CJC-1295 ja ipamoreliin tõstavad IGF-1 taset kaudselt. Seda teevad nad, stimuleerides kasvuhormooni vabanemist kahe eraldi bioloogilise signaalitee kaudu. IGF-1 ise tekib hiljem maksas vastusena sellele kasvuhormooni signaalile. Selle sündmusteahela mõistmine – selle asemel, et käsitleda IGF-1-i kui midagi, millele peptiidid otseselt mõjuvad – on võtmeks, et mõista, miks neid kahte ühendit nii sageli koos arutatakse.
CJC-1295 ja ipamoreliini seos IGF-1-ga
IGF-1 ei ole aine, mida CJC-1295 või ipamoreliin otseselt toodavad. Selle asemel mõjutavad mõlemad ühendid protsessi varasemas etapis. Nad stimuleerivad hüpofüüsi vabastama kasvuhormooni, mis seejärel liigub maksa ja teistesse kudedesse ning käivitab IGF-1 tootmise kui sekundaarse, järgneva hormooni. Just seetõttu kasutatakse IGF-1-i nii sageli praktilise markerina, millele teadlased tuginevad, et hinnata, kas need peptiidid avaldavad bioloogilist mõju. Kasvuhormoon ise vabaneb lühikeste, kiiresti kõikuva intensiivsusega pursetena. See raskendab selle märkimisväärset mõõtmist üheainsa vereanalüüsiga. IGF-1 tase tõuseb aga järk-järgult ja püsib kõrgena pikema aja jooksul ning on stabiilsem. See muudab selle stabiilsemaks ja tõlgendatavamaks signaaliks hormonaalse telje püsiva aktiivsuse kohta.
CJC-1295-i peamises inimkatses dokumenteeriti see täpne muster otseselt. Ühekordne annus tõstis kasvuhormooni taset mõne tunni jooksul. IGF-1 taseme tõusuks kulus aga rohkem aega ning see püsis seejärel kõrgena üheksa kuni üksteist päeva – märkimisväärselt kauem kui kasvuhormooni taseme tõus. Korduv manustamine mitme nädala jooksul hoidis IGF-1 taset algtasemest kõrgemal kuni 28 päeva jooksul [1].
CJC-1295 ja ipamoreliini kombineerimise põhjendus seisneb selles, et need mõjutavad kahte eraldi retseptorisüsteemi, mis mõlemad toidavad lõppkokkuvõttes sama kasvu-hormoonist IGF-1-ni kulgevat signaaliteed. CJC-1295 toimib GHRH-retseptori kaudu. Ipamoreliin toimib eraldi greliini retseptori kaudu. Teooria kohaselt põhjustab mõlema signaalitee üheaegne aktiveerimine suurema kasvuhormooni – ja sellest tulenevalt ka IGF-1 – kogukasvu kui iga ühend eraldi.
Tuleb selgelt rõhutada, et see kombineeritud toime teooria on mehhanistlik hüpotees. See põhineb sellel, kuidas iga signaalitee eraldi toimib. Üheski avaldatud inimkatses ei ole otseselt mõõdetud IGF-1 tasemeid pärast CJC-1295 ja ipamoreliini üheaegset manustamist kombinatsioonina. Kõige tugevamad ja otsesemad kättesaadavad andmed IGF-1 kohta pärinevad uuringutest, kus manustati üksnes CJC-1295-t [1].
Kasvuhormooni impulssiline vabanemine CJC-1295 ja ipamoreliini kasutamisel
Üks teaduslikult huvitavamaid avastusi seoses CJC-1295-ga on see, et kuigi tegemist on pika toimeajaga ühendiga, ei täida see organismi lihtsalt pideva ja ühtlase kasvuhormooni tasemega. Selle asemel on inimkatsed näidanud, et organismi loomulik mustri järgi, mille kohaselt kasvuhormooni vabaneb katkendlike pursetena ehk impulsidena, jätkus isegi CJC-1295 püsiva stimuleerimise ajal. Selle uurimiseks spetsiaalselt kavandatud uuringus mõõtsid teadlased öö jooksul iga 20 minuti järel meeste kasvuhormooni tasemeid nii enne kui ka pärast ühekordset CJC-1295 süsti. Nad leidsid, et kasvuhormooni üksikute impulsside sagedus ja suurus jäid suures osas muutumatuks. See, mis muutus dramaatiliselt, oli „orgu” tase – madalaim punkt, milleni hormoon pulside vahel langes. See orgu tase tõusis umbes 7,5 korda võrreldes ravieelse seisundiga [2].
See avastus on oluline. See viitab sellele, et CJC-1295 toimib organismi loomuliku rütmi alampiiri tõstmise kaudu, mitte selle rütmi täieliku ümberkäimise teel. See erineb bioloogiliselt tavalisest sünteetilise kasvuhormooni otsesest süstimisest, kuna viimane lähenemisviis ei tugine ega säilita organismi enda pulssilist vabanemismustrit.
Ipamoreliini panus samasse pulssilisse protsessi toimib teistsuguse mehhanismi kaudu. Greliini retseptori agonistina on inimestel läbi viidud farmakokineetilised uuringud näidanud, et see põhjustab ühekordse, järsu ja iseseisva kasvuhormooni vabanemise pulsi. See impulss saavutab maksimumi umbes 40 minutit pärast manustamist ja naaseb algtasemele mõne tunni jooksul, vastavalt selle lühikesele kahetunnilisele poolväärtusajale [3].
Nende kahe ühendi kombineerimise taga peituv mehhanistlik mõttekäik toimib seega järgmiselt: CJC-1295 tõstab püsivat baastaset, mille ümber toimuvad pulssid, samal ajal kui ipamoreliin võib vallandada täiendava, kiirema pulsi, mis lisandub sellele baastasemele. Kuid ka siin ei ole seda kombineeritud pulssimustrit otseselt mõõdetud inimkatses, kus mõlemat ühendit koos testiti. See jääb mõistlikuks ekstrapoleeringuks selle põhjal, kuidas iga ühend eraldi käitub [1], [2], [3].
CJC-1295 ja ipamoreliin ning testosteroon
Kasvuhormooni ja testosterooni reguleerivad organismis eraldi hormoonsüsteemid. Praegused uuringud ei näita, et CJC-1295 või ipamoreliin tõstaksid otseselt testosterooni taset, kuigi neid kahte hormooni käsitletakse sageli koos keha koostise, lihaste ja vananemise teemadel. Kasvuhormooni–IGF-1 telg, millele need kaks peptiidi mõjuvad, on reguleeritud hüpotalamus-hüpofüüs-somatotroopse signaalitee kaudu. Testosterooni tootmist reguleerib aga eraldi hüpotalamus-hüpofüüs-gonadaalne signaalitee, mis hõlmab munanditele mõjuva luteiniseerivat hormooni. Mõlemad süsteemid võivad üksteist kaudselt mõjutada üldiste ainevahetuslike ja keha koostisega seotud mõjude kaudu. Tegemist ei ole siiski samade signaaliteedega ning ühe stimuleerimine ei tähenda automaatselt, et ka teine stimuleeritakse.
Ülevaates, milles analüüsiti kasvuhormooni stimulaatoreid potentsiaalse toetava ravina madala testosteroonitasemega meestel, uuriti seda kaudset seost. Selles kirjeldati, kuidas need ühendid võiksid täiendada testosteroonravi, parandades keha koostist ja teatavaid sümptomeid, mis on sageli seotud madala testosteroonitasemega. Kuid ülevaates käsitleti seda kasu pigem täiendava ainevahetusliku efektina, mitte otsese testosteroonitaset tõstva toimena. Autorid rõhutasid selgelt, et seda konkreetset rakendust toetavad kliinilised andmed on endiselt piiratud [4].
Eraldi väärib siinkohal märkimist ipamoreliini originaalne farmakoloogiline profiil seotud põhjusel. Erinevalt mõnedest teistest kasvuhormooni vabastavatest peptiididest on leitud, et see ei suurenda märkimisväärselt kortisooli ega ACTH taset isegi suurte annuste korral. See tõendab märkimisväärset selektiivsust just kasvuhormooni signaalitee suhtes, mitte laiemat hormonaalset stressireaktsiooni. Samas ei mõõdetud ega kajastatud selles samas põhiuuringus testosterooni taset üldse [5].
Kokkuvõttes on täpne seisukoht järgmine: puuduvad otsesed tõendid, mis toetaksid CJC-1295 või ipamoreliini kui testosteroonitaset tõstvaid ühendeid. Mis tahes seost nende peptiidide ja testosterooni vahel tuleks käsitleda kaudse ja teoreetilise nähtusena, mis nõuab täiendavaid spetsiifilisi uuringuid, mitte aga kindlaksmääratud mõjuna.
Praeguste tõendite piirangud
Kõige selgemad ja otsesemad tõendid, mis seovad neid ühendeid IGF-1-ga ja kasvuhormooni impulssilise vabanemisega, pärinevad uuringutest, kus manustati üksnes CJC-1295-t. Kuigi selle ühendamise ipamoreliiniga mehhanistlik loogika on teaduslikult põhjendatud, ei ole üheski avaldatud inimkatses mõõdetud IGF-1 tasemeid, kasvuhormooni impulsside mustreid ega testosterooni tasemeid spetsiifiliselt pärast mõlema ühendi üheaegset manustamist.
Lugejad peaksid käsitlema „kombinatsiooni” käsitlevat jutustust hästi põhjendatud hüpoteesina, mis põhineb üksikute seoste eraldi uuringutel – mitte aga otseselt kinnitatud avastusena.
Vastutusest loobumine
Käesolev tekst on mõeldud üksnes hariduslikul ja teavitaval eesmärgil ning seda ei tohi tõlgendada meditsiinilise nõuandena ega ravisoovitusena. CJC-1295 ja ipamoreliin on endiselt uurimisjärgus ühendid ning neid ei ole FDA ega Euroopa Ravimiamet heaks kiitnud ühegi meditsiinilise rakenduse jaoks, olgu need kasutatud eraldi või kombinatsioonis. Üheski avaldatud inimkatses ei ole otseselt mõõdetud IGF-1 tasemeid, kasvuhormooni tasemeid ega mõju testosteroonile, kui neid kahte ühendit manustati koos.
Viited
[1] Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Castaigne, J. P., & Frohman, L. A. (2006). Kasvuhormooni (GH) ja insuliini sarnase kasvufaktori I sekretsiooni pikaajaline stimuleerimine CJC-1295 abil, mis on kasvuhormooni vabastava hormooni pika toimeajaga analoog, tervetel täiskasvanutel. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[2] Ionescu, M., & Frohman, L. A. (2006). Kasvuhormooni (GH) pulseeriv eritumine püsib pika toimeajaga GH-vabastava hormooni analoogi CJC-1295 pideva stimuleerimise ajal. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(12), 4792–4797. https://doi.org/10.1210/jc.2006-1702
[3] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J. ja Ynddal, L. (1999). Kasvuhormooni vabastava peptiidi ipamoreliini farmakokineetiline ja farmakodünaamiline modelleerimine inimvabatahtlikel. Farmatseutilised uuringud, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[4] Sinha, D. K., Balasubramanian, A., Tatem, A. J., Rivera-Mirabal, J., Yu, J., Kovac, J., Pastuszak, A. W., & Lipshultz, L. I. (2020). Enam kui androgeeniretseptor: kasvuhormooni sekretsioonistimulaatorite roll hüpogonadaalsete meeste keha koostise kaasaegses ravis. Translational Andrology and Urology, 9(2. lisa), lk S149–S159. https://doi.org/10.21037/tau.2019.11.30
[5] Raun, K., Hansen, B. S., Johansen, N. L., Thøgersen, H., Madsen, K., Ankersen, M. ja Andersen, P. H. (1998). Ipamorelin, esimene selektiivne kasvuhormooni sekretsiooni stimulaator. European Journal of Endocrinology, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552