CJC-1295 ja ipamoreliini nostavat IGF-1-tasoa epäsuorasti. Ne tekevät tämän stimuloimalla kasvuhormonin vapautumista kahden erillisen biologisen reitin kautta. Itse IGF-1 syntyy myöhemmin maksassa vasteena tähän kasvuhormonin signaaliin. Tämän tapahtumaketjun ymmärtäminen – sen sijaan, että IGF-1:tä pidettäisiin aineena, johon peptidit vaikuttavat suoraan – on avain ymmärtämään, miksi näitä kahta yhdistettä käsitellään niin usein yhdessä.
CJC-1295:n ja ipamoreliinin vaikutus IGF-1:een
IGF-1 ei ole aine, jota CJC-1295 tai ipamoreliini tuottavat suoraan. Sen sijaan molemmat yhdisteet vaikuttavat aikaisemmassa vaiheessa. Ne stimuloivat aivolisäkettä vapauttamaan kasvuhormonia, joka kulkeutuu sitten maksaan ja muihin kudoksiin ja laukaisee IGF-1:n tuotannon toissijaisena, alavirran hormonina. Juuri tästä syystä IGF-1:tä käytetään niin usein käytännöllisenä merkkiaineena, johon tutkijat luottavat arvioidessaan, onko näillä peptideillä biologista vaikutusta. Itse kasvuhormoni vapautuu lyhyinä, nopeasti vaihtelevina piikkeinä. Tämä vaikeuttaa sen merkittävää mittaamista yhdellä verikokeella. IGF-1 puolestaan nousee tasaisemmin ja pysyy koholla pidemmän, vakaamman ajanjakson ajan. Tämä tekee siitä vakaamman ja helpommin tulkittavan signaalin hormonaalisen akselin jatkuvasta aktiivisuudesta.
CJC-1295:tä koskevassa pääasiallisessa ihmiskokeessa tämä tarkka kaava todettiin suoraan. Yksittäinen annos nosti kasvuhormonin pitoisuutta muutamassa tunnissa. IGF-1:n pitoisuuden nousu kesti kuitenkin kauemmin, ja sen jälkeen pitoisuus pysyi koholla yhdeksästä yhteentoista päivään – huomattavasti pidempään kuin kasvuhormonin pitoisuuden nousu. Toistuva annostelu useiden viikkojen ajan piti IGF-1-pitoisuuden lähtötasoa korkeammalla jopa 28 päivän ajan [1].
CJC-1295:n ja ipamoreliinin yhdistämisen perusteluna esitetään seuraavaa: ne vaikuttavat kahteen erilliseen reseptorijärjestelmään, jotka molemmat lopulta ruokkivat samaa kasvuhormonista IGF-1:een johtavaa reittiä. CJC-1295 vaikuttaa GHRH-reseptorin kautta. Ipamoreliini vaikuttaa erillisen greliinireseptorin kautta. Teorian mukaan molempien reittien samanaikainen aktivointi aiheuttaa suuremman kasvuhormonin – ja sitä kautta IGF-1:n – kokonaiskasvun kuin kumpikaan yhdiste erikseen.
On syytä korostaa selvästi, että tämä yhdistetty vaikutus -teoria on mekanistinen hypoteesi. Se perustuu siihen, miten kukin reitti toimii erikseen. Missään julkaistussa ihmisillä tehdyssä tutkimuksessa ei ole mitattu suoraan IGF-1-pitoisuuksia CJC-1295:n ja ipamoreliinin yhteiskäytön jälkeen. Vahvimmat ja suorimmat saatavilla olevat IGF-1-tiedot ovat peräisin tutkimuksista, joissa CJC-1295:tä on annettu yksinään [1].
Kasvuhormonin pulsoiva vapautuminen CJC-1295:n ja ipamoreliinin yhteydessä
Yksi tieteellisesti mielenkiintoisimmista CJC-1295:tä koskevista havainnoista on se, että vaikka kyseessä on pitkävaikutteinen yhdiste, se ei yksinkertaisesti täytä elimistöä tasaisella, vakaalla kasvuhormonipitoisuudella. Sen sijaan ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että kehon luonnollinen kasvuhormonin vapautumismalli, jossa hormonia vapautuu jaksoittaisina piikkeinä eli pulssina, jatkui jopa CJC-1295:n jatkuvan stimulaation aikana. Tätä tarkoituksella tutkittavaksi suunnitellussa tutkimuksessa tutkijat mittasivat miesten kasvuhormonipitoisuuksia 20 minuutin välein yön aikana sekä ennen että jälkeen yhden CJC-1295-injektion. He havaitsivat, että yksittäisten kasvuhormonipulssien tiheys ja voimakkuus pysyivät suurelta osin muuttumattomina. Se, mikä muuttui dramaattisesti, oli „laakson” taso – alin piste, johon hormonin pitoisuus laski pulssien välillä. Tämä laakson taso nousi noin 7,5-kertaiseksi verrattuna tilanteeseen ennen hoitoa [2].
Tämä havainto on merkittävä. Se viittaa siihen, että CJC-1295 vaikuttaa nostamalla kehon luonnollisen rytmin alarajaa sen sijaan, että se ohittaisi tämän rytmin kokonaan. Tämä eroaa biologisesti tavanomaisesta synteettisen kasvuhormonin suorasta injektoinnista, sillä jälkimmäinen menetelmä ei perustu kehon omaan sykkivään hormonin vapautumismalliin eikä säilytä sitä.
Ipamoreliinin vaikutus samaan pulssikuvioon perustuu eri mekanismiin. Greliinireseptorin agonistina ihmisillä tehdyt farmakokineettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että se aiheuttaa yksittäisen, jyrkän ja itsenäisen kasvuhormonin vapautumispulssin. Tämä pulssi saavuttaa huippunsa noin 40 minuuttia annostelun jälkeen ja palaa lähtötasolleen muutaman tunnin kuluessa, mikä vastaa sen lyhyttä, kahden tunnin puoliintumisaikaa [3].
Näiden kahden yhdisteen yhdistämisen taustalla oleva mekanistinen päättely toimii siis seuraavasti: CJC-1295 nostaa pysyvää perustasoa, jonka ympärillä pulssit tapahtuvat, kun taas ipamoreliini voi laukaista ylimääräisen, välittömämmän pulssin, joka päällekkäin tämän perustason kanssa. Tätä yhdistettyä pulssikuviointia ei kuitenkaan ole mitattu suoraan ihmiskokeessa, jossa molempia yhdisteitä olisi testattu yhdessä. Se on edelleen järkevä yleistys siitä, miten kukin yhdiste käyttäytyy erikseen [1], [2], [3].
CJC-1295 ja ipamoreliini sekä testosteroni
Kasvuhormonia ja testosteronia säätelevät elimistössä erilliset hormonaaliset järjestelmät. Nykyiset tutkimukset eivät osoita, että CJC-1295 tai ipamoreliini nostaisivat suoraan testosteronipitoisuuksia, vaikka näitä kahta hormonia käsitelläänkin usein yhdessä keskusteluissa kehon koostumuksesta, lihaksista ja ikääntymisestä. Kasvuhormoni–IGF-1-akseli, johon nämä kaksi peptidiä vaikuttavat, ohjataan hypotalamus-aivolisäke-somatotrooppisen reitin kautta. Testosteronin tuotantoa puolestaan säätelee erillinen hypotalamus-aivolisäke-gonadi-reitti, johon kuuluu kiveksiin vaikuttava luteinisoiva hormoni. Molemmat järjestelmät voivat vaikuttaa toisiinsa välillisesti yleisten aineenvaihduntaan ja kehon koostumukseen liittyvien vaikutusten kautta. Nämä eivät kuitenkaan ole samoja signalointireittejä, eikä yhden stimuloiminen automaattisesti tarkoita, että myös toinen stimuloituu.
Katsaus, jossa tarkasteltiin kasvuhormonin stimulaattoreita potentiaalisena tukihoitona miehillä, joilla on alhainen testosteronipitoisuus, tutki tätä välillistä yhteyttä. Siinä kuvattiin, kuinka nämä yhdisteet voisivat täydentää testosteronihoitoa parantamalla kehon koostumusta ja lievittämällä tiettyjä oireita, jotka liittyvät usein alhaiseen testosteronitasoon. Katsauksessa esitetty hyöty määriteltiin kuitenkin täydentäväksi metaboliseksi vaikutukseksi, ei suoraksi testosteronipitoisuutta nostavaksi vaikutukseksi. Kirjoittajat korostivat selvästi, että tätä nimenomaista käyttöä tukevat kliiniset tiedot ovat edelleen rajallisia [4].
Erillisenä huomiona ipamoreliinin ainutlaatuiset farmakologiset ominaisuudet ovat tässä yhteydessä mainitsemisen arvoisia. Toisin kuin jotkut muut kasvuhormonia vapauttavat peptidit, sen ei ole havaittu lisäävän merkittävästi kortisolia tai ACTH:ta edes suurilla annoksilla. Tämä osoittaa merkittävää selektiivisyyttä nimenomaan kasvuhormonireitin suhteen, eikä se aiheuta laajempaa hormonaalista stressivastetta. Samassa perustutkimuksessa ei kuitenkaan mitattu eikä raportoitu testosteronia lainkaan [5].
Kaiken kaikkiaan tarkka kanta on seuraava: mikään suora näyttö ei tue sitä, että CJC-1295 tai ipamoreliini olisivat testosteronitasoa nostavia yhdisteitä. Mikä tahansa yhteys näiden peptidien ja testosteronin välillä tulisi ymmärtää välilliseksi ja teoreettiseksi, mikä edellyttää lisätutkimuksia, eikä sitä tulisi pitää vakiintuneena vaikutuksena.
Nykyisen näytön rajoitukset
Selkeimmät ja suorimmat todisteet, jotka yhdistävät nämä yhdisteet IGF-1:een ja kasvuhormonin pulssimaiseen vapautumiseen, ovat peräisin tutkimuksista, joissa CJC-1295:tä on annettu yksinään. Vaikka mekanistinen logiikka, jolla se liitetään ipamoreliiniin, on tieteellisesti perusteltu, missään julkaistussa ihmistutkimuksessa ei ole mitattu IGF-1-pitoisuuksia, kasvuhormonin pulssikuvioita eikä testosteronipitoisuuksia nimenomaan näiden kahden yhdisteen yhteisannostelun jälkeen.
Lukijoiden tulisi suhtautua „yhdistelmää” koskevaan kertomukseen hyvin perusteltuna hypoteesina, joka on muodostettu yksittäisten yhteyksien erillisistä tutkimuksista – eikä suoraan vahvistettuna löydöksenä.
Vastuuvapauslauseke
Tämä teksti on tarkoitettu yksinomaan koulutuksellisiin ja tiedottaviin tarkoituksiin, eikä sitä tule tulkita lääketieteelliseksi neuvoksi tai hoitosuositukseksi. CJC-1295 ja ipamoreliini ovat edelleen tutkimusvaiheessa olevia yhdisteitä, eikä FDA tai Euroopan lääkevirasto ole hyväksynyt niitä mihinkään lääketieteelliseen käyttöön, olipa kyseessä sitten niiden käyttö yksinään tai yhdistelmänä. Missään julkaistussa ihmiskokeessa ei ole mitattu suoraan IGF-1-pitoisuuksia, kasvuhormonin tasoja tai testosteroniin kohdistuvia vaikutuksia näiden kahden yhdisteen yhteiskäytön yhteydessä.
Viitteet
[1] Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Castaigne, J. P., & Frohman, L. A. (2006). CJC-1295:n, pitkävaikutteisen GH-vapauttavan hormonin analogin, aiheuttama kasvuhormonin (GH) ja insuliinin kaltaisen kasvutekijän I (IGF-I) erityksen pitkäkestoinen stimulaatio terveillä aikuisilla. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[2] Ionescu, M., & Frohman, L. A. (2006). Kasvuhormonin (GH) pulsoiva eritys jatkuu CJC-1295:n, pitkävaikutteisen GH:ta vapauttavan hormonin analogin, jatkuvan stimulaation aikana. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(12), 4792–4797. https://doi.org/10.1210/jc.2006-1702
[3] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Kasvuhormonia vapauttavan peptidin, ipamoreliinin, farmakokineettinen ja farmakodynaaminen mallinnus ihmisillä. Lääketutkimus, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[4] Sinha, D. K., Balasubramanian, A., Tatem, A. J., Rivera-Mirabal, J., Yu, J., Kovac, J., Pastuszak, A. W., & Lipshultz, L. I. (2020). Androgeenireseptorin ulkopuolella: kasvuhormonin eritystä stimuloivien aineiden rooli hypogonadisten miesten kehon koostumuksen nykyaikaisessa hoidossa. Translational Andrology and Urology, 9(Suppl. 2), S149–S159. https://doi.org/10.21037/tau.2019.11.30
[5] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M., & Andersen, P. H. (1998). Ipamoreliini, ensimmäinen selektiivinen kasvuhormonin eritystä stimuloiva aine. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552