CJC-1295 и ипаморелин повишават нивото на IGF-1 косвено. Те постигат това, като стимулират освобождаването на растежен хормон чрез два отделни биологични пътя. Самият IGF-1 е това, което се синтезира впоследствие в черния дроб в отговор на този сигнал от растежния хормон. Разбирането на тази верига от събития – вместо да се разглежда IGF-1 като нещо, върху което пептидите действат директно – е ключът към разбирането защо тези две съединения се обсъждат толкова често заедно.
Връзката между CJC-1295 и ипаморелин и IGF-1
IGF-1 не е вещество, което CJC-1295 или ипаморелин произвеждат директно. Вместо това и двете съединения действат на по-ранен етап. Те стимулират хипофизната жлеза да освободи растежен хормон, който след това достига до черния дроб и други тъкани и задейства производството на IGF-1 като вторичен, надолу по веригата хормон. Ето защо IGF-1 се използва толкова често като практически маркер, на който изследователите разчитат, за да преценят дали тези пептиди оказват биологичен ефект. Самият растежен хормон се освобождава в кратки, бързо колебаещи се изблици. Това затруднява точното му измерване чрез еднократен кръвен тест. IGF-1, от друга страна, нараства по-постепенно и остава повишен за по-дълъг, по-стабилен период. Това го прави по-стабилен и по-лесно интерпретируем сигнал за трайна активност на хормоналната ос.
В основното проучване при хора, свързано с CJC-1295, този точен модел беше пряко документиран. Единичната доза повиши нивото на растежния хормон в рамките на няколко часа. IGF-1 обаче се нуждаеше от повече време, за да се повиши, след което оставаше повишен в продължение на девет до единадесет дни – значително по-дълго, отколкото самият скок на растежния хормон. Повтарящото се приложение в продължение на няколко седмици поддържаше нивото на IGF-1 над изходното ниво за период до 28 дни [1].
Предложеното обоснование за комбинирането на CJC-1295 с ипаморелин се свежда до следното: те действат върху две различни рецепторни системи, като и двете в крайна сметка захранват един и същ път от растежен хормон към IGF-1. CJC-1295 действа чрез GHRH-рецептора. Ипаморелин действа чрез отделен грелинов рецептор. Теорията гласи, че ангажирането на двата пътя едновременно предизвиква по-голямо общо увеличение на растежния хормон – и вследствие на това на IGF-1 – отколкото всяко от съединенията поотделно.
Следва да се подчертае ясно, че тази теория за комбинирания ефект е механистична хипотеза. Тя се основава на начина, по който всеки метаболитен път действа поотделно. Нито едно публикувано проучване при хора не е измервало директно нивата на IGF-1 след едновременното приложение на CJC-1295 и ипаморелин като комбинация. Най-солидните и най-пряко свързани данни за IGF-1 произтичат от проучвания с CJC-1295, прилаган самостоятелно [1].
Пулсиращо освобождаване на растежен хормон при употреба на CJC-1295 и ипаморелин
Едно от най-интересните от научна гледна точка открития относно CJC-1295 е следното: въпреки че е съединение с продължително действие, то не просто наводнява организма с постоянно, равномерно ниво на растежен хормон. Вместо това проучвания върху хора показаха, че естественият ритъм на организма, при който растежният хормон се освобождава на прекъснати изблици, т.е. импулси, продължава дори при продължителна стимулация с CJC-1295. В проучване, специално разработено за тази цел, изследователите измерваха нивата на растежния хормон на всеки 20 минути през нощта при мъже, както преди, така и след еднократна инжекция с CJC-1295. Те установиха, че честотата и амплитудата на отделните импулси на растежния хормон са останали до голяма степен непроменени. Това, което се промени драстично, беше нивото на „долината” – най-ниската точка, до която хормонът спадаше между импулсите. Това ниво на долината се увеличи приблизително 7,5 пъти в сравнение със състоянието преди лечението [2].
Това откритие е важно. То подсказва, че CJC-1295 действа чрез повишаване на минималното ниво на естествения ритъм на организма, а не чрез пълно заобикаляне на този ритъм. Това се различава биологично от обичайното директно инжектиране на синтетичен растежен хормон, тъй като вторият подход не се основава на собствения пулсиращ модел на освобождаване на организма, нито го запазва.
Приносът на ипаморелин към същата пулсационна картина се дължи на различен механизъм. Като агонист на грелиновия рецептор, фармакокинетичните проучвания при хора показаха, че той предизвиква единичен, остър и самостоятелен импулс на освобождаване на растежен хормон. Този импулс достига пиковата си стойност около 40 минути след прилагането и се връща към изходната си стойност в рамките на няколко часа, в съответствие с краткия му двучасов полуживот [3].
Механистичната логика, стояща зад комбинирането на тези две съединения, действа по следния начин: CJC-1295 повишава устойчивото базово ниво, около което се наблюдават импулси, докато ипаморелин може да предизвика допълнителен, по-незабавен импулс, наслагван върху това базово ниво. Отново обаче този комбиниран пулсационен модел не е бил директно измерен в проучване с хора, при което са тествани и двете съединения заедно. Това остава разумна екстраполация въз основа на това как всяко съединение се държи самостоятелно [1], [2], [3].
CJC-1295 и ипаморелин и тестостерон
Растежният хормон и тестостеронът се регулират от отделни хормонални системи в организма. Настоящите проучвания не показват, че CJC-1295 или ипаморелин пряко повишават нивата на тестостерона, въпреки че двата хормона често се обсъждат заедно в разговорите за телесния състав, мускулите и стареенето. Осът растежен хормон–IGF-1, върху който действат тези два пептида, се управлява от хипоталамо-хипофизно-соматотропния път. Производството на тестостерон, от друга страна, се регулира от отделен хипоталамо-хипофизно-гонадален път, включващ лутеинизиращия хормон, който въздейства върху тестисите. Двете системи могат да си влияят косвено чрез общи метаболитни ефекти и такива, свързани с телесния състав. Те обаче не са едни и същи сигнални пътища, а стимулирането на единия не означава автоматично, че и другият също се стимулира.
В обзор, анализиращ стимулаторите на растежния хормон като потенциална поддържаща терапия при мъже с ниски нива на тестостерон, бе проучена тази косвена връзка. В него се описва как тези съединения биха могли да допълнят терапията с тестостерон, като подобряват състава на тялото и някои симптоми, често свързани с ниските нива на тестостерон. Разгледаната полза обаче беше определена като допълнителен метаболитен ефект, а не като пряко действие за повишаване на тестостерона. Авторите ясно посочиха, че клиничните данни в подкрепа на това конкретно приложение остават ограничени [4].
Отделно от това, оригиналните фармакологични характеристики на ипаморелина заслужават да бъдат отбелязани тук по свързана с това причина. За разлика от някои други пептиди, освобождаващи растежен хормон, е установено, че той не повишава значително нивата на кортизол или АКТХ дори при високи дози. Това доказва значителна степен на селективност, специфична за пътя на растежния хормон, а не предизвикване на по-широка хормонална реакция към стреса. В същото основно проучване обаче не е измерван, нито е отчетен тестостеронът изобщо [5].
Като цяло, точната позиция е следната: няма преки доказателства, които да подкрепят CJC-1295 или ипаморелин като съединения, повишаващи нивото на тестостерона. Всякаква връзка между тези пептиди и тестостерона трябва да се разглежда като косвена и теоретична, изискваща по-нататъшни целенасочени изследвания, а не да се приема като установен ефект.
Ограничения на наличните доказателства
Най-ясните и най-пряко свързани доказателства, свързващи тези съединения с IGF-1 и пулсиращото освобождаване на растежен хормон, произтичат от проучвания с CJC-1295, прилаган самостоятелно. Въпреки че механистичната логика за свързването му с ипаморелин е научно обоснована, нито едно публикувано проучване при хора не е измервало нивата на IGF-1, моделите на пулсациите на растежния хормон или тестостерона специфично след едновременното приложение на двете съединения.
Читателите трябва да разглеждат разказа за „комбинацията” като добре обоснована хипотеза, изведена въз основа на отделни изследвания на единични връзки – а не като пряко потвърдено откритие.
Забележка
Настоящият текст има изключително образователна и информационна цел и не трябва да се тълкува като медицински съвет или терапевтична препоръка. CJC-1295 и ипаморелин остават експериментални съединения и не са одобрени от FDA или Европейската агенция по лекарствата за каквато и да е медицинска употреба, независимо дали се прилагат поотделно или в комбинация. Няма публикувано проучване при хора, което да е измервало директно нивата на IGF-1, показателите на растежния хормон или ефектите върху тестостерона при едновременното приложение на тези две съединения.
Препратки
[1] Teichman, S. L., Neale, A., Lawrence, B., Gagnon, C., Кастайн, Ж. П., и Фроман, Л. А. (2006). Продължителна стимулация на секрецията на растежен хормон (GH) и инсулиноподобен растежен фактор I чрез CJC-1295, дългодействащ аналог на GH-освобождаващия хормон, при здрави възрастни. Списание „Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism“, 91(3), 799–805. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1536
[2] Ионеску, М., и Фроман, Л. А. (2006). Пулсиращата секреция на растежния хормон (GH) продължава по време на продължителна стимулация с CJC-1295, аналог на хормона, освобождаващ растежния хормон, с продължително действие. Списание „Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism“, 91(12), 4792–4797. https://doi.org/10.1210/jc.2006-1702
[3] Gobburu, J. V., Agersø, H., Jusko, W. J., & Ynddal, L. (1999). Фармакокинетично-фармакодинамично моделиране на ипаморелин, пептид, стимулиращ секрецията на растежен хормон, при доброволци. Фармацевтични изследвания, 16(9), 1412–1416. https://doi.org/10.1023/a:1018955126402
[4] Sinha, D. K., Balasubramanian, A., Tatem, A. J., Rivera-Mirabal, J., Ю, Дж., Ковач, Дж., Пастушак, А. У., & Липшулц, Л. И. (2020). Отвъд андрогенния рецептор: Ролята на секретагогите на растежния хормон в съвременното управление на телесния състав при мъже с хипогонадизъм. „Транслационна андрология и урология“, 9(Допълнение 2), S149–S159. https://doi.org/10.21037/tau.2019.11.30
[5] Раун, К., Хансен, Б. С., Йохансен, Н. Л., Тьогерсен, Х., Мадсен, К., Анкерсен, М. и Андерсен, П. Х. (1998). Ипаморелин – първият селективен секретагог на растежния хормон. Европейско списание по ендокринология, 139(5), 552–561. https://doi.org/10.1530/eje.0.1390552