Peptid Epitalon (Epithalon; AEDG, Ala-Glu-Asp-Gly) byl v publikovaných studiích na zvířatech a v laboratorních experimentech podáván v nejrůznějších časech, s různou frekvencí a po různě dlouhá období. Žádné kontrolo však dosud nestanovily nejlepší denní dobu, výhodu ranního použití oproti večernímu ani standardizovaný klinický cyklus. [1–8]
Otázky jako „kdy užívat Epitalon”, „Epitalon ráno nebo večer” a „jak dlouho by měl trvat cyklus Epitalonu?” se na internetu často probírají tak, jako by existoval jeden standardní protokol. Publikovaná vědecká literatura takové zjednodušení nepotvrzuje.
V některých studiích bylo použito pět po sobě jdoucích dnů podávání každý měsíc, v jiných byl Epitalon podáván pětkrát týdně po dobu mnoha měsíců a další zahrnovaly krátkodobou intranazální expozici u potkanů. Studie s perorálním podáním trvaly někdy měsíc. Ve studiích cirkadiánního rytmu byla měřena noční koncentrace melatoninu nebo večerní hormonální odpovědi, avšak dobu provádění měření nelze ztotožňovat s důkazem o tom, že samotný Epitalon by měl být podáván večer.
Kdy byl Epitalon podáván ve studiích?
Epitalon byl podáván podle mnoha různých výzkumných schémat, nikoli v jednu standardní dobu. Pokusy na zvířatech zahrnovaly mimo jiné pět po sobě jdoucích dní podávání každý měsíc, pět podání týdně po dobu mnoha měsíců, jednorázové akutní intranazální expozice a měsíční perorální schémata. Harmonogram byl zvolen s ohledem na sledovaný ukazatel, nikoli na základě validovaného protokolu pro léčbu lidí. [1–6]
Jeden z nejprůkaznějších příkladů pochází z dlouhodobé studie stárnutí u myší. Samicím myší SHR švýcarského původu byl aplikován Epitalon v dávce 1 μg pod kůži po dobu pěti po sobě jdoucích dnů každý měsíc, počínaje třetím měsícem věku až do jejich přirozené smrti. [1]
V jiné studii na samicích myší kmene CBA byl použit podobný měsíční schéma, ale s nižší experimentální dávkou: 0,1 μg na zvíře po dobu pěti po sobě jdoucích dnů každý měsíc, počínaje šestým měsícem věku až do přirozené smrti. [2]
Jiné studie nevyužívaly měsíční cykly. V jedné dlouhodobé studii karcinogenity u myší byl Epitalon podáván injekčně pětkrát týdně po dobu 6,5 měsíce. [3]
V další studii na potkanech byl epithalon podáván perorálně po dobu jednoho měsíce, přičemž byla analyzována aktivita enzymů tenkého střeva. [4]
V neurofyziologické studii na potkanech byla použita akutní intranazální administrace, po níž byla krátce nato zaznamenávána aktivita kortikálních neuronů, namísto provádění dlouhodobého cyklu podávání. [5]
Tyto příklady ukazují, že načasování a schéma podávání epitalonu závisely na konkrétní vědecké otázce.
Epitalon ráno nebo večer?
Publikovaný výzkum neprokázal, že by měl být Epitalon podáván konkrétně ráno nebo večer. Ačkoli několik studií měřilo večerní nebo noční koncentraci melatoninu vzhledem ke spojení Epitalonu s funkcí šišinky a cirkadiánním rytmem, provádění měření během biologické noci nepředstavuje důkaz o přínosu večerního podávání. [6–8]
Otázka užívání ráno nebo večer vyplývá do značné míry z výzkumu melatoninu.
Melatonin přirozeně podléhá cirkadiánnímu rytmu a její koncentrace stoupá během biologické noci. Vědci analyzující možnost vlivu epitalonu na věkově podmíněné změny funkce šišinky proto často měřili melatonin večer nebo v noci.
Například v případě studie na primátech Epitalon významně stimuloval večerní syntézu melatoninu u stárnoucích makaků rhesus a byl spojen s normalizací cirkadiánního rytmu kortizolu. [6]
V jiné studii na rhesusech byla zjištěna nižší noční koncentrace melatoninu u starších zvířat a analyzovalo se, zda Epitalon může ovlivnit hormonální poruchy související s věkem. [7]
V samostatné publikaci zahrnující staré opovy a starší osoby bylo popsáno obnovení noční hladiny endogenního melatoninu a normalizace jeho cirkadiánního rytmu po aplikaci epifyzárních peptidů. [8]
Žádný z těchto výsledků však nestanovuje klinické pravidlo, podle kterého by měl být Epitalon podáván před spaním.
Ukazují především, že noc je důležitým měřicím obdobím při výzkumu hormonů souvisejících s cirkadiánním rytmem.
Jaká je nejlepší denní doba podle publikovaných studií?
Nejlepší denní doba pro užívání Epitalonu nebyla stanovena. V publikované literatuře neexistuje žádná kontrolovaná studie na lidech, která by přímo srovnávala ranní a večerní podávání a prokazovala lepší účinnost, vstřebávání, bezpečnost, vliv na spánek, melatoninovou odpověď nebo účinky spojené s dlouhověkostí v některou z těchto dob.
Spolehlivá odpověď podložená důkazy na otázku „jaká je nejlepší doba pro užívání Epitalonu?” by vyžadovala studii přímo srovnávající podání v různých denních dobách.
Vědci by mohli například porovnat ranní a večerní podávání při zachování stejné dávky, způsobu podání, doby trvání, zkoumané populace a experimentálních podmínek. Následně by bylo možné vyhodnotit farmakokinetiku, melatonin, fázi cirkadiánního rytmu, spánek, nežádoucí účinky nebo jiný předem stanovený ukazatel.
Dostupná literatura týkající se Epitalonu takovou studii neobsahuje.
Toto rozlišení je důležité, protože chronobiologie může způsobit, že na době podání biologicky záleží, aniž by zároveň určovala, která konkrétní doba je správná.
Samotný melatonin je silně závislý na čase. V jiných experimentálních kontextech se biologická odpověď na melatonin může měnit v závislosti na fázi cirkadiánního rytmu. Toto obecné pravidlo chronobiologie však neznamená, že Epitalon má stejný profil závislosti na době podání.
Doporučovat užívání Epitalonu ráno nebo večer výhradně na základě studií týkajících se melatoninu by tak bylo překročením dostupných důkazů.
Jak dlouho trvaly cykly Epitalonu v studiích?
Výzkumné cykly Epitalonu zahrnovaly období od jednorázové akutní expozice přes opakované pětidenní měsíční cykly a měsíční studie s perorálním podáním až po několik měsíců trvající opakované podávání a režimy pokrývající podstatnou část života zvířete. Neexistuje žádná publikovaná délka cyklu, která by byla ověřena jako optimální režim pro lidi. [1–5]
Doba trvání do značné míry závisela na tom, co se the výzkumníci chystali měřit.
Pětidenní menstruační cykly
Několik klasických studií o stárnutí a rakovině využívalo pět po sobě jdoucích dnů podávání každý měsíc.
V experimentu zaměřeném na dlouhověkost myší SHR byl pětidenní měsíční cyklus zahájen ve třetím měsíci života a pokračoval až do přirozené smrti. [1]
V sídlící studii na myších CBA byl použit stejný pětidenní měsíční režim, který začínal v šestém měsíci věku. [2]
V experimentu s transgenními myšmi HER-2/neu byl epithalon podáván také po dobu pěti dnů v měsíci, počínaje druhým měsícem života. [9]
Pětkrát týdně po mnoho měsíců
Jiné studie využívaly spojitější schéma.
V jednom dlouhodobém experimentu na myších C3H/He byl Epitalon podáván pětkrát týdně po dobu 6,5 měsíce. [3]
Měsíční perorální podávání
Starým potkanům Wistar byl podáván Epithalon perorálně po dobu jednoho měsíce v rámci studie zabývající se střevními enzymy. [4]
Akutní vyšetření nosní sliznice
Neurofyziologické studie s intranazálním podáním měly zcela jinou konstrukci. Epitalon byl jednorázově podán anesteziovaným potkanům a následně byla v krátkém experimentálním okně zaznamenávána aktivita kortikálních neuronů. [5]
Termín „cyklus Epitalonu” tedy popisuje mnoho různých historických protokolů, nikoli jeden klinický standard podložený důkazy.
Jak často se Epitalon podával?
V publikovaných studiích byl Epitalon používán s frekvencí od jednorázové experimentální expozice přes každodenní podávání během krátkých cyklů, pět podání týdně až po pět po sobě jdoucích dní podávání opakovaných každý měsíc. Frekvence se lišila v závislosti na druhu a cílovém parametru a u lidí nebyla stanovena žádná frekvence dávkování jako klinicky optimální. [1–5,9]
Frekvenci a dobu trvání je třeba posuzovat zvlášť.
Studie může využívat krátký, ale opakovaný cyklus, například pět po sobě jdoucích dnů podávání každý měsíc.
Jiné mohou zahrnovat častou a dlouhodobou expozici, například pět podání týdně po dobu několika měsíců.
V pokusu na myších SHR bylo aplikováno pět po sobě jdoucích denních injekcí každý měsíc. [1]
Ve studii HER-2/neu bylo také použito pět po sobě jdoucích dnů podávání každý měsíc. [9]
V závratné studii na myších C3H/He se provádělo pět injekcí týdně po dobu 6,5 měsíce. [3]
Naproti tomu v akutní intranazální studii na potkanech byla analyzována jednorázová administrace, po které byla okamžitě zaznamenávána neuronální aktivita. [5]
Tato schémata nelze porovnávat pouze na základě počtu dávek. Pětidenní měsíční protokol týkající se stárnutí a jednorázový intranazální elektrofyziologický experiment odpovídají na zcela odlišné biologické otázky.
Kdy byly měřeny účinky Epitalonu v klinických studiích?
Účinky epitalonu byly měřeny v „velmi odlišných časových horizontech” – od minut po podání do nosu, přes noční měření hormonů a měsíční biochemické koncové body až po měsíce trvající výsledky týkající se nádorů a celoživotní přežití. Neexistuje tedy jediný na důkazech založený „čas nástupu účinku“, který by umožnil předpovědět, kdy člověk účinek pocítí. [1,3–8]
Význam počátku účinku závisí zcela na hodnoceném konci.
Minuty
Při intranazálním vyšetření neokortexu potkana zaznamenávali výzkumníci spontánní aktivitu kortikálních neuronů po akutní expozici a sledovali změny v následujících minutách. [5]
Jednalo se o elektrofysiologický endbod, nikoli o klinický příznak nebo terapeutický účinek.
Večer nebo noc
U starších rezusů vědci měřili večerní nebo noční koncentraci melatoninu, protože tento hormon podléhá cirkadiánnímu rytmu. V jedné studii byla popsána významná stimulace večerní hladiny melatoninu u stárnoucích opic. [6]
Ve studiích s účastí lidí a opic byla rovněž hodnocena noční hladina melatoninu v souvislosti s poruchami cirkadiánního rytmu souvisejícími s věkem. [8]
Jeden měsíc
V experimentu s intestinálními enzymy u potkanů byly výsledky hodnoceny po měsíci perorálního podávání. [4]
Několik měsíců
Výzkum nádorů u myší C3H/He trval 6,5 měsíce a v tomto období se hodnotil rozvoj nádorů a toxicita. [3]
Celý život
Některé výzkumy stárnutí zahájily podávání poměrně brzy a pokračovaly v něm až do přirozené smrti zvířat, takže konečnými body byly délka života a rozvoj spontánních nádorů. [1,2]
Tyto rozdíly znamenají, že tvrzení „Epitalon účinkuje po X dnech” není v odborné literatuře podloženo.
Liší se doba užívání v závislosti na způsobu podání?
Ano, čas a schéma výzkumu se lišily v závislosti na způsobu podání, ale vyplývalo to z uspořádání experimentů, a nikoli z důkazů naznačujících, že by každý způsob vyžadoval u lidí určitou denní dobu. V intranasálních studiích byly často analyzovány rychlé neuronální odpovědi, v perorálních studiích byly hodnoceny delší účinky týkající se trávicího traktu, zatímco studie s injekcemi často zahrnovaly opakované protokoly týkající se stárnutí nebo nádorů, trvající týdny, měsíce nebo celý život zvířat.
Intranazálně
Epitalon podávaný intranazálně byl zkoumán především u potkanů.
V experimentu s neokortexem z roku 2007 bylo intranazální podání použito speciálně k analýze rychlých změn v neuronální aktivitě. [5]
Krátká doba měření byla tedy pro tuto konkrétní vědeckou otázku vhodná.
To však nestanovuje, kdy by měl být Epitalon podávaný nosním sprejem užíván lidmi.
Perorálně
Studie s perorálním podáním se obvykle zaměřovaly na biologické účinky, které se projevují pomaleji.
Při střevním vyšetření u starých Wistarských potkanů byl Epithalon podáván perorálně po dobu jednoho měsíce před hodnocením aktivity enzymů. [4]
Pro užívání perorálního Epitalonu nalačno, po jídle, ráno nebo večer neexistují žádné spolehlivé farmakokinetické údaje u lidí, které by prokazovaly, zda to významně mění expozici.
Injekce
Podskokané podání dominuje v klasické literatuře týkající se gerontologie a karcinogeneze.
Tyto studie často využívaly opakované cykly trvající mnoho měsíců nebo až do přirozené smrti, namísto toho, aby se soustředily na okamžité účinky závislé na denní době. [1–3,9]
Historické injekční záznamy tak poskytují informace především o frekvenci a trvání, ale obvykle neuvádějí preferovanou dobu podání v rámci cirkadiánního rytmu.
Jak interpretovat důkazy týkající se načasování užívání Epitalonu?
Výzkumy poukazují na zřetelný rozdíl mezi časem podání, časem provádění měření a strukturou cyklu.
| Otázka týkající se času | Co potvrzují zveřejněné důkazy |
|---|---|
| Bylo prokázáno, že je nejlepší používat tento přípravek ráno? | Ne |
| Bylo prokázáno, že je nejlepší používat tento přípravek večer? | Ne |
| Byla prováděna měření nočních efektů? | Ano, zejména melatoninu [6–8] |
| Byly zkoumány pětidenní cykly? | Ano, u několika modelů myší [1,2,9] |
| Byl Epitalon podáván pětkrát týdně? | Ano, v některých dlouhodobých studiích na zvířatech [3] |
| Byly zkoumány měsíční perorální režimy? | Tak, u potkanů [4] |
| Byly studovány akutní účinky podání do nosu? | Tak, u potkanů [5] |
| Existuje u lidí ověřená délka cyklu? | Ne |
| Byl stanoven čas začátku účinku u lidí? | Ne |
| Dokazuje noční měření melatoninu, že podávání večer je nejlepší? | Ne |
Nejdůležitější závěr tedy zní:
Publikovaný výzkum Epitalonu popisuje mnoho různých výzkumných schémat, ale nestanovuje jedinou klinicky ověřenou denní dobu, délku cyklu, frekvenci ani dobu nástupu účinku u lidí.
Nejčastěji kladené otázky ohledně doby užívání přípravku Epitalon
Měl by se Epitalon užívat ráno nebo večer?
Neexistují žádné kontrolované studie na lidech prokazující přínos ranního nebo večerního podávání. V případě Epitalonu se v studiích často měřila noční koncentrace melatoninu, protože tento hormon přirozeně podléhá cirkadiánnímu rytmu, ale noční doba měření nedokazuje, že by samotný Epitalon měl být podáván večer.
Je Epitalon lepší večer kvůli melatoninu?
Nebylo to prokázáno. Studie na primátech a omezené starší studie na lidech popisovaly změny večerních nebo nočních hladin melatoninu, avšak žádná studie přímo neporovnávala podávání Epitalonu ráno a večer, což by prokázalo lepší vliv večerního užívání na melatonin, spánek, bezpečnost nebo dlouhověkost. [6–8]
Jak dlouho trvá cyklus Epitalonu?
Neexistuje jeden standardní cyklus. Publikované studie na zvířatech zahrnovaly pět po sobě jdoucích dnů podávání opakovaného každý měsíc, schémata pěti podání týdně po dobu mnoha měsíců, měsíční perorální expozici a dlouhodobé podávání až do přirozené smrti. [1–4,9]
Jak často byl Epitalon podáván ve studiích?
Frekvence se pohybovala od jednorázového ostrého podání do nosu až po pět po sobě jdoucích dnů podávání každý měsíc nebo pět podání týdně. Schéma záviselo spíše na druhu a sledovaném parametru než na standardizovaném klinickém protokolu. [1–5]
Jak rychle působí Epitalon?
U lidí nebyla stanovena ověřená doba nástupu účinku. Laboratorní výsledky byly měřeny během minut po podání do nosu, při večerních nebo nočních hormonálních měřeních, po měsíci perorálního podávání, po několika měsících nebo po celou dobu života zvířete. Tato období výzkumného sledování by neměla být interpretována jako doba účinku léčby u lidí.
Funguje donosový Epitalon rychleji než injekční nebo perorální Epitalon?
Ve studii na potkanech byly zjištěny neuronální účinky během minut po podání do nosu, to však nedokazuje, že donazální Epitalon působí klinicky rychleji nebo účinněji u lidí. Různé způsoby podání nebyly porovnány v kontrolovaných farmakokinetických studiích nebo studiích účinnosti za účasti lidí. [5]
Omezení důkazů týkajících se doby užívání a cyklů
Největším omezením je, že většina údajů o době užívání pochází z pokusů na zvířatech, a nikoli z kontrolovaných farmakologických studií u lidí.
Druhým omezením je fakt, že jednotlivé studie byly navrženy s ohledem na odlišné koncové body. Akutní neuronální aktivita, noční melatonin, aktivita střevních enzymů, rozvoj nádorů a délka života vyžadují zcela odlišná schémata.
Za třetí, literatura v podstatě neobsahuje přímá srovnání ranního a večerního podávání.
Za čtvrté, dobu měření výsledků lze snadno zaměnit s dobou podání. Noční vyšetřování melatoninu nemusí nutně znamenat, že peptid byl podáván večer, a i kdyby tomu tak bylo, samotný takový design neprokazuje výhodu této doby.
Za-páté, chybí spolehlivé údaje o lidské farmakokinetice. Bez ověřených informací o absorpci, distribuci, metabolizmu, eliminaci a změnách expozice v čase neexistuje pevný základ pro určení optimálního chronoterapeutického okna podání.
Konečně, schémata opakující se ve starších studiích, jako je pět po sobě jdoucích dnů v měsíci, by měla být považována za protokoly konkrétních studií, nikoli za univerzálně validované „cykly”.
Zastrzeżenie
Tento materiál slouží výhradně k edukativním a vědecko-informačním účelům. Nepředstavuje lékařskou pomoc, pokyny k dávkování, doporučení pro léčbu ani doporučení pro užívání Epitalonu. Epitalon/Epithalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) není schválenou léčbou ze strany FDA ani EMA pro anti-aging, poruchy spánku, poruchy cirkadiánního rytmu, modifikaci telomer ani dlouhověkost. Nebyl stanoven klinicky ověřený režim užívání u lidí, který by určoval ranní nebo večerní dobu, dobu trvání, délku cyklu nebo frekvenci dávkování pro tyto účely. Výše popsané experimentální režimy pocházející převádějí se hlavně z výzkumu na zvířatech a neměly by být převáděny na protokoly pro vlastní použití. Osoby zvažující záležitosti související s experimentálními peptidy by se měly poradit s kvalifikovaným zdravotníkem a ověřit si aktuální regulační informace u příslušných institucí.
Odkazy
[1] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Rosenfeld, S. V., Zavarzina, N. Y., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Effect of Epitalon on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female Swiss-derived SHR mice. Biogerontologie, 4(4), 193–202. https://doi.org/10.1023/A:1025114230714
[2] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Mikhalski, A. I., & Yashin, A. I. (2001). Effect of synthetic thymic and pineal peptides on biomarkers of ageing, survival and spontaneous tumour incidence in female CBA mice. Mechanisms of Ageing and Development, 122(1), 41–68. https://doi.org/10.1016/S0047-6374(00)00184-6
[3] Kossoy, G., Anisimov, V. N., Ben-Hur, H., Kossoy, N., & Zusman, I. (2006). Effect of the synthetic pineal peptide Epitalon on spontaneous carcinogenesis in female C3H/He mice. In Vivo, 20(2), 253–257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634527/
[4] Khavinson, V. K., Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Nikitina, A. A. (2002). Effect of Vilon and Epithalon on activity of enzymes in epithelial and subepithelial layers in small intestine of old rats. Bulletin experimentální biologie a medicíny, 134(6), 562–564. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660839/
[5] Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nozdrachev, A. D. (2007). Účinky intranazálního podání Epitalonu na neuronální aktivitu v neokortexu potkana. Neuroscience and Behavioral Physiology, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3
[6] Khavinson, V., Goncharova, N., & Lapin, B. (2001). Syntetický tetrapeptid Epitalon obnovuje porušenou neuroendokrinní regulaci u stárnoucích opic. Neuro Endocrinology Letters, 22(4), 251–254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11524632/
[7] Gončarova, N. D., Vengerin, A. A., Chavinzon, V. K., & Lapin, B. A. (2005). Pinealní peptidy obnovují věkem podmíněné poruchy hormonálních funkcí epifýzy a slinivky břišní. Experimental Gerontology, 40(1–2), 51–57. https://doi.org/10.1016/j.exger.2004.10.004
[8] Korkushko, O. V., Lapin, B. A., Goncharova, N. D., Khavinson, V. K., Shatilo, V. B., Vengerin, A. A., Antoniuk-Shcheglova, I. A., & Magdich, L. V. (2007). Normalizing effect of the pineal gland peptides on the daily melatonin rhythm in old monkeys and elderly people. Pokroky v gerontologii, 20(1), 74–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969590/
[9] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Alimova, I. N., Provinciali, M., Mancini, R., & Franceschi, C. (2002). Epithalon inhibuje růst nádorů a expresi onkogenu HER-2/neu v prsních nádorech u transgenních myší charakterizovaných zrychleným stárnutím. Bulletin experimentální biologie a medicíny, 133(2), 167–170. https://doi.org/10.1023/A:1015555023692