Peptidul Epitalon (Epithalon; AEDG, Ala-Glu-Asp-Gly) a fost administrat în studiile publicate pe animale și în experimentele de laborator la ore foarte diferite, cu frecvență variabilă și pe perioade diferite. Cu toate acestea, niciun studiu controlat efectuat pe oameni nu a stabilit momentul optim al zilei, avantajul administrării dimineața față de seara sau un ciclu clinic standardizat. [1–8]
Întrebări precum „când se administrează Epitalon”, „Epitalon dimineața sau seara” și „cât timp ar trebui să dureze un ciclu de tratament cu Epitalon?” sunt adesea discutate pe internet, de parcă ar exista un singur protocol standard. Literatura științifică publicată nu confirmă o astfel de simplificare.
În unele studii s-au utilizat cinci zile consecutive de administrare în fiecare lună, în altele Epitalon a fost administrat de cinci ori pe săptămână timp de mai multe luni, iar altele au inclus o expunere intranazală de scurtă durată la șobolani. Studiile cu administrare orală au durat uneori o lună. În studiile privind ritmul circadian s-au măsurat concentrațiile nocturne de melatonină sau răspunsurile hormonale de seară; cu toate acestea, momentul efectuării măsurătorilor nu trebuie interpretat ca o dovadă că Epitalonul ar trebui administrat seara.
Când a fost administrat Epitalon în cadrul studiilor?
Epitalonul a fost administrat conform mai multor scheme de studiu diferite, și nu la un singur moment standard. Studiile pe animale au inclus, printre altele, cinci zile consecutive de administrare în fiecare lună, cinci administrări pe săptămână timp de mai multe luni, expuneri acute unice pe cale nazală și scheme de administrare orală lunare. Programul a fost adaptat în funcție de criteriul de evaluare vizat, și nu pe baza unui protocol validat de tratament la om. [1–6]
Unul dintre cele mai clare exemple provine dintr-un studiu pe termen lung privind îmbătrânirea la șoareci. Șoarecii femele din rasa SHR, de origine elvețiană, au primit 1 μg de Epitalon subcutanat timp de cinci zile consecutive în fiecare lună, începând cu vârsta de trei luni și până la moartea naturală. [1]
Într-un alt studiu efectuat pe șoareci femele CBA s-a utilizat un program lunar similar, dar cu o doză experimentală mai mică: 0,1 μg pe animal, timp de cinci zile consecutive în fiecare lună, începând cu vârsta de șase luni și până la moartea naturală. [2]
Alte studii nu au ținut cont de ciclurile menstruale. Într-un studiu pe termen lung privind carcinogeneza la șoareci, Epitalon a fost administrat prin injecție de cinci ori pe săptămână, timp de 6,5 luni. [3]
La rândul său, într-un studiu efectuat pe șobolani, Epithalon a fost administrat pe cale orală timp de o lună, analizându-se activitatea enzimelor din intestinul subțire. [4]
În cadrul unui studiu neurofiziologic efectuat pe șobolani, s-a recurs la o administrare intranazală acută, după care s-a înregistrat în scurt timp activitatea neuronilor corticali, în loc să se urmeze un ciclu de administrare de lungă durată. [5]
Aceste exemple arată că momentul și schema de administrare a Epitalonului au depins de problema științifică concretă.
Epitalon dimineața sau seara?
Studiile publicate nu au demonstrat că Epitalon ar trebui administrat neapărat dimineața sau seara. Deși în câteva studii s-au măsurat concentrațiile de melatonină seara sau pe timpul nopții, având în vedere legătura dintre Epitalon și funcția glandei pineale și ritmul circadian, efectuarea măsurătorilor în timpul nopții biologice nu constituie o dovadă a avantajului administrării seara. [6–8]
Întrebarea privind administrarea dimineața sau seara reiese în mare măsură din studiile privind melatonina.
Melatonina urmează în mod natural ritmul circadian, iar concentrația sa crește în timpul nopții biologice. Prin urmare, cercetătorii care au analizat posibilitatea ca Epitalonul să influențeze modificările funcției glandei pineale asociate vârstei au măsurat adesea nivelul de melatonină seara sau noaptea.
De exemplu, într-un studiu efectuat pe primate, Epitalon a stimulat în mod semnificativ sinteza de melatonină pe timp de noapte la maimuțele rhesus în vârstă și a fost asociat cu normalizarea ritmului circadian al cortizolului. [6]
Într-un alt studiu efectuat pe maimuțe rhesus, s-a constatat o concentrație nocturnă mai scăzută de melatonină la animalele mai în vârstă și s-a analizat dacă Epitalon poate influența tulburările hormonale legate de vârstă. [7]
Într-o publicație separată care a avut ca subiect maimuțele în vârstă și persoanele în vârstă, s-a descris restabilirea nivelului nocturn de melatonină endogenă și normalizarea ritmului său circadian în urma administrării de peptide din glanda pineală. [8]
Cu toate acestea, niciunul dintre aceste rezultate nu stabilește o regulă clinică conform căreia Epitalon ar trebui administrat înainte de culcare.
Acestea arată, în primul rând, că noaptea este o perioadă importantă de măsurare în studiile privind hormonii asociați cu ritmul circadian.
Care este cel mai bun moment al zilei, conform studiilor publicate?
Nu s-a stabilit momentul optim al zilei pentru administrarea Epitalonului. În literatura de specialitate publicată nu există niciun studiu controlat la om care să compare direct administrarea dimineața și seara și care să demonstreze o eficacitate, o absorbție, o siguranță, un efect asupra somnului, o răspuns la melatonină sau efecte legate de longevitate superioare la unul dintre aceste momente ale zilei.
Un răspuns fiabil, bazat pe dovezi, la întrebarea „care este cel mai bun moment pentru administrarea Epitalonului?” ar necesita un studiu care să compare direct administrarea la diferite momente ale zilei.
Cercetătorii ar putea, de exemplu, să compare administrarea dimineața și seara, menținând aceeași doză, calea de administrare, durata, populația studiată și condițiile experimentale. Ulterior, s-ar putea evalua farmacocinetica, melatonina, faza ritmului circadian, somnul, reacțiile adverse sau un alt criteriu de evaluare stabilit în prealabil.
Literatura de specialitate disponibilă referitoare la Epitalon nu conține un astfel de studiu.
Această distincție este importantă, deoarece cronobiologia poate sugera că momentul administrării are o semnificație biologică, fără a indica însă care este momentul potrivit.
Melatonina în sine depinde în mare măsură de momentul administrării. În alte contexte experimentale, răspunsul biologic la melatonină poate varia în funcție de faza ritmului circadian. Totuși, acest principiu general al cronobiologiei nu înseamnă că Epitalon are același profil de dependență de momentul administrării.
A recomanda administrarea Epitalonului dimineața sau seara doar pe baza studiilor privind melatonina ar însemna, așadar, să se depășească limitele dovezilor disponibile.
Cât au durat ciclurile de tratament cu Epitalon în cadrul studiilor?
Ciclurile de cercetare privind Epitalon au cuprins perioade variind de la o singură expunere acută, trecând prin cicluri lunare repetate de cinci zile și studii lunare cu administrare orală, până la administrări repetate pe parcursul mai multor luni, precum și scheme care acoperă o parte semnificativă din durata de viață a animalului. Nu există o singură durată a ciclului publicată care să fi fost validată ca schemă optimă pentru oameni. [1–5]
Durata a depins în mare măsură de ceea ce cercetătorii intenționau să măsoare.
Cicluri lunare de cinci zile
În câteva studii clasice privind îmbătrânirea și cancerul, s-a recurs la administrarea tratamentului timp de cinci zile consecutive în fiecare lună.
În cadrul experimentului privind longevitatea la șoarecii SHR, ciclul lunar de cinci zile a fost inițiat în a treia lună de viață și a continuat până la moartea naturală. [1]
În studiul efectuat pe șoareci CBA s-a utilizat același program lunar de cinci zile, începând din luna a șasea de viață. [2]
În cadrul experimentului realizat pe șoareci transgenici HER-2/neu, Epithalon a fost, de asemenea, administrat timp de cinci zile consecutive în fiecare lună, începând cu a doua lună de viață. [9]
De cinci ori pe săptămână, timp de mai multe luni
Alte studii au utilizat un model mai continuu.
Într-un experiment pe termen lung realizat pe șoareci C3H/He, Epitalon a fost administrat de cinci ori pe săptămână timp de 6,5 luni. [3]
Administrare orală lunară
Șobolanii Wistar în vârstă au primit Epithalon pe cale orală timp de o lună în cadrul unui studiu privind enzimele intestinale. [4]
Examinări nasale amănunțite
Studiile neurofiziologice cu administrare intranazală au avut o structură complet diferită. Epitalonul a fost administrat o singură dată șobolanilor anesteziați, iar apoi, într-un interval experimental scurt, s-a înregistrat activitatea neuronilor corticali. [5]
Termenul „ciclul Epitalon” se referă, așadar, la o serie de protocoale istorice diferite, și nu la un singur standard clinic bazat pe dovezi.
Cât de des s-a administrat Epitalon?
În studiile publicate, Epitalon a fost administrat cu frecvențe variind de la o singură expunere experimentală, la administrarea zilnică în cicluri scurte, până la cinci administrări pe săptămână și cinci zile consecutive de administrare, repetate lunar. Frecvența a variat în funcție de specie și de parametrul de evaluare, iar nicio frecvență de administrare la om nu a fost stabilită ca fiind optimă din punct de vedere clinic. [1–5,9]
Frecvența și durata trebuie analizate separat.
Studiul poate utiliza un ciclu scurt, dar repetat, de exemplu cinci zile consecutive de administrare în fiecare lună.
Alte situații pot include o expunere frecventă și de lungă durată, de exemplu cinci administrări pe săptămână timp de câteva luni.
În cadrul studiului efectuat pe șoareci SHR, s-au administrat cinci injecții consecutive, zilnice, în fiecare lună. [1]
În cadrul studiului HER-2/neu s-a utilizat, de asemenea, un regim de administrare de cinci zile consecutive în fiecare lună. [9]
În cadrul studiului efectuat pe șoareci C3H/He, s-au administrat cinci injecții pe săptămână timp de 6,5 luni. [3]
În schimb, într-un studiu acut de administrare nazală efectuat pe șobolani, s-a analizat o singură administrare, după care s-a înregistrat imediat activitatea neuronală. [5]
Aceste scheme nu pot fi comparate doar pe baza numărului de administrări. Protocolul lunar de cinci zile privind îmbătrânirea și experimentul electrofiziologic nazal unic răspund la întrebări biologice complet diferite.
Când au fost evaluate efectele Epitalonului în cadrul studiilor?
Efectele Epitalonului au fost măsurate în intervale de timp foarte diferite — de la câteva minute după administrarea nazală, la măsurători nocturne ale hormonilor și parametri biochimici lunari, până la rezultate pe termen lung privind tumorile și supraviețuirea pe toată durata vieții. Prin urmare, nu există un „moment de debut al acțiunii” bazat pe dovezi care să permită previzionarea momentului în care o anumită persoană va simți efectul. [1,3–8]
Importanța momentului de începere a acțiunii depinde în totalitate de criteriul de evaluare final.
Minute
Într-un studiu in vivo asupra cortexului nou al șobolanului, cercetătorii au înregistrat activitatea spontană a neuronilor corticali după o expunere acută și au observat modificările survenite în minutele următoare. [5]
Era vorba de un punct final electrofiziologic, nu de un simptom clinic sau de un efect terapeutic.
Seara sau noaptea
La maimuțele rhesus în vârstă, cercetătorii au măsurat concentrația de melatonină de seară sau de noapte, deoarece acest hormon este supus ritmului circadian. Într-un studiu a fost descrisă o stimulare semnificativă a nivelului de melatonină de seară la maimuțele în vârstă. [6]
În studiile efectuate pe oameni și maimuțe s-a evaluat, de asemenea, nivelul de melatonină nocturnă în contextul tulburărilor ritmului circadian legate de vârstă. [8]
O lună
În cadrul unui experiment privind enzimele intestinale la șobolani, rezultatele au fost evaluate după o lună de administrare pe cale orală. [4]
Câteva luni
Studiul privind tumorile la șoarecii C3H/He a durat 6,5 luni, iar evoluția tumorilor și toxicitatea au fost evaluate pe parcursul acestei perioade. [3]
Toată viața
Unele studii privind îmbătrânirea au început administrarea relativ devreme și au continuat-o până la moartea naturală a animalelor, motiv pentru care criteriile finale de evaluare au fost durata de viață și apariția tumorilor spontane. [1,2]
Aceste diferențe înseamnă că afirmația „Epitalonul își face efectul după X zile” nu este confirmată de literatura de specialitate.
Durata de utilizare diferă în funcție de calea de administrare?
Da, momentul și schema studiilor au variat în funcție de calea de administrare, dar acest lucru s-a datorat modului de concepere a experimentelor, și nu unor dovezi care să indice că fiecare cale necesită un anumit moment al zilei la oameni. În studiile intranazale s-au analizat adesea răspunsurile neuronale rapide, în studiile orale s-au evaluat efectele pe termen lung asupra tractului digestiv, în timp ce studiile cu injecții au inclus adesea protocoale repetate privind îmbătrânirea sau cancerul, care au durat săptămâni, luni sau pe întreaga durată de viață a animalelor.
Intranazal
Epitalonul administrat pe cale nazală a fost studiat în principal la șobolani.
Într-un experiment din 2007 privind cortexul nou, administrarea intranazală a fost utilizată în mod special pentru a analiza schimbările rapide ale activității neuronale. [5]
Durata scurtă a măsurătorii a fost, așadar, adecvată pentru această problemă științifică specifică.
Totuși, acest lucru nu precizează când Epitalon, administrat pe cale nazală, ar trebui utilizat de către oameni.
Pe cale orală
Studiile cu administrare orală s-au concentrat, de obicei, asupra efectelor biologice cu evoluție mai lentă.
În cadrul unui studiu intestinal efectuat pe șobolani Wistar în vârstă, Epithalon a fost administrat pe cale orală timp de o lună înainte de evaluarea activității enzimelor. [4]
Nu există date farmacocinetice solide la om care să arate dacă administrarea dimineața, seara, pe stomacul gol sau după masă modifică în mod semnificativ expunerea la Epitalon administrat pe cale orală.
Injecții
Administrarea subcutanată ocupă un loc predominant în literatura clasică din domeniul gerontologiei și al carcinogenezei.
Aceste studii au utilizat adesea cicluri repetate care au durat mai multe luni sau chiar până la moartea naturală, în loc să se concentreze pe efectele imediate determinate de ora din zi. [1–3,9]
Prin urmare, protocoalele istorice de administrare a injecțiilor oferă informații în primul rând cu privire la frecvență și durată, dar, de obicei, nu indică momentul preferat al administrării în cadrul ritmului circadian.
Cum trebuie interpretate datele referitoare la durata de administrare a Epitalonului?
Studiile indică o diferență clară între momentul administrării, momentul efectuării măsurătorilor și structura ciclului.
| Întrebare legată de timp | Ceea ce confirmă dovezile publicate |
|---|---|
| S-a demonstrat că este mai bine să se utilizeze dimineața? | Nu |
| S-a demonstrat că este mai bine să se utilizeze seara? | Nu |
| S-au efectuat măsurători ale efectelor nocturne? | Da, în special melatonina [6–8] |
| Au fost studiate ciclurile de cinci zile? | Da, la câteva modele de mouse [1,2,9] |
| Epitalonul a fost administrat de cinci ori pe săptămână? | Da, în unele studii pe termen lung efectuate pe animale [3] |
| Au fost studiate regimurile de administrare orală lunare? | Da, la șobolani [4] |
| Au fost studiate efectele acute ale administrării intranazale? | Da, la șobolani [5] |
| Există o durată validată a ciclului pentru oameni? | Nu |
| S-a stabilit momentul în care începe efectul la om? | Nu |
| Măsurarea nivelului de melatonină pe timp de noapte demonstrează oare că administrarea seara este cea mai indicată? | Nu |
Concluzia cea mai importantă este, așadar, următoarea:
Studiile publicate privind Epitalon descriu numeroase scheme de studiu diferite, dar nu specifică un moment al zilei, o durată a ciclului, o frecvență sau un moment de debut al acțiunii validate clinic la om.
Întrebări frecvente privind durata de utilizare a Epitalonului
Epitalonul trebuie administrat dimineața sau seara?
Nu există studii controlate pe oameni care să demonstreze un avantaj al administrării dimineața sau seara. În studiile privind Epitalon, s-a măsurat adesea concentrația nocturnă de melatonină, deoarece acest hormon urmează în mod natural ritmul circadian, însă faptul că măsurătoarea s-a efectuat pe timp de noapte nu dovedește că Epitalon ar trebui administrat seara.
Epitalon este mai eficient seara datorită melatoninei?
Acest lucru nu a fost demonstrat. Studiile efectuate pe primate, precum și unele studii mai vechi, de amploare limitată, realizate pe oameni, au descris modificări ale nivelului de melatonină seara sau noaptea, însă niciun studiu nu a comparat direct administrarea Epitalonului dimineața și seara, demonstrând un efect mai bun al administrării seara asupra melatoninei, somnului, siguranței sau longevității. [6–8]
Cât durează un ciclu de tratament cu Epitalon?
Nu există un singur ciclu standard. Studiile publicate pe animale au inclus cinci zile consecutive de administrare, repetate lunar, scheme de cinci administrări pe săptămână pe parcursul mai multor luni, expunere orală pe o perioadă de o lună, precum și administrarea pe termen lung până la moartea naturală. [1–4,9]
Cât de des s-a administrat Epitalon în cadrul studiilor?
Frecvența a variat de la o singură administrare nazală în doză mare până la cinci zile consecutive de administrare în fiecare lună sau cinci administrări pe săptămână. Schema a depins de specie și de parametrul de evaluare studiat, și nu de un protocol clinic standardizat. [1–5]
Cât de repede acționează Epitalon?
Nu s-a stabilit un moment validat al debutului acțiunii la om. Rezultatele de laborator au fost măsurate în câteva minute după expunerea intranazală, în cadrul măsurătorilor hormonale efectuate seara sau noaptea, după o lună de administrare orală, după câteva luni sau pe toată durata vieții animalului. Aceste perioade de observare din cadrul studiilor nu trebuie interpretate ca durată de acțiune a tratamentului la om.
Epitalonul nazal acționează mai repede decât Epitalonul injectabil sau cel oral?
Într-un studiu efectuat pe șobolani s-au observat efecte neuronale în decurs de câteva minute după administrarea intranazală, dar acest lucru nu demonstrează că Epitalonul administrat intranazal acționează mai rapid sau mai eficient din punct de vedere clinic la oameni. Diferitele căi de administrare nu au fost comparate în cadrul unor studii farmacocinetice controlate sau al unor studii de eficacitate efectuate pe oameni. [5]
Limitări ale datelor privind durata de utilizare și ciclurile
Cea mai mare limitare este faptul că majoritatea datelor privind durata de utilizare provin din studii efectuate pe animale, și nu din studii farmacologice controlate efectuate pe oameni.
O a doua limitare este faptul că fiecare studiu a fost conceput pentru a evalua diferite criterii de evaluare. Activitatea neuronală acută, nivelul de melatonină pe timp de noapte, activitatea enzimelor intestinale, dezvoltarea tumorilor și speranța de viață necesită protocoale complet diferite.
În al treilea rând, literatura de specialitate nu conține, în general, comparații directe între administrarea dimineața și cea seara.
În al patrulea rând, este ușor să se confunde momentul măsurării rezultatelor cu momentul administrării. Testarea melatoninei pe timp de noapte nu înseamnă neapărat că peptidul a fost administrat seara și, chiar dacă ar fi fost așa, un astfel de studiu nu demonstrează în sine avantajul acestui moment al zilei.
În al cincilea rând, lipsesc date solide privind farmacocinetica la om. În absența unor informații validate privind absorbția, distribuția, metabolizarea, eliminarea și evoluția expunerii în timp, nu există baze solide pentru stabilirea intervalului optim de administrare din punct de vedere cronoterapeutic.
În cele din urmă, schemele care se repetă în studiile mai vechi, cum ar fi cele cinci zile consecutive pe lună, trebuie considerate protocoale ale unor studii specifice, și nu „cicluri” validate la nivel universal.
Mențiune
Prezentul material are exclusiv scopuri educative și științifico-informative. Acesta nu constituie un sfat medical, instrucțiuni de dozare, recomandări privind tratamentul sau recomandări de utilizare a Epitalonului. Epitalon/Epithalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) nu este un tratament aprobat de FDA sau EMA pentru combaterea îmbătrânirii, tulburările de somn, tulburările ritmului circadian, modificarea telomerilor sau longevitate. Nu a fost stabilit un regim de administrare validat clinic la om care să specifice ora de administrare (dimineața sau seara), durata, lungimea ciclului sau frecvența administrării în aceste indicații. Schema experimentală descrisă mai sus provine în principal din studiile pe animale și nu ar trebui transformată în protocoale de utilizare pe cont propriu. Persoanele care iau în considerare aspecte legate de peptidele experimentale ar trebui să consulte un profesionist calificat din domeniul sănătății și să verifice informațiile de reglementare actuale la instituțiile competente.
Referințe
[1] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Rosenfeld, S. V., Zavarzina, N. Y., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Efectul Epitalonului asupra biomarkerilor îmbătrânirii, duratei de viață și incidenței tumorale spontane la șoarecii SHR de sex feminin, de origine elvețiană. Biogerontologie, 4(4), 193–202. https://doi.org/10.1023/A:1025114230714
[2] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Mikhalski, A. I. și Yashin, A. I. (2001). Efectul peptidelor sintetice timice și pineale asupra biomarkerilor îmbătrânirii, supraviețuirii și incidenței spontane a tumorilor la șoarecii femele CBA. Mecanismele îmbătrânirii și dezvoltării, 122(1), 41–68. https://doi.org/10.1016/S0047-6374(00)00184-6
[3] Kossoy, G., Anisimov, V. N., Ben-Hur, H., Kossoy, N. și Zusman, I. (2006). Efectul peptidei sintetice pineale Epitalon asupra carcinogenezei spontane la șoarecii femele din linia C3H/He. In Vivo, 20(2), 253–257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634527/
[4] Khavinson, V. K., Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A. și Nikitina, A. A. (2002). Efectul preparatelor Vilon și Epithalon asupra activității enzimelor din straturile epiteliale și subepiteliale ale intestinului subțire la șobolani în vârstă. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 134(6), 562–564. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660839/
[5] Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S. și Nozdrachev, A. D. (2007). Efectele administrării intranazale a Epitalonului asupra activității neuronale în neocortexul șobolanului. Neuroștiințe și fiziologie comportamentală, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3
[6] Khavinson, V., Goncharova, N. și Lapin, B. (2001). Tetrapeptida sintetică Epitalon restabilește reglarea neuroendocrină perturbată la maimuțele în proces de îmbătrânire. Neuro Endocrinology Letters, 22(4), 251–254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11524632/
[7] Goncharova, N. D., Vengerin, A. A., Khavinson, V. K. și Lapin, B. A. (2005). Peptidele pineale restabilesc tulburările legate de vârstă ale funcțiilor hormonale ale glandei pineale și ale pancreasului. Gerontologie experimentală, 40(1–2), 51–57. https://doi.org/10.1016/j.exger.2004.10.004
[8] Korkushko, O. V., Lapin, B. A., Goncharova, N. D., Khavinson, V. K., Shatilo, V. B., Vengerin, A. A., Antoniuk-Shcheglova, I. A., & Magdich, L. V. (2007). Efectul normalizator al peptidelor glandei pineale asupra ritmului zilnic al melatoninei la maimuțe în vârstă și la persoanele în vârstă. Advances in Gerontology, 20(1), 74–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969590/
[9] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Alimova, I. N., Provinciali, M., Mancini, R., & Franceschi, C. (2002). Epithalonul inhibă creșterea tumorală și expresia oncogenei HER-2/neu în tumorile mamare la șoarecii transgenici caracterizați prin îmbătrânire accelerată. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 133(2), 167–170. https://doi.org/10.1023/A:1015555023692