O peptídeo Epitalon (Epithalon; AEDG, Ala-Glu-Asp-Gly) foi administrado em estudos publicados com animais e em experiências laboratoriais em horários muito diversos, com frequências variadas e durante períodos diferentes. No entanto, nenhum estudo controlado com seres humanos determinou a melhor altura do dia, a vantagem da administração pela manhã em relação à noite, nem um ciclo clínico padronizado. [1–8]
Perguntas como „quando se deve tomar o Epitalon”, „o Epitalon de manhã ou à noite” e „quanto tempo deve durar o ciclo de tratamento com Epitalon?” são frequentemente debatidas na Internet, como se existisse um protocolo padrão. A literatura científica publicada não confirma tal simplificação.
Em alguns estudos, utilizou-se a administração durante cinco dias consecutivos em cada mês; noutros, o Epitalon foi administrado cinco vezes por semana durante vários meses; e outros ainda envolveram uma exposição intranasal de curta duração em ratos. Os estudos com administração oral duraram, por vezes, um mês. Nos estudos sobre o ritmo circadiano, foram medidas as concentrações noturnas de melatonina ou as respostas hormonais ao fim da tarde; no entanto, os horários em que as medições foram realizadas não devem ser interpretados como prova de que o Epitalon, por si só, deva ser administrado ao fim da tarde.
Quando é que o Epitalon foi administrado nos estudos?
O Epitalon foi administrado de acordo com vários esquemas de investigação diferentes, e não numa única hora padrão. Os estudos em animais incluíram, entre outros, cinco dias consecutivos de administração em cada mês, cinco administrações por semana durante vários meses, exposições agudas únicas por via nasal e esquemas mensais por via oral. O calendário de administração foi adaptado ao desfecho em estudo, e não com base num protocolo de tratamento validado para seres humanos. [1–6]
Um dos exemplos mais claros provém de um estudo a longo prazo sobre o envelhecimento em ratos. As fêmeas de ratos SHR de origem suíça receberam 1 μg de Epitalon por via subcutânea durante cinco dias consecutivos todos os meses, a partir do terceiro mês de vida até à morte natural. [1]
Noutro estudo realizado em ratos fêmeas da linhagem CBA, foi utilizado um esquema mensal semelhante, mas com uma dose experimental mais baixa: 0,1 μg por animal durante cinco dias consecutivos de cada mês, a partir do sexto mês de vida até à morte natural. [2]
Outros estudos não tiveram em conta os ciclos menstruais. Num estudo de longo prazo sobre carcinogénese em ratos, o Epitalon foi administrado por injeção cinco vezes por semana durante 6,5 meses. [3]
Por sua vez, num estudo realizado em ratos, o Epithalon foi administrado por via oral durante um mês, tendo-se analisado a atividade enzimática do intestino delgado. [4]
Num estudo neurofisiológico realizado em ratos, recorreu-se a uma administração intranasal aguda, após a qual se registou a atividade dos neurónios corticais num curto espaço de tempo, em vez de se realizar um ciclo de administração prolongado. [5]
Estes exemplos mostram que o momento e o esquema de administração do Epitalon dependiam da questão científica específica.
O Epitalon deve ser tomado de manhã ou à noite?
Os estudos publicados não demonstraram que o Epitalon deva ser administrado especificamente de manhã ou à noite. Embora em alguns estudos tenham sido medidas as concentrações de melatonina ao fim da tarde ou durante a noite, devido à relação do Epitalon com a função da glândula pineal e o ritmo circadiano, a realização dessas medições durante a noite biológica não constitui prova da vantagem da administração ao fim da tarde. [6–8]
A questão relativa à toma pela manhã ou à noite decorre, em grande parte, dos estudos sobre a melatonina.
A melatonina segue naturalmente o ritmo circadiano e a sua concentração aumenta durante a noite biológica. Por isso, os investigadores que analisaram a possível influência do Epitalon nas alterações da função da glândula pineal associadas à idade mediram frequentemente a melatonina ao fim da tarde ou durante a noite.
Por exemplo, num estudo realizado em primatas, o Epitalon estimulou significativamente a síntese noturna de melatonina em macacos rhesus em processo de envelhecimento e esteve associado à normalização do ritmo circadiano do cortisol. [6]
Num outro estudo realizado em macacos rhesus, verificou-se uma concentração noturna mais baixa de melatonina nos animais mais velhos e analisou-se se o Epitalon poderia influenciar as perturbações hormonais associadas à idade. [7]
Numa publicação separada, que abrange macacos idosos e pessoas idosas, foi descrito o restabelecimento dos níveis noturnos de melatonina endógena e a normalização do seu ritmo circadiano após a administração de péptidos da glândula pineal. [8]
No entanto, nenhum destes resultados estabelece uma regra clínica segundo a qual o Epitalon deva ser administrado antes de dormir.
Estas estudos demonstram, acima de tudo, que a noite é um período de medição importante nos estudos sobre as hormonas relacionadas com o ritmo circadiano.
Qual é a melhor altura do dia, de acordo com os estudos publicados?
Não foi determinado o melhor momento do dia para tomar o Epitalon. Na literatura publicada, não existe nenhum estudo controlado em seres humanos que compare diretamente a administração pela manhã e à noite e que demonstre uma melhor eficácia, absorção, segurança, impacto no sono, resposta à melatonina ou efeitos relacionados com a longevidade em relação a um destes horários.
Uma resposta fiável e baseada em evidências à pergunta „qual é a melhor altura para tomar o Epitalon?” exigiria um estudo que comparasse diretamente a administração em diferentes alturas do dia.
Os investigadores poderiam, por exemplo, comparar a administração pela manhã e à noite, mantendo a mesma dose, via de administração, duração, população estudada e condições experimentais. Em seguida, seria possível avaliar a farmacocinética, a melatonina, a fase do ritmo circadiano, o sono, os efeitos indesejáveis ou outro desfecho previamente definido.
A literatura disponível sobre o Epitalon não inclui nenhum estudo desse tipo.
Esta distinção é importante, uma vez que a cronobiologia pode sugerir que a hora da administração tem significado biológico, sem, no entanto, indicar qual é, concretamente, a hora adequada.
A própria melatonina está fortemente ligada ao tempo. Noutros contextos experimentais, a resposta biológica à melatonina pode variar consoante a fase do ritmo circadiano. No entanto, este princípio geral da cronobiologia não significa que o Epitalon tenha o mesmo perfil de dependência em relação à hora de administração.
Recomendar a toma de Epitalon de manhã ou à noite, baseando-se exclusivamente em estudos sobre a melatonina, seria, portanto, ir além das evidências disponíveis.
Quanto tempo duraram os ciclos de Epitalon nos estudos?
Os ciclos de investigação do Epitalon abrangeram períodos que vão desde uma única exposição aguda, passando por ciclos mensais repetidos de cinco dias e estudos mensais com administração oral, até à administração repetida ao longo de vários meses e esquemas que abrangem uma parte significativa da vida do animal. Não existe uma duração de ciclo publicada que tenha sido validada como o esquema ideal para os seres humanos. [1–5]
A duração dependia, em grande medida, do que os investigadores pretendiam medir.
Ciclos mensais de cinco dias
Em vários estudos clássicos sobre o envelhecimento e o cancro, foi utilizado um regime de administração de cinco dias consecutivos em cada mês.
Num experimento sobre a longevidade em ratos SHR, o ciclo mensal de cinco dias foi iniciado no terceiro mês de vida e prosseguiu até à morte natural. [1]
Num estudo realizado em ratos CBA, foi utilizado o mesmo esquema mensal de cinco dias, tendo-se iniciado no sexto mês de vida. [2]
Num experimento com ratos transgénicos HER-2/neu, o Epithalon também foi administrado durante cinco dias consecutivos de cada mês, a partir do segundo mês de vida. [9]
Cinco vezes por semana, durante vários meses
Outros estudos utilizaram um esquema mais contínuo.
Num experimento de longo prazo realizado em ratos C3H/He, o Epitalon foi administrado cinco vezes por semana durante 6,5 meses. [3]
Administração oral mensal
Ratos Wistar idosos receberam Epithalon por via oral durante um mês, no âmbito de um estudo sobre enzimas intestinais. [4]
Exames nasais agudos
Os estudos neurofisiológicos com administração intranasal seguiram um desenho completamente diferente. O Epitalon foi administrado numa única dose a ratos anestesiados e, em seguida, a atividade dos neurónios corticais foi registada durante um curto período experimental. [5]
A expressão „ciclo de Epitalon” descreve, portanto, vários protocolos históricos diferentes, e não um único protocolo clínico padrão baseado em evidências.
Com que frequência foi administrado o Epitalon?
Nos estudos publicados, o Epitalon foi utilizado com frequências que variaram desde uma única exposição experimental, passando pela administração diária durante ciclos curtos, até cinco administrações por semana e cinco dias consecutivos de administração, repetidos mensalmente. A frequência variou consoante a espécie e o parâmetro de avaliação, não tendo sido estabelecida nenhuma frequência de administração em seres humanos como clinicamente ótima. [1–5,9]
A frequência e a duração devem ser consideradas separadamente.
O estudo pode recorrer a um ciclo curto, mas repetido, por exemplo, cinco dias consecutivos de administração todos os meses.
A categoria «Outros» pode incluir uma exposição frequente e prolongada, por exemplo, cinco sessões por semana durante vários meses.
Num estudo realizado em ratos SHR, foram administradas cinco injeções diárias consecutivas todos os meses. [1]
No estudo sobre o HER-2/neu, também se recorreu a cinco dias consecutivos de administração todos os meses. [9]
Num estudo realizado em ratos C3H/He, foram administradas cinco injeções por semana durante 6,5 meses. [3]
Por outro lado, num estudo agudo por via nasal em ratos, foi analisada uma administração única, após a qual se registou imediatamente a atividade neuronal. [5]
Estes esquemas não podem ser comparados apenas com base no número de administrações. O protocolo mensal de cinco dias relativo ao envelhecimento e a experiência eletrofisiológica intranasal única respondem a questões biológicas completamente diferentes.
Quando é que os efeitos do Epitalon foram avaliados nos estudos?
Os efeitos do Epitalon foram avaliados em intervalos de tempo muito diversos — desde minutos após a administração intranasal, passando por medições noturnas de hormonas e parâmetros bioquímicos mensais, até resultados ao longo de vários meses relativos a neoplasias e à sobrevivência ao longo da vida. Não existe, portanto, um único „tempo de início de ação” baseado em evidências que permita prever quando uma determinada pessoa sentirá o efeito. [1,3–8]
A importância do início da ação depende inteiramente do desfecho em avaliação.
Minutos
Num estudo in vitro do córtex novo do rato, os investigadores registaram a atividade espontânea dos neurónios corticais após uma exposição aguda e observaram as alterações ao longo dos minutos seguintes. [5]
Tratava-se de um ponto-final eletrofisiológico, e não de um sintoma clínico ou de um efeito terapêutico.
À noite ou durante a noite
Nos macacos rhesus mais velhos, os investigadores mediram as concentrações de melatonina ao fim da tarde ou durante a noite, uma vez que esta hormona está sujeita a um ritmo circadiano. Num estudo, foi descrita uma estimulação significativa dos níveis de melatonina ao fim da tarde em macacos em processo de envelhecimento. [6]
Em estudos realizados com seres humanos e macacos, também se avaliou a melatonina noturna no contexto das perturbações do ritmo circadiano associadas à idade. [8]
Um mês
Num experimento sobre enzimas intestinais em ratos, os resultados foram avaliados após um mês de administração oral. [4]
Alguns meses
O estudo sobre tumores em ratos C3H/He durou 6,5 meses, tendo-se avaliado o desenvolvimento dos tumores e a toxicidade durante esse período. [3]
Toda a vida
Alguns estudos sobre o envelhecimento iniciaram a administração relativamente cedo e continuaram até à morte natural dos animais, pelo que os parâmetros finais foram a esperança de vida e o desenvolvimento de tumores espontâneos. [1,2]
Estas diferenças significam que a afirmação „O Epitalon faz efeito ao fim de X dias” não encontra confirmação na literatura.
O tempo de ação varia consoante a via de administração?
Sim, a hora e o esquema dos estudos variavam consoante a via de administração, mas isso devia-se à conceção dos experiências e não a evidências que indicassem que cada via exigisse uma determinada hora do dia nos seres humanos. Nos estudos por via nasal, analisavam-se frequentemente respostas neuronais rápidas; nos estudos por via oral, avaliavam-se efeitos mais prolongados no trato gastrointestinal, enquanto os estudos com injeções incluíam frequentemente protocolos repetidos relacionados com o envelhecimento ou o cancro, com duração de semanas, meses ou mesmo toda a vida dos animais.
Por via nasal
O Epitalon administrado por via nasal foi estudado principalmente em ratos.
Num experimento sobre o córtex novo, realizado em 2007, a administração intranasal foi utilizada especificamente para analisar alterações rápidas na atividade neuronal. [5]
O curto período de medição foi, portanto, adequado para essa questão científica específica.
No entanto, isto não determina em que casos o Epitalon, administrado por via nasal, deve ser utilizado em seres humanos.
Por via oral
Os estudos com administração oral centraram-se, normalmente, nos efeitos biológicos de evolução mais lenta.
Num estudo intestinal realizado em ratos Wistar idosos, o Epithalon foi administrado por via oral durante um mês antes da avaliação da atividade enzimática. [4]
Não existem dados farmacocinéticos fiáveis em seres humanos que demonstrem se a administração de manhã, à noite, em jejum ou após as refeições altera significativamente a exposição ao Epitalon oral.
Injeções
A administração subcutânea é predominante na literatura clássica sobre gerontologia e carcinogénese.
Estes estudos recorreram frequentemente a ciclos repetidos com a duração de vários meses ou até à morte natural, em vez de se concentrarem nos efeitos imediatos dependentes da hora do dia. [1–3,9]
Os registos históricos de injeções fornecem, portanto, informações sobretudo sobre a frequência e a duração, mas normalmente não indicam a hora preferencial de administração no ritmo circadiano.
Como interpretar os dados relativos ao período de utilização do Epitalon?
Os estudos apontam para uma diferença clara entre o momento da administração, o momento da realização das medições e a estrutura do ciclo.
| Pergunta sobre o tempo | O que as provas publicadas confirmam |
|---|---|
| Já foi comprovado que é melhor utilizá-lo de manhã? | Não |
| Já foi comprovado que é melhor utilizá-lo à noite? | Não |
| Foram realizadas medições dos efeitos noturnos? | Sim, especialmente a melatonina [6–8] |
| Foram estudados ciclos de cinco dias? | Sim, em alguns modelos de ratos [1,2,9] |
| O Epitalon era administrado cinco vezes por semana? | Sim, em alguns estudos a longo prazo realizados em animais [3] |
| Foram estudados os esquemas de tratamento oral mensais? | Sim, em ratos [4] |
| Foram estudados os efeitos agudos da administração por via nasal? | Sim, em ratos [5] |
| Existe um comprimento de ciclo validado para os seres humanos? | Não |
| Já foi determinado o tempo de início da ação nos seres humanos? | Não |
| Será que a medição noturna da melatonina comprova que a administração à noite é a melhor opção? | Não |
A conclusão mais importante é, portanto, a seguinte:
Os estudos publicados sobre o Epitalon descrevem diversos esquemas de investigação, mas não especificam uma hora do dia clinicamente validada, a duração do ciclo, a frequência nem o tempo de início da ação nos seres humanos.
Perguntas mais frequentes sobre a duração do tratamento com Epitalon
O Epitalon deve ser tomado de manhã ou à noite?
Não existem estudos controlados em seres humanos que demonstrem uma vantagem na administração pela manhã ou à noite. Nos estudos sobre o Epitalon, a concentração noturna de melatonina foi frequentemente medida, uma vez que esta hormona está naturalmente sujeita ao ritmo circadiano; no entanto, o facto de a medição ser realizada à noite não prova que o próprio Epitalon deva ser administrado à noite.
Será que o Epitalon é mais eficaz à noite devido à melatonina?
Isso não foi demonstrado. Estudos em primatas e alguns estudos anteriores, de âmbito limitado, realizados em seres humanos, descreveram alterações nos níveis de melatonina ao fim da tarde ou durante a noite, no entanto, nenhum estudo comparou diretamente a administração de Epitalon de manhã e à noite, demonstrando um efeito mais benéfico da administração noturna sobre a melatonina, o sono, a segurança ou a longevidade. [6–8]
Quanto tempo dura o ciclo de tratamento com Epitalon?
Não existe um ciclo padrão único. Os estudos publicados em animais abrangeram cinco dias consecutivos de administração, repetidos mensalmente; esquemas de cinco administrações por semana durante vários meses; exposição oral mensal; e administração prolongada até à morte natural. [1–4,9]
Com que frequência foi administrado o Epitalon nos estudos?
A frequência variou entre uma única administração intranasal aguda e cinco dias consecutivos de administração por mês ou cinco administrações por semana. O esquema dependia da espécie e do desfecho estudado, e não de um protocolo clínico padronizado. [1–5]
Em quanto tempo o Epitalon faz efeito?
Não foi estabelecido um tempo de início de ação validado em seres humanos. Os resultados laboratoriais foram medidos minutos após a exposição por via nasal, durante medições hormonais realizadas à noite ou durante a madrugada, após um mês de administração oral, após vários meses ou ao longo de toda a vida do animal. Estes períodos de observação na investigação não devem ser interpretados como a duração da ação terapêutica em seres humanos.
O Epitalon nasal tem um efeito mais rápido do que o Epitalon injetável ou oral?
Num estudo realizado em ratos, foram observados efeitos neuronais poucos minutos após a administração intranasal, mas isso não comprova que o Epitalon intranasal tenha uma ação clínica mais rápida ou mais eficaz em seres humanos. As diferentes vias de administração não foram comparadas em estudos farmacocinéticos controlados nem em estudos de eficácia envolvendo seres humanos. [5]
Limitações das evidências relativas ao tempo de aplicação e aos ciclos
A maior limitação é o facto de a maioria dos dados relativos ao tempo de utilização provir de estudos em animais e não de ensaios farmacológicos controlados em seres humanos.
Uma segunda limitação reside no facto de os diferentes estudos terem sido concebidos tendo em conta diferentes parâmetros de avaliação. A atividade neuronal aguda, a melatonina noturna, a atividade enzimática intestinal, o desenvolvimento de tumores e a esperança de vida exigem esquemas completamente diferentes.
Em terceiro lugar, a literatura não apresenta, em geral, comparações diretas entre a administração pela manhã e à noite.
Em quarto lugar, é fácil confundir a hora da medição dos resultados com a hora da administração. A análise da melatonina à noite não significa necessariamente que o péptido tenha sido administrado ao fim da tarde e, mesmo que assim tenha sido, esse facto, por si só, não comprova a vantagem dessa hora.
Em quinto lugar, faltam dados fiáveis sobre a farmacocinética em seres humanos. Sem informações validadas sobre a absorção, a distribuição, o metabolismo, a eliminação e as variações da exposição ao longo do tempo, não existem bases sólidas para determinar a janela cronoterapêutica ideal para a administração.
Por fim, os esquemas recorrentes em estudos mais antigos, como os cinco dias consecutivos por mês, devem ser considerados como protocolos de estudos específicos e não como „ciclos” universalmente validados.
Aviso legal
Este material destina-se exclusivamente a fins educativos e científico-informativos. Não constitui aconselhamento médico, instruções de dosagem, recomendações relativas ao tratamento nem recomendações de utilização do Epitalon. O Epitalon/Epithalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) não é um tratamento aprovado pela FDA nem pela EMA para o antienvelhecimento, distúrbios do sono, distúrbios do ritmo circadiano, modificação dos telómeros ou longevidade. Não foi estabelecido um esquema de utilização clinicamente validado em seres humanos que defina a hora da manhã ou da noite, a duração, a extensão do ciclo ou a frequência de administração nestas aplicações. Os esquemas experimentais acima descritos provêm principalmente de estudos em animais e não devem ser transformados em protocolos de utilização por conta própria. As pessoas que estejam a ponderar questões relacionadas com peptídeos experimentais devem consultar um profissional de saúde qualificado e verificar as informações regulamentares atualizadas junto das instituições competentes.
Referências
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[2] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Mikhalski, A. I., & Yashin, A. I. (2001). Efeito de peptídeos sintéticos do timo e da pineal sobre biomarcadores de envelhecimento, sobrevivência e incidência espontânea de tumores em ratos CBA fêmeas. Mechanisms of Ageing and Development, 122(1), 41–68. https://doi.org/10.1016/S0047-6374(00)00184-6
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[4] Khavinson, V. K., Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Nikitina, A. A. (2002). Efeito do Vilon e do Epithalon na atividade enzimática das camadas epiteliais e subepiteliais do intestino delgado de ratos idosos. Boletim de Biologia Experimental e Medicina, 134(6), 562–564. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660839/
[5] Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nozdrachev, A. D. (2007). Efeitos da administração intranasal de Epitalon na atividade neuronal no neocórtex de ratos. Neurociência e Fisiologia Comportamental, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3
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[7] Goncharova, N. D., Vengerin, A. A., Khavinson, V. K., & Lapin, B. A. (2005). Os peptídeos pineais restauram as perturbações relacionadas com a idade nas funções hormonais da glândula pineal e do pâncreas. Gerontologia Experimental, 40(1–2), 51–57. https://doi.org/10.1016/j.exger.2004.10.004
[8] Korkushko, O. V., Lapin, B. A., Goncharova, N. D., Khavinson, V. K., Shatilo, V. B., Vengerin, A. A., Antoniuk-Shcheglova, I. A., & Magdich, L. V. (2007). Efeito normalizador dos peptídeos da glândula pineal no ritmo diário da melatonina em macacos idosos e pessoas idosas. Advances in Gerontology, 20(1), 74–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969590/
[9] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Alimova, I. N., Provinciali, M., Mancini, R., & Franceschi, C. (2002). O epitalon inibe o crescimento tumoral e a expressão do oncogene HER-2/neu em tumores da mama em ratos transgénicos caracterizados por um envelhecimento acelerado. Boletim de Biologia Experimental e Medicina, 133(2), 167–170. https://doi.org/10.1023/A:1015555023692