Peptidet Epitalon (Epithalon; AEDG, Ala-Glu-Asp-Gly) blev i publicerede dyreforsøg og laboratorieeksperimenter administreret på meget forskellige tidspunkter, med varierende hyppighed og i forskellige perioder. Ingen kontrollerede forsøg med mennesker har dog fastlagt det bedste tidspunkt på dagen, fordelene ved morgen- frem for aftenbrug eller en standardiseret klinisk cyklus. [1–8]
Spørgsmål som „hvornår skal man bruge Epitalon”, „Epitalon morgen eller aften” og „hvor lang bør en Epitalon-cyklus være?” drøftes ofte på internettet, som om der fandtes én standardprotokol. Den publicerede videnskabelige litteratur bekræfter ikke en sådan forenkling.
Nogle studier anvendte fem efterfølgende dages administration hver måned, i andre blev Epitalon givet fem gange om ugen i mange måneder, og atter andre omfattede kortvarig intranasal eksponering hos rotter. Studier med oral administration varede undertiden en måned. I studier af døgnrytmen blev det nattelige melatoninniveau eller aftenhormonresponser målt, men tidspunktet for målingerne bør ikke forveksles med bevis for, at selve Epitalon bør administreres om aftenen.
Hvornår blev Epitalon administreret i studier?
Epitalon blev administreret i henhold til mange forskellige forskningsregimer og ikke på et enkelt standardtidspunkt. Dyreforsøg omfattede blandt andet fem dages uafbrudt administration hver måned, fem administrationer om ugen i mange måneder, enkelte akutte intranasale eksponeringer og månedlige orale regimer. Tidsplanen blev valgt ud fra det undersøgte endepunkt og ikke på baggrund af en valideret human behandlingsprotokol. [1–6]
Et af de tydeligste eksempler kommer fra et langsigtet aldringsstudie på mus. Hunner af schweizisk SHR-musestamme fik 1 μg Epitalon subcutant i fem dage i træk hver måned, startende fra den tredje levemåned og indtil naturlig død. [1]
I et andet studie på CBA-mus (hunkøn) anvendte man et lignende månedligt skema, men en lavere eksperimentel mængde: 0,1 μg pr. dyr i fem uafbrudte dage hver måned, fra det sjette leveår og indtil naturlig død. [2]
Tidligere studier har ikke benyttet sig af månedlige cyklusser. I et langsigtet carcinogenitetsstudie på mus blev Epitalon administreret ved injektion fem gange om ugen i 6,5 måneder. [3]
I et forsøg på the rats blev Epithalon derimod givet oralt i en måned, hvor man analyserede aktivitetsniveauet for enzymerne i tyndtarmen. [4]
I et neurofysiologisk studie på rotter blev der anvendt akut intranasal administration, hvorefter aktiviteten af kortikale neuroner blev registreret i løbet af kort tid i stedet for at udføre en langvarig administrationscyklus. [5]
Disse eksempler viser, at timing og skema for indgivelse af Epitalon afhang af det specifikke videnskabelige spørgsmål.
Epitalon om morgenen eller om aftenen?
Offentliggjorte studier har ikke vist, at Epitalon bør indgives specifikt om morgenen eller om aftenen. Selvom flere studier har målt aften- eller natkoncentrationen af melatonin på grund af Epitalons forbindelse med kirtlen corpus pineale (koglekirtlen) og døgnrytmen, udgør udførelsen af målinger under den biologiske nat ikke bevis for en fordel ved aftenindgivelse. [6–8]
Spørgsmålet om anvendelse om morgenen eller om aftenen skyldes i høj grad forskning i melatonin.
Melatonin følger naturligt døgnrytmen, og dens koncentration stiger i løbet af den biologiske nat. Forskere, der analyserer muligheden for, at Epitalon påvirker aldersrelaterede ændringer i kirtlen pinealis' funktion, har derfor ofte målt melatonin om aftenen eller om natten.
For eksempel stimulerede Epitalon i et studie på primater signifikant den aftenlige syntese af melatonin hos aldrende rhesusaber og var forbundet med en normalisering af den døgnrytmemæssige cortisolrytme. [6]
I et andet studie på rhesusaber påviste man lavere nattlige melatoninkoncentrationer hos ældre dyr og analyserede, hvorvidt Epitalon kan påvirke aldersrelaterede hormonelle forstyrrelser. [7]
I en anden publikation, der omfatter gamle aber og ældre mennesker, blev det beskrevet, at det nuchens niveau af endogen melatonin blev genetableret, og dens døgnrytme blev normaliseret efter administration af konglekirtelpeptider. [8]
Ingen af disse resultater fastslår dog et klinisk princip om, at Epitalon bør administreres før sengetid.
De viser først og fremmest, at natten er en vigtig måleperiode i studiet af hormoner relateret til døgnrytmen.
Ifølge offentliggjorte studier, hvad er det beste tidspunkt på dagen?
Det er ikke fastlagt, hvad der er det bedste tidspunkt på dagen at bruge Epitalon på. I den offentliggjorte litteratur findes der ikke noget kontrolleret studie med mennesker, der direkte sammenligner morgen- og aftenadministration og påviser bedre effektivitet, absorption, sikkerhed, indvirkning på søvn, melatoninrespons eller langlivethedseffekter på et af disse tidspunkter.
Et evidensbaseret svar på spørgsmålet „hvad er det bedste tidspunkt at tage Epitalon på?” ville kræve et studie, der direkte sammenligner indgivelse på forskellige tidspunkter af dagen.
Forskere kunne for eksempel sammenligne morgen- og aftenindgivelse med bibeholdelse af den samme dosis, indgivelsesvej, varighed, undersøgte population og eksperimentelle betingelser. Derefter kunne man evaluere farmakokinetik, melatonin, den døgnrytmemæssige fase, søvn, bivirkninger eller et andet forud fastsat endepunkt.
Den tilgængelige litteratur om Epitalon indeholder ikke et sådant studie.
Denne sondring er vigtig, fordi kronobiologi kan gøre det udslagsgivende, hvornår noget indtages af biologiske årsager, uden at det samtidig angiver, præcis hvornår det rette tidspunkt er.
Selve melatonin er stærkt tidsafhængig. I andre eksperimentelle sammenhænge kan det biologiske svar på melatonin ændre sig afhængigt af døgnrytmeadfase. Denne generelle regel inden for chronobiologi betyder dog ikke, at Epitalon har den samme profil af afhængighed af administrationstidspunktet.
At anbefale brugen af Epitalon om morgenen eller om aftenen udelukkende på baggrund af forskning vedrørende melatonin ville derfor være at gå ud over de tilgængelige evidenser.
Hvor lange var Epitalon-cyklerne i studierne?
Epitalon-forskningscyklusser omfattede perioder fra enkeltstående akut eksponering, gennem gentagne femdages månedlige cyklusser og månedlige studier med oral administration, til flermånedlig gentagen administration og regimer, der dækker en væsentlig del af dyrets levetid. Der findes ikke én enkelt publiceret cykluslængde, der er blevet valideret som det optimale regime for mennesker. [1–5]
Varigheden afhang i høj grad af, hvad forskerne havde til hensigt at måle.
Femdages månedlige cyklusser
I nogle klassiske studier om aldring og kræft anvendte man fem dage med indgift i træk hver måned.
I et forsøg med lang levetid på SHR-mus blev en femdages månedlig cyklus påbegynt ved tre måneders alder og fortsat indtil naturlig død. [1]
I studiet på CBA-mus anvendtes den samme femdages månedlige kur, der startede i den sjette levemåned. [2]
I eksperimentet med HER-2/neu-transgene mus blev Epithalon også administreret i fem dage i træk hver måned, startende fra musens anden levemåned. [9]
Fem gange om ugen i mange måneder
Tidligere undersøgelser anvendte et mere kontinuerligt design.
I et langvarigt eksperiment på C3H/He-mus blev Epitalon givet fem gange om ugen i 6,5 måneder. [3]
Månedlig oral administration
Gamle Wistar-rotter fik Epithalon oralt i en måned i et studie om tarmenzymer. [4]
Akutte næseundersøgelser
De neurofysiologiske undersøgelser med intranasal administration havde en helt anden konstruktion. Epitalon blev givet en enkelt gang til bedøvede rotter, hvorefter hjernebarkens neuronale aktivitet blev registreret i et kort eksperimentelt vindue. [5]
Udtrykket „Epitalon-cyklus” beskriver derfor mange forskellige historiske protokoller og ikke én evidensbaseret klinisk standard.
Hvor ofte blev Epitalon administreret?
I publicerede studier er Epitalon blevet anvendt med en frekvens ranging fra en enkelt eksperimentel eksponering, over daglig administration i korte cyklusser, til fem administrationer om ugen og fem efterfølgende administrationsdage gentaget hver måned. Frekvensen varierede afhængigt af art og endepunkt, og ingen doseringsfrekvens hos mennesker er blevet fastslået som klinisk optimal. [1–5,9]
Frekvens og varighed bør betragtes særskilt.
Undersøgelsen kan anvende en kort, men gentagen cyklus, for eksempel fem dage i træk hver måned.
Andre kan omfatte hyppig og langvarig eksponering, for eksempel fem indgivelser om ugen i flere måneder.
I undersøgelsen på SHR-mus blev der givet fem daglige injektioner i træk hver måned. [1]
I HER-2/neu-undersøgelsen blev der også anvendt fem consecutive dage med administration hver måned. [9]
I undersøgelsen på C3H/He-mus blev der udført fem injektioner om ugen i 6,5 måned. [3]
I en akut intranasal undersøgelse på rotter blev en enkelt administration analyseret, hvorefter den neuronale aktivitet blev registreret med det samme. [5]
Disse skemaer kan ikke sammenlignes udelukkende på baggrund af antallet af applikationer. En femdages månedlig ældningsprotokol og et enkelt intranasalt elektrofysiologisk eksperiment besvarer fuldstændig forskellige biologiske spørgsmål.
Hvornår blev effekterne af Epitalon målt i studier?
Epitalons virkninger er blevet målt over meget forskellige tidsrammer — fra minutter efter intranasal administration, gennem natlige hormonmålinger og månedlige biokemiske endepunkter, til flere måneder lange resultater vedrørende tumorer og livslang overlevelse. Der findes derfor ikke én evidensbaseret „starttid”, som gør det muligt at forudsige, hvornår en given person vil mærke effekten. [1,3–8]
Betydningen af starttidspunktet afhænger fuldstændigt af det endepunkt, der evalueres.
Minuty
I en in vivo-undersøgelse af rottens neocortex registrerede forskerne spontan aktivitet af kortikale nerveceller efter akut eksponering og observerede ændringer i de efterfølgende minutter. [5]
Det var et elektrofysiologisk endepunkt og ikke et klinisk symptom eller en terapeutisk effekt.
Aften eller nat
Hos ældre rhesusaber målte forskere aften- eller natkoncentrationen af melatonin, da dette hormon er underlagt en Døgnrytme. I et studie blev der beskrevet en signifikant stimulering af aften-melatoninniveauet hos aldrende aber. [6]
Undersøgelser med mennesker og apekatter har også evalueret natlig melatonin i forbindelse med aldersrelaterede døgnrytmeforstyrrelser. [8]
En måned
I forsøget med tarmenzymer hos rotter blev resultaterne evalueret efter en måned med oral administration. [4]
Et par måneder
Undersøgelsen af tumorer hos C3H/He-mus varede 6,5 måneder, og tumorudvikling og toksicitet blev evalueret i denne periode. [3]
Hele livet
Nogle aldringsstudier startede administrationen relativt tidligt og fortsatte den indtil dyrenes naturlige død, hvorfor de endelige endepunkter var levetid og udvikling af spontane tumorer. [1,2]
Disse forskelle betyder, at påstanden „Epitalon virker efter X dage” ikke er understøttet i litteraturen.
Er anvendelsestiden forskellig afhængigt af administrationsvejen?
Tak, tidspunkterne og undersøgelsesdesignet varierede afhængigt af indgivelsesvejen, men dette skyldtes eksperimenternes opbygning og ikke beviser for, at hver enkelt vej kræver en bestemt tid på døgnet hos mennesker. I de intranasale studier analyserede man ofte hurtige neurale reaktioner, i de orale studier vurderede man længerevarende virkninger på mave-tarm-kanalen, hvorimod studier med injektioner ofte omfattede gentagne protokoller vedrørende aldring eller kræft, som varede i uger, måneder eller hele dyrenes levetid.
Nasalt
Epitalon administreret intranasalt er primært blevet undersøgt på rotter.
I et neokortikalt eksperiment fra 2007 blev intranasal administration specifikt anvendt til at analysere hurtige ændringer i neuronal aktivitet. [5]
Den korte målevarighed var derfor passende for dette specifikke videnskabelige spørgsmål.
Dette fastslår dog ikke, hvornår Epitalon givet nasalt bør anvendes af mennesker.
Oralt
Undersøgelser med oral indgivelse har normalt koncentreret sig om langsommere udviklende biologiske virkninger.
I en tarmundersøgelse på gamle Wistar-rotter blev Epithalon administreret oralt i en måned før vurdering af enzymaktivitet. [4]
Der foreligger ikke solide farmakokinetiske data på mennesker, der viser, hvorvidt indtagelse om morgenen, om aftenen, på fastende hjerte eller efter et måltid væsentligt ændrer eksponeringen for oralt Epitalon.
Injektioner
Subkutan administration dominerer i den klassiske litteratur om gerontologi og carcinogenese.
Disse undersøgelser udnyttede ofte gentagne cyklusser over mange måneder eller indtil naturlig død, i stedet for at koncentrere sig om umiddelbare døgntidsafhængige effekter. [1–3,9]
Historiske injektionsprotokoller giver således primært oplysninger om hyppighed og varighed, men angiver normalt ikke det foretrukne tidspunkt for administration i døgnrytmen.
Hvordan skal man fortolke evidensen om tidspunktet for indtagelse af Epitalon?
Undersøgelser viser en tydelig forskel mellem indgivelsestidspunktet, målingstidspunktet og cyklussstrukturen.
| Spørgsmål om tid | Hvad bekræfter de offentliggjorte beviser? |
|---|---|
| Er det bevist, at det er bedst at tage om morgenen? | Ikke |
| Er det bevist, at det er bedst at tage om aftenen? | Ikke |
| Er der blevet foretaget målinger af nattemeffekterne? | Tak, især melatonin [6–8] |
| Er de femdages cyklusser blevet undersøgt? | Tak, i nogle få musemodeller [1,2,9] |
| Blev Epitalon givet fem gange om ugen? | Tak, w niektórych długoterminowych badaniach na zwierzętach [3] |
| Er månedlige orale regimer blevet undersøgt? | Tak, hos rotter [4] |
| Er de akutte virkninger af intranasal administration blevet undersøgt? | Tak, hos rotter [5] |
| Findes der en valideret cykluslængde for mennesker? | Ikke |
| Er tidspunktet for virkningsstart hos mennesker fastlagt? | Ikke |
| Beviser natlig måling af melatonin, at indgivelse om aftenen er bedst? | Ikke |
Den vigtigste konklusion er derfor:
Publiceret forskning om Epitalon beskriver mange forskellige forskningsregimer, men definerer ikke ét enkelt klinisk valideret tidspunkt på dagen, cykluslængde, hyppighed eller tidspunkt for virkningsstart hos mennesker.
Ofte stillede spørgsmål om varigheden af brugen af Epitalon
Bør Epitalon tages om morgenen eller om aftenen?
Der findes ingen kontrollerede forsøg med mennesker, der viser en fordel ved morgen- eller aftenadministration. I Epitalon-studier har man ofte målt de natlige melatoninniveauer, fordi dette hormon naturligt følger døgnrytmen, men det natlige målingstidspunkt beviser ikke, at selve Epitalon bør indtages om aftenen.
Er Epitalon bedre om aftenen på grund af melatonin?
Dette er ikke blevet påvist. Studier på primater og begrænsede ældre studier på mennesker har beskrevet ændringer i aften- eller natteniveauet af melatonin, men intet studie har direkte sammenlignet indgivelse af Epitalon om morgenen og om aftenen for at påvise en bedre indvirkning af aftenanvendelse på melatonin, søvn, sikkerhed eller levetid. [6–8]
Hvor lang tid varer en Epitalon-cyklus?
Der findes ikke én enkelt standardcyklus. Offentliggjorte dyreforsøg har omfattet fem på hinanden følgende dages administration gentaget månedligt, regimer med fem administrationer om ugen i mange måneder, månedlig oral eksponering samt langvarig administration indtil naturlig død. [1–4,9]
Hvor ofte blev Epitalon administreret i studierne?
Hyppigheden varierede fra en enkelt akut intranasal administration til fem følgende dage med administration hver måned eller fem administrationer om ugen. Doseringsregimet afhang af arten og det undersøgte endepunkt snarere end af en standardiseret klinisk protokol. [1–5]
Hvor hurtigt virker Epitalon?
Der er ikke fastsat en valideret tid for indsættelse af virkning hos mennesker. Laboratorieresultater blev målt inden for minutter efter intranasal eksponering, under aftens eller nattens hormonmålinger, efter en måneds oral administration, efter flere måneder eller over dyrets hele levetid. Disse forskningsmæssige observationsperioder bør ikke fortolkes som tidspunktet for behandlingens virkning hos mennesker.
Virker intranasalt Epitalon hurtigere end injiceret eller oralt Epitalon?
I et studie på gnavere blev der påvist neurale effekter få minutter efter intranasal administration, men dette beviser ikke, at intranasalt Epitalon virker klinisk hurtigere eller mere effektivt hos mennesker. Forskellige administrationsveje er ikke blevet sammenlignet i kontrollerede farmakokinetiske studier eller effektivitetsstudier på mennesker. [5]
Bevisbegrænsninger vedrørende varighed og cyklusser
Den største begrænsning er, at de fleste data om tidspunktet for administration stammer fra dyreforsøg og ikke fra kontrollerede farmakologiske studier på mennesker.
En anden begrænsning er det fakt, at de enkelte studier blev designet med henblik på forskellige endepunkter. Akut neuronal aktivitet, natlig melatonin, aktivitet af tarmenzymer, udvikling af tumorer og levetid kræver helt forskellige design.
For det tredje indeholder litteraturen generelt ikke direkte sammenligninger mellem morgen- og aftenadministration.
For det fjerde kan tidspunktet for måling af resultater let forveksles med tidspunktet for administration. Måling af melatonin om natten behøver ikke at betyde, at peptidet blev givet om aftenen, og selv hvis det var tilfældet, beviser et sådant design i sig selv ikke, at dette tidspunkt er bedre.
For det femte mangler der solide data om human farmakokinetikk. Uden valideret information om absorption, distribution, metabolisme, elimination og ændringer i eksponeringen over tid er der intet stærkt grundlag for at fastlægge det optimale chronoterapeutiske administrationsvindue.
Endelig bør mønstre, der gentages i ældre studier, såsom fem dage i træk om måneden, betragtes som specifikke studieprotokoller og ikke som universelt validerede „cyklusser”.
Ansvarsfraskrivelse
Dette materiale er udelukkende til uddannelsesmæssige og videnskabeligt-informative formål. Det udgør ikke medicinsk rådgivning, doseringsvejledning, behandlingsanbefalinger eller anbefalinger vedrørende brugen af Epitalon. Epitalon/Epithalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) er ikke en FDA- eller EMA-godkendt behandling mod aldring, søvnforstyrrelser, døgnrytmeforstyrrelser, telymer-modifikation eller lang levetid. Der er ikke fastlagt et klinisk valideret skema til brug for mennesker, der specificerer tidspunktet om morgenen eller aftenen, varigheden, cykluslængden eller doseringsfrekvensen til disse anvendelser. De ovenfor beskrevede eksperimentelle skemaer stammer hovedsageligt fra dyreforsøg og bør ikke omsættes til protokoller til egenbehandling. Personer, der overvejer spørgsmål i forbindelse med eksperimenterende peptider, bør konsultere en kvalificeret sundhedsperson og verificere aktuelle lovgivningsmæssige oplysninger hos de relevante myndigheder.
Referencer
[1] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Rosenfeld, S. V., Zavarzina, N. Y., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Effekten af Epitalon på aldringsbiomarkører, levetid og forekomsten af spontane tumorer hos hunlige schweizisk-afledte SHR-mus. Biogerontologi, 4(4), 193–202. https://doi.org/10.1023/A:1025114230714
[2] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Mikhalski, A. I., & Yashin, A. I. (2001). Effect of synthetic thymic and pineal peptides on biomarkers of ageing, survival and spontaneous tumour incidence in female CBA mice. Mechanisms of Ageing and Development, 122(1), 41–68. https://doi.org/10.1016/S0047-6374(00)00184-6
[3] Kossoy, G., Anisimov, V. N., Ben-Hur, H., Kossoy, N., & Zusman, I. (2006). Effect of the synthetic pineal peptide Epitalon on spontaneous carcinogenesis in female C3H/He mice. In Vivo, 20(2), 253–257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634527/
[4] Khavinson, V. K., Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Nikitina, A. A. (2002). Effect of Vilon and Epithalon on activity of enzymes in epithelial and subepithelial layers in small intestine of old rats. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 134(6), 562–564. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660839/
[5] Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nozdrachev, A. D. (2007). Effekter af intranasal indgivelse af Epitalon på neuronaktivitet i ratens neocortex. Neuroscience and Behavioral Physiology, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3
[6] Khavinson, V., Goncharova, N., & Lapin, B. (2001). Synthetic tetrapeptide Epitalon restores disturbed neuroendocrine regulation in senescent monkeys. Neuro Endocrinology Letters, 22(4), 251–254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11524632/
[7] Goncharova, N. D., Vengerin, A. A., Khavinson, V. K., & Lapin, B. A. (2005). Pineal peptides restore the age-related disturbances in hormonal functions of the pineal gland and the pancreas. Experimental Gerontology, 40(1–2), 51–57. https://doi.org/10.1016/j.exger.2004.10.004
[8] Korkushko, O. V., Lapin, B. A., Goncharova, N. D., Khavinson, V. K., Shatilo, V. B., Vengerin, A. A., Antoniuk-Shcheglova, I. A., & Magdich, L. V. (2007). Normalizing effect of the pineal gland peptides on the daily melatonin rhythm in old monkeys and elderly people. Advances in Gerontology, 20(1), 74–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969590/
[9] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Alimova, I. N., Provinciali, M., Mancini, R., & Franceschi, C. (2002). Epithalon hæmmer tumorvækst og ekspression af HER-2/neu-onkogenet i brysttumorer hos transgenic mus karakteriseret ved accelereret aldring. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 133(2), 167–170. https://doi.org/10.1023/A:1015555023692