Peptid Epitalon (Epithalon; AEDG, Ala-Glu-Asp-Gly) bol podávaný v publikovaných štúdiách na zvieratách a v laboratórnych experimentoch v veľmi rôznych časoch, s rôznou frekvenciou a počas rôznych období. Žiadne kontrolované štúdie s účasťou ľudí však nestanovili najlepší čas dňa, prevahu užívania ráno nad večerom ani štandardizovaný klinický cyklus. [1–8]
Otázky ako „kedy užívať Epitalon”, „Epitalon ráno alebo večer” a „ako dlho by mal trvať cyklus Epitalonu?” sa na internete často preberajú tak, akoby existoval jeden štandardný protokol. Publikovaná vedecká literatúra takéto zjednodušenie nepotvrdzuje.
Niektoré štúdie používali päť po sebe nasledujúcich dní podávania každý mesiac, v iných sa Epitalon podával päťkrát týždenne počas mnohých mesiacov a ďalšie zahŕňali krátkodobú donazálnu expozíciu u potkanov. Štúdie s perorálnym podaním trvali niekedy mesiac. V štúdiách cirkadiánneho rytmu sa merala nočná koncentrácia melatonínu alebo večerné hormonálne odpovede, avšak čas merania by sa nemal zamieňať s dôkazom o tom, že samotný Epitalon by sa mal podávať večer.
Kedy bol Epitalon podávaný v štúdiách?
Epitalon bol podávaný podľa mnohých rôznych výskumných schém, a nie v jeden štandardný čas. Štúdie na zvieratách zahŕňali okrem iného päť po sebe nasledujúcich dní podávania každý mesiac, päť podaní týždenne počas mnohých mesiacov, jednorazové akútne intranazálne expozície a mesačné perorálne schémy. Harmonogram bol zvolený pre skúmaný cieľový ukazovateľ, a nie na základe validovaného protokolu liečby u ľudí. [1–6]
Jeden z najprehľadnejších príkladov pochádza z dlhodobej štúdie starnutia u myší. Samiciam myší SHR švajčiarskeho pôvodu sa podával 1 μg Epitalonu podkožne počas piatich po sebe nasledujúcich dní každý mesiac, počnúc tretím mesiacom života až do prirodzenej smrti. [1]
V inej štúdii na samiciach myší CBA sa použila podobná mesačná schéma, ale s nižšou experimentálnou dávkou: 0,1 μg na zviera počas piatich po sebe nasledujúcich dní každého mesiaca, počnúc šiestym mesiacom života až do prirodzenej smrti. [2]
Iné štúdie nevyužívali mesačné cykly. V jednej dlhodobej štúdii karcinogenézy u myší sa Epitalon podával v injekciách päťkrát týždenne počas 6,5 mesiaca. [3]
Na druhej strane, v štúdii na potkanoch sa Epithalon podával perorálne počas jedného mesiaca, pričom sa analyzovala aktivita enzýmov tenkého čreva. [4]
V neurofyziologickej štúdii na potkanoch sa použilo akútne intranazálne podanie, po ktorom sa v krátkom čase zaznamenávala aktivita kortikálnych neurónov namiesto dlhodobého cyklu podávania. [5]
Tieto príklady ukazujú, že načasovanie a schéma podávania Epitalonu záviseli od konkrétnej vedeckej otázky.
Epitalon ráno alebo večer?
Publikované výskumy nepreukázali, že by sa Epitalon mal podávať konkrétne ráno alebo večer. Hoci niekoľko štúdií meralo večerné alebo nočné koncentrácie melatonínu vzhľadom na súvislosť Epitalonu s funkciou pineálnej žľazy a cirkadiánnym rytmom, vykonávanie meraní počas biologickej noci nepredstavuje dôkaz o prevahe večerného podávania. [6–8]
Otázka týkajúca sa užívania ráno alebo večer vychádza do veľkej miery z výskumu melatonínu.
Melatonín prirodzene podlieha cirkadiánnemu rytmu a jeho koncentrácia stúpa počas biologickej noci. Výskumníci, ktorí analyzovali možný vplyv epitalónu na vekom podmienené zmeny funkcie pineálnej žľazy, preto často merali melatonín večer alebo v noci.
Napríklad v štúdii na primátoch Epitalon výrazne stimuloval večernú syntézu melatonínu u starnúcich makakov rhesus a bol spojený s normalizáciou cirkadiánneho rytmu kortizolu. [6]
V inej štúdii na makakoch rhesus sa zistili nižšie nočné koncentrácie melatonínu u starších zvierat a analyzovalo sa, či Epitalon môže ovplyvniť hormonálne poruchy súvisiace s vekom. [7]
V osobnej publikacji zahŕňajúcej staré opice a starších ľudí sa opisuje obnovenie nočnej hladiny endogénnej melatoníny a normalizácia jej cirkadiánneho rytmu po aplikácii epifýzových peptidov. [8]
Žiadny z týchto výsledkov však nestanovuje klinické pravidlo, podľa ktorého by sa Epitalon mal užívať pred spaním.
Ukazujú predovšetkým, že noc je dôležitým obdobím merania pri výskume hormónov súvisiacich s cirkadiánnym rytmom.
Podľa publikovaných výskumov, aká je najlepšia denná doba?
Najlepší čas dňa na užívanie Epitalonu nebol stanovený. V publikovanej literatúre neexistuje žiadna kontrolovaná štúdia na ľuďoch, ktorá by priamo porovnávala ranné a večerné podávanie a preukázala lepšiu účinnosť, vstrebávanie, bezpečnosť, vplyv na spánok, melatonínovú odpoveď alebo účinky súvisiace s dlhovekosťou v niektorom z týchto časov.
Spoľahlivá odpoveď založená na dôkazoch na otázku „aký je najlepší čas na užívanie Epitalonu?” by si vyžadovala štúdiu priamo porovnávajúcu podanie v rôznych denný časoch.
Výskumníci by mohli napríklad porovnať ranné a večerné podávanie pri zachovaní rovnakej dávky, cesty podania, trvania, skúmanej populácie a experimentálnych podmienok. Následne by bolo možné vyhodnotiť farmakokinetiku, melatonín, fázu cirkadiánneho rytmu, spánok, nežiaduce účinky alebo iný vopred stanovený cieľový ukazovateľ.
Dostupná literatúra týkajúca sa epitalonu takúto štúdiu neobsahuje.
Toto rozlíšenie je dôležité, pretože chronobiológia môže spôsobiť, že na čase podania závisí z biologického hľadiska, pričom zároveň neukazuje, aký konkrétny čas je správny.
Samotný melatonín silne závisí od času. V iných experimentálnych kontextoch sa biologická odpoveď na melatonín môže meniť v závislosti od fázy cirkadiánneho rytmu. Toto všeobecné pravidlo chronobiológie však neznamená, že Epitalon má rovnaký profil závislosti od času podania.
Odporúčanie užívať Epitalon ráno alebo večer výlučne na základe štúdií o melatoníne by teda bolo nad rámec dostupných dôkazov.
Ako dlho trvali cykly Epitalonu v štúdiách?
Výskumné cykle Epitalonu zahŕňali obdobia od jednorazovej akútnej expozície cez opakovane sa opakujúce päťdňové mesačné cykly a mesačné štúdie s perorálnym podávaním až po viermesačné opakované podávanie a schémy zahŕňajúce významnú časť života zvieraťa. Neexistuje jedna publikovaná dĺžka cyklu, ktorá by bola validovaná ako optimálna schéma pre ľudí. [1–5]
Trvanie do veľkej miery záviselo od toho, čo sa výskumníci chystali merať.
Päťdňové menštruačné cykly
V niekoľkých klasických štúdiách týkajúcich sa starnutia a rakoviny sa aplikovalo päť po sebe nasledujúcich dní podávania každý mesiac.
V experimente týkajúcom sa dlhovekosti u myší SHR sa päťdňový mesačný cyklus začínal v treťom mesiaci života a pokračoval až do prirodzenej smrti. [1]
V štúdii na myšiach CBA sa použila rovnaká päťdňová mesačná schéma, ktorá sa začala v šiestom mesiaci života. [2]
V experimente s transgénnymi myšami HER-2/neu sa Epithalon takisto podával päť po sebe nasledujúcich dní každý mesiac, počnúc druhým mesiacom života. [9]
Päťkrát týždenne po mnoho mesiacov
Iné štúdie využívali kontinuálnejšiu schému.
V jednom dlhodobom experimente na myšiach C3H/He sa epitalon podával päťkrát týždenne počas 6,5 mesiaca. [3]
Mesačné perorálne podávanie
Staré potkany Wistar dostávali Epithalon perorálne počas jedného mesiaca v štúdii zameranej na črevné enzýmy. [4]
Ostré vyšetrenie nosa
Neurofyziologické vyšetrenia s intranazálnym podaním mali úplne inú štruktúru. Epitalon sa podával jednorazovo uspatým potkanom a následne sa v krátkom experimentálnom okne zaznamenávala aktivita kortikálnych neurónov. [5]
Termín „cyklus Epitalon” teda opisuje množstvo rôznych historických protokolov, a nie jediný klinický štandard založený na dôkazoch.
Ako často sa Epitalon podával?
V publikovaných štúdiách sa Epitalon používal s frekvenciou od jednej experimentálnej expozície, cez každodenné podávanie počas krátkych cyklov, až po päť podaní týždenne a päť po sebe nasledujúcich dní podávania opakovaných každý mesiac. Frekvencia sa líšila v závislosti od druhu a koncového bodu, pričom žiadna frekvencia dávkovania u ľudí nebola stanovená ako klinicky optimálna. [1–5,9]
Frekvenciu a trvanie je potrebné posudzovať oddelene.
Štúdia môže využívať krátky, ale opakujúci sa cyklus, napríklad päť po sebe nasledujúcich dní podávania každý mesiac.
Iné môže zahŕňať častú a dlhodobú expozíciu, napríklad päť podaní týždenne počas niekoľkých mesiacov.
V štúdii na myšiach SHR sa každý mesiac aplikovalo päť po sebe nasledujúcich denným injekcií. [1]
V štúdii HER-2/neu sa taktiež aplikovalo päť po sebe nasledujúcich dní každý mesiac. [9]
V štúdii na myšiach C3H/He sa vykonávalo päť injekcií týždenne počas 6,5 mesiaca. [3]
Naproti tomu v akútnej intranazálnej štúdii na potkanoch sa analyzovalo jednorazové podanie, po ktorom sa okamžite zaznamenávala neuronálna aktivita. [5]
Tieto schémy nemožno porovnávať výlučne podľa počtu podaní. Päťdňový mesačný protokol týkajúci sa starnutia a jednorazový intranazálny elektrofyzyologický experiment odpovedajú na úplne odlišné biologické otázky.
Kedy sa merali účinky epitalonu v štúdiách?
Účinky epitalónu sa merali v veľmi odlišných časových intervaloch – od minút po donazálnom podaní, cez nočné merania hormónov a mesačné biochemické koncové body až po viacmesačné výsledky týkajúce sa nádorov a celoživotné prežitie. Neexistuje teda jediný „čas začiatku účinku” podložený dôkazom, ktorý by umožnil predpovedať, kedy daná osoba pocíti účinok. [1,3–8]
Význam začiatku pôsobenia závisí úplne od hodnoteného koncového bodu.
Minúty
V ex vivo štúdii neokortexu potkana vedci zaznamenávali spontánnu aktivitu kortikálnych neurónov po akútnej expozícii a pozorovali zmeny v nasledujúcich minútach. [5]
Bol to elektrofysiologický koncový bod, a nie klinický príznak alebo terapeutický efekt.
Večer alebo noc
U starších rhesusov merali výskumníci večernú alebo nočnú koncentráciu melatonínu, pretože tento hormón podlieha cirkadiánnemu rytmu. V jednej štúdii sa opisuje významná stimulácia večernej hladiny melatonínu u starnúcich opíc. [6]
V štúdiách na ľuďoch a opiciach sa nočný melatonín hodnotil aj v kontexte vekom podmienených porúch cirkadiánneho rytmu. [8]
Jeden mesiac
V experimente týkajúcom sa črevných enzýmov u potkanov sa výsledky hodnotili po mesiaci perorálneho podávania. [4]
Niekoľko mesiacov
Výskum nádorov u myší C3H/He trval 6,5 mesiaca, pričom vývoj nádorov a toxicita sa hodnotili počas tohto obdobia. [3]
Celý život
Niektoré výskumy starnutia začali podávanie pomerne skoro a pokračovali v ňom až do prirodzenej smrti zvierat, preto konečnými bodmi boli dĺžka života a vývoj spontánnych nádorov. [1,2]
Tieto rozdiely znamenajú, že tvrdenie „Epitalon funguje po X dňoch” nemá oporu v literatúre.
Líši sa čas užívania v závislosti od spôsobu podania?
Áno, čas a schéma výskumu sa líšili v závislosti od spôsobu podania, vyplývalo to však z koncepcie experimentov, a nie z dôkazov naznačujúcich, že každý spôsob podania vyžaduje u ľudí určitú dennú dobu. V inazálnych štúdiách sa často analyzovali rýchle neuronálne odpovede, v perorálnych štúdiách sa hodnotili dlhšie účinky týkajúce sa tráviaceho traktu, zatiaľ čo štúdie s injekciami často zahŕňali opakované protokoly týkajúce sa starnutia alebo rakoviny, trvajúce týždne, mesiace alebo celý život zvierat.
Intranazálne
Epitalon podávaný intranazálne sa skúmal predovšetkým u potkanov.
V experimente s neocortexom z roku 2007 sa intranezonálne podanie využilo špeciálne na analýzu rýchlych zmien neurónovej aktivity. [5]
Krátky čas merania bol teda vhodný pre túto konkrétnu vedeckú otázku.
Stále však nie je jasné, kedy by mali Epitalon podávaný do nosa užívať ľudia.
Orálne
Štúdie s perorálnym podaním sa zvyčajne zameriavali na pomalšie sa vyvíjajúce biologické účinky.
Pri vyšetrení čriev u starých potkanov Wistar sa Epithalon podával perorálne jeden mesiac pred hodnotením aktivity enzýmov. [4]
Nie sú k dispozícii žiadne spoľahlivé farmakokinetické údaje u ľudí, ktoré by ukazovali, či užitie ráno, večer, nalačno alebo po jedle výrazne mení expozíciu perorálnemu Epitalonu.
Injekcie
Subkutánne podanie dominuje v klasickej literatúre týkajúcej sa gerontológie a karcinogenézy.
Tieto štúdie často využívali opakované cykly trvajúce mnoho mesiacov alebo až do prirodzenej smrti, namiesto toho, aby sa zameriavali na okamžité účinky závislé od dennej doby. [1–3,9]
Historické injekčné protokoly tak poskytujú informácie predovšetkým o frekvencii a trvaní, ale zvyčajne neuvádzajú preferovaný čas podania v rámci denného rytmu.
Ako interpretovať dôkazy týkajúce sa načasovania užívania Epitalonu?
Výskumy poukazujú na jasný rozdiel medzi časom podania, časom vykonávania meraní a štruktúrou cyklu.
| Otázka týkajúca sa času | Čo potvrdzujú zverejnené dôkazy |
|---|---|
| Dokázalo sa, že je najlepšie užívať ho ráno? | Nie |
| Je dokázané, že najlepšie je užívať ju večer? | Nie |
| Vykonali sa merania nočných účinkov? | Tak, najmä melatoníny [6–8] |
| Skúmali sa päťdňové cykly? | Tak, v niekoľkých modeloch myší [1,2,9] |
| Podával sa Epitalon päťkrát týždenne? | Áno, v niektorých dlhodobých štúdiách na zvieratách [3] |
| Skúmali sa mesačné perorálne schémy? | Tak, u potkanov [4] |
| Skúmali sa akútne účinky podania do nosa? | Tak, u potkanov [5] |
| Existuje preukázaná dĺžka cyklu pre ľudí? | Nie |
| Bol stanovený čas začiatku účinku u ľudí? | Nie |
| Dokazuje nočné meranie melatonínu, že večerné podávanie je najlepšie? | Nie |
Najdôležitejší záver teda znie:
Publikovaný výskum Epitalonu opisuje mnoho rôznych výskumných schém, ale neuvádza jednu klinicky validovanú dennú dobu, dĺžku cyklu, frekvenciu ani čas nástupu účinku u ľudí.
Najčastejšie kladené otázky o čase užívania Epitalonu
Má sa Epitalon užívať ráno alebo večer?
Neexistujú žiadne kontrolované štúdie s účasťou ľudí, ktoré by preukazovali výhodu ranného alebo večerného podávania. V štúdiách s Epitalonom sa často merala nočná koncentrácia melatonínu, pretože tento hormón prirodzená podlieha cirkadiánnemu rytmu, ale nočný čas merania dokazuje, že samotný Epitalon by sa mal podávať večer.
Je Epitalon lepší večer kvôli melatonínu?
Nebolo to preukázané. Štúdie na primátoch a obmedzené staršie štúdie na ľuďoch opisovali zmeny večerných alebo nočných hladín melatonínu, avšak žiadna štúdia priamo neporovnávala podávanie epitalonu ráno a večer, čím by preukázala lepší vplyv večerného užívania na melatonín, spánok, bezpečnosť alebo dlhovekosť. [6–8]
Ako dlho trvá cyklus Epitalonu?
Neexistuje jeden štandardný cyklus. Publikované štúdie na zvieratách zahŕňali päť po sebe nasledujúcich dní podávania opakovaného každý mesiac, schémy s piatimi podaniami týždenne počas mnohých mesiacov, mesačnú perorálnu expozíciu a dlhodobé podávanie až do prirodzenej smrti. [1–4,9]
Ako často sa Epitalon podával v štúdiách?
Frekvencia sa pohybovala od jednorazového akútneho intranazálneho podania až po päť po sebe nasledujúcich dní podávania každý mesiac alebo päť podaní týždenne. Schéma závisela od druhu a skúmaného koncového bodu, a nie od štandardizovaného klinického protokolu. [1–5]
Ako rýchlo funguje Epitalon?
U ľudí nebol stanovený validovaný čas nástupu účinku. Laboratúrne výsledky sa merali v priebehu minút po donazálnej expozícii, počas večerných alebo nočných hormonálnych meraní, po mesiaci perorálneho podávania, po niekoľkých mesiacoch alebo počas celého života zvieraťa. Tieto obdobia výskumného sledovania by sa nemali interpretovať ako čas účinku liečby u ľudí.
Pôsobí donosový Epitalon rýchlejšie ako injekčný alebo perorálny Epitalon?
V štúdii na potkanoch sa zistili neurálne účinky v priebehu niekoľkých minút po intranazálnom podaní, to však dokazuje, že intranazálny Epitalon pôsobí u ľudí klinicky rýchlejšie alebo účinnejšie. Rôzne cesty podania neboli porovnané v kontrolovaných farmakokinetických štúdiách ani v štúdiách účinnosti s účasťou ľudí. [5]
Obmedzenia dôkazov týkajúcich sa času používania a cyklov
Najväčším obmedzením je, že väčšina údajov o čase užívania pochádza zo štúdií na zvieratách, a nie z kontrolovaných farmakologických štúdií u ľudí.
Druhým obmedzením je fakt, že jednotlivé štúdie boli navrhnuté s ohľadom na rôzne koncové ukazovatele. Akútna neurónová aktivita, nočný melatonín, aktivita črevných enzýmov, rozvoj nádorov a dĺžka života si vyžadujú úplne odlišné schémy.
Po tretie, literatúra v podstate neobsahuje priame porovnania ranného a večerného podávania.
Po štvrté, čas merania výsledkov si možno ľahko pomýliť s časom podania. Nočné vyšetrenie melatonínu nemusí nutne znamenať, že peptid bol podaný večer, a aj keby to tak bolo, samotný takýto dizajn nepreukazuje výhodu tohto času.
Po piate, chýbajú spoľahlivé údaje týkajúce sa farmakokinetiky u ľudí. Bez zvalidovaných informácií o absorpcii, distribúcii, metabolizme, eliminácii a zmenách expozície v čase neexistuje pevný základ na stanovenie optimálneho chronoterapeutického okna podania.
Nakoniec, schémy opakujúce sa v starších štúdiách, ako napríklad päť po sebe nasledujúcich dní v mesiaci, by sa mali považovať za protokoly konkrétnych štúdií, a nie za univerzálne validované „cykly”.
Zrieknutie sa zodpovednosti
Tento materiál slúži výlučne na vzdelávacie a vedecko-informačné účely. Nepredstavuje lekársku pomoc, pokyny na dávkovanie, odporúčania týkajúce sa liečby ani odporúčania na použitie epitalonu. Epitalon/Epithalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) nie je liečbou proti starnutiu, poruchám spánku, poruchám cirkadiánneho rytmu, úprave telomérov ani dlhovekosti schválenou FDA ani EMA. Klinicky overená schéma použitia u ľudí, ktorá by určovala ranný alebo večerný čas, trvanie, dĺžku cyklu alebo frekvenciu dávkovania pre tieto použitia, nebola stanovená. Vyššie popísané experimentálne schémy pochádzajú najmä z výskumov na zvieratách a nemali by sa premieňať na protokoly samoliečby. Osoby zvažujúce otázky súvisiace s experimentálnymi peptidmi by sa mali poradiť s kvalifikovaným zdravotníckym pracovníkom a overiť si aktuálne regulačné informácie u príslušných inštitúcií.
Odkazy
[1] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Rosenfeld, S. V., Zavarzina, N. Y., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Vplyv Epitalonu na biomarkery starnutia, dĺžku života a výskyt spontánnych nádorov u samíc myší kmeňa SHR odvodených od švajčiarskych myší. Biogerontológia, 4(4), 193–202. https://doi.org/10.1023/A:1025114230714
[2] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Mikhalski, A. I., & Yashin, A. I. (2001). Effect of synthetic thymic and pineal peptides on biomarkers of ageing, survival and spontaneous tumour incidence in female CBA mice. Mechanisms of Ageing and Development, 122(1), 41–68. https://doi.org/10.1016/S0047-6374(00)00184-6
[3] Kossoy, G., Anisimov, V. N., Ben-Hur, H., Kossoy, N., & Zusman, I. (2006). Effect of the synthetic pineal peptide Epitalon on spontaneous carcinogenesis in female C3H/He mice. In Vivo, 20(2), 253–257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634527/
[4] Khavinson, V. K., Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Nikitina, A. A. (2002). Effect of Vilon and Epithalon on activity of enzymes in epithelial and subepithelial layers in small intestine of old rats. Bulletin experimentálnej biológie a medicíny, 134(6), 562–564. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660839/
[5] Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nozdrachev, A. D. (2007). Účinky intranazálneho podania Epitalonu na aktivitu neokortikálnych neurónov potkana. Neuroscience and Behavioral Physiology, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3
[6] Khavinson, V., Goncharova, N., & Lapin, B. (2001). Syntetický tetrapeptid Epitalon obnovuje narušenú neuroendokrinnú reguláciu u senescentných opíc. Neuro Endocrinology Letters, 22(4), 251–254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11524632/
[7] Gončarova, N. D., Vengerin, A. A., Chavinson, V. K., & Lapin, B. A. (2005). Pinealove peptidy obnovuju vekom podmienene poruchy hormonalnych funkcii epigy a pankreasu. Experimental Gerontology, 40(1–2), 51–57. https://doi.org/10.1016/j.exger.2004.10.004
[8] Korkushko, O. V., Lapin, B. A., Goncharova, N. D., Khavinson, V. K., Shatilo, V. B., Vengerin, A. A., Antoniuk-Shcheglova, I. A., & Magdich, L. V. (2007). Normalizačný účinok peptidov pineálnej žliazy na denný rytmus melatonínu u starých opíc a starších ľudí. Pokroky v gerontológii, 20(1), 74–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969590/
[9] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Alimova, I. N., Provinciali, M., Mancini, R., & Franceschi, C. (2002). Epithalon inhibuje rast nádorov a expresiu onkogénu HER-2/neu v prsných nádoroch u transgénnych myší charakterizovaných zrýchleným starnutím. Bulletin experimentálnej biológie a medicíny, 133(2), 167–170. https://doi.org/10.1023/A:1015555023692