefryine, een belangrijk eiwit van de filtratiebarrière, werd gedeeltelijk hersteld. De resultaten wijzen op bescherming van de filtratiebarrière en een vermindering van het fibrotisch syndroom, ongeacht de bloeddruk [37].

Shibuya en collega’s (2005) analyseerden Ac-SDKP bij muizen met type 2 diabetes db/db. De toediening gedurende acht weken met een minipomp verhoogde de concentratie van het peptide in het plasma ongeveer driemaal, zonder veranderingen in de glykemie. De vergroting van de klieren werd beperkt, de overmatige afzet van het mesangium en de extracellulaire componenten werd verminderd. De creatinineconcentratie in het plasma kwam dicht bij de normale waarden. De albumineurie nam ook af, maar het verschil was statistisch niet significant. Mechanisch remde Ac-SDKP de migratie van Smad3 naar het celkernkanaal, waardoor de TGF-β/Smad-signalisatie die verband houdt met het verdikken [38] werd beperkt.

Castoldi en collega’s (2013) onderzochten muizen met diabetes die Ac-SDKP kregen toegediend in een dosis van 1 mg/kg/dag, ramipril in een dosis van 3 mg/kg/dag, beide stoffen samen of een controlegroep. Bij niet-behandelde dieren werd er hyperglykemie, verhoogde albumineurinemie, glomerulaire fibrose en een verminderde hoeveelheid nefryine in de glomeruli waargenomen. Ac-SDKP zelf beperkte de fibrose, maar verbeterde niet de albumineurinemie. Ramipril verminderde zowel de albuminurie als de fibrose en herstelde het niveau van nefryine. De combinatie van Ac-SDKP met ramipril beperkte de fibrose sterker dan ramipril alleen, maar bracht geen extra verbetering van de albuminurie met zich mee. De resultaten wijzen op een extra anti-fibrotisch effect in het onderzochte model, zonder een extra verbetering van de albumineafscheiding [39].

Zhang en collega's (2022) ontwikkelden een biologisch geïnspireerd hydrogel met dubbele netwerkstructuur, samengesteld uit gelatine en een kurkuma-complex met zink, bedekt met DOPA en functionaliseerd met ac-SDKP. Het systeem is ontworpen om problemen met oplosbaarheid, absorptie en stabiliteit van vrije stoffen te beperken. Na in vivo-toepassing in de nieren van ratten na een gedeeltelijke nefrectomie verminderde het hydrogel de plaatselijke vernietiging, bevorderde de angiogenese en stimuleerde het de vorming van nieuwe nierkanalen. Materialenonderzoek bevestigde de goede porositeit, mechanische sterkte en biocompatibiliteit, wat toekomstige studies van dit concept ondersteunt [40].

Zuo en collega’s (2013) vergeleken Ac-SDKP, tymozine β4 en tymozine β4 in combinatie met een oligopeptidase-inhibitor (POP) bij eenzijdig verstoppen van de urinewegen bij wilde muizen zonder PAI-1. Ac-SDKP verminderde consistent de vernietiging in beide genotypen. Er werd minder collageen en fibronektine waargenomen, minder geactiveerde miofibroblasten en macrofagen en een zwakkere signalering die gunstig is voor het vernietigen van de weefsels. Vergelijkende onderzoeken wijzen ook op verschillende effecten van tymozine β4 [41] die afhankelijk zijn van het stadium van de ziekte.

Wang en collega’s (2010) ontdekten dat Ac-SDKP ontsteking en fibrose van de nieren die veroorzaakt werden door obstructie beperkte. Bij ratten met eenzijdig obstructie van de urinewegen verminderde de toediening van het peptide de fibrose van de vezel-peritoneale wand en de ontsteking die zichtbaar was in een histologisch onderzoek. Er werd minder ED-1-macrofagen geproduceerd en de niveaus van MCP-1, NF-κB, α-SMA en TGF-β1 in de celwand en het peritoneum daalden. Ook de expressie van de genen MCP-1 en TGF-β1 daalde, wat erop wijst dat zowel de recrutering van ontstekingscellen als de activatie van de interstitiële laag werden beperkt [42].

Liao en collega's (2010) gaven Ac-SDKP in een dosis van 800 µg/kg/dag aan runderen na het verwijderen van 5/6 van de nierweefselmassa, beginnend met toediening voorafgaand aan of na de beschadiging. Ondanks aanhoudend hypertensie en toename van de linkerventrikel, verminderde het peptide de albumineurië, beperkte het de toevoer van macrofagen en verminderde de hoeveelheid collageen in de nieren in beide groepen. De nefryne-verlies in de glomeruli werd ook gedeeltelijk beperkt of omgekeerd. De resultaten suggereren een verbetering van de integriteit van de filtratieruimtelijke barrière, zowel in de vroege als in de meer gevorderde fase van beschadiging, voornamelijk door anti-inflammatoire en anti-fibrotische effecten, in plaats van door de drukregulering [43].

Peng en collega’s (2001) onderzochten muizen na het verwijderen van één nier en gaven ze gedurende zes weken aldosteron en zout. De interventie verhoogde de arteriële druk, veroorzaakte een vergroting van het hart en de nieren en verhoogde de hoeveelheid collageen en het marker voor celvermeerdering PCNA. Ac-SDKP verminderde met name bij een hogere dosis van 800 µg/kg/dag de hoeveelheid collageen en PCNA in verhouding tot de dosis. De arteriële druk en de vergroting van de organen bleven echter onveranderd, en een lagere dosis van 400 µg/kg/dag gaf slechts gedeeltelijke effecten [44].

Omata en medewerkers (2006) onderzochten muizen met een nierontsteking veroorzaakt door anti-GBM-antilichamen. De toediening van Ac-SDKP in een dosis van 1 mg/kg/dag werd gestart 14 dagen na de diagnose en voortgezet gedurende vier weken. In vergelijking met niet-behandelde dieren werd minder urinezuur, lagere urinezuur- en creatinineconcentraties in het plasma en een betere creatinineklaring waargenomen. De weefselonderzoeken toonden minder vernauwing van de glomeruli en vernietiging van het interstitiële weefsel. De fibronektine-, collageen- en TGF-β1-spiegels daalden, terwijl Smad2-signaalsterkte toegenomen. Bovendien werd de accumulatie van macrofagen in de nierweefsel verminderd [45].

Nagai en collega’s (2014) toonden in modellen voor diabetes dat Ac-SDKP het fibrotisch syndroom van de nieren kan remmen door het remmen van het transmigratieproces tussen het endotheliaal en het mesenchymale weefsel (EndMT), oftewel de transformatie van endotheliale cellen naar cellen met bindweefsel-versterkende eigenschappen. Het peptide herstelde de activiteit van natuurlijke beschermende signaleringsroutes, waaronder let-7 microRNA en FGF-receptor-signalisatie, die door diabetes verzwakt waren. De combinatie van Ac-SDKP met een ACE-remmer bood een betere nierbescherming dan de ACE-remming alleen in het onderzochte model [46].

Srivastava en collega's (2020) vergeleken ACE-remmers, angiotensine-receptorblokkers (ARB's), Ac-SDKP en hun combinatie bij muizen met diabetes. De onderzoekers blokkeerden ook de natuurlijke vorming van Ac-SDKP met een oligopeptidase-inhibitor (POPi). De resultaten suggereerden dat Ac-SDKP een rol speelt in de gunstige effecten van ACE-remmers door veranderingen in de niermetabolisme. Het SIRT3-niveau werd hersteld, de mitochondriale oxidatie van vetzuren verbeterde en het onjuiste gebruik van glucose werd verminderd.

De remming van de natuurlijke vorming van Ac-SDKP verlaagde zijn concentratie, versnelde het verdikking en verstoorde de metabolische balans. ACE-remmers herstelden het peptidegehalte in vergelijking met ARB gedeeltelijk en verminderden het verdikking. Zowel ACE-remmers als Ac-SDKP beperkten de mezenchymale overgangen en verminderden de concentratie van type I-collageen en fibronektine in nieren bij diabetes [47].

In klinische studies werd ook de analoge vorm van Ac-SDKP als mogelijk middel geanalyseerd om de cellen van het bloed te beschermen tijdens chemotherapie. Carde en collega’s (1992) beoordeelden Seraspenide in een fase I-II dubbelblind onderzoek met een alternatieve behandeling met 53 patiënten die cytarabine of ifosfamide kregen. In vergelijking met controlegroepen bij patiënten die Seraspenide kregen, werd een betere verhoging van het aantal perifere bloedcellen waargenomen bij toxiciteit van de chemotherapie. Het middel werd goed verdragen en er werden geen bijwerkingen gemeld. De resultaten moedigden aan tot verdere studies naar de bescherming van het hematopoëtische systeem, maar bevestigden niet de routine klinische efficiëntie [48].

In een afzonderlijk onderzoek werd geen bescherming tegen hematologische toxiciteit van chemotherapie aangetoond. Cappelaere en collega’s (1995) onderzochten 84 patiënten met gevorderde squamous cell carcinoom die carboplatine en een continu infuus van 5-fluorouracil kregen, evenals placebo of Goralatide (Ac-SDKP) in doses van 12,5 of 62,5 µg/kg/dag. In 221 chemotherapiecycli werd geen verschil tussen de groepen in de laagste waarden van leukocyten, granulocyten, bloedplaatjes of hemoglobine aangetoond. De duur van de toxiciteit bleef ook ongewijzigd. Toch kwamen er meer cytopenieën in verband met chemotherapie voor in de Goralatidegroepen. Hoewel het middel over het algemeen als goed te tolereren werd beschouwd, voorkwam het niet cytopenieën die verband hielden met chemotherapie en werd het geassocieerd met vaker voorkomende cytopenieën en lymfopenie [49].

Nitta en collega's (2016) onderzochten Ac-SDKP in modellen van type 1 en type 2 diabetes. CD-1-muizen met streptozotocine-geïnduceerde diabetes en db/db-muizen kregen orale Ac-SDKP, imidapryl, een ACE-remmer of beide geneesmiddelen. Ac-SDKP en de combinatie van beide verminderden de verzwakking van de neusholten en het cysten- en tussenwervelschade. De concentratie van cystatine C in het plasma, verhoogd bij nierbeschadiging, kwam dicht in de buurt van de normale waarden.

Alle interventies herstelden de anti-fibrotische microRNA-miR-29 en let-7-concentraties, waarbij de grootste verbetering werd waargenomen in de combinatiebehandelingsgroep. De concentratie van het peptide in de urine was het hoogst in dezelfde groep, wat erop wijst dat er een grotere systemische blootstelling optreedt [50].

Tan en collega’s (2012) gaven Ac-SDKP aan MRL/lpr-muizen met een dosis van 1,0 mg/kg/dag gedurende acht weken. In vergelijking met niet-behandelde dieren hadden de muizen die het peptide kregen een lagere albumineproductie en een betere nierfunctie. Er waren minder ontstoken T-cellen en macrofagen in de nierweefsel. De activatie van NF-κB en de productie van TNF-α en de niveaus van de bindweefselmarkers TGF-β1, α-SMA en fibronektine daalden. De fosforylatie van Smad2/3 werd onderdrukt en het niveau van Smad7 steeg.

Wat wel veranderde was de afgifte van immunoglobulinecomplexen en het niveau van antistoffen tegen dsDNA. Dit suggereert dat de effecten voortkwamen uit het beperken van de verdere fasen van ontsteking en verkleving, en niet van een verandering in de vorming van antilichamen [51].

Maheshwari en collega’s (2018) onderzochten Zucker-ratten met een normale lichaamsgewicht (ZL) en een obesitas (ZO), die acht weken lang een dieet met een normale zoutinname (0,4%) of een hoge zoutinname (4%) kregen toegediend. Een subgroep van de ZO-ratten kreeg Ac-SDKP in een dosis van 1,6 mg/kg/dag.

Een zoutrijk dieet verergerde ontsteking en vernauwing van de nieren bij beide groepen, waarbij bij de obese ratten het aantal macrofagen het hoogst was: 87,8 ± 10,8 tegenover 19,14 ± 1,5 cellen/mm² bij de magere ratten. De toediening van Ac-SDKP verminderde het aantal macrofagen bij de obese ratten tot 32,18 ± 2,4 cellen/mm² (p < 0,05) en beperkte de verzwakking van de glomeruli en het vernauwing van het interstitiële weefsel in de nierwortel en de nierhals (p < 0,05).

De systolische arteriële druk bij ratten met obesitas die een zoutrijk dieet kregen, daalde van 164 ± 6,9 naar 144,05 ± 14,1 mmHg (p = 0,004). Albuminurie was hoger bij dieren met obesitas dan bij magere dieren, maar veranderde niet significant door de voeding of Ac-SDKP [52].

Neurologische onderzoeken: modellen voor hersen- en ruggenmergletsels

Cellulaire modellen en varkensziekte van Parkinson

Kamarehei en Zahednasab (2025) bestudeerden Ac-SDKP in modellen die gekoppeld zijn aan de ziekte van Parkinson. In laboratoriumexperimenten beperkte de voorlopige blootstelling van SH-SY5Y-neuronen aan 20 nM peptyd de schade die wordt veroorzaakt door 6-OHDA, een toxine die vaak wordt gebruikt om parkinsonziekte te modelleren.

In studies bij ratten, bevorderde de dagelijkse toediening van 800 µg/kg na het veroorzaken van hersenschade met 6-OHDA het behoud van een grotere hoeveelheid dopaminergische neuronen en verminderde de dood van cellen door het beperken van de activiteit van caspase-3 en caspase-12.

Dieren die peptiden kregen vertoonden ook een betere bewegingscoördinatie, een verbetering van de ruimtelijke geheugen en minder angstgerelateerde en depressieve gedragspatronen.

Mechanistisch gezien werden veranderingen geassocieerd met een vermindering van de oxidatieve stress, het retikulum endoplasmatische stress en inflammatoire signalering in de hersenen. De resultaten betreffen echter preklinische modellen en bevestigen niet de effectiviteit van Ac-SDKP bij patiënten met Parkinson [53].

Regeneratie na beschadiging van het ruggenmerg

Hashemizadeh en collega's (2022) toedienden Wistar Ac-SDKP subcutaan aan ratten in een dosis van 0,8 mg/kg eenmaal per dag gedurende zeven dagen, beginnend twee of zes uur na een hersenschudding veroorzaakt door een val met een zwaar voorwerp.

In vergelijking met niet-behandelde dieren, herstelden de muizen die peptiden kregen een betere vaardigheid om te lopen, verloren ze minder bewegingsneuronen en vertoonden ze lagere niveaus van TNF-α en caspase-3.

Gelijkertijd steeg de mRNA-expressie van CD206, een marker die verbonden is met M2-macrofagen en betrokken is bij reparatieprocessen. De weefselmonsters vertoonden kleinere beschadigde gebieden.

In het algemeen werd een verschuiving van het immuunresponsmechanisme waargenomen van een activiteit die gekoppeld is aan macrofagen M1 naar een M2-respons, wat gepaard ging met gunstiger functionele en structurele resultaten [54].

Bescherming na traumatisch hersenletsel (TBI)

Zhang en collega's (2017) veroorzaakten bij ratten gecontroleerde schade aan de hersenkorrel en toededen vervolgens Ac-SDKP in een dosis van 0,8 mg/kg/dag via een minipomp gedurende drie dagen, een uur na het letsel.

Van de 7e tot en met de 35e dag waren de resultaten van de sensomotorische tests beter, en tussen de 33e en de 35e dag werd ook een verbetering van de ruimtelijke vaardigheden waargenomen in vergelijking met de controlegroep (p < 0,05).

Aan het einde van het onderzoek waren de schade aan de hersenkorrel en het verlies van hypocampale neuronen kleiner. Tegelijkertijd nam de angiogenese toe, het ontstaan van nieuwe neuronen en de dichtheid van dendritische vezels.

Vroege toediening beperkte ook de afzetting van fibrine en de activatie van immuuncellen. Mechanistische studies toonden aan dat een groot deel van het anti-inflammatoir effect verklaard kan worden door remming van de TGF-β1/NF-κB-signalisatie [55].

Experimentele auto-immuunziekte van het hersen- en ruggenmerg (een model dat lijkt op multiple sclerose)

Pejman en collega's (2020) onderzochten muizen C57BL/6 met een experimenteel auto-immuunziekte van de hersenen en het ruggenmerg (EAE), die gebruikt wordt als model voor processen die lijken op multiple sclerose.

In de EAE werden verhoogde niveaus van markers van stress in het endoplasmatische reticulum waargenomen, waaronder caspase-12, CHOP en PDI, evenals een verhoogde oxidatieve stress en een toename van immuuncellen naar de hippocampus.

Na toediening van Ac-SDKP namen de niveaus van caspase-12 en CHOP in oligodendrocyten af en de activatie van caspase-3 nam af. Ook de niveaus van reactieve vormen van zuurstof en lipidperoxidatie daalden, de anti-oxiderende capaciteit verbeterde en de concentraties van IL-6 en IL-1β waren lager.

De analyse van de hersenweefsel wees uit dat er minder schade aan het hippocampus was en dat er minder overgroeiende immuuncellen waren, wat overeenkwam met een langzamer progressie van de ziekteveranderingen in dit model [56].

Extra neurologische onderzoeken vermeld in het bronmateriaal

In de bibliografie van het bronmateriaal zijn ook een herseninfarctonderzoek bij ratten, waarin Ac-SDKP in combinatie met een tissue activator van het plasminogencomplex [57], en een onderzoek naar het fragment van tymosin β4 met betrekking tot de neurogenese van het hippocampus en de ruimtelijke geheugen [58], zijn opgenomen.

In het geleverde artikel zijn geen methoden of resultaten van deze twee onderzoeken beschreven, waardoor er geen aanvullende conclusies kunnen worden getrokken over de resultaten ervan.

Leveronderzoek: experimenteel vezelverlies

Het beperken van de verkleuring van de lever veroorzaakt door chemische stoffen

Wei en collega's (2022) onderzochten muizen met een leverbeschadiging veroorzaakt door koolstofmonoxide (CCl₄). Na toediening van Ac-SDKP werden minder sterfte van galcelen, de belangrijkste cellen die bijdragen aan de vorming van vezelweefsel in de lever, en minder vernietiging van de vezelstructuur waargenomen.

Mechanistische studies hebben aangetoond dat het peptide het niveau van WTAP, een eiwit dat betrokken is bij het aanbrengen van m⁶A-modificaties aan RNA, verminderde. Deze verandering stabiliseerde het RNA van Ptch1 en had invloed op de activiteit van het Hedgehog-systeem, een belangrijke regulator van processen die samenhangen met de vorming van vezels.

De resultaten wijzen op een anti-angiogenese-mechanisme dat gekoppeld is aan het WTAP/m⁶A/Ptch1-systeem en de regulatie van de Hedgehog-signaalweg [59].

Bescherming in een model van het verweven weefsel veroorzaakt door verstoppen van de galwegen

Zhang en collega's (2012) gebruikten een muizenmodel voor de verbinding van de galwegen (BDL) en gaven vervolgens gedurende twee weken Ac-SDKP.

Vergeleken met niet-behandelde dieren werd een afname van de signalering van TGF-β1 waargenomen, evenals lagere niveaus van markers die actieve stervormige cellen activeren, waaronder α-SMA en FSP-1.

De expressie van genen die betrokken zijn bij type I en type III collageen en enzymen die betrokken zijn bij de regeneratie van het weefsel, zoals MMP-2, TIMP-1 en TIMP-2, nam ook af.

De bloedparameters in verband met de leverfunctie verbeterden: ALT, AST, bilirubine en de protrombinetijd naderden de normale waarden. Histologische onderzoeken toonden minder vette cellen, minder collageenafzetting en zwakkere verdikking en ontsteking aan [60].

Het behoud van natuurlijke beschermende en reparerende mechanismen

Chen en zijn collega's (2010) toonden aan dat bij langdurige blootstelling aan CCl₄ de natuurlijke concentraties van Ac-SDKP geleidelijk afnamen.

De toediening van het peptide via infusie in een dosis van 800 µg/kg/dag gedurende acht weken hielp om het basisniveau ervan te behouden en beschadigingen aan de lever, ontsteking en verkleuring te beperken.

De activiteit van de leverenzymmen in het bloed daalde, het aantal CD45⁺-inflammatoir geproduceerde cellen en de hoeveelheid collageen en α-SMA-resten daalden. Ook de niveaus van TGF-β1 en fosforgeïnhardeerde Smad2/3 daalden, terwijl de activiteit van signalen die betrokken zijn bij weefselreparatie, zoals BMP-7 en fosforgeïnhardeerde Smad1/5/8, steeg.

In laboratoriumexperimenten remde Ac-SDKP de activatie van galactische cellen direct af, wat het antitumorale effect op celniveau bevestigde [61].

Huidregeneratie, modellen voor wondgenezing en andere experimentele resultaten

Hydrogel met Ac-SDKP en reconstructie van littekens

Er is een speciaal weefselkleefmiddel op basis van cellulose ontwikkeld, Dopa-OCMC-PAA, dat vergeleken wordt met OCMC-PAA en bedoeld is voor het transporteren en vrijmaken van Ac-SDKP.

Beide versies vertoonden de juiste verstrengelingseigenschappen en degradatie, een goede mechanische sterkte en compatibiliteit met cellen, maar Dopa-OCMC-PAA leverde betere resultaten op.

Bij muizen met leverbloeding hield dit kleefmiddel de bloeding sneller onder controle. In tests met fibroblasten verhoogde het de niveaus van enzymen die betrokken zijn bij weefselreconstructie, MMP-1 en MMP-3, en beperkte het tegelijkertijd de activiteit van genen die betrokken zijn bij collageen.

Bij konijnen met overmatige littekens op hun oren verminderde de combinatie van Dopa-OCMC-PAA met Ac-SDKP de intensiteit van de littekens en het aantal cellen en verbeterde de collageenstructuur. Er werd opnieuw een toename van MMP-1 en MMP-3 waargenomen en de activiteit van collageengenen was lager. De resultaten wijzen op een betere wondgenezing en minder littekens bij de onderzochte modellen [62].

Lokale toepassing en de overleving van de huid en reparatieve processen

Bij rattenmodellen met chirurgische huidflapjes, buik- en rugflapjes, verhoogde de toediening van Ac-SDKP in injecties in een dosis van 5 µg/kg tweemaal daags gedurende drie dagen het oppervlak van levend huidweefsel.

In de buikvleugels steeg het deel van levend weefsel van 50,9 ± 19,3% naar 66,4 ± 7,5%, en in de rugvleugels van 53,4 ± 4,2% naar 74,7 ± 6,6%.

In huidweefsel dat beschadigd is door UVB-straling, verbeterde de plaatselijke toepassing van het peptide de overlevingskans van de cellen. De plaatselijke toediening versnelde ook de vorming van nieuw huidweefsel en verhoogde het niveau van keratine-14, een marker voor cellen die betrokken zijn bij de herstel van de huid, en fibronektine. De resultaten wijzen op een rol bij angiogenese en weefselreparatie in experimentele omstandigheden [63].

Bescherming van het bloedstelsel tijdens chemotherapie

In een onderzoek bij muizen die doksorubicine, een chemotherapeutisch middel, kregen toegediend, verminderde de toediening van Ac-SDKP in een dosis van 2,4 µg/dag, continu of in gedeeltelijke doses, die 48 uur voorafgaand aan de behandeling werden toegediend, de mortaliteit en beschermde het het hematopoëtische stamcelweefsel.

De bescherming werd geobserveerd bij de metingen van LTRC, CFU-S, HPP-CFC en CFU-GM. De toevoeging van G-CSF verhoogde de herstelcapaciteit van CFU-GM bovendien.

Het moment van het starten van de toediening was van cruciaal belang. Het starten vóór de chemotherapie was nodig om zowel de kortdurende beschadiging van het beenmerg als de langetermijnverlies van stamcellen in dit model te beperken [64].

Sterker anti-angiogenetisch effect van gemodificeerde analogen en combinaties met ACE-remmers

In experimenten met longfibroblasten beperkte de vorm van Ac-SDKP die resistent is tegen afbraak door ACE sterker de signalering van TGF-β/Smad3 en de afzet van collageen dan de natuurlijke molecule.

Een verkort fragment van Ac-DKP vertoonde slechts zwakke effecten en werd langzaam afgebroken door ACE.

De combinatie van het peptide met ACE-remmers beperkte het niveau van hydroxyproline, een marker voor het collageengehalte, sterker dan het peptide zelf. De resultaten suggereren de mogelijkheid van verdere studies naar aangepaste analogen en hun interacties.

Voor concentraties van 10⁻⁶ tot 10⁻¹⁷ M verminderden zowel tymozine β4 als Ac-SDKP de proliferatie van vette cellen, waarbij het sterkste effect werd waargenomen bij 10⁻¹⁴ M. Ze veroorzaakten ook ongebruikelijke veranderingen in de kernen van de cellen in verband met het stoppen van de celcyclus.

Bij een concentratie van 10⁻⁸ M veroorzaakten beide peptiden ook de degranulatie van vette cellen. Ac-SDKP vertoonde een sterkere werking, ongeveer 89%, dan tymozine β4, ongeveer 57%. De andere fragmenten van tymozine β4 vertoonden geen activiteit, wat suggereert dat deze reacties afhankelijk zijn van de onderzochte intacte peptiden en niet van andere geanalyseerde fragmenten [65, 66].

Experimentele doses Ac-SDKP in gepubliceerde studies – niet als aanbeveling voor mensen

De volgende waarden beschrijven de protocollen die werden gebruikt bij de hieronder genoemde experimenten met dieren en cellen. Ze zijn niet de vastgestelde doseringen voor mensen.

In de onderzochte preklinische studies werd Ac-SDKP vaak subcutaan toegediend met behulp van minipompen in een hoeveelheid van ongeveer 0,8 mg/kg/dag om de verdikking en ontsteking in het hart, de bloedvaten en de nieren te evalueren. In muismodellen met een hartaanval werd soms 1,6 mg/kg/dag gebruikt in vroegtijdige weefselbeschermingstudies.

In experimenten met het hersen- en zenuwstelsel omvatten korte cycli die binnen enkele uren na een verwonding worden gestart, meestal ongeveer 0,8 mg/kg/dag gedurende drie tot zeven dagen. In cellulaire studies werd vaak een voorlopige blootstelling van ongeveer 10 nM aan het peptide gebruikt.

In modellen van chronische leverbeschadiging omvatte de protocollen tegen fibrose vaak ongeveer 0,8 mg/kg/dag. In het model van longfibrose veroorzaakt door bleomycin werd 0,6 mg/kg intrathecaal toegediend, met herhaalde toedieningen die op dag 0 of 7 werden gestart.

In studies naar wondgenezing en littekenherstel bestonden de lokale schema's uit 5 µg/kg per injectie twee keer per dag gedurende drie dagen, of uit hydrogels die peptiden bevatten en deze lokaal afgeven.

In hematologische en skeletprotectorische studies werden zeer kleine hoeveelheden gebruikt, bijvoorbeeld 2,4 µg/dag bij muizen voorafgaand aan chemotherapie en korte cycli van µg/kg/dag in vroege klinische studies.

Interpretatie van de resultaten en beperkingen van de beschikbare bewijzen

Het grootste deel van de gepresenteerde literatuur omvat cellulaire experimenten en dierlijke modellen. De veranderingen in het collageenresorptieproces, in ontstekingsmediatoren, in weefselstructuur en in functionele experimentele parameters vormen op zichzelf geen bewijs voor een therapeutisch effect bij mensen.

De eerder genoemde klinische studies betroffen voornamelijk hematologische parameters tijdens chemotherapie en leverden onduidelijke resultaten op, waaronder negatieve resultaten van een gerandomiseerd onderzoek [48, 49].

Experimentele toedieningsroutes, doseringshoeveelheden en blootstellingsperioden moeten worden beschouwd als elementen van de onderzoeksmethodologie en niet als aanbevelingen voor individueel gebruik.

Redactie-opmerking: Dit artikel is uitsluitend educatief en wetenschappelijk van aard. Het beschrijft de resultaten van onderzoeken naar Ac-SDKP, de moleculaire mechanismen en de beperkingen van de beschikbare bewijzen. Het vormt geen medisch advies en wordt niet aanbevolen om Ac-SDKP te gebruiken of een doseringsprotocol, toedieningsmethode of behandeling te bepalen. De resultaten van laboratoriumonderzoeken en dierproeven bevestigen de veiligheid en werkzaamheid van Ac-SDKP bij mensen niet.

Referenties

1. Wang, W., Jia, W., & Zhang, C. (2022). De rol van de Tβ4-POP-Ac-SDKP-as in de organfibrose. Internationaal tijdschrift voor moleculaire wetenschappen, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D’Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP vermindert de mortaliteit en het ontstaan van een hartruptuur na een acuut myocardinfarct. PLoS One, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N., & Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP remt hartfibrose bij ratten met renovasculaire hypertensie. Hypertensie, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP remt ontsteking en fibrose bij ratten met hartfalen na een myocardinfarct. Hypertonie, 43(2), 229–236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R., & Rhaleb, N. E. (2004). Antifibrotisch effect van Ac-SDKP en angiotensine-convertende enzymremming bij hypertensie. Tijdschrift voor Hypertensie, 22(3), 593–603. https://doi.org/10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C., & Carretero, O. A. (2001). Effect van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline op DNA- en collageensynthese bij hartfibroblasten van ratten. Hypertonie, 37(3), 827–832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D’Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J., & Carretero, O. A. (2009). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline voorkomt hartremodellering en dysfunctie die wordt veroorzaakt door galectine-3, een adhesie-/groei-regulerende lectine van zoogdieren. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 296(2), H404–H412. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E., & Carretero, O. A. (2001). Langetermijneffect van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline op de afzet van collageen in het linker ventrikel bij ratten met 2-nier, 1-clip hypertensie. Circulatie, 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Therapeutisch potentieel van thymosin-beta4 en zijn derivaat N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) bij het genezen van het hart na een infarct. Amerikaans tijdschrift voor cardiovasculaire geneesmiddelen: geneesmiddelen, apparaten en andere interventies, 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro remt de matrix-metallo-proteïneactivatie door interleukine-1β in hartfibroblasten. Archief van Pflüger – European Journal of Physiology, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2012). Behandeling met N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline voorkomt experimentele auto-immuun myocarditis bij ratten. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114–H1127. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline vermindert het kruisverbindingen van het hartweefsel en de ontsteking bij hypertensieve ratten die zijn geïnfecteerd met angiotensin II. Klinische wetenschappen, 126(1), 85–94. https://doi.org/10.1042/CS20120619 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23834332/
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E., & Rhaleb, N. E. (2019). Behandeling met N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline beschermt het hart tegen overmatige myocardiale schade en hartfalen bij muizen. Canadese Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G., & Stella, A. (2009). Preventie van myocardiale fibrose door N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline bij diabetische ratten. Klinische wetenschappen, 118(3), 211–220. https://doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D., & Pokharel, S. (2018). Effecten van een nieuw peptide Ac-SDKP bij radiotherapie-gerelateerde schade aan de coronaire endotheliale cellen en de rustbloedstroom in het myocard. Cardio-Oncologie, 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K., & Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP vermindert de collageenproductie die wordt gestimuleerd door ER-stress bij hartfibroblasten door het remmen van de CHOP-geïnduceerde NF-κB-expressie. Grenzen in de farmacologie, 15, https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2016). Ac-SDKP remt de TNF-α-geïnduceerde ICAM-1-expressie in endotheelcellen door remming van IκB kinase en NF-κB-activatie. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 310(9), H1176–H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D’Ambrosio, M. A., & Carretero, O. A. (2008). Preventie van aortale fibrose door N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline bij angiotensine II-geïnduceerde hypertensie. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3), H1253–H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M., Singh, A. K., van Berlo, J. H., & Pokharel, S. (2018). Een klein peptide Ac-SDKP remt stralingsgerelateerde cardiomyopathie. Circulatie: hartfalen, 11(8), e004867. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. & Vancheri, C. (2015). Effecten van thymosin β4 en zijn N-terminale fragment Ac-SDKP op TGF-β-behandelde humane longfibroblasten en in het muismodell van bleomycine-induceerde longfibrose. Expertise over biologische therapie, 15(Suppl 1), S211–S221. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y., Xu, H., Li, S., & Yang, F. (2023). Ac-SDKP bevordert de β-catenin-onderdrukking via een ciliaire mechanisme die wordt gemedieerd door KIF3A, waardoor de silicium-geïnduceerde overgang van epitheel naar myofibroblast wordt beperkt. Biomedicine & Farmacotherapie, 166, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E., & Athari, S. S. (2022). Immunomodulerend effect van N-acetyl-seryl-aspartyl-proline en vasoactief intestinale peptide op de pathofysiologie van chronische obstructieve longziekte. Fundamentele en klinische farmacologie, 36(6), 1005–1010. https://doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F., & Xu, H. (2020). Synthese en identificatie van een nieuw peptide, Ac-SDK (biotine)-proline, dat anti-fibrotische effecten kan veroorzaken bij ratten die lijden aan silicose. Drugontwerp, -ontwikkeling en -therapie, 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M., Cuzzocrea, S. & Vancheri, C. (2016). Preventieve en therapeutische effecten van het ac-SDKP-terminus van thymosin β4 bij het bleomycine-model van pulmonale fibrose. Oncotarget, 7(23), 33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y., & Deng, H. J. (2022). Regulatoire effecten van Ac-SDKP op het gepfosphoriseerde heat shock proteïne 27/SNAI1-systeem bij silicotische ratten. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90–96. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y., & Deng, H. J. (2023). Meta-analyse van de remming van ac-SDKP bij pulmonale fibrose bij diermodellen. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 41(4), 262-270. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D., & Wu, K.-F. (2009). [Antifibrotische effecten van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline die worden gemedieerd door regulatie van de expressie van het transformerende groeifactor-beta en het bindweefselgroeifactor op ratten met silicose]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390–394. PMID: 20039536 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/
28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J., & Li, Q. (2008). [Anti-fibrotisch effect van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline in de longen van ratten met silicose]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7), 401–405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W., Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. en Xu, H. (2021). Ac-SDKP vermindert de activatie van longmacrofagen en botosteoclasten bij ratten die werden blootgesteld aan silica door remming van de signaleringsroutes van TLR4 en RANKL. Tijdschrift voor Ontstekingsonderzoek, 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D., & Wang, R. (2012). Een nieuw antifibrotisch doelwit van Ac-SDKP: remming van de myofibroblastdifferentiatie in de longen van ratten met silicose. PLoS One, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D. & Yang, F. (2016). Acetyleerd α-tubuline wordt gereguleerd door N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) en vertoont een anti-fibrotisch effect bij rattenlongfibrose veroorzaakt door silica. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D., & Yang, F. (2016). Beschermend effect van Ac-SDKP op alveolaire epitheelcellen door remming van EMT via de TGF-β1/ROCK1-route bij silicose bij ratten. Toxicologie en toegepaste farmacologie, 294, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X., & Yang, F. (2018). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) vermindert silicotische fibrose door apoptose van alveolaire type II-epitheliale cellen te onderdrukken via mediation van stress in het endoplasmatische reticulum. Toxicologie en toegepaste farmacologie, 350, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2017). Effecten van N-acetyl-seryl-asparyl-lysyl-proline op de bloeddruk, nierbeschadiging en mortaliteit bij systemische lupus erythematosus. Fysiologische rapporten, 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D’Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2015). Nierenzorgend effect van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline bij ratten die gevoelig zijn voor zout. Hypertensie, 66(4), 816–822. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D’Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2015). N-acetyl-serin-aspartyl-lysyl-proline: mechanismen van nierbescherming in een muismodell van systemisch lupus erythematosus. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 308(10), F1146–F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/
37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U., & Carretero, O. A. (2011). Nierbeschermende effecten van N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro bij hypertensieve muizen met deoxycorticosteronacetaat-zout. Tijdschrift voor Hypertensie, 29(2), 330–338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K., Kashiwagi, A., Haneda, M. & Koya, D. (2005). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline voorkomt nierinsufficiëntie en mesangiale matrix-uitbreiding bij diabetische db/db-muizen. Diabetes, 54(3), 838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G., & Stella, A. (2013). Nierafibrotisch effect van N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline bij diabeetische ratten. American Journal of Nephrology, 37(1), 65–73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L., & Hu, B. (2022). Een biomimetisch dubbel netwerkhydrogel verbetert de nierfibrose en bevordert de regeneratie van de nieren. Journal of Materials Chemistry B, 10(45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A., & Fogo, A. B. (2013). Thymosin β4 en zijn afbraakproduct, Ac-SDKP, zijn nieuwe reparatieve factoren bij nierfibrose. Kidney International, 84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S., & Xie, R. (2010). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline vermindert de nierontsteking en tubulo-interstitiële fibrose bij ratten. International Journal of Molecular Medicine, 26(6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D’Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E., & Carretero, O. A. (2010). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline vermindert nierbeschadiging en -dysfunctie bij hypertensieve ratten met een verminderde niermassa: Council for High Blood Pressure Research. Hypertensie, 55(2), 459–467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A., & Rhaleb, N. E. (2001). Antifibrotic effects of N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline on the heart and kidney in aldosterone-salt hypertensive rats. Hypertonie, 37(2 Pt 2), 794–800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M., & Inomata, N. (2006). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline ameliorates the progression of renal dysfunction and fibrosis in WKY rats with established anti-glomerular basement membrane nephritis. Journal of the American Society of Nephrology, 17(3), 674–685. https://doi.org/10.1681/ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K., & Koya, D. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline inhibits diabetes-associated kidney fibrosis and endothelial-mesenchymal transition. BioMed Research International, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K., & Koya, D. (2020). Metabolic reprogramming by N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline protects against diabetic kidney disease. British Journal of Pharmacology, 177(16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenide (acetylSDKP): phase I–II trial study of inhibitor of hematopoiesis protects against toxicity of aracytine and ifosfamide monochemotherapies]. Clinical Trial C R Acad Sci III, 315(13), 545–550. PMID: 1300237 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Randomized placebo trial of myeloprotection with goralatide in patients with squamous cell carcinoma of the upper respiratory and digestive tracts or esophagus, treated with a carboplatin-fluorouracil combination]. Bull Cancer, 82(9), 732–737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K., & Koya, D. (2016). Oral Administration of N-Acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline Ameliorates Kidney Disease in Both Type 1 and Type 2 Diabetic Mice via a Therapeutic Regimen. BioMed Research International, 2016, 9172157. https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X., & Yang, N. (2012). Ac-SDKP ameliorates the progression of lupus nephritis in MRL/lpr mice. International Immunopharmacology, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2018). Renal protective effects of N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) in obese rats on a high-salt diet. Amerikaans Tijdschrift voor Hypertensie, 31(8), 902-909. https://doi.org/10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Neuroprotective effect of Ac-SDKP peptide in SH-SY5Y cells and rat model of Parkinson’s disease against 6-OHDA-induced oxidative stress and ER stress. Neuropeptides, 112, https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M., & Hadjighassem, M. (2022). Ac-SDKP peptide improves functional recovery following spinal cord injury in a preclinical model. Neuropeptides, 92, https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A., & Xiong, Y. (2017). Treatment of traumatic brain injury in rats with N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline. Journal of Neurosurgery, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S., & Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP ameliorates the progression of experimental autoimmune encephalomyelitis via inhibition of ER stress and oxidative stress in the hippocampus of C57BL/6 mice. Bulletin voor hersenonderzoek, 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E., & Zhang, Z. G. (2014). Combination Treatment with N-Acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline and Tissue Plasminogen Activator Provides Potent Neuroprotection in Rats After Stroke. Stroke, 45(4), 1108–1114. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S., & Ryu, J. H. (2015). Peptide fragment of thymosin β4 increases hippocampal neurogenesis and facilitates spatial memory. Neuroscience, 310, 51–62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B., & Liu, Z. (2022). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (AcSDKP) mitigates liver fibrosis via WTAP/m6A/Ptch1 axis through Hedgehog pathway. Gene, 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y., & Zhang, Y. (2012). Antifibrotic Effect of N-Acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline on Bile Duct Ligation-Induced Liver Fibrosis in Rats. World Journal of Gastroenterology, 18(37), 5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B., Fan, J. G., & Li, D. G. (2010). Preservation of basal AcSDKP attenuates carbon tetrachloride-induced fibrosis in the rat liver. Tijdschrift voor hepatologie, 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A., & Brouki Milan, P. (2025). A cellulose-based skin adhesive hydrogel incorporating N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline peptide for enhanced wound healing and scar prevention in rabbit scar ear model in vivo. International Journal of Biological Macromolecules, 322(Pt 1), 144981. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J., & Wdzieczak-Bakala, J. (2006). The tetrapeptide acetyl-serine-aspartyl-lysine-proline improves skin flap survival and accelerates wound healing. Wound Repair and Regeneration, 14(3), 306–312. https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F., & Carde, P. (1998). The tetrapeptide acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatide) protects from doxorubicin-induced toxicity: improvement in mice survival and protection of bone marrow stem cells and progenitors. Bloed, 91(2), 441-449. PMID: 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/
65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M., & Sturrock, E. (2021). Investigating the antifibrotic potential of N-acetyl seryl-aspartyl-lysyl-proline sequence peptides. Klinische en experimentele farmacologie en fysiologie, 48(11), 1558–1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E., & Huff, T. F. (2004). Thymosin beta 4 and its N-terminal tetrapeptide, AcSDKP, inhibit proliferation, and induce dysplastic, non-apoptotic nuclei and degranulation of mast cells. Chemie en biodiversiteit, 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/