CJC-1295 e ipamorelin aumentano indirettamente l'IGF-1. Lo fanno stimolando il rilascio dell'ormone della crescita attraverso due vie biologiche distinte. L'IGF-1 stesso è ciò che viene poi prodotto nel fegato in risposta a questo segnale dell'ormone della crescita. Comprendere questa catena di eventi, invece di considerare l'IGF-1 come qualcosa su cui i peptidi agiscono direttamente, è la chiave per capire perché questi due composti sono così spesso discussi insieme.
La relazione tra CJC-1295 e ipamorelin e IGF-1
IGF-1 non è qualcosa che CJC-1295 o ipamorelin producono direttamente. Invece, entrambi i composti agiscono su uno stadio precedente. Stimolano l'ipofisi a rilasciare l'ormone della crescita, che poi viaggia verso il fegato e altri tessuti e innesca la produzione di IGF-1 come ormone secondario, a valle. Questo è il motivo per cui l'IGF-1 viene spesso utilizzato come un marker pratico su cui i ricercatori fanno affidamento per valutare se questi peptidi stanno avendo un effetto biologico. L'ormone della crescita stesso viene rilasciato in impulsi brevi e fluttuanti. Ciò rende difficile misurarlo in modo significativo con un singolo esame del sangue. L'IGF-1, al contrario, aumenta più gradualmente e rimane elevato per un periodo più lungo e costante. Questo lo rende un segnale più stabile e interpretabile dell'attività sostenuta dell'asse ormonale.
Nel principale studio sull'uomo su CJC-1295, questo esatto schema è stato direttamente documentato. Una singola dose ha aumentato l'ormone della crescita entro poche ore. Tuttavia, l'IGF-1 ha impiegato più tempo per aumentare, e poi è rimasto elevato per nove o undici giorni, molto più a lungo del picco dell'ormone della crescita stesso. Il dosaggio ripetuto per diverse settimane ha mantenuto l'IGF-1 al di sopra dei valori basali fino a 28 giorni [1].
La giustificazione proposta per la combinazione di CJC-1295 e ipamorelin è la seguente: agiscono su due diversi sistemi recettoriali, entrambi che alla fine alimentano lo stesso percorso ormone della crescita-IGF-1. CJC-1295 agisce tramite il recettore GHRH. L'ipamorelin agisce tramite un recettore separato per la grelina. La teoria è che il coinvolgimento di entrambi i percorsi insieme produrrà un aumento combinato dell'ormone della crescita – e di conseguenza dell'IGF-1 – maggiore di quello ottenuto con ciascun composto da solo.
Vale la pena sottolineare che questa teoria dell'effetto combinato è un'ipotesi meccanicistica. Si basa su come ciascun percorso funziona individualmente. Nessuno studio pubblicato sull'uomo ha misurato direttamente i livelli di IGF-1 dopo la somministrazione di CJC-1295 e ipamorelin insieme come combinazione. I dati più forti e diretti disponibili sull'IGF-1 provengono da studi sul CJC-1295 somministrato da solo [1].
Rilascio pulsatile dell'ormone della crescita con CJC-1295 e ipamorelin
Una delle scoperte scientificamente più interessanti riguardanti il CJC-1295 è che, pur essendo un composto a lunga durata d'azione, non inonda semplicemente il corpo con un livello costante e piatto di ormone della crescita. Invece, studi sull'uomo hanno dimostrato che lo schema naturale del corpo di rilasciare l'ormone della crescita in esplosioni intermittenti, o pulsazioni, è continuato anche durante la stimolazione sostenuta da parte del CJC-1295. In uno studio appositamente progettato per indagare su questo, i ricercatori hanno misurato i livelli di ormone della crescita ogni 20 minuti durante la notte negli uomini, sia prima che dopo una singola iniezione di CJC-1295. Hanno scoperto che la frequenza e la dimensione delle singole pulsazioni di ormone della crescita sono rimaste in gran parte invariate. Ciò che è cambiato drasticamente sono stati i livelli „di picco”, il punto più basso a cui l'ormone cadeva tra le pulsazioni. Questi livelli di picco sono aumentati di circa 7,5 volte rispetto al basale pre-trattamento [2].
Questa scoperta suggerisce che il CJC-1295 funzioni aumentando il "pavimento" del ritmo naturale del corpo, piuttosto che aggirare completamente quel ritmo. Ciò è biologicamente diverso dalla semplice iniezione diretta di ormone della crescita sintetico, poiché quest'ultimo approccio non si basa né preserva il modello di rilascio pulsatile intrinseco del corpo.
Il contributo dell'ipamorelin allo stesso quadro pulsatile opera attraverso un meccanismo diverso. Essendo un agonista del recettore della grelina, studi farmacocinetici sull'uomo hanno dimostrato che induce un singolo, acuto e autonomo impulso di rilascio dell'ormone della crescita. Questo impulso raggiunge il picco circa 40 minuti dopo la somministrazione e ritorna ai valori basali entro poche ore, coerentemente con la sua breve emivita di due ore [3].
Il ragionamento meccanicistico alla base della combinazione di questi due composti è quindi il seguente: il CJC-1295 aumenta il livello di base persistente attorno al quale si verificano i picchi, mentre l'ipamorelina può innescare un picco aggiuntivo, più immediato, sovrapposto a quel livello di base. Ancora una volta, tuttavia, questo schema di picchi combinato non è stato misurato direttamente nello studio sull'uomo che ha testato entrambi i composti insieme. Rimane una ragionevole estrapolazione da come ogni composto si comporta da solo [1], [2], [3].
CJC-1295 e ipamorelin con testosterone
Ilormone della crescita e il testosterone sono regolati da sistemi ormonali distinti nel corpo. La ricerca attuale non dimostra che CJC-1295 o ipamorelin aumentino direttamente i livelli di testosterone, nonostante entrambi gli ormoni siano spesso discussi insieme quando si parla di composizione corporea, muscoli e invecchiamento. L'asse ormone della crescita-IGF-1, su cui questi due peptidi agiscono, è gestito dal percorso ipotalamo-ipofisi-somatotropo. La produzione di testosterone, d'altra parte, è gestita da un percorso distinto ipotalamo-ipofisi-gonadico che coinvolge l'ormone luteinizzante che agisce sui testicoli. Entrambi i sistemi possono influenzarsi indirettamente attraverso effetti metabolici generali e correlati alla composizione corporea. Tuttavia, non sono gli stessi percorsi di segnalazione, e la stimolazione di uno non implica automaticamente la stimolazione dell'altro.
Una revisione che analizza gli stimolatori dell'ormone della crescita come potenziale terapia di supporto negli uomini con bassi livelli di testosterone ha esaminato questa relazione indiretta. Ha descritto come questi composti potrebbero integrare la terapia con testosterone migliorando la composizione corporea e alcuni sintomi comunemente associati a bassi livelli di testosterone. Il beneficio in esame è stato tuttavia inquadrato come un effetto metabolico complementare piuttosto che un'azione diretta di aumento del testosterone. Gli autori hanno chiarito che i dati clinici a supporto di questa specifica applicazione rimangono limitati [4].
Separatamente, la caratteristica farmacologica originale dell'ipamorelin è degna di nota qui per una ragione correlata. A differenza di alcuni altri peptidi che rilasciano ormone della crescita, è stato riscontrato che non aumenta significativamente il cortisolo o l'ACTH, anche a dosi elevate. Ciò dimostra un notevole grado di selettività specificamente per il percorso dell'ormone della crescita, piuttosto che indurre una risposta ormonale allo stress più ampia. Lo stesso studio di base, tuttavia, non ha misurato né riportato affatto il testosterone [5].
Considerando tutto, la posizione più accurata è questa: nessuna prova diretta supporta CJC-1295 o ipamorelin come composti che aumentano il testosterone. Qualsiasi associazione tra questi peptidi e il testosterone dovrebbe essere intesa come indiretta e teorica, che richiede ulteriori studi dedicati, piuttosto che essere trattata come un effetto stabilito.
Limiti delle prove attuali
Le prove più evidenti e dirette che collegano questi composti all'IGF-1 e al rilascio pulsatile dell'ormone della crescita provengono da studi sul CJC-1295 somministrato da solo. Sebbene la logica meccanicistica che lo collega all'ipamorelina sia scientificamente valida, nessun studio pubblicato sull'uomo ha misurato i livelli di IGF-1, i pattern di pulsazioni dell'ormone della crescita o il testosterone specificamente dopo la somministrazione di entrambi i composti insieme.
I lettori dovrebbero considerare la narrazione della „combinazione” come un'ipotesi ben fondata, costruita da studi separati sui singoli composti, piuttosto che come una scoperta direttamente confermata.
Disclaimer
Il presente contenuto è solo a scopo educativo e informativo e non deve essere interpretato come consulenza medica o raccomandazione terapeutica. CJC-1295 e ipamorelin rimangono composti di ricerca e non sono approvati dalla FDA o dall'Agenzia Europea per i Medicinali per alcun uso medico, né usati singolarmente né in combinazione. Nessuno studio pubblicato sull'uomo ha misurato direttamente i livelli di IGF-1, i modelli di ormone della crescita o gli effetti sul testosterone per questi due composti somministrati insieme.
Riferimenti
[1] Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Castaigne, J. P., & Frohman, L. A. (2006). Stimolazione prolungata della secrezione di ormone della crescita (GH) e di fattore di crescita insulino-simile I da parte del CJC-1295, un analogo a lunga durata d'azione del rilascio dell'ormone della crescita, in adulti sani. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[2] Ionescu, M., & Frohman, L. A. (2006). La secrezione pulsatile dell'ormone della crescita (GH) persiste durante la stimolazione continua da parte del CJC-1295, un analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone della crescita a lunga durata d'azione. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(12), 4792–4797. https://doi.org/10.1210/jc.2006-1702
[3] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Modello farmacocinetico-farmacodinamico dell'ipamorelin, un peptide che rilascia l'ormone della crescita, in volontari umani. Ricerche Farmaceutiche, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[4] Sinha, D. K., Balasubramanian, A., Tatem, A. J., Rivera-Mirabal, J., Yu, J., Kovac, J., Pastuszak, A. W., & Lipshultz, L. I. (2020). Oltre il recettore degli androgeni: il ruolo dei secretagoghi dell'ormone della crescita nella gestione moderna della composizione corporea nei maschi ipogonadici. Andrologia e Urologia Traslazionale, 9(Suppl. 2), S149–S159. https://doi.org/10.21037/tau.2019.11.30
Ipamorelin, il primo secretagogo selettivo dell'ormone della crescita. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552