Millal Epitalonit kasutada: manustamise aeg, ravikuuri pikkus ja uuringutsüklid

Peptiidi Epitalon (Epithalon; AEDG, Ala-Glu-Asp-Gly) manustati avaldatud loomkatsetes ja laboratoorsetes katsetes väga erinevatel kellaaegadel, erineva sagedusega ja erinevate ajavahemike jooksul. Üheski kontrollitud uuringus inimestega ei ole siiski kindlaks tehtud parimat kellaaega päevas, hommikuse manustamise eelist õhtuse ees ega standardiseeritud kliinilist tsüklit. [1–8]

Küsimusi nagu „millal Epitalonit kasutada”, „kas Epitalonit võtta hommikul või õhtul” ja „kui kaua peaks Epitaloni ravikuur kestma?” arutatakse internetis sageli justkui eksisteeriks üksainus standardne raviskeem. Avaldatud teaduskirjandus ei kinnita sellist lihtsustust.

Mõnedes uuringutes manustati ravimit viis päeva järjest igal kuul, teistes manustati Epitalonit viis korda nädalas mitme kuu jooksul, ning veel teistes uuringutes uuriti lühiajalist intranasaalset ekspositsiooni rottidel. Suukaudse manustamise uuringud kestisid mõnikord kuu aega. Ööpäevase rütmi uuringutes mõõdeti öist melatoniini kontsentratsiooni või õhtuseid hormonaalseid reaktsioone, kuid mõõtmiste ajastust ei tohiks tõlgendada kui tõendit selle kohta, et Epitalonit tuleks manustada just õhtul.

Millal manustati Epitaloni uuringutes?

Epitaloni manustati mitmete erinevate uuringuskeemide järgi, mitte ühel kindlal standardajal. Loomkatsed hõlmasid muu hulgas viit järjestikust manustamispäeva igal kuul, viit manustamist nädalas mitme kuu jooksul, ühekordseid ägedaid intranasaalseid ekspositsioone ning igakuiseid suukaudseid manustamisskeeme. Manustamiskava valiti vastavalt uuritavale tulemusnäitajale, mitte valideeritud inimeste raviprotokolli alusel. [1–6]

Üks kõige selgemaid näiteid pärineb hiirte vananemist käsitlevast pikaajalisest uuringust. Šveitsi päritolu SHR-hiirte emased isendid said 1 μg Epitaloni naha alla viiel järjestikusel päeval igal kuul, alates kolmandast elukuust kuni loomuliku surmani. [1]

Teises uuringus CBA-hiirte emastel kasutati sarnast kuuplaani, kuid väiksemat katsetatavat kogust: 0,1 μg looma kohta viiel järjestikusel päeval igal kuul, alates kuuendast elukuust kuni loomade loomuliku surmani. [2]

Teistes uuringutes ei võetud arvesse menstruaaltsükleid. Ühes pikaajalises hiirte kantserogeneesi uuringus manustati Epitaloni süstina viis korda nädalas 6,5 kuu jooksul. [3]

Rottidel läbi viidud uuringus manustati Epithaloni suukaudselt ühe kuu jooksul, analüüsides seejuures peensoole ensüümide aktiivsust. [4]

Rottidel läbi viidud neurofüsioloogilises uuringus kasutati ägedat nina kaudu manustamist, mille järel registreeriti lühikese aja jooksul ajukoore neuronite aktiivsust, selle asemel et läbi viia pikaajalist manustamistsüklit. [5]

Need näited näitavad, et Epitaloni manustamise aeg ja skeem sõltusid konkreetsest teaduslikust küsimusest.

Kas Epitalonit tuleb võtta hommikul või õhtul?

Avaldatud uuringud ei ole näidanud, et Epitalonit tuleks manustada just hommikul või õhtul. Kuigi mitmes uuringus mõõdeti õhtust või öist melatoniini kontsentratsiooni seoses Epitaloni mõjuga käbinääre funktsioonile ja ööpäevasele rütmile, ei ole mõõtmiste tegemine bioloogilise öö ajal tõendiks õhtuse manustamise eelise kohta. [6–8]

Küsimus selle kohta, kas seda tuleks kasutada hommikul või õhtul, tuleneb suures osas melatoniini uuringutest.

Melatoniin allub loomulikult ööpäevasele rütmile ning selle kontsentratsioon tõuseb bioloogilise öö ajal. Seetõttu mõõtsid teadlased, kes uurisid Epitaloni võimalikku mõju vanusega seotud käbinääre funktsiooni muutustele, melatoniini taset sageli õhtul või öösel.

Näiteks ahvide uuringus stimuleeris Epitalon märkimisväärselt vananevate reesusahvide õhtust melatoniini sünteesi ning oli seotud kortisooli ööpäevase rütmi normaliseerumisega. [6]

Teises reesusahvide uuringus täheldati vanematel loomadel madalamat öist melatoniini kontsentratsiooni ning uuriti, kas Epitalon võib mõjutada vanusega seotud hormonaalhäireid. [7]

Eraldi uurimuses, mis hõlmas vanu ahve ja eakaid inimesi, kirjeldati endogeense melatoniini öise taseme taastumist ning selle ööpäevase rütmi normaliseerumist pärast käbinäärepeptiidide manustamist. [8]

Kuid ükski neist tulemustest ei kinnita kliinilist põhimõtet, mille kohaselt tuleks Epitalon manustada enne magamaminekut.

Need näitavad eelkõige, et öö on ööpäevase rütmiga seotud hormoonide uuringutes oluline mõõtmisperiood.

Milline on avaldatud uuringute kohaselt parim kellaaeg päevas?

Epitaloni kasutamiseks sobivaimat kellaaega ei ole kindlaks määratud. Avaldatud kirjanduses puuduvad kontrollitud uuringud inimestega, milles võrreldaks otseselt hommikust ja õhtust manustamist ning mis näitaksid ühe neist aegadest paremat tõhusust, imendumist, ohutust, mõju unele, melatoniini vastust või pikaealisusega seotud mõjusid.

Küsimusele „Milline on parim aeg Epitaloni kasutamiseks?” usaldusväärse ja tõenditel põhineva vastuse saamiseks oleks vaja uuringut, milles võrreldaks otseselt ravimi manustamist erinevatel kellaaegadel.

Teadlased võiksid näiteks võrrelda hommikust ja õhtust manustamist, säilitades samal ajal sama annuse, manustamisviisi, kestuse, uuritava populatsiooni ja katsetingimused. Seejärel saaks hinnata farmakokineetikat, melatoniini taset, ööpäevase rütmi faasi, und, kõrvaltoimeid või muud eelnevalt kindlaksmääratud tulemusnäitajat.

Epitaloni kohta avaldatud kirjanduses ei ole sellist uuringut mainitud.

See eristus on oluline, sest kronobioloogia võib anda manustamisajale bioloogilise tähtsuse, ilma et seejuures täpsustataks, milline konkreetne aeg on sobiv.

Melatoniin ise sõltub tugevalt ajast. Teistes eksperimentaalsetes kontekstides võib bioloogiline reaktsioon melatoniinile varieeruda sõltuvalt ööpäevase rütmi faasist. See kronobioloogia üldpõhimõte ei tähenda aga, et Epitalonil oleks sama manustamisajast sõltuv profiil.

Epitaloni kasutamise soovitamine hommikul või õhtul üksnes melatoniini uuringute põhjal läheks seega olemasolevatest tõenditest kaugemale.

Kui kaua kestisid Epitaloni ravikuurid uuringutes?

Epitaloni uuringutsüklid hõlmasid ajavahemikke alates ühekordsest ägedast kokkupuutest, läbi korduvate viiepäevaste igakuiste tsüklite ja suukaudse manustamisega igakuiste uuringute, kuni mitme kuu pikkuste korduvate manustamisteni ning raviskeemideni, mis hõlmasid märkimisväärset osa looma elust. Puudub ükski avaldatud tsükli pikkus, mis oleks valideeritud optimaalseks raviskeemiks inimestele. [1–5]

Uuringu kestus sõltus suures osas sellest, mida teadlased kavatsesid mõõta.

Viiepäevased kuutsüklid

Mitmes vananemist ja vähki käsitlevas klassikalises uuringus kasutati igal kuul viit järjestikust manustamispäeva.

SHR-hiirte pikaealisuse eksperimendis alustati viiepäevast kuutsüklit kolmandal elukuul ja seda jätkati kuni loomade loomuliku surmani. [1]

CBA hiirte uuringus kasutati sama viiepäevast kuuskeha, alustades seda kuuendal elukuul. [2]

HER-2/neu transgeensete hiirtega läbi viidud katses manustati Epithaloni samuti viis järjestikust päeva igal kuul, alates teise elukuust. [9]

Viis korda nädalas mitu kuud järjest

Teistes uuringutes kasutati järjepidevamat skeemi.

Ühes pikaajalises katses C3H/He hiirtel manustati Epitalonit viis korda nädalas 6,5 kuu jooksul. [3]

Kuu jooksul suukaudne manustamine

Vanad Wistari rottidele manustati Epithaloni suukaudselt ühe kuu jooksul sooleensüümide uuringu raames. [4]

Ninaõõne põhjalikud uuringud

Nina kaudu manustamisega seotud neurofüsioloogilised uuringud olid täiesti teistsuguse ülesehitusega. Epitaloni manustati ühekordselt anesteetitud rottidele ning seejärel registreeriti lühikese eksperimendiperioodi jooksul ajukoore neuronite aktiivsust. [5]

Seega hõlmab mõiste „Epitaloni tsükkel” paljusid erinevaid ajaloolisi raviskeeme, mitte ühtegi tõenditel põhinevat standardset kliinilist raviskeemi.

Kui tihti manustati Epitaloni?

Avaldatud uuringutes kasutati Epitalonit erineva sagedusega, alates ühekordsest eksperimentaalsest manustamisest kuni igapäevase manustamiseni lühikeste tsüklite jooksul, viie manustamiseni nädalas ning viie järjestikuse manustamispäevani, mida korrati kord kuus. Manustamissagedus varieerus sõltuvalt liigist ja uuritavast näitajast, ning inimeste puhul ei ole ühtegi manustamissagedust määratletud kliiniliselt optimaalseks. [1–5,9]

Sagedust ja kestust tuleb vaadelda eraldi.

Uuringus võib kasutada lühikest, kuid korduvat tsüklit, näiteks viis järjestikust manustamispäeva igal kuul.

Muud tegurid võivad hõlmata sagedast ja pikaajalist kokkupuudet, näiteks viis treeningut nädalas mitme kuu jooksul.

SHR-hiirtel läbi viidud uuringus manustati iga kuu viis järjestikust igapäevast süsti. [1]

Ka HER-2/neu uuringus manustati ravimit iga kuu jooksul viis päeva järjest. [9]

C3H/He hiirtel läbi viidud uuringus tehti 6,5 kuu jooksul viis süsti nädalas. [3]

Seevastu rottidel läbi viidud ägedas nina kaudu manustamise uuringus analüüsiti ühekordset manustamist, mille järel registreeriti kohe neuronaalne aktiivsus. [5]

Neid skeeme ei saa võrrelda ainult manustuste arvu põhjal. Viiepäevane igakuine vananemise protokoll ja ühekordne nina kaudu läbiviidav elektrofysioloogiline katse annavad vastuseid täiesti erinevatele bioloogilistele küsimustele.

Millal mõõdeti uuringutes Epitaloni mõju?

Epitaloni toimet on mõõdetud väga erinevates ajavahemikes – alates minutitest pärast nina kaudu manustamist, öiste hormoonimõõtmiste ja kuu pikkuste biokeemiliste tulemusnäitajate kaudu kuni mitme kuu pikkuste tulemusteni seoses kasvajatega ja eluaegse elulemuseni. Seega ei ole olemas üht tõenditel põhinevat „toime alguse aega”, mis võimaldaks ennustada, millal konkreetne inimene toime tunneb. [1,3–8]

Tegevuse alguse tähtsus sõltub täielikult hinnatavast lõpptulemusest.

Minutid

Roti uue ajukoore uuringus registreerisid teadlased ajukoore neuronite spontaanset aktiivsust pärast ägedat kokkupuudet ning jälgisid muutusi järgnevatel minutitel. [5]

See oli elektrofysioloogiline lõpppunkt, mitte kliiniline sümptom ega ravitoime.

Õhtu või öö

Vanemate reesusahvide puhul mõõtsid teadlased õhtust või öist melatoniini kontsentratsiooni, kuna see hormoon allub ööpäevasele rütmile. Ühes uuringus kirjeldati vananevate ahvide õhtuse melatoniini taseme märkimisväärset tõusu. [6]

Inimeste ja ahvide uuringutes hinnati ka öist melatoniini taset seoses vanusega seotud ööpäevase rütmi häiretega. [8]

Üks kuu

Rottidel läbi viidud soolestiku ensüüme käsitlevas katses hinnati tulemusi pärast ühekuulist suukaudset manustamist. [4]

Mõned kuud

C3H/He hiirtel läbi viidud kasvajauuring kestis 6,5 kuud ning selle aja jooksul hinnati kasvajate arengut ja toksilisust. [3]

Kogu elu

Mõnedes vananemist käsitlevates uuringutes alustati ravimi manustamist suhteliselt varakult ja jätkati seda kuni loomade loomuliku surmani, mistõttu olid lõpp-tulemusnäitajateks eluiga ja spontaansete kasvajate teke. [1,2]

Need erinevused tähendavad, et väide „Epitalon hakkab toimima X päeva pärast” ei leia kinnitust kirjanduses.

Kas manustamisaja pikkus sõltub manustamisviisist?

Jah, uuringute ajastus ja skeem erinesid manustamisviisi järgi, kuid see tulenes katsete ülesehitusest, mitte tõenditest, mis viitaksid sellele, et iga manustamisviis nõuaks inimestel kindlat kellaaega. Nina kaudu manustamise uuringutes analüüsiti sageli kiireid neuronaalseid reaktsioone, suukaudse manustamise uuringutes hinnati pikemaajalisi mõjusid seoses seedetraktiga, samal ajal kui süstimisuuringud hõlmasid sageli korduvaid vananemise või kasvajatega seotud protokolle, mis kestisid nädalaid, kuud või kogu loomade elu.

Nina kaudu

Nina kaudu manustatavat Epitaloni on uuritud peamiselt rottidel.

2007. aastal läbi viidud neokorteksi käsitlevas eksperimendis kasutati nina kaudu manustamist just selleks, et analüüsida neuronaalse aktiivsuse kiireid muutusi. [5]

Seega oli lühike mõõtmisaja pikkus selle konkreetse teadusliku küsimuse jaoks sobiv.

Selles ei ole siiski kindlaks määratud, millal tuleks Epitalonit manustada inimestele nina kaudu.

Suukaudselt

Suukaudse manustamisega uuringud keskendusid tavaliselt aeglasemalt ilmnevatele bioloogilistele mõjudele.

Vanadel Wistari rottidel läbi viidud sooleuuringus manustati Epithaloni suukaudselt ühe kuu jooksul enne ensüümide aktiivsuse hindamist. [4]

Puuduvad usaldusväärsed farmakokineetilised andmed inimeste kohta, mis näitaksid, kas ravimi manustamine hommikul, õhtul, tühja kõhuga või pärast sööki mõjutab oluliselt suukaudse Epitaloni ekspositsiooni.

Süstid

Nahaalune manustamine on domineeriv teema gerontoloogia ja kartsinogeneesi klassikalises kirjanduses.

Nendes uuringutes kasutati sageli korduvaid tsükleid, mis kestisid mitu kuud või isegi kuni loomuliku surmani, selle asemel et keskenduda päevasajast sõltuvatele vahetutele mõjudele. [1–3,9]

Seega annavad varasemad süstimise protokollid teavet eelkõige süstimiste sageduse ja kestuse kohta, kuid tavaliselt ei näita need eelistatud manustamisajahetke ööpäevases rütmis.

Kuidas tõlgendada tõendeid Epitaloni kasutamise kestuse kohta?

Uuringud näitavad selget erinevust manustamise aja, mõõtmiste tegemise aja ja tsükli struktuuri vahel.

Seega on kõige olulisem järeldus järgmine:

Avaldatud Epitaloni uuringutes kirjeldatakse mitmeid erinevaid uuringuskeeme, kuid neis ei määratleta ühtegi kliiniliselt kinnitatud manustamisajahetke, ravitsükli pikkust, manustamissagedust ega toime alguse aega inimestel.

Kõige sagedamini esitatud küsimused Epitaloni kasutamisaja kohta

Kas Epitalonit tuleks võtta hommikul või õhtul?

Puuduvad kontrollitud uuringud inimestega, mis näitaksid hommikuse või õhtuse manustamise eelist. Epitaloni uuringutes mõõdeti sageli öist melatoniini kontsentratsiooni, kuna see hormoon allub loomulikult ööpäevasele rütmile, kuid öine mõõtmisaeg ei tõenda, et Epitalonit tuleks manustada just õhtul.

Kas Epitalon on melatoniini tõttu õhtul tõhusam?

Seda ei ole tõestatud. Uuringud ahvilistega ning piiratud hulgal varasemad uuringud inimestega on kirjeldanud muutusi melatoniini õhtuses või öises tasemes, kuid üheski uuringus ei ole otseselt võrreldud Epitaloni manustamist hommikul ja õhtul, näidates, et õhtune manustamine avaldaks paremat mõju melatoniinile, unele, ohutusele või pikaealisusele. [6–8]

Kui kaua kestab Epitaloni ravikuur?

Ühtset standardtsüklit ei ole. Avaldatud loomkatsed hõlmasid viit järjestikust manustamispäeva, mida korrati kord kuus, skeeme, kus manustati viis korda nädalas mitme kuu jooksul, ühekuulist suukaudset kokkupuudet ning pikaajalist manustamist kuni loomade loomuliku surmani. [1–4,9]

Kui sageli manustati uuringutes Epitaloni?

Manustamissagedus varieerus ühekordsest ägedast nina kaudu manustamisest kuni viie järjestikuse päevani igal kuul või viie manustamiseni nädalas. Manustamisskeem sõltus liigist ja uuritavast tulemusnäitajast, mitte standardiseeritud kliinilisest protokollist. [1–5]

Kui kiiresti hakkab Epitalon toimima?

Inimeste puhul ei ole kindlaks määratud valideeritud toime alguse aega. Laboratoorsed tulemused mõõdeti mõne minuti jooksul pärast nina kaudu manustamist, õhtuste või öiste hormoonimõõtmiste käigus, pärast ühekuulist suukaudset manustamist, pärast mitme kuu möödumist või looma kogu elu jooksul. Neid uuringuperioode ei tohi tõlgendada kui ravitoime kestust inimestel.

Kas ninaspreina manustatav Epitalon toimib kiiremini kui süstitav või suukaudne Epitalon?

Rottidel läbi viidud uuringus täheldati neuronaalseid toimeid mõne minuti jooksul pärast nina kaudu manustamist, kuid see ei tõenda, et nina kaudu manustatav Epitalon toimiks inimestel kliiniliselt kiiremini või tõhusamalt. Erinevaid manustamisviise ei ole võrreldud kontrollitud farmakokineetilistes uuringutes ega inimestel läbi viidud efektiivsusuuringutes. [5]

Kasutusaega ja tsükleid käsitlevate tõendite piirangud

Suurimaks piiranguks on asjaolu, et enamik andmeid ravimi kasutamise kestuse kohta pärineb loomkatsetest, mitte kontrollitud farmakoloogilistest uuringutest inimestel.

Teine piirang tuleneb asjaolust, et üksikud uuringud on kavandatud erinevate tulemusnäitajate põhjal. Neuronite aktiivsus, öine melatoniin, sooleensüümide aktiivsus, kasvajate areng ja eluiga nõuavad täiesti erinevaid uuringukavasid.

Kolmandaks ei sisalda kirjandus üldiselt otseseid võrdlusi hommikuse ja õhtuse manustamise vahel.

Neljandaks on tulemuste mõõtmise aega kerge segi ajada manustamise ajaga. Öine melatoniini mõõtmine ei pruugi tähendada, et peptiidi manustati õhtul, ja isegi kui see nii oli, ei tõenda selline uuringu ülesehitus iseenesest selle aja eelist.

Viiendaks puuduvad usaldusväärsed andmed ravimi farmakokineetika kohta inimestel. Ilma valideeritud andmeteta imendumise, jaotumise, ainevahetuse, eritumise ja ekspositsiooni muutuste kohta aja jooksul puuduvad kindlad alused optimaalse kronoteraapilise manustamisaja määramiseks.

Lõpuks tuleks vanemates uuringutes korduvaid skeeme, nagu näiteks viis järjestikust päeva kuus, käsitleda konkreetsete uuringute protokollidena, mitte üldiselt valideeritud „tsüklitena”.

Vastutusest loobumine

Käesolev materjal on mõeldud üksnes hariduslikel ning teaduslikel ja teavitamisel eesmärkidel. See ei kujuta endast meditsiinilist nõuannet, annustamisjuhendit, ravisoovitust ega soovitust Epitaloni kasutamiseks. Epitalon/Epithalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) ei ole FDA ega EMA poolt heaks kiidetud ravim vananemisvastase ravi, unehäirete, ööpäevase rütmi häirete, telomeeride modifitseerimise ega pikaealisuse raviks. Inimeste puhul ei ole kliiniliselt valideeritud manustamisskeemi, mis määraks kindlaks hommiku- või õhtuse manustamisaja, ravi kestuse, tsükli pikkuse ega annustamise sageduse nendes rakendustes. Eespool kirjeldatud eksperimentaalsed raviskeemid pärinevad peamiselt loomkatsetest ja neid ei tohiks kasutada iseseisva ravi juhenditena. Isikud, kes kaaluvad eksperimentaalsete peptiididega seotud küsimusi, peaksid konsulteerima kvalifitseeritud tervishoiutöötajaga ja kontrollima asjakohastest asutustest kehtivaid regulatiivseid andmeid.

Viited

[1] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Rosenfeld, S. V., Zavarzina, N. Y., Semenchenko, A. V.ja Yashin, A. I. (2003). Epitaloni mõju vananemise biomarkereile, elueale ja spontaansele kasvajate esinemissagedusele Šveitsist pärit SHR-emastel hiirtel. Biogerontoloogia, 4(4), 193–202. https://doi.org/10.1023/A:1025114230714

[2] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Mikhalski, A. I. ja Yashin, A. I. (2001). Sünteetiliste tüümuse ja käbinääre peptiidide mõju vananemise biomarkereile, elulemusele ja spontaanse kasvajate esinemissagedusele emastel CBA hiirtel. „Vananemise ja arengu mehhanismid”, 122(1), 41–68. https://doi.org/10.1016/S0047-6374(00)00184-6

[3] Kossoy, G., Anisimov, V. N., Ben-Hur, H., Kossoy, N. ja Zusman, I. (2006). Sünteetilise käbinäärmepeptiidi Epitaloni mõju spontaansele kartsinogeneesile emastel C3H/He hiirtel. In Vivo, 20(2), 253–257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634527/

[4] Khavinson, V. K., Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A. ja Nikitina, A. A. (2002). Vilon’i ja Epithalon’i mõju ensüümide aktiivsusele vanade rottide peensoole epiteeli- ja subepiteelikihis. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 134(6), 562–564. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660839/

[5] Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S. ja Nozdrachev, A. D. (2007). Epitaloni intranasaalse manustamise mõju närvirakkude aktiivsusele roti neokorteksis. Neuroteadus ja käitumisfüsioloogia, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3

[6] Khavinson, V., Goncharova, N. ja Lapin, B. (2001). Sünteetiline tetrapeptiid Epitalon taastab vananevate ahvide häiritud neuroendokriinse regulatsiooni. Neuro Endocrinology Letters, 22(4), 251–254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11524632/

[7] Goncharova, N. D., Vengerin, A. A., Khavinson, V. K. ja Lapin, B. A. (2005). Käbinäärme peptiidid taastavad vanusega seotud häired käbinäärme ja kõhunääre hormonaalsetes funktsioonides. „Experimental Gerontology”, 40(1–2), 51–57. https://doi.org/10.1016/j.exger.2004.10.004

[8] Korkushko, O. V., Lapin, B. A., Goncharova, N. D., Khavinson, V. K., Shatilo, V. B., Vengerin, A. A., Antoniuk-Shcheglova, I. A., & Magdich, L. V. (2007). Käbinääre peptiidide normaliseeriv mõju melatoniini ööpäevasele rütmile vanadel ahvidel ja eakatel inimestel. „Advances in Gerontology”, 20(1), 74–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969590/

[9] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Alimova, I. N., Provinciali, M., Mancini, R., & Franceschi, C. (2002). Epithalon pärsib kasvajate kasvu ja HER-2/neu onkogeeni ekspressiooni kiirendatud vananemisega iseloomustatud transgeensete hiirte rinnavähi kasvajates. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 133(2), 167–170. https://doi.org/10.1023/A:1015555023692