Пептидът Епиталон (Epithalon; AEDG, Ala-Glu-Asp-Gly) е бил прилаган в публикувани проучвания върху животни и в лабораторни експерименти по много различни часове на деня, с различна честота и за различни периоди. Никое контролирано проучване с участието на хора обаче не е установило най-подходящото време на деня, предимството на приемането сутрин пред това вечер, нито стандартизиран клиничен цикъл. [1–8]
Въпроси като „кога да се приема Епиталон”, „Епиталон сутрин или вечер” и „колко дълго трябва да продължи курсът с Епиталон?” често се обсъждат в интернет, сякаш съществува един стандартен протокол. Публикуваната научна литература не потвърждава такова опростяване.
В някои проучвания се прилагаше пет последователни дни на прием всеки месец, в други Епиталон се прилагаше пет пъти седмично в продължение на много месеци, а трети включваха краткосрочно интраназално излагане при плъхове. Проучванията с перорален прием понякога продължаваха един месец. В проучванията на циркадния ритъм са измервани нощните концентрации на мелатонин или вечерните хормонални реакции, но времето на извършване на измерванията не трябва да се приема като доказателство, че самият Епиталон трябва да се прилага вечер.
Кога е бил прилаган Епиталон в проучванията?
Епиталон се прилагаше според много различни изследователски схеми, а не по едно и също стандартно време. Изследванията върху животни включваха, наред с другото, пет последователни дни на прилагане всеки месец, пет дози седмично в продължение на много месеци, единични остро интраназални експозиции, както и месечни схеми на перорално приложение. Графикът е бил подбиран в зависимост от изследвания крайъгълен показател, а не въз основа на валидиран протокол за лечение при хора. [1–6]
Един от най-ясните примери идва от дългосрочно проучване на стареенето при мишки. Женските мишки от породата SHR, с швейцарски произход, получаваха 1 μg Епиталон подкожно в продължение на пет последователни дни всеки месец, започвайки от третия месец от живота им до естествената им смърт. [1]
В друго проучване върху женски мишки от линията CBA е използван подобен месечен режим, но с по-ниска експериментална доза: 0,1 μg на животно в продължение на пет последователни дни всеки месец, започвайки от шестия месец на живота до естествената смърт. [2]
В други проучвания не са били използвани месечните цикли. В едно дългосрочно проучване за канцерогенеза при мишки Епиталон е бил прилаган чрез инжекция пет пъти седмично в продължение на 6,5 месеца. [3]
От своя страна, в проучването върху плъхове Epithalon се прилагаше перорално в продължение на един месец, като се анализираше активността на ензимите в тънките черва. [4]
В неврофизиологичното проучване върху плъхове се прилагаше остро интраназално впръскване, след което в кратък срок се регистрираше активността на корковите неврони, вместо да се провежда продължителен цикъл на впръскване. [5]
Тези примери показват, че моментът и схемата на прилагане на „Епиталон“ са зависели от конкретния научен въпрос.
Епиталон – сутрин или вечер?
Публикуваните проучвания не са показали, че Епиталон трябва да се приема именно сутрин или вечер. Въпреки че в няколко проучвания са измервани вечерните или нощните концентрации на мелатонин, поради връзката на Епиталон с функцията на епифизната жлеза и циркадния ритъм, извършването на измерванията по време на биологичната нощ не представлява доказателство за предимството на вечерното приемане. [6–8]
Въпросът за приемането сутрин или вечер се основава до голяма степен на проучванията върху мелатонина.
Мелатонинът естествено се подчинява на циркадния ритъм, а концентрацията му се повишава по време на биологичната нощ. Затова изследователите, които анализираха възможното въздействие на Епиталон върху свързаните с възрастта промени във функциите на епифизната жлеза, често измерваха нивата на мелатонина вечер или през нощта.
Например, в проучване върху примати Епиталон значително стимулира вечерната синтеза на мелатонин при застаряващи резус маймуни и е свързан с нормализиране на циркадния ритъм на кортизола. [6]
В друго проучване върху резус маймуни бе установена по-ниска нощна концентрация на мелатонин при по-възрастните животни и бе анализирано дали „Епиталон“ може да повлияе на свързаните с възрастта хормонални нарушения. [7]
В отделна публикация, обхващаща възрастни маймуни и възрастни хора, е описано възстановяването на нощното ниво на ендогенния мелатонин, както и нормализирането на неговия циркадиан ритъм след прилагането на пептиди от епифизата. [8]
Никой от тези резултати обаче не установява клинично правило, според което „Епиталон“ трябва да се приема преди лягане.
Те показват преди всичко, че нощта е важен период за измерване при изследванията на хормоните, свързани с циркадния ритъм.
Кое е най-доброто време на деня според публикуваните проучвания?
Не е установено най-подходящото време на деня за приемане на Епиталон. В публикуваната литература няма контролирано проучване с участието на хора, което директно да сравнява приемането сутрин и вечер и да доказва по-добра ефективност, усвояване, безопасност, влияние върху съня, реакцията на мелатонина или ефекти, свързани с дълголетието, при едно от тези времена на деня.
За да се даде надежден и основан на доказателства отговор на въпроса „кога е най-доброто време за приемане на Епиталон?”, би било необходимо да се проведе проучване, в което директно да се сравняват приемането на лекарството в различни часове на деня.
Изследователите биха могли, например, да сравнят прилагането сутрин и вечер, като запазят една и съща доза, начин на прилагане, продължителност, изследваната популация и експерименталните условия. След това би могло да се оцени фармакокинетиката, нивото на мелатонин, фазата на циркадния ритъм, съня, нежеланите реакции или друг предварително определен краен показател.
Наличната литература относно Епиталон не съдържа такова проучване.
Това разграничение е важно, тъй като хронобиологията може да покаже, че моментът на приемане има биологично значение, без обаче да посочва коя точно е подходящата част от деня.
Самата мелатонина е силно зависима от времето. В други експериментални условия биологичната реакция към мелатонина може да варира в зависимост от фазата на циркадния ритъм. Този общ принцип на хронобиологията обаче не означава, че „Епиталон“ има същия профил на зависимост от времето на приемане.
Препоръчването на приема на „Епиталон“ сутрин или вечер единствено въз основа на проучвания, свързани с мелатонина, би било следователно излизане извън рамките на наличните доказателства.
Колко дълго са продължавали циклите с „Епиталон“ в проучванията?
Изследователските цикли на „Епиталон“ обхващаха периоди, вариращи от еднократна остра експозиция, през повтарящи се петдневни месечни цикли и месечни проучвания с перорално приложение, до многомесечно повтарящо се приложение, както и схеми, обхващащи значителна част от живота на животното. Няма публикувана продължителност на цикъла, която да е валидирана като оптимален режим за хора. [1–5]
Продължителността до голяма степен зависеше от това, какво изследователите възнамеряваха да измерват.
Петдневни месечни цикли
В няколко класически проучвания, свързани със стареенето и раковите заболявания, се прилагаше пет последователни дни на лечение всеки месец.
В експеримента, свързан с дълголетието при мишки от типа SHR, петдневният месечен цикъл започваше през третия месец от живота им и продължаваше до естествената им смърт. [1]
В проучването с мишки от линията CBA беше приложен същият петдневен месечен режим, като то започна в шестия месец от живота им. [2]
В експеримента с трансгенни мишки HER-2/neu Epithalon също се прилагаше в продължение на пет последователни дни всеки месец, считано от втория месец от живота им. [9]
Пет пъти седмично в продължение на много месеци
Други проучвания са използвали по-непрекъсната схема.
В един дългосрочен експеримент с мишки от линията C3H/He Епиталон се прилагаше пет пъти седмично в продължение на 6,5 месеца. [3]
Месечно перорално приложение
В проучване, свързано с чревните ензими, възрастни плъхове от породата Wistar са получавали Epithalon перорално в продължение на един месец. [4]
Остри изследвания на носната кухина
Неврофизиологичните изследвания с интраназално приложение имаха съвсем различна структура. Епиталон се прилагаше еднократно на упоени плъхове, след което в кратък експериментален период се регистрираше активността на корковите неврони. [5]
Така че терминът „цикъл ”Епиталон““ обхваща множество различни исторически протоколи, а не един-единствен клиничен стандарт, основан на доказателства.
Колко често се прилагаше Епиталон?
В публикуваните проучвания Епиталон се прилагаше с честота, варираща от еднократна експериментална експозиция, през ежедневно приложение по време на кратки цикли, до пет дози седмично и пет последователни дни на приложение, повтаряни всеки месец. Честотата варираше в зависимост от вида и крайната цел, като при хората не беше установена клинично оптимална честота на дозиране. [1–5,9]
Честотата и продължителността трябва да се разглеждат поотделно.
Изследването може да се провежда по кратък, но повтарящ се цикъл, например пет последователни дни на прилагане всеки месец.
Другите случаи могат да включват често и продължително излагане, например пет подавания седмично в продължение на няколко месеца.
В проучването с мишки от линията SHR се прилагаха пет последователни ежедневни инжекции всеки месец. [1]
При проучването за HER-2/neu също се прилагаше пет последователни дни на лечение всеки месец. [9]
В проучването с мишки от линия C3H/He се извършваха по пет инжекции седмично в продължение на 6,5 месеца. [3]
В проучването за остра интраназална експозиция при плъхове, обаче, беше анализирано еднократно приложение, след което незабавно беше регистрирана невронната активност. [5]
Тези схеми не могат да се сравняват единствено въз основа на броя на подаванията. Петдневният месечен протокол за стареене и еднократният интраназален електрофизиологичен експеримент дават отговор на напълно различни биологични въпроси.
Кога са били измервани ефектите на Епиталон в проучванията?
Ефектите на Епиталон са измервани в много различни времеви интервали — от минути след интраназално приложение, през нощни измервания на хормони и месечни биохимични крайни точки, до резултати за тумори, обхващащи няколко месеца, и преживяемост през целия живот. Следователно не съществува един-единствен, основан на доказателства „момент на начало на действието”, който да позволява да се предвиди кога даден човек ще усети ефекта. [1,3–8]
Значението на началото на действието зависи изцяло от оценяваната крайна точка.
Минути
В едно интраназално изследване на неокортекса на плъх изследователите регистрираха спонтанната активност на корковите неврони след остро излагане и наблюдаваха промените през следващите минути. [5]
Това беше електрофизиологичен краен пункт, а не клиничен симптом или терапевтичен ефект.
Вечер или нощ
При по-възрастните резус маймуни изследователите измерваха вечерните или нощните нива на мелатонин, тъй като този хормон се подчинява на циркадния ритъм. В едно проучване е описано значително повишаване на вечерните нива на мелатонин при застаряващите маймуни. [6]
В проучвания с участието на хора и маймуни също е измервано нивото на мелатонина през нощта във връзка с възрастовите нарушения на циркадния ритъм. [8]
Един месец
В експеримент, свързан с чревните ензими при плъхове, резултатите бяха оценени след един месец перорално приложение. [4]
Няколко месеца
Изследването на тумори при мишки от линия C3H/He продължи 6,5 месеца, като през този период бяха оценени развитието на туморите и токсичността. [3]
Цял живот
В някои проучвания върху стареенето лечението е започнало сравнително рано и е продължило до естествената смърт на животните, поради което крайните крайни точки са били продължителността на живота и развитието на спонтанни тумори. [1,2]
Тези различия означават, че твърдението „Епиталон действа след X дни” не намира потвърждение в литературата.
Различава ли се продължителността на приложението в зависимост от начина на приложение?
Да, времето и схемата на изследванията се различаваха в зависимост от начина на приложение, но това се дължеше на структурата на експериментите, а не на доказателства, сочещи, че всеки начин на приложение изисква определено време на деня при хората. При интраназалните изследвания често се анализираха бързи невронни реакции, при пероралните изследвания се оценяваха по-дълготрайни ефекти, свързани с храносмилателния тракт, докато изследванията с инжекции често включваха повтарящи се протоколи, свързани със стареенето или раковите заболявания, продължаващи седмици, месеци или през целия живот на животните.
Интраназално
Епиталон, прилаган интраназално, е изследван предимно при плъхове.
В експеримент, проведен през 2007 г. и свързан с новата кора, интраназалното приложение беше използвано специално за анализ на бързите промени в невронната активност. [5]
Следователно краткият период на измерване беше подходящ за този конкретен научен въпрос.
Това обаче не определя кога Епиталон, прилаган интраназално, трябва да се използва при хора.
Перорално
Изследванията с перорално приложение обикновено се фокусираха върху биологичните ефекти, които се проявяват по-бавно.
При изследване на червата на възрастни плъхове от породата Wistar, Epithalon се прилагаше перорално в продължение на един месец преди оценката на ензимната активност. [4]
Липсват надеждни фармакокинетични данни при хора, които да показват дали приемането сутрин, вечер, на празен стомах или след хранене променя съществено експозицията към пероралния Епиталон.
Инжекции
Подкожното приложение преобладава в класическата литература по геронтология и канцерогенеза.
В тези изследвания често се използваха повтарящи се цикли, продължаващи няколко месеца или до естествената смърт, вместо да се набляга на непосредствените ефекти, зависещи от часа на деня. [1–3,9]
Историческите протоколи за инжектиране предоставят информация преди всичко за честотата и продължителността, но обикновено не посочват предпочитаното време за прилагане в рамките на денонощния ритъм.
Как да се тълкуват данните относно продължителността на приложението на Епиталон?
Изследванията сочат ясна разлика между момента на подаване, момента на извършване на измерванията и структурата на цикъла.
| Въпрос относно времето | Какво потвърждават публикуваните доказателства |
|---|---|
| Доказано ли е, че най-добре е да се използва сутрин? | Не |
| Доказано ли е, че най-добре е да се използва вечер? | Не |
| Извършвани ли са измервания на нощните ефекти? | Да, особено мелатонинът [6–8] |
| Проучвани ли са петдневните цикли? | Да, в няколко модела мишки [1,2,9] |
| Епиталон се прилагаше ли пет пъти седмично? | Да, в някои дългосрочни проучвания върху животни [3] |
| Проучвани ли са месечните схеми на перорално приложение? | Да, при плъховете [4] |
| Проучвани ли са острите ефекти от интраназалното приложение? | Да, при плъховете [5] |
| Има ли утвърдена продължителност на цикъла при хората? | Не |
| Установено ли е кога започва действието при хората? | Не |
| Доказва ли нощното измерване на мелатонина, че приемането ѝ вечер е най-доброто? | Не |
Така че най-важното заключение е:
Публикуваните проучвания за „Епиталон“ описват много различни изследователски схеми, но не определят едно единствено клинично потвърдено време на деня, продължителност на цикъла, честота или време на начало на действието при хора.
Често задавани въпроси относно продължителността на приложението на Епиталон
Епиталон трябва ли да се приема сутрин или вечер?
Няма контролирани проучвания с участието на хора, които да показват предимство на приемането сутрин или вечер. В проучванията с Епиталон често се измерваше нощната концентрация на мелатонин, тъй като този хормон естествено следва циркадния ритъм, но фактът, че измерването се извършва през нощта, не доказва, че самият Епиталон трябва да се приема вечер.
Дали „Епиталон“ е по-ефективен вечер, поради съдържанието на мелатонин?
Това не е доказано. Изследвания върху примати, както и ограничен брой по-стари проучвания с участието на хора, описват промени в нивата на мелатонина през вечерта или през нощта, но нито едно проучване не е сравнило директно приемането на Епиталон сутрин и вечер, като е показало по-добър ефект от вечерния прием върху мелатонина, съня, безопасността или дълголетието. [6–8]
Колко дълго трае курсът на лечение с Епиталон?
Няма единен стандартен цикъл. Публикуваните проучвания върху животни включваха пет последователни дни на прилагане, повтаряни ежемесечно, схеми с пет дози седмично в продължение на много месеци, месечна перорална експозиция, както и продължително прилагане до естествена смърт. [1–4,9]
Колко често се е прилагал Епиталон в проучванията?
Честотата варираше от еднократно остро интраназално приложение до пет последователни дни на приложение всеки месец или пет приложения седмично. Схемата зависеше от вида и изследвания крайъгълен показател, а не от стандартизиран клиничен протокол. [1–5]
Колко бързо действа Епиталон?
Не е установено валидирано време за начало на действието при хора. Лабораторните резултати са измервани в рамките на минути след интраназална експозиция, при вечерни или нощни хормонални измервания, след един месец перорално приложение, след няколко месеца или през целия живот на животното. Тези периоди на научно наблюдение не трябва да се тълкуват като продължителност на действието на лечението при хора.
Действа ли интраназалният „Епиталон“ по-бързо от инжекционния или пероралния „Епиталон“?
В проучване върху плъхове са установени неврологични ефекти в рамките на минути след интраназално приложение, но това не доказва, че интраназалният Епиталон действа клинично по-бързо или по-ефективно при хора. Различните начини на приложение не са били сравнявани в контролирани фармакокинетични проучвания или проучвания за ефикасност с участието на хора. [5]
Ограничения на доказателствата относно продължителността на употреба и циклите
Най-голямото ограничение е, че по-голямата част от данните относно продължителността на употреба произхождат от изследвания върху животни, а не от контролирани фармакологични проучвания при хора.
Второто ограничение се състои в това, че отделните проучвания са били планирани с оглед на различни крайни точки. Острата невронна активност, нощният мелатонин, активността на чревните ензими, развитието на тумори и продължителността на живота изискват напълно различни схеми.
На трето място, в литературата по принцип липсват преки сравнения между приемането сутрин и вечер.
Четвърто, времето на измерване на резултатите лесно може да се обърка с времето на прилагане. Изследването на мелатонина през нощта не означава непременно, че пептидът е бил приложен вечерта, а дори и да е било така, само по себе си този дизайн на проучването не доказва предимството на това време.
Пето, липсват надеждни данни относно фармакокинетиката при хора. Без валидирана информация за абсорбцията, разпределението, метаболизма, елиминацията и промените в експозицията във времето няма солидна основа за определяне на оптималния хронотерапевтичен прозорец за приложение.
Накрая, схемите, които се повтарят в по-стари проучвания, като например пет последователни дни в месеца, трябва да се разглеждат като протоколи на конкретни проучвания, а не като универсално валидирани „цикли”.
Забележка
Настоящият материал служи единствено за образователни и научно-информационни цели. Той не представлява медицински съвет, инструкция за дозиране, препоръки за лечение или препоръки за употреба на Епиталон. Epitalon/Epithalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) не е одобрен от FDA или EMA като лечение за анти-стареене, нарушения на съня, нарушения на циркадния ритъм, модификация на теломерите или дълголетие. Не е установена клинично валидирана схема на употреба при хора, определяща времето на приемане – сутрин или вечер, продължителността, дължината на цикъла или честотата на дозиране при тези приложения. Описаните по-горе експериментални схеми произтичат главно от изследвания върху животни и не трябва да се превръщат в протоколи за самостоятелно приложение. Лицата, които обмислят въпроси, свързани с експериментални пептиди, трябва да се консултират с квалифициран медицински специалист и да проверят актуалната нормативна информация в съответните институции.
Препратки
[1] Анисимов, В. Н., Хавинсон, В. К., Попович, И. Г., Забежински, М. А., Алимова, И. Н., Розенфельд, С. В., Заваржина, Н. Ю., Семенченко, А. В.и Яшин, А. И. (2003). Влияние на Епиталон върху биомаркерите на стареенето, продължителността на живота и честотата на спонтанно възникващи тумори при женски мишки от породата SHR, произхождащи от швейцарски мишки. Биогеронтология, 4(4), 193–202. https://doi.org/10.1023/A:1025114230714
[2] Анисимов, В. Н., Хавинсон, В. К., Михалски, А. И. и Яшин, А. И. (2001). Влияние на синтетични пептиди от тимуса и епифизата върху биомаркерите на стареенето, преживяемостта и честотата на спонтанно възникване на тумори при женски мишки от линия CBA. Механизми на стареенето и развитието, 122(1), 41–68. https://doi.org/10.1016/S0047-6374(00)00184-6
[3] Косой, Г., Анисимов, В. Н., Бен-Хур, Х., Косой, Н. и Зусман, И. (2006). Влияние на синтетичния пептид от епифизата „Епиталон“ върху спонтанната канцерогенеза при женски мишки от линия C3H/He. In Vivo, 20(2), 253–257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634527/
[4] Хавинсон, В. К., Тимофеева, Н. М., Малинин, В. В., Гордова, Л. А. и Никитина, А. А. (2002). Влияние на Вилон и Епиталон върху активността на ензимите в епителния и субепителния слой на тънките черва при възрастни плъхове. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 134(6), 562–564. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660839/
[5] Сибаров, Д. А., Волнова, А. Б., Фролов, Д. С. и Ноздрачев, А. Д. (2007). Ефекти от интраназалното приложение на Епиталон върху невронната активност в неокортекса на плъхове. „Невронаука и поведенческа физиология“, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3
[6] Хавинсон, В., Гончарова, Н. и Лапин, Б. (2001). Синтетичният тетрапептид „Епиталон“ възстановява нарушената невроендокринна регулация при стареещи маймуни. „Neuro Endocrinology Letters“, 22(4), 251–254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11524632/
[7] Гончарова, Н. Д., Венгерин, А. А., Хавинсон, В. К. и Лапин, Б. А. (2005). Пептидите от епифизата възстановяват свързаните с възрастта нарушения в хормоналните функции на епифизата и панкреаса. „Експериментална геронтология“, 40(1–2), 51–57. https://doi.org/10.1016/j.exger.2004.10.004
[8] Коркушко, О. В., Лапин, Б. А., Гончарова, Н. Д., Хавинсон, В. К., Шатило, В. Б., Венгерин, А. А., Антонюк-Щеглова, И. А., & Магдич, Л. В. (2007). Нормализиращ ефект на пептидите от епифизната жлеза върху дневния ритъм на мелатонина при възрастни маймуни и възрастни хора. „Advances in Gerontology“, 20(1), 74–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969590/
[9] Анисимов, В. Н., Хавинсон, В. К., Алимова, И. Н., Провинциали, М., Манчини, Р., & Франчески, К. (2002). Епиталон инхибира растежа на тумора и експресията на онкогена HER-2/neu в тумори на млечната жлеза при трансгенни мишки, характеризиращи се с ускорено стареене. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 133(2), 167–170. https://doi.org/10.1023/A:1015555023692