CJC-1295 i ipamorelina podnoszą IGF-1 pośrednio. Robią to, stymulując uwalnianie hormonu wzrostu przez dwa oddzielne szlaki biologiczne. Sam IGF-1 jest tym, co powstaje później w wątrobie, w odpowiedzi na ten sygnał hormonu wzrostu. Zrozumienie tego łańcucha zdarzeń – zamiast traktowania IGF-1 jako czegoś, na co peptydy działają bezpośrednio – jest kluczem do zrozumienia, dlaczego te dwa związki są tak często omawiane razem.
Zależność między CJC-1295 i ipamoreliną a IGF-1
IGF-1 nie jest czymś, co CJC-1295 czy ipamorelina produkują bezpośrednio. Zamiast tego oba związki działają na wcześniejszym etapie. Pobudzają przysadkę mózgową do uwalniania hormonu wzrostu, który następnie wędruje do wątroby i innych tkanek i wyzwala produkcję IGF-1 jako wtórnego, downstream hormonu. Dlatego właśnie IGF-1 jest tak często używany jako praktyczny marker, na którym badacze polegają, aby ocenić, czy te peptydy wywierają efekt biologiczny. Sam hormon wzrostu jest uwalniany w krótkich, szybko fluktuujących wybuchach. Utrudnia to jego znaczące zmierzenie pojedynczym badaniem krwi. IGF-1 natomiast narasta bardziej stopniowo i pozostaje podwyższony przez dłuższy, bardziej stały okres. Czyni to go bardziej stabilnym i interpretowalnym sygnałem trwałej aktywności osi hormonalnej.
W głównym badaniu na ludziach dotyczącym CJC-1295 ten dokładny wzorzec został bezpośrednio udokumentowany. Pojedyncza dawka podniosła hormon wzrostu w ciągu godzin. IGF-1 potrzebował jednak więcej czasu, aby wzrosnąć, a następnie pozostawał podwyższony przez dziewięć do jedenastu dni – znacznie dłużej niż sam skok hormonu wzrostu. Powtarzane dawkowanie przez kilka tygodni utrzymywało IGF-1 powyżej wartości wyjściowej przez okres do 28 dni [1].
Proponowane uzasadnienie łączenia CJC-1295 z ipamoreliną sprowadza się do tego: działają na dwóch odrębnych systemach receptorowych, oba ostatecznie zasilających ten sam szlak hormon wzrostu-do-IGF-1. CJC-1295 działa przez receptor GHRH. Ipamorelina działa przez oddzielny receptor greliny. Teoria mówi, że zaangażowanie obu szlaków razem wywołuje większy łączny wzrost hormonu wzrostu – a w konsekwencji IGF-1 – niż każdy związek osobno.
Warto wyraźnie zaznaczyć, że ta teoria łączonego efektu to hipoteza mechanistyczna. Jest zakorzeniona w tym, jak każdy szlak działa indywidualnie. Żadne opublikowane badanie na ludziach nie zmierzyło bezpośrednio poziomów IGF-1 po podaniu CJC-1295 i ipamoreliny razem jako kombinacji. Najsilniejsze, najbardziej bezpośrednie dostępne dane IGF-1 pochodzą z badań CJC-1295 podawanego samodzielnie [1].
Pulsacyjne uwalnianie hormonu wzrostu przy CJC-1295 i ipamorelinie
Jednym z bardziej naukowo interesujących odkryć dotyczących CJC-1295 jest to: mimo bycia długodziałającym związkiem, nie zalewa on po prostu organizmu stałym, płaskim poziomem hormonu wzrostu. Zamiast tego badania na ludziach wykazały, że naturalny wzorzec organizmu polegający na uwalnianiu hormonu wzrostu w przerywanych wybuchach, czyli pulsach, kontynuował się nawet podczas trwałej stymulacji CJC-1295. W badaniu specjalnie zaprojektowanym, aby to zbadać, badacze mierzyli poziomy hormonu wzrostu co 20 minut przez noc u mężczyzn, zarówno przed, jak i po pojedynczej iniekcji CJC-1295. Stwierdzili, że częstotliwość i wielkość poszczególnych pulsów hormonu wzrostu pozostały w dużej mierze niezmienione. To, co zmieniło się dramatycznie, to poziom „doliny” – niski punkt, do którego hormon spadał między pulsami. Ten poziom doliny wzrósł mniej więcej 7,5-krotnie w porównaniu do stanu przed leczeniem [2].
To odkrycie ma znaczenie. Sugeruje, że CJC-1295 działa poprzez podnoszenie podłogi naturalnego rytmu organizmu, a nie całkowite obchodzenie tego rytmu. Jest to biologicznie odmienne od zwykłego bezpośredniego wstrzykiwania syntetycznego hormonu wzrostu, ponieważ to drugie podejście nie opiera się na własnym pulsacyjnym wzorcu uwalniania organizmu ani go nie zachowuje.
Wkład ipamoreliny do tego samego obrazu pulsacyjnego działa przez inny mechanizm. Jako agonista receptora greliny, badania farmakokinetyczne na ludziach wykazały, że wywołuje pojedynczy, ostry, samodzielny puls uwalniania hormonu wzrostu. Ten puls osiąga szczyt około 40 minut po podaniu i wraca do wartości wyjściowej w ciągu kilku godzin, zgodnie z jej krótkim dwugodzinnym okresem półtrwania [3].
Rozumowanie mechanistyczne stojące za łączeniem tych dwóch związków działa więc tak: CJC-1295 podnosi trwały poziom bazowy, wokół którego zachodzą pulsy, podczas gdy ipamorelina może wyzwolić dodatkowy, bardziej natychmiastowy puls nałożony na ten poziom bazowy. Ponownie jednak, ten łączony wzorzec pulsacyjny nie był bezpośrednio zmierzony w badaniu na ludziach testującym oba związki razem. Pozostaje rozsądną ekstrapolacją z tego, jak każdy związek zachowuje się samodzielnie [1], [2], [3].
CJC-1295 i ipamorelina a testosteron
Hormon wzrostu i testosteron są regulowane przez oddzielne systemy hormonalne w organizmie. Obecne badania nie pokazują, że CJC-1295 czy ipamorelina bezpośrednio podnoszą poziomy testosteronu, mimo że oba hormony są często omawiane razem w rozmowach o składzie ciała, mięśniach i starzeniu się. Oś hormon wzrostu–IGF-1, na którą działają te dwa peptydy, jest zarządzana przez szlak podwzgórzowo-przysadkowo-somatotropowy. Produkcja testosteronu natomiast jest zarządzana przez odrębny szlak podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalny, obejmujący hormon luteinizujący działający na jądra. Oba systemy mogą wpływać na siebie pośrednio przez ogólne efekty metaboliczne i związane ze składem ciała. Nie są to jednak te same szlaki sygnałowe, a stymulowanie jednego automatycznie nie oznacza, że drugi też jest stymulowany.
Przegląd analizujący stymulatory hormonu wzrostu jako potencjalną terapię wspomagającą u mężczyzn z niskim testosteronem zbadał tę pośrednią zależność. Opisał, jak związki te mogłyby uzupełniać terapię testosteronem, poprawiając skład ciała i pewne objawy często związane z niskim testosteronem. Przeglądana korzyść była jednak ramowana jako komplementarny efekt metaboliczny, a nie bezpośrednie działanie podnoszące testosteron. Autorzy jasno zaznaczyli, że dane kliniczne wspierające to konkretne zastosowanie pozostają ograniczone [4].
Oddzielnie, oryginalna charakterystyka farmakologiczna ipamoreliny jest warta odnotowania tutaj z powiązanego powodu. W przeciwieństwie do niektórych innych peptydów uwalniających hormon wzrostu, stwierdzono, że nie zwiększa znacząco kortyzolu ani ACTH nawet przy wysokich dawkach. Dowodzi to znaczącego stopnia selektywności specyficznie dla szlaku hormonu wzrostu, a nie wywoływania szerszej odpowiedzi hormonalnej na stres. To samo podstawowe badanie nie mierzyło ani nie raportowało jednak testosteronu w ogóle [5].
Razem wziąwszy, dokładnym stanowiskiem jest to: żadne bezpośrednie dowody nie wspierają CJC-1295 czy ipamoreliny jako związków zwiększających testosteron. Jakikolwiek związek między tymi peptydami a testosteronem powinien być rozumiany jako pośredni i teoretyczny, wymagający dalszych dedykowanych badań, a nie traktowany jako ustalony efekt.
Ograniczenia obecnych dowodów
Najwyraźniejsze, najbardziej bezpośrednie dowody łączące te związki z IGF-1 i pulsacyjnym uwalnianiem hormonu wzrostu pochodzą z badań CJC-1295 podawanego samodzielnie. Choć logika mechanistyczna łączenia go z ipamoreliną jest naukowo uzasadniona, żadne opublikowane badanie na ludziach nie zmierzyło poziomów IGF-1, wzorców pulsów hormonu wzrostu ani testosteronu specyficznie po podaniu obu związków razem.
Czytelnicy powinni traktować narrację o „kombinacji” jako dobrze uzasadnioną hipotezę zbudowaną z oddzielnych badań pojedynczych związków – a nie jako bezpośrednio potwierdzone odkrycie.
Zastrzeżenie
Niniejsza treść ma wyłącznie cel edukacyjny i informacyjny i nie powinna być interpretowana jako porada medyczna ani zalecenie terapeutyczne. CJC-1295 i ipamorelina pozostają związkami badawczymi i nie są zatwierdzone przez FDA ani Europejską Agencję Leków do żadnego zastosowania medycznego, czy to stosowane indywidualnie, czy w kombinacji. Żadne opublikowane badanie na ludziach nie zmierzyło bezpośrednio poziomów IGF-1, wzorców hormonu wzrostu ani efektów na testosteron dla tych dwóch związków podawanych razem.
References
[1] Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Castaigne, J. P., & Frohman, L. A. (2006). Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[2] Ionescu, M., & Frohman, L. A. (2006). Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(12), 4792–4797. https://doi.org/10.1210/jc.2006-1702
[3] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers. Pharmaceutical Research, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[4] Sinha, D. K., Balasubramanian, A., Tatem, A. J., Rivera-Mirabal, J., Yu, J., Kovac, J., Pastuszak, A. W., & Lipshultz, L. I. (2020). Beyond the androgen receptor: The role of growth hormone secretagogues in the modern management of body composition in hypogonadal males. Translational Andrology and Urology, 9(Suppl. 2), S149–S159. https://doi.org/10.21037/tau.2019.11.30
[5] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M., & Andersen, P. H. (1998). Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552