Wanneer Epitalon te gebruiken: toedieningstijd, gebruiksduur en onderzoekscycli

Het peptide Epitalon (Epithalon; AEDG, Ala-Glu-Asp-Gly) is in gepubliceerd dieronderzoek en in laboratoriumexperimenten toegediend op zeer uiteenlopende tijdstippen, met verschillende frequenties en gedurende diverse perioden. Geen enkele gecontroleerde studie bij mensen heeft echter het beste tijdstip van de dag, de voordelen van gebruik 's ochtends versus 's avonds of een gestandaardiseerde klinische cyclus vastgesteld. [1–8]

Vragen zoals „wanneer Epitalon gebruiken”, „Epitalon ”s ochtends of „s avonds” en "hoe lang moet een Epitalon-cyclus duren?" worden op internet vaak besproken alsof er één standaardprotocol bestaat. De gepubliceerde wetenschappelijke literatuur bevestigt een dergelijke vereenvoudiging niet.

In sommige onderzoeken werden vijf opeenvolgende dagen van toediening per maand gebruikt, in andere werd Epitalon vijf dagen per week gedurende meerdere maanden toegediend, en weer andere omvatten kortdurende intranasale blootstelling bij ratten. Onderzoeken met orale toediening duurden soms een maand. In onderzoeken naar het circadiane ritme werd de nachtelijke melatonineconcentratie of de hormonale respons in de avond gemeten, maar het tijdstip van de metingen mag niet worden gelijkgesteld aan bewijs dat Epitalon zelf in de avond moet worden toegediend.

Wanneer werd Epitalon toegediend in studies?

Epitalon werd toegediend volgens vele verschillende onderzoeksschema's en niet op één standaardtijdstip. Dierproeven omvatten onder meer vijf opeenvolgende dagen toediening per maand, vijf toedieningen per week gedurende meerdere maanden, enkele acute intranasale blootstellingen en maandelijkse orale schema's. Het schema werd gekozen op basis van het onderzochte eindpunt en niet op basis van een gevalideerd menselijk behandelingsprotocol. [1–6]

Een van de meest duidelijke voorbeelden is afkomstig van een langetermijnstudie naar veroudering bij muizen. Vrouwelijke SHR-muizen van Zwitserse oorsprong kregen gedurende vijf opeenvolgende dagen elke maand 1 µg Epitalon subcutaan toegediend, vanaf de leeftijd van drie maanden tot hun natuurlijke dood. [1]

In een andere studie met vrouwelijke CBA-muizen werd een vergelijkbaar maandelijks schema gebruikt, maar met een lagere experimentele hoeveelheid: 0,1 μg per dier gedurende vijf opeenvolgende dagen elke maand, vanaf de zesde levensmaand tot aan de natuurlijke dood. [2]

Andere onderzoeken maakten geen gebruik van maandelijkse cycli. In één langdurig carcinogeniteitsonderzoek bij muizen werd Epitalon gedurende 6,5 maand vijf dagen per week geïnjecteerd. [3]

In een studie met ratten werd Epithalon daarentegen gedurende één maand oraal toegediend, waarbij de activiteit van de dunnedarmenzymen werd geanalyseerd. [4]

In een neurofysiologische studie bij ratten werd acute intranasale toediening gebruikt, waarna kort daarna de activiteit van hersenschorsneuronen werd geregistreerd, in plaats van een langdurige toedieningscyclus te hanteren. [5]

Deze voorbeelden tonen aan dat het moment en het schema van de toediening van Epitalon afhingen van de specifieke wetenschappelijke vraagstelling.

Epitalon 's ochtends of 's avonds?

Uit gepubliceerd onderzoek is niet gebleken dat Epitalon specifiek 's ochtends of 's avonds moet worden toegediend. Hoewel in verschillende onderzoeken de melatoninespiegel in de avond of nacht werd gemeten vanwege de relatie van Epitalon met de pijnappelklierfunctie en het cirkadisch ritme, vormt het verrichten van metingen tijdens de biologische nacht geen bewijs voor een voordeel van avondtoediening. [6–8]

De vraag over het gebruik in de ochtend of de avond komt grotendeels voort uit onderzoek naar melatonine.

Melatonine is van nature onderhevig aan het circadiaan ritme en de concentratie ervan stijgt tijdens de biologische nacht. Onderzoekers die de mogelijke invloed van epitalon op leeftijdsgebonden veranderingen in de pijnappelklierfunctie analyseerden, meten daarom vaak melatonine in de avond of 's nachts.

Bijvoorbeeld in een onderzoek bij primaten stimuleerde Epitalon aanzienlijk de avondsynthese van melatonine bij verouderende rhesusaapjes en werd het in verband gebracht met de normalisatie van het circadiaan ritme van cortisol. [6]

In een andere studie bij rhesusaapjes werden lagere nachtelijke melatonineconcentraties vastgesteld bij oudere dieren en werd onderzocht of Epitalon leeftijdgerelateerde hormonale stoornissen kan beïnvloeden. [7]

In een andere publicatie over oude apen en ouderen werd het herstel beschreven van het nachtelijke niveau van endogene melatonine en de normalisatie van het circadiaan ritme na toediening van epifysepeptiden. [8]

Geen van deze resultaten stelt echter een klinische regel vast volgens welke Epitalon voor het slapengaan moet worden toegediend.

Ze tonen vooral aan dat de nacht een belangrijke meetperiode is bij onderzoek naar hormonen die verband houden met het dag-nachtritme.

Wat is volgens gepubliceerd onderzoek het beste moment van de dag?

Er is geen beste tijd van de dag vastgesteld voor het gebruik van Epitalon. In de gepubliceerde literatuur is er geen gecontroleerde studie bij mensen die toediening in de ochtend direct vergelijkt met die in de avond en die een betere werkzaamheid, absorptie, veiligheid, invloed op de slaap, melatoninerespons of effecten met betrekking tot een lang leven aantoont op een van deze tijdstippen.

Een betrouwbaar, op bewijs gebaseerd antwoord op de vraag „wat is het beste tijdstip om Epitalon te gebruiken?” zou een studie vereisen die toediening op verschillende tijdstippen van de dag direct met elkaar vergelijkt.

Onderzoekers zouden bijvoorbeeld de ochtend- en avondtoediening kunnen vergelijken met behoud van dezelfde dosis, toedieningsweg, duur, onderzochte populatie en experimentele omstandigheden. Vervolgens zou men de farmacokinetiek, melatonine, de fase van het circadiaans ritme, de slaap, bijwerkingen of een ander vooraf bepaald eindpunt kunnen beoordelen.

De beschikbare literatuur over Epitalon bevat een dergelijk onderzoek niet.

Dit onderscheid is belangrijk omdat chronobiologie ervoor kan zorgen dat het tijdstip van toediening biologisch relevant is, zonder daarbij aan te geven welk tijdstip nu precies juist is.

Melatonine zelf is sterk tijdafhankelijk. In andere experimentele contexten kan de biologische respons op melatonine variëren afhankelijk van de fase van het circadiaan ritme. Dit algemene principe van de chronobiologie betekent echter niet dat Epitalon hetzelfde profiel van tijdafhankelijkheid heeft.

Het aanbevelen van het gebruik van Epitalon 's ochtends of 's avonds uitsluitend op basis van onderzoek naar melatonine zou dan ook verder gaan dan het beschikbare bewijs.

Hoe lang duurden de Epitalon-cycli in onderzoeken?

De onderzoekscycli van Epitalon varieerden van een enkele acute blootstelling, via herhaalde maandelijkse cycli van vijf dagen en maandelijks oraal toegediende studies, tot me maanden lang herhaalde toediening en schema's die een groot deel van het leven van het dier besloegen. Er is niet één gepubliceerde cyclusduur die is gevalideerd als het optimale schema voor mensen. [1–5]

De duur hing grotendeels af van wat de onderzoekers wilden meten.

Vijfdaagse menstruatiecycli

In enkele klassieke onderzoeken naar veroudering en kanker werd een schema van vijf opeenvolgende dagen per maand gehanteerd.

In een langdurigheidsexperiment bij SHR-muizen werd een vijfdaagse maandelijkse cyclus gestart op de leeftijd van drie maanden en voortgezet tot de natuurlijke dood. [1]

In een studie met CBA-muizen werd hetzelfde maandelijkse schema van vijf dagen gebruikt, beginnend op de leeftijd van zes maanden. [2]

In een experiment met HER-2/neu transgene muizen werd Epithalon eveneens gedurende vijf opeenvolgende dagen van elke maand toegediend, te beginnen vanaf de tweede levensmaand. [9]

Vijf keer per week gedurende vele maanden

In andere onderzoeken werd een meer doorlopend schema gebruikt.

In één langdurig experiment op C3H/He-muizen werd epitalon gedurende 6,5 maand vijf keer per week toegediend. [3]

Maandelijks oraal gebruik

Oude Wistar-ratten kregen gedurende één maand oraal Epithalon toegediend in een onderzoek naar darmenzymen. [4]

Acute neusonderzoeken

Neurofysiologische onderzoeken met intranasale toediening hadden een heel andere opzet. Epitalon werd eenmalig toegediend aan verdovende ratten, waarna de activiteit van corticale neuronen werd geregistreerd in een kort experimenteel venster. [5]

De term „Epitalon-cyclus” beschrijft dus vele verschillende historische protocollen en geen enkele op bewijs gebaseerde klinische standaard.

Hoe vaak werd Epitalon toegediend?

In gepubliceerd onderzoek is Epitalon gebruikt in frequenties variërend van een enkele experimentele blootstelling tot dagelijkse toediening tijdens korte cycli, vijf toedieningen per week en vijf opeenvolgende dagen van toediening herhaald op maandelijkse basis. De frequentie varieerde afhankelijk van de soort en het eindpunt, en er is geen doseringsfrequentie bij mensen vastgesteld als klinisch optimaal. [1–5,9]

Frequentie and duur moeten afzonderlijk worden beschouwd.

Bij het onderzoek kan gebruik worden gemaakt van een korte maar herhaalde cyclus, bijvoorbeeld vijf opeenvolgende dagen toediening per maand.

Andere kunnen frequente en langdurige blootstelling omvatten, bijvoorbeeld vijf toedieningen per week gedurende meerdere maanden.

In een onderzoek bij SHR-muizen werden gedurende elke maand vijf opeenvolgende dagelijkse injecties toegediend. [1]

In de HER-2/neu-studie werden eveneens vijf opeenvolgende dagen per maand toegepast. [9]

In een studie met C3H/He-muizen werden gedurende 6,5 maand vijf injecties per week toegediend. [3]

In een acute nasale studie bij ratten werd daarentegen een enkele toediening geanalyseerd, waarna de neurale activiteit onmiddellijk werd geregistreerd. [5]

Deze schema's kunnen niet uitsluitend worden vergeleken op basis van het aantal toedieningen. Een maandelijks verouderingsprotocol van vijf dagen en een eenmalig intranasaal elektrofysiologisch experiment beantwoorden totaal verschillende biologische vragen.

Wanneer werden de effecten van Epitalon gemeten in onderzoeken?

De effecten van Epitalon zijn gemeten in zeer uiteenlopende tijdsbestekken — van minuten na een intranasale toediening, via nachtelijke hormonale metingen en maandelijkse biochemische eindpunten, tot resultaten over tumoren en levenslange overleving over vele maanden. Er bestaat dus geen eenduidig, op bewijs gebaseerd „tijdstip van inwerking” waarmee kan worden voorspeld wanneer een persoon het effect zal ervaren. [1,3–8]

Het belang van het begin van de behandeling hangt volledig af van het beoordeelde eindpunt.

Minuty

In een ex-vivostudie van de rattenneocortex registreerden onderzoekers de spontane activiteit van neocorticale neuronen na acute blootstelling en observeerden zij veranderingen in de daaropvolgende minuten. [5]

Dit was een elektrofysiologisch eindpunt en geen klinisch symptoom of therapeutisch effect.

Avond of nacht

Bij oudere rhesusapen meten onderzoekers de melatonineconcentratie in de avond of nacht, omdat dit hormoon aan een cirkadiaan ritme onderhevig is. In één studie werd een significante stimulering van het melatonineniveau in de avond beschreven bij verouderende apen. [6]

In studies involving humans and monkeys, nocturnal melatonin was also evaluated in the context of age-related circadian rhythm disorders. [8]

Eén maand

Bij het experiment met darmenzymen bij ratten werden de resultaten beoordeeld na een maand van orale toediening. [4]

Enkele maanden

Het onderzoek naar tumoren bij C3H/He-muizen duurde 6,5 maand en gedurende deze periode werden de ontwikkeling van tumoren en de toxiciteit geëvalueerd. [3]

Heel zijn leven

Sommige onderzoeken naar veroudering begonnen vrij vroeg met toedienen en zetten dit voort tot de natuurlijke dood van de dieren, zodat de uiteindelijke eindpunten de levensduur en de ontwikkeling van spontane tumoren waren. [1,2]

Deze verschillen betekenen dat de bewering „Epithalon werkt na X dagen” geen steun vindt in de literatuur.

Verschilt de gebruiksduur afhankelijk van de toedieningsweg?

Ja, de timing en het studieschema verschilden afhankelijk van de toedieningsweg, maar dit vloeide voort uit de opzet van de experimenten en niet uit bewijs dat aantoont dat elke toedieningsweg bij mensen een specifiek tijdstip van de dag vereist. In nasale studies werden vaak snelle neurale reacties geanalyseerd, in orale studies werden langere effecten op het maagdarmkanaal beoordeeld, en studies met injecties omvatten daarentegen vaak herhaalde protocollen met betrekking tot veroudering of kanker die weken, maanden of het gehele leven van de dieren duurden.

Intra-nasaal

Epitalon dat intranasaal werd toegediend, is voornamelijk bij ratten onderzocht.

In een neocortex-experiment uit 2007 werd de intranasale toediening specifiek gebruikt om snelle veranderingen in neurale activiteit te analyseren. [5]

De korte meettijd was daarom geschikt voor deze specifieke wetenschappelijke vraagstelling.

Dit stelt echter niet vast wanneer Epithalon nasaal door mensen moet worden gebruikt.

Oraal

Onderzoeken met orale toediening richtten zich meestal op langzamer inzettende biologische effecten.

Bij een darmonderzoek bij oude Wistar-ratten werd Epithalon gedurende één maand oraal toegediend alvorens de enzymactiviteit te beoordelen. [4]

Er zijn geen robuuste humane farmacokinetische gegevens waaruit blijkt of inname in de ochtend, 's avonds, op een nuchtere maag of na de maaltijd de blootstelling aan oraal Epitalon significant verandert.

Injecties

Subcutane toediening domineert in de klassieke literatuur over gerontologie en carcinogenese.

Deze onderzoeken maakten vaak gebruik van herhaalde cycli die vele maanden duurden of tot de natuurlijke dood, in plaats van zich te concentreren op onmiddellijke effecten die afhankelijk zijn van het tijdstip van de dag. [1–3,9]

Historische injectieprotocollen verschaffen daarom voornamelijk informatie over de frequentie en duur, maar geven meestal geen indicatie van het geprefereerde tijdstip van toediening in het circadiaan ritme.

Hoe moeten de bewijzen met betrekking tot de timing van het gebruik van Epitalon worden geïnterpreteerd?

Onderzoek wijst op een duidelijk verschil tussen het tijdstip van toediening, het tijdstip van meting en de structuur van de cyclus.

De belangrijkste conclusie is dus:

Gepubliceerd onderzoek over Epitalon beschrijft vele verschillende onderzoeksschema's, maar specificeert geen enkel klinisch gevalideerd tijdstip van de dag, cyclusduur, frequentie of aanvangstijd bij de mens.

Veelgestelde vragen over de gebruiksduur van Epitalon

Moet Epitalon 's ochtends of 's avonds worden gebruikt?

Er zijn geen gecontroleerde menselijke studies die een voordeel aantonen van toediening in de ochtend of de avond. In onderzoeken naar Epitalon werd vaak de nachtelijke melatonineconcentratie gemeten omdat dit hormoon van nature een dagritme volgt, maar het nachtelijke tijdstip van meting bewijst niet dat Epitalon zelf 's avonds moet worden toegediend.

Is Epitalon 's avonds beter vanwege melatonine?

Dit is niet aangetoond. Onderzoek bij primaten en beperkte oudere studies bij mensen beschreven veranderingen in de melatonineniveaus in de avond of nacht, maar geen enkele studie heeft de toediening van Epitalon 's ochtends en 's avonds direct met elkaar vergeleken om een beter effect van avondgebruik op melatonin, slaap, veiligheid of een lang leven aan te tonen. [6–8]

Hoe lang duurt een Epitalon-cyclus?

Er bestaat geen enkel standaard schema. Gepubliceerde dierstudies omvatten vijf opeenvolgende dagen van toediening herhaald op maandelijks basis, schema's van vijf toedieningen per week gedurende meerdere maanden, maandelijkse orale blootstelling en langdurige toediening tot aan de natuurlijke dood. [1–4,9]

Hoe vaak werd Epitalon toegediend in de onderzoeken?

De frequentie variëerde van een enkel acuut intranasaal toedieningsmoment tot vijf opeenvolgende dagen toediening per maand of vijf toedieningen per week. Het schema hing af van de soort en het onderzochte eindpunt, en niet van een gestandaardiseerd klinisch protocol. [1–5]

Hoe snel werkt Epitalon?

Er is geen gevalideerde aanvangstijd van de werking bij mensen vastgesteld. Laboratoriumresultaten werden gemeten binnen enkele minuten na nasale blootstelling, tijdens avond- of nachtelijke hormonale metingen, na een maand orale toediening, na enkele maanden of gedurende het hele leven van het dier. Deze onderzoeksobservatieperioden mogen niet worden geïnterpreteerd als de werkingsduur van de behandeling bij mensen.

Werkt intranasale Epitalon sneller dan injectie of orale Epitalon?

In dierproeven met ratten werden binnen enkele minuten na intranasale toediening neurale effecten waargenomen, maar dit bewijst niet dat intranasale Epitalon bij mensen klinisch sneller of effectiever werkt. Verschillende toedieningswegen zijn niet vergeleken in gecontroleerde farmacokinetische onderzoeken of werkzaamheidsstudies bij mensen. [5]

Beperkingen van het bewijsmateriaal met betrekking tot de duur van het gebruik en cycli

De grootste beperking is dat de meeste gegevens over de gebruiksduur afkomstig zijn van dierproeven en niet van gecontroleerde farmacologische onderzoeken bij mensen.

Een andere beperking is het feit dat de afzonderlijke onderzoeken zijn ontworpen voor verschillende eindpunten. Acute neuronale activiteit, nachtelijke melatonine, darmenzymactiviteit, tumorontwikkeling en levensduur vereisen volstrekt verschillende schema's.

Ten slotte bevat de literatuur in het algemeen geen directe vergelijkingen tussen ochtend- en avondtoediening.

Ten slotte is het tijdstip van de analyseresultaten gemakkelijk te verwarren met het tijdstip van toediening. Een nachtelijke melatoninemeting betekent niet noodzakelijkerwijs dat het peptide 's avonds werd toegediend, en zelfs als dat zo was, bewijst een dergelijk opzet op zich niet de superioriteit van dat tijdstip.

Ten slot, er is een gebrek aan solide gegevens over de farmacokinetiek bij de mens. Zonder gevalideerde informatie over absorptie, distributie, metabolisme, eliminatie en veranderingen in de blootstelling in de tijd is er geen sterke basis om het optimale chronotherapeutische toedieningsvenster te bepalen.

Ten slotte moeten patronen die in oudere onderzoeken werden herhaald, zoals vijf opeenvolgende dagen per maand, worden beschouwd als specifieke onderzoeksprotocolen en niet als universeel gevalideerde „cycli”.

Disclaimer

Dit materiaal is uitsluitend bedoeld voor educatieve en wetenschappelijk-informatieve doeleinden. Het vormt geen medisch advies, doseringsinstructie, behandelingsadvies of aanbeveling voor het gebruik van Epitalon. Epitalon/Epithalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) is geen door de FDA of EMA goedgekeurde behandeling voor anti-aging, slaapstoornissen, verstoringen van het circadiaans ritme, telomeermodificatie of een lang leven. Er is geen klinisch gevalideerd doseringsschema voor mensen vastgesteld dat de ochtend- of avondtijd, de duur, de cycluslengte of de doseringsfrequentie voor deze toepassingen specificeert. De hierboven beschreven experimentele schema's zijn voornamelijk afkomstig van dierproeven en mogen niet worden omgezet in protocollen voor zelfadministratie. Personen die overwegingen overwegen met betrekking tot experimentele peptiden, moeten een gekwalificeerde zorgverlener raadplegen en de actuele regelgevende informatie verifiëren bij de bevoegde instanties.

Referenties

[1] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Rosenfeld, S. V., Zavarzina, N. Y., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Effect of Epitalon on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female Swiss-derived SHR mice. Biogerontologie, 4(4), 193–202. https://doi.org/10.1023/A:1025114230714

[2] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Mikhalski, A. I., & Yashin, A. I. (2001). Effect of synthetic thymic and pineal peptides on biomarkers of ageing, survival and spontaneous tumour incidence in female CBA mice. Mechanisms of Ageing and Development, 122(1), 41–68. https://doi.org/10.1016/S0047-6374(00)00184-6

[3] Kossoy, G., Anisimov, V. N., Ben-Hur, H., Kossoy, N., & Zusman, I. (2006). Effect of the synthetic pineal peptide Epitalon on spontaneous carcinogenesis in female C3H/He mice. In Vivo, 20(2), 253–257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634527/

[4] Khavinson, V. K., Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Nikitina, A. A. (2002). Effect of Vilon and Epithalon on activity of enzymes in epithelial and subepithelial layers in small intestine of old rats. Bulletin van Experimentele Biologie en Geneeskunde, 134(6), 562–564. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660839/

[5] Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nozdrachev, A. D. (2007). Effecten van intranasale toediening van Epitalon op de neuronale activiteit in de neocortex van de rat. Neuroscience and Behavioral Physiology, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3

[6] Khavinson, V., Goncharova, N., & Lapin, B. (2001). Synthetische tetrapeptide Epitalon herstelt verstoorde neuroendocrine regulatie bij senescente apen. Neuro Endocrinology Letters, 22(4), 251–254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11524632/

[7] Goncharova, N. D., Vengerin, A. A., Khavinson, V. K., & Lapin, B. A. (2005). Pijnappelklierpeptiden herstellen de leeftijdsgebonden verstoringen in hormonale functies van de pijnappelklier en de alvleesklier. Experimental Gerontology, 40(1–2), 51–57. https://doi.org/10.1016/j.exger.2004.10.004

[8] Korkushko, O. V., Lapin, B. A., Goncharova, N. D., Khavinson, V. K., Shatilo, V. B., Vengerin, A. A., Antoniuk-Shcheglova, I. A., & Magdich, L. V. (2007). Normaliserend effect van de pijnappelklierpeptiden op het dagelijkse melatonineritme bij oude apen en bejaarde mensen. Advances in Gerontology, 20(1), 74–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969590/

[9] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Alimova, I. N., Provinciali, M., Mancini, R., & Franceschi, C. (2002). Epithalon remt de tumorgroei en de expressie van het HER-2/neu oncogen in borsttumoren bij transgene muizen gekenmerkt door versnelde veroudering. Bulletin van Experimentele Biologie en Geneeskunde, 133(2), 167–170. https://doi.org/10.1023/A:1015555023692