Peptid Epitalon (Epithalon; AEDG, Ala-Glu-Asp-Gly) je bil v objavljenih študijah na živalih in v laboratorijskih poskusih dajan ob zelo različnih časih, z različno pogostostjo in v različnih obdobjih. Vendar pa nobena nadzorovana klinična študija na ljudeh ni določila najboljšega časa dneva, prednosti jutranje uporabe pred večerno ali standardiziranega kliničnega ciklusa. [1–8]
Vprašanja, kot so „kdaj uporabljati Epitalon”, „Epitalon zjutraj ali zvečer” in „kako dolgo naj traja cikel Epitalona?”, se na internetu pogosto obravnavajo, kot da obstaja en sam standardni protokol. Objavljena znanstvena literatura takšne poenostavitve ne potrjuje.
Nekatere raziskave so uporabljale pet zaporednih dni dajanja vsak mesec, v drugih so Epitalon dajali petkrat na teden več mesecev, spet druge pa so vključevale kratkotrajno izpostavljenost skozi nos pri podganah. Raziskave z oralnim dajanjem so včasih trajale mesec dni. V raziskavah cirkadianega ritma so merili nočne koncentracije melatonine ali večerne hormonske odzive, vendar časa meritev ni treba enačiti z dokazom, da je treba Epitalon sam dajati zvečer.
Kdaj je bil Epitalon dajan v raziskavah?
Epitalon je bil dajan po številčnih različnih raziskovalnih shemah in ne ob enem standardnem času. Raziskave na živalih so med drugim vključevale pet zaporednih dni dajanja vsak mesec, pet dajanj tedensko več mesecev, posamezne akutne intranazalne izpostavljenosti in mesečne peroralne sheme. Urnik je bil izbran glede na preučevano končno točko in ne na podlagi validiranega protokola zdravljenja ljudi. [1–6]
Eden najbolj očitnih primerov izhaja iz dolgoročne študije staranja pri miših. Samicam miši SHR švicarskega izvora so vsak mesec pet zaporednih dni subkutano dajali 1 μg epitalona, začenši s tretjimi meseci starosti do njihove naravne smrti. [1]
V drugi študiji na samicah miši CBA so uporabili podoben mesečni režim, vendar z nižjo eksperimentalno količino: 0,1 μg na žival pet zaporednih dni vsak mesec, z začetkom v šestem mesecu starosti do njihove naravne smrti. [2]
Druge raziskave niso uporabljale mesečnih ciklov. V eni dolgoročni raziskavi karcinogeneze pri miših so Epitalon dajali z injekcijami pet dni v tednu 6,5 meseca. [3]
V študiji na podganah pa so Epitalon dajali peroralno en mesec in analizirali aktivnost encimov tankega črevesa. [4]
V nevrofiziološki študiji na podganah so uporabili akutno intranazalno dajanje, po katerem so v kratkem času beležili aktivnost možganskega skorja, namesto da bi izvajali dolgotrajen cikel dajanja. [5]
Ti primeri kažejo, da sta bila čas in shema dajanja epitalona odvisna od konkretnega znanstvenega vprašanja.
Epitalon zjutraj ali zvečer?
Objavljene raziskave niso pokazale, da bi bilo treba Epitalon jemati zjutraj ali zvečer. Čeprav so v nekaj raziskavah merili večerne ali nočne koncentracije melatonine zaradi povezave Epitalona s funkcijo epifize in cirkadianim ritmom, izvajanje meritev med biološko nočjo ne predstavlja dokaza o prednosti večernega jemanja. [6–8]
Vprašanje glede jutranje ali večerne uporabe izhaja v veliki meri iz raziskav o melatoninu.
Melatonin naravno sledi cirkadianemu ritmu, njegova koncentracija pa narašča med biološko nočjo. Zato so raziskovalci, ki so analizirali možnost vpliva epitalona na starostne spremembe delovanja epifize, melatonin pogosto merili zvečer ali ponoči.
Na primer v študiji na primatih je Epitalon značilno stimuliral večerno sintezo melatonina pri starajočih se rezusih in je bil povezan z normalizacijo cirkadianega ritma kortizola. [6]
V drugi raziskavi na rezusih so ugotovili nižje nočne koncentracije melatonina pri starejših živalih in analizirali, ali lahko Epitalon vpliva na hormonske motnje, povezane s staranjem. [7]
V ločeni publikaciji, ki je zajemala stare opice in starejše ljudi, so opisali povrnitev nočne ravni endogene melatonine in normalizacijo njenega cirkadianega ritma po uporabi epifiznih peptidov. [8]
Vendar pa nobeden od teh rezultatov ne določa kliničnega načela, po katerem naj bi se Epitalon jemal pred spanjem.
Predvsem kažejo, da je noč pomembno merilno obdobje pri preiskavah hormonov, povezanih z cirkadianim ritmom.
Kaj pravijo objavljene raziskave o najboljšem času dneva?
Najboljšega časa v dnevu za uporabo epitalona niso določili. V objavljeni literaturi ni nadzorovane študije na ljudeh, ki bi neposredno primerjala jutranje in večerno dajanje ter pokazala večjo učinkovitost, absorpcijo, varnost, vpliv na spanec, odziv melatonina ali učinke, povezane z dolgoživostjo, ob katerem koli od teh časov.
Zanesljiv odgovor, temelječ na dokazih, na vprašanje „kdaj je najboljši čas za uporabo Epitalona?”, bi zahteval študijo, ki neposredno primerja dajanje ob različnih časih dneva.
Raziskovalci bi lahko na primer primerjali jutranje in večerno dajanje ob ohranitvi istega odmerka, poti dajanja, trajanja, preučevane populacije in eksperimentalnih pogojev. Nato bi lahko ovrednotili farmakokinetiko, melatonin, fazo cirkadianega ritma, spanje, neželene učinke ali drugo vnaprej določeno končno točko.
Razpoložljiva literatura o epitalonu ne vbuje takšne raziskave.
To razlikovanje je pomembno, ker lahko kronobiologija povzroči, da je čas dajanja biološko pomemben, ne da bi hkrati pokazala, kateri čas je točno pravi.
Učinek melatonina je močno odvisen od časa. V drugih eksperimentalnih kontekstih se lahko biološki odziv na melatonin spreminja glede na fazo cirkadianega ritma. Vendar pa ta splošno veljavno načelo kronobiologije ne pomeni, da ima Epitalon enak profil odvisnosti od časa dajanja.
Priporočanje uporabe epitalona zjutraj ali zvečer izključno na podlagi raziskav o melatonini bi zato pomenilo preseganje razpoložljivih dokazov.
Koliko časa so trajali cikli epitalona v raziskavah?
Raziskovalni cikli Epitalona so obsegali obdobja od enojne akutne izpostavljenosti, prek ponovljenih petdnevnih mesečnih ciklov in mesečnih študij z oralnim uživanjem do večmesečnega ponovljenega dajanja ter režimov, ki so obsegali precejšnji del življenja živali. Enotna objavljena dolžina cikla, ki bi bila potrjena kot optimalni režim za ljudi, ne obstaja. [1–5]
Trajanje je bilo v veliki meri odvisno od tega, kaj so nameravali raziskovalci meriti.
Petdnevni mesečni cikli
V nekaterih klasičnih študijah o staranju in raku je bilo uporabljenih pet zaporednih dni dajanja vsak mesec.
V poskusu dolgoživosti pri miših SHR se je petdnevni mesečni cikel začel v treh mesecih starosti in se nadaljeval do naravne smrti. [1]
V študiji na miših CBA so uporabljali enak petdnevni mesečni shem, ki so ga začeli v šestem mesecu življenja. [2]
V poskusu na transgeničnih miših HER-2/neu so epitalon prav tako dajali pet zaporednih dni vsak mesec, začenši pri drugem mesecu starosti. [9]
Petkrat na teden več mesecev
Druge raziskave so uporabile bolj zvezen vzorec.
V enem dolgoročnem poskusu na miših C3H/He so epitalon dajali petkrat na teden 6,5 meseca. [3]
Mesečno peroralno dajanje
Starim podganam Wistar so en mesec dajali Epitalon peroralno v študiji o črevesnih encimih. [4]
Akutni testi z nosnimi vzorci
Nevrofiziološke raziskave z intranazalnim dajanjem so imele povsem drugačno zasnovo. Epitalon so anesteziranim podganam dajali enkratno, nato pa so v kratkem eksperimentalnem oknu beležili aktivnost kortikalnih nevronov. [5]
Izraz „cikel Epitalona” tako opisuje številne različne zgodovinske protokole in ne enega samega kliničnega standarda, ki bi temeljil na dokazih.
Kolikokrat so dajali Epitalon?
V objavljenih raziskavah so Epitalon uporabljali s frekvenco od posamezne poskusne izpostavitve, vsakodnevnega dajanja med kratkimi ciklusi, petih dajanj na teden do petih zaporednih dni dajanja, ponovljenih vsak mesec. Pogostost se je razlikovala glede na vrsto in končno točko, nobena frekvenca odmerjanja pri ljudeh pa ni bila opredeljena kot klinično optimalna. [1–5,9]
Pogostost in trajanje je treba obravnavati ločeno.
Raziskava lahko uporablja kratek, vendar ponavljajoč se cikel, na primer pet zaporednih dni dajanja vsak mesec.
Drugi lahko vključujejo pogosto in dolgotrajno izpostavljenost, na primer pet nanosov na teden več mesecev.
V raziskavi na miših SHR so pet zaporednih dni vsak mesec izvajali dnevne injekcije. [1]
V raziskavi HER-2/neu se je pet zaporednih dni v vsakem mesecu uporabljalo tudi [9].
V študiji na miših C3H/He so izvajali pet injekcij na teden 6,5 meseca. [3]
V ostri intranazalni študiji na podganah pa so analizirali enkratni odmerek, po katerem so takoj beležili nevronsko aktivnost. [5]
Teh shem ni mogoče primerjati zgolj po številu vlog. Petdnevni mesečni protokol o staranju in enkratni intranazalni elektrofiziološki poskus odgovarjata na povsem različna biološka vprašanja.
Kdaj so merili učinke Epitalona v raziskavah?
Učinke Epitalona so merili v zelo različnih časovnih obdobjih — od minut po nosnem nanosu, preko nočnih meritev hormonov in mesečnih biokemičnih končnih točk do večmesečnih rezultatov glede raka in vseživljenjskega preživetja. Zato ne obstaja enoten na dokazih temelječ „čas začetka delovanja”, ki bi omogočal napovedovanje, kdaj bo posameznik občutil učinek. [1,3–8]
Pomen začetka delovanja je popolnoma odvisen od ocenjevanega končnega cilja.
Minute
V študiji podganje neokorteksa in vivo so raziskovalci beležili spontano aktivnost kortikalnih nevronov po akutni izpostavljenosti in opazovali spremembe v naslednjih minutah. [5]
To je bila elektrofiziološka končna točka in ne klinični simptom ali terapevtski učinek.
Večer ali noč
Pri starejših rezuzaх so raziskovalci merili večerno ali nočno koncentracijo melatonine, ker je ta hormon podvržen cirkadianemu ritmu. V eni od raziskav so opisali znatno stimulacijo večerne ravni melatonine pri starajočih se opicah. [6]
V raziskavah na ljudeh in opicah so nočni melatonin ocenjevali tudi v kontekstu motenj cirkadianega ritma, povezanih s starostjo. [8]
En mesec
V poskusu z črevesnimi encimi pri podganah so rezultate ocenjevali po enem mesecu peroralnega dajanja. [4]
Nekaj mesecev
Raziskava raka pri miših C3H/He je trajala 6,5 meseca, v tem obdobju pa so ocenjevali razvoj raka in toksičnost. [3]
Vse življenje
Nkatere raziskave o staranju so dajanje začele razmeroma zgodaj in ga nadaljevale vse do naravne smrti živali, zato so bile končne točke dolžnost življenja in razvoj spontanih tumorjev. [1,2]
Te razlike pomenijo, da trditev „Epitalon deluje po X dneh” ne najde potrditve v literaturi.
Se čas uporabe razlikuje glede na pot uporabe?
Da, čas in shema raziskav sta se razlikovala glede na pot uporabe, vendar je to izhajalo iz zasnove poskusov in ne iz dokazov, ki bi kazali, da vsaka pot pri ljudeh zahteva določen čas dneva. V intranazalnih raziskavah so pogosto analizirali hitre nevronske odzive, v peroralnih raziskavah so ocenjevali daljše učinke na prebavila, medtem ko so raziskave z injekcijami pogosto vključevalale ponavljajoče se protokole glede staranja ali raka, ki so trajali tedne, mesece ali celotno življenje živali.
Inzansko
Epitalon, ki se daje v obliki pršila za nos, je bil raziskan predvsem pri podganah.
V poskusu na neokorteksu iz leta 2007 je bila intranazalna uporaba uporabljena posebej za analizo hitrih sprememb nevronske aktivnosti. [5]
Kratek čas meritve je bil zato primeren za to konkretno znanstveno vprašanje.
Vendar pa to ne določa, kdaj naj bi Epitalon, ki se uporablja intranazalno, ljudje uporabljali.
Peroralno
Raziskave z oralnim dajanjem so se običajno osredotočale na počasneje se razvijajoče biološke učinke.
V študiji črevesja na starih Wistar podganah so Epitalon dajali peroralno en mesec pred ocenjevanjem aktivnosti encimov. [4]
Ni zanesljivih farmakokinetičnih podatkov pri ljudeh, ki bi pokazali, ali jutranje, večerno, teščo ali po obroku uživanje bistveno spremeni izpostavljenost peroralnemu epitalonu.
Injekcije
Subkutana administracija dominira v klasični literaturi o gerontologiji in karcinogenezi.
Te študije so pogosto uporabljale ponavljajoče se cikle, ki so trajali več mesecev ali vse do naravne smrti, namesto da bi se osredotočale na takojšnje učinke, odvisne od časa dneva. [1–3,9]
Zato zgodovinski protokoli injiciranja nudijo informacije predvsem o pogostosti in trajanju, vendar običajno ne kažejo na prednostni čas dajanja v cirkadianem ritmu.
Kako toljuditi dokaze o trajanju jemanja Epitalona?
Raziskave kažejo na očitno razliko med časom dajanja, časom izvajanja meritev in strukturo ciklusa.
| Vprašanje o času | Kaj potrjujejo objavljeni dokazi |
|---|---|
| Ali je dokazano, da je najbolje uporabljati zjutraj? | Ne |
| Ali je dokazano, da je najbolje uporabiti zvečer? | Ne |
| Ali so bile izvedene meritve nočnih učinkov? | Tako, zlasti melatonine [6–8] |
| Ali so preučevali petdnevne cikle? | Tako je, pri nekaj modelih mišk [1,2,9] |
| Ali so Epitalon dajali petkrat na teden? | Da, v nekaterih dolgoročnih študijah na živalih [3] |
| Ali so preučevali mesečne peroralne sheme? | Tako je, pri podganah [4] |
| Ali so preučevali akutne učinke intranazalnega dajanja? | Tako je, pri podganah [5] |
| Ali obstaja preverjena dolžina ciklusa pri ljudeh? | Ne |
| Ali je bil začetek delovanja pri ljudeh določen? | Ne |
| Ali nočna meritev melatonine dokazuje, da je večerno jemanje najboljše? | Ne |
Najpomembnejši sklep je torej:
Objavljene raziskave o epitalonu opisujejo številne različne raziskovalne načrte, vendar ne opredeljujejo enega samega klinično preverjenega časa dneva, dolžine ciklusa, pogostosti ali časa začetka delovanja pri ljudeh.
Najpogostejša vprašanja o trajanju uporabe zdravila Epitalon
Ali je treba Epitalon jemati zjutraj ali zvečer?
Ni kliničnih študij na ljudeh, ki bi dokazovale prednost jutranjega ali večernega jemanja. V študijah z Epitalonom so nočne koncentracije melatonina pogosto merili zato, ker je ta hormon naravno podvržen cirkadianemu ritmu, vendar nočni čas merjenja ne dokazuje, da je treba Epitalon sam dajati zvečer.
Ali je Epitalon zvečer boljši zaradi melatonina?
To ni bilo dokazano. Raziskave na primatih in omejene starejše študije na ljudeh so opisovale spremembe večerne ali nočne ravni melatonine, vendar nobena študija ni neposredno primerjala dajanja epitalona zjutraj in zvečer ter pokazala boljšega vpliva večerne uporabe na melatonin, spanje, varnost ali dolgoživost. [6–8]
Kako dolgo traja cikel Epitalona?
Enotnega standardnega cikla ni. Objavljene raziskave na živalih so vključevale pet zaporednih dni dajanja, ki so se ponavljali vsak mesec, sheme s petimi odmerki na teden skozi več mesecev, mesečno peroralno izpostavljenost in dolgotrajno dajanje vse do naravne smrti. [1–4,9]
Kako pogosto so v raziskavah dajali Epitalon?
Pogostnost se je gibala od posameznega ostrega intranazalnega odmerjanja do petih zaporednih dni dajanja vsak mesec ali petih odmerkov na teden. Shema je bila odvisna od vrste in preučevane končne točke ter ne od poenotenega kliničnega protokola. [1–5]
Kako hitro deluje Epitalon?
Pri ljudeh ni bil ugotovljen potrjen čas začetka delovanja. Laboratorijske rezultate so merili v nekaj minutah po izpostavitvi skozi nos, med večernimi ali nočnimi hormonskimi meritvami, po enem mesecu peroralnega dajanja, po nekaj mesecih ali skozi celotno življenje živali. Teh obdobij raziskovalnega opazovanja ne smemo razlagati kot časa delovanja zdravljenja pri ljudeh.
Ali Epitalon za prhanje deluje hitreje kot Epitalon v injekciji ali peroralni Epitalon?
V študiji na podganah so nevronske učinke zaznali v nekaj minutah po intranazalnem dajanju, vendar to ne dokazuje, da intranazalni Epitalon deluje klinično hitreje ali učinkoviteje pri ljudeh. Različne poti dajanja niso bile primerjane v kliničnih preskušanjih farmakokinetike ali študijah učinkovitosti pri ljudeh. [5]
Omejitve dokazov glede trajanja uporabe in ciklov
Največja omejitev je, da večina podatkov o trajanju uporabe izhaja iz poskusov na živalih in ne iz nadzorovanih farmakoloških študij na ljudeh.
Druga omejitev je dejstvo, da so bile posamezne raziskave zasnovane z različnimi končnimi točkami. Akutna nevronska aktivnost, nočni melatonin, aktivnost črevesnih encimov, razvoj tumorjev in dolžina življenja zahtevajo popolnoma različne načrte.
Tretjič, literatura v bistvu ne vsebuje neposrednih primerjav jutranjega in večernega dajanja.
Četrtič, čas merjenja rezultatov je enostavno zamenjati s časom dajanja. Nočno merjenje melatonine nujno ne pomeni, da je bil peptid določen zvečer, in tudi če je bilo tako, samo takšna zasnova ne dokazuje prednosti tega časa.
Petič, primanjkuje zanesljivih podatkov o farmakokinetiki pri ljudeh. Brez veljavnih informacij o absorpciji, porazdelitvi, presnovi, izločanju in spremembah izpostavljenosti skozi čas ni trdne podlage za določitev optimalnega kronoterapevtskega okna odmerjanja.
Nazadnje je treba ponavljajoče se vzorce iz starejših študij, kot je pet zaporednih dni v mesecu, obravnavati kot protokole specifičnih raziskav in ne kot univerzalno potrjene „cikle”.
Zavrnitev odgovornosti
Ta material je namenjen izključno izobraževalnim ter znanstveno-informacijskim namenom. Ne predstavlja medicinskega nasveta, navodil za odmerjanje, priporočil za zdravljenje ali priporočil za uporabo epitalona. Epitalon/epitalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) ni zdravljenje proti staranju, motnjam spanja, motnjam cirkadianega ritma, modifikaciji telomerov ali dolgoživosti, ki bi ga odobrila FDA ali EMA. Klinično potrjenega režima uporabe pri ljudeh, ki bi določal jutranji ali večerni čas, trajanje, dolžino cikla ali pogostost odmerjanja za te namene, ni mogoče določiti. Zgoraj opisani eksperimentalni režimi izvirajo predvsem iz študij na živalih in se ne smejo pretvarjati v protokole za samostojno uporabo. Osebe, ki razmišljajo o vprašanjih, povezanih z eksperimentalnimi peptidi, se morajo posvetovati z usposobljenim zdravstvenim delavcem in preveriti trenutne regulativne informacije pri ustreznih institucijah.
Reference
[1] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Rosenfeld, S. V., Zavarzina, N. Y., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Vpliv Epitalona na biološke označevalce staranja, življenjsko dobo in pojavnost spontanih tumorjev pri samicah miši seva SHR, izpeljanih iz švicarskih miši. Biogerontologija, 4(4), 193–202. https://doi.org/10.1023/A:1025114230714
[2] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Mikhalski, A. I. in Yashin, A. I. (2001). Učinek sintetičnih timičnih in pinealnih peptidov na bioznačevalce staranja, preživetje in pojavnost spontanih tumorjev pri samicah miši seva CBA. Mechanisms of Ageing and Development, 122(1), 41–68. https://doi.org/10.1016/S0047-6374(00)00184-6
[3] Kossoy, G., Anisimov, V. N., Ben-Hur, H., Kossoy, N. in Zusman, I. (2006). Vpliv sintetičnega pinealnega peptida Epitalona na spontano karcinogenezo pri samicah miši C3H/He. In Vivo, 20(2), 253–257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634527/
[4] Khavinson, V. K., Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Nikitina, A. A. (2002). Vpliv vilona in epitalona na aktivnost encimov v epitelijskih in subepitelijskih slojih tankega črevesa starih podgan. Bulleten eksperimentalne biologije in medicine, 134(6), 562–564. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660839/
[5] Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S. in Nozdrachev, A. D. (2007). Vplivi intranazalnega dajanja Epitalona na aktivnost nevronov v neokorteksu podgan. Nevrosandost in vedenjska fiziologija, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3
[6] Khavinson, V., Goncharova, N. in Lapin, B. (2001). Sintetični tetrapeptid Epitalon obnavlja moteno nevroendokrino regulacijo pri ostarelih opicah. Neuro Endocrinology Letters, 22(4), 251–254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11524632/
[7] Gončarova, N. D., Vengerin, A. A., Havinson, V. K. in Lapin, B. A. (2005). Pinealni peptidi obnavljajo starostne motnje v hormonskih funkcijah epifize in trebušne slinavke. Experimental Gerontology, 40(1–2), 51–57. https://doi.org/10.1016/j.exger.2004.10.004
[8] Korkushko, O. V., Lapin, B. A., Goncharova, N. D., Khavinson, V. K., Shatilo, V. B., Vengerin, A. A., Antoniuk-Shcheglova, I. A., & Magdich, L. V. (2007). Normalizing effect of the pineal gland peptides on the daily melatonin rhythm in old monkeys and elderly people. Napredki v gerontologiji, 20(1), 74–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969590/
[9] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Alimova, I. N., Provinciali, M., Mancini, R., & Franceschi, C. (2002). Epithalon zavira rast tumorjev in izražanje onkogena HER-2/neu v tumorjih dojke pri transgenih miših, za katere je značično pospešeno staranje. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 133(2), 167–170. https://doi.org/10.1023/A:1015555023692