Peptiden Epitalon (Epithalon; AEDG, Ala-Glu-Asp-Gly) har administrerats i publicerade djurstudier och laboratorieexperiment vid mycket olika tidpunkter, med olika frekvens och under olika tidsperioder. Inga kontrollerade studier på människor har dock fastställt den bästa tiden på dagen, fördelen med morgon- framför kvällsanvändning eller en standardiserad klinisk cykel. [1–8]
Frågor som „när ska man använda Epitalon”, „Epitalon på morgonen eller kvällen” och „hur länge bör en Epitalon-cykel vara?” diskuteras ofta på internet som om det fanns ett enda standardprotokoll. Den publicerade vetenskapliga litteraturen stöder inte en sådan förenkling.
Vissa studier använde fem i folj dagar av administrering varje månad, i andra gavs Epitalon fem gånger i veckan under många månader, och ytterligare andra innebar kortvarig intranasal exponering hos råttor. Studier med oral administrering pågick ibland i en månad. I studier av dygnsrytmen mättes nattliga melatoninkoncentrationer eller hormonella svar på kvällen, men mättiden bör inte jämställas med bevis för att själva Epitalon bör administreras på kvällen.
När administrerades Epitalon i studier?
Epitalon har administrerats enligt ett stort antal olika forskningsscheman och inte vid en enda standardiserad tidpunkt. Djurstudier har bland annat omfattat fem dagars administrering i följd varje månad, fem doser per vecka under flera månader, enstaka akuta intranasala exponeringar samt månatliga orala scheman. Schemat anpassades till den studerade slutpunkten snarare än baserat på ett validerat behandlingsprotokoll för människor. [1–6]
Ett av de tydligaste exemplen kommer från en långtidsstudie av åldrande på möss. Honmöss av schweiziskt ursprung av stammen SHR gavs 1 μg Epitalon subkutant under fem i följd följande dagar varje månad, med början vid tre månaders ålder fram till naturlig död. [1]
I en annan studie på CBA-musmöss användes ett liknande månatligt schema, men en lägre experimentell dos: 0,1 μg per djur under fem dagar i rad varje månad, med början vid sex månaders ålder fram till naturlig död. [2]
Tidigare studier använde inte månadscykler. I en långtidsstudie av karcinogenes på möss administrerades Epitalon som en injektion fem gånger i veckan i 6,5 månader. [3]
I en studie på råttor gavs å andra sidan Epitalon oralt under en månad, varvid tunntarmens enzymaktivitet analyserades. [4]
I en neurofysiologisk studie på råttor användes akut intranasal administrering, varefter aktiviteten hos kortikala neuroner registrerades inom en kort tidsram, i stället för att utföra en långvarig administreringscykel. [5]
Dessa exempel visar att tidpunkten och schemat för administrering av Epitalon berodde på den specifika vetenskapliga frågan.
Epitalon på morgonen eller kvällen?
Publicerad forskning har inte visat att Epitalon bör administreras specifikt på morgonen eller kvällen. Även om flera studier har mätt melatoninhalten på kvällen eller natten på grund av Epitalons koppling till tallkottkörtelns funktion och dygnsrytmen, utgör mätningar under den biologiska natten inget bevis för att kvällsadministrering är att föredra. [6–8]
Frågan om det ska tas på morgonen eller kvällen beror till stor del på forskning om melatonin.
Melatonin styrs naturligt av dygnsrytmen, och dess koncentration ökar under den biologiska natten. Forskare som har analyserat möjligheten att Epitalon påverkar åldersrelaterade förändringar i tallkottkörtelns funktion har därför ofta mätt melatonin på kvällen eller natten.
Till exempel i en studie på primater stimulerade Epitalon avsevärt den kvällsliga melatoninsyntesen hos åldrande rhesusapor och var förknippat med en normalisering av den dygnsrytmiska kortisolrytmen. [6]
I en annan studie på rhesusapor fann man lägre nattliga melatoninnivåer hos äldre djur och man analyserade om Epitalon kan påverka åldersrelaterade hormonella rubbningar. [7]
I en annan publikation som omfattar gamla apor och äldre personer beskrevs återställandet av den nattliga nivån av endogen melatonin och normaliseringen av dess dygnsrytm efter administrering av epifyspeptider. [8]
Ingat av dessa resultat etablerar dock en klinisk princip enligt vilken Epitalon bör administreras före sänggåendet.
De visar framför allt att natten är en viktig mätperiod vid studier av hormoner kopplade till dygnsrytmen.
Vilken är den bästa tiden på dagen enligt publicerad forskning?
Den bästa tiden på dygnet för att använda Epitalon har inte fastställts. I den publicerade litteraturen finns det ingen kontrollerad studie på människor som direkt jämför administrering morgon och kväll och visar på bättre effekt, upptag, säkerhet, inverkan på sömn, melatoninsvar eller effekter relaterade till livslängd vid någon av dessa tider.
Ett tillförlitligt, evidensbaserat svar på frågan „vilken är den bästa tiden att använda Epitalon?” skulle kräva en studie som direkt jämför administrering vid olika tidpunkter på dygnet.
Forskare skulle till exempel kunna jämföra administrering på morgonen och kvällen med bibehållen dos, administreringsväg, duration, studiepopulation och experimentella förhållanden. Därefter skulle man kunna utvärdera farmakokinetik, melatonin, dygnsrytmens fas, sömn, biverkningar eller någon annan förutbestämd effektvariabel.
Tillgänglig litteratur om Epitalon innehåller inte en sådan studie.
Denna skillnad är viktig eftersom kronobiologi kan göra att administreringstidpunkten har biologisk betydelse, utan att samtidigt ange exakt vilken tidpunkt som är den rätta.
Själva melatonin är starkt tidssberoende. I andra experimentella sammanhang kan det biologiska svaret på melatonin variera beroende på fasen i dygnsrytmen. Denna allmänna princip för chronobiologin innebär dock inte att Epitalon har samma profil beroende på administreringstidpunkt.
Att rekommendera användning av Epitalon på morgonen eller kvällen enbart baserat på studier om melatonin skulle därför vara att gå utöver tillgängliga bevis.
Hur länge pågick Epitalon-cyklerna i studierna?
De forskningscykler som har studerats för Epitalon har omfattat allt från enstaka akuta exponeringar, upprepade femdagars månatliga cykler och månatliga studier med oral administration, till flera månader av upprepad administrering samt scheman som täckte en betydande del av djurets livslängd. Det finns ingen enskild publicerad cykellängd som har validerats som ett optimalt schema för människor. [1–5]
Varaktigheten berodde till stor del på vad forskarna tänkte mäta.
Femdagars måncykler
I några klassiska studier om åldrande och cancer användes fem dagars följd administrering varje månad.
I ett livslängdsexperiment på SHR-möss inleddes en femdagars månatlig cykel vid tre månaders ålder och fortsatte fram till naturlig död. [1]
I en studie på CBA-möss användes samma femdagars månatliga schema med början vid sex månaders ålder. [2]
I ett experiment på HER-2/neu-transgena möss administrerades Epitalon också under fem i rad följande dagar varje månad, med början vid två månaders ålder. [9]
Fem gånger i veckan i månader taget
Tidigare studier använde ett mer kontinuerligt schema.
I ett långsiktigt experiment på C3H/He-möss gavs Epitalon fem gånger i veckan under 6,5 månader. [3]
Månatlig oral administrering
Gamla Wistar-råtton fick Epitalon oralt under en månad i en studie av tarmenzymer. [4]
Akuta näsundersökningar
De neurofysiologiska studierna med intranasal administrering hade en helt annan utformning. Epitalon administrerades en enda gång till sövda råttor, varefter aktiviteten hos kortikala neuroner registrerades under ett kort experimentellt fönster. [5]
Begreppet „Epitalon-cykel” beskriver därför många olika historiska protokoll, snarare än en enda evidensbaserad klinisk standard.
Hur ofta administrerades Epitalon?
I publicerad forskning har Epitalon använts med en frekvens som sträcker sig från en enda experimentell exponering, via daglig administrering under korta cykler, till fem administreringar per vecka och fem i rad upprepade varje månad. Frekvensen varierade beroende på art och effektmått, och ingen doseringsfrekvens för människor har fastställts som kliniskt optimal. [1–5,9]
Frekvens och varaktighet bör övervägas var för sig.
Studien kan använda en kort men upprepad cykel, till exempel fem dagar i rad varje månad.
Detta kan innefatta frekvent och långvarig exponering, till exempel fem administrationer i veckan under flera månader.
I studien på SHR-möss administrerades fem dagliga injektioner i följd varje månad. [1]
I HER-2/neu-studien användes också fem efterföljande dagar av administrering varje månad. [9]
I en studie på C3H/He-möss gavs fem injektioner i veckan under 6,5 månader. [3]
I en akut intranasal studie på råttor analyserades en enda dos, varefter neuronal aktivitet registrerades omedelbart. [5]
Dessa scheman kan inte jämföras enbart utifrån antalet doseringar. Det femdagars månatliga åldrandeprotokollet och det engångsmässiga intranasala elektrofysiologiska experimentet besvarar helt olika biologiska frågor.
När mättes effekterna av Epitalon i studierna?
Effekterna av Epitalon har mätts över väldigt olika tidsintervall – från minuter efter intranasal administrering, via nattliga hormonmätningar och månatliga biokemiska effektmått, till flera månader långa resultat gällande tumörer och livslång överlevnad. Det finns därför ingen enda evidensbaserad „starttid” som gör det möjligt att förutsäga när en person kommer att känna av effekten. [1,3–8]
Betydelsen av tidpunkten för behandlingsstart beror helt på den utfallsvariabel som studeras.
Minuty
I en intrakraniell undersökning av råttans neocortex registrerade forskare spontan aktivitet hos kortikala nerver efter akut exponering och observerade förändringar under de följande minuterna. [5]
Det var en elektrofysiologisk endpoint, inte ett kliniskt symtom eller en terapeutisk effekt.
Kväll eller natt
Hos äldre rhesusapor mätte forskarna kvälls- eller nattkoncentrationen av melatonin, eftersom detta hormon styrs av dygnsrytmen. I en studie beskrevs en signifikant stimulering av de aptröda kvällsnivåerna av melatonin hos åldrande apor. [6]
I studier med människor och apor utvärderades också nattlig melatonin i samband med åldersrelaterade rubbningar av dygnsrytmen. [8]
En månad
I ett experiment som rörde tarmenzymer hos råttor utvärderades resultaten efter en månads oral administrering. [4]
Ett par månader
Undersökningen av tumörer hos C3H/He-möss pågick i 6,5 månader, och tumörutveckling och toxicitet utvärderades under denna period. [3]
Hela livet
Vissa studier om åldrande började administrera det relativt tidigt och fortsatte tills djuren dog av naturliga orsaker, vilket innebär att de slutliga effektmåtten var livslängd och utveckling av spontana tumörer. [1,2]
Dessa skillnader innebär att påståendet att „Epitalon verkar efter X dagar” saknar stöd i litteraturen.
Skiljer sig användningstiden beroende på administreringsväg?
Ja, doseringstidpunkterna och testscheman varierade beroende på administreringsväg, men detta berodde på experimentens utformning snarare än på bevis som tyder på att varje administreringsväg kräver en specifik tid på dygnet hos människor. I studier med nasal administration analyserades ofta snabba neurala svar, i studier med oral administration utvärderades längre effekter på matsmältningskanalen, medan injektionsstudier ofta omfattade upprepade protokoll gällande åldrande eller cancer som pågick under veckor, månader eller djurens hela livstid.
Nasalt
Epitalon som administrerades intranasalt studerades i första hand på råttor.
I ett experiment rörande neocortex från 2007 användes intranasal administrering specifikt för att analysera snabba förändringar i neuronal aktivitet. [5]
Den korta mättiden var därför lämplig för denna specifika vetenskapliga frågeställning.
Det fastställs dock inte när Epitalon som administreras nasalt bör användas av människor.
Oralt
Studier med oral administration har vanligtvis fokuserat på långsammare utvecklande biologiska effekter.
I en tarmstudie på gamla Wistar-råttor gavs Epithalon oralt under en månad före utvärdering av enzymaktivitet. [4]
Det finns inga solida farmakokinetiska data på människa som visar om administrering på morgonen, på kvällen, på fastande mage eller efter måltid avsevärt förändrar exponeringen för oralt Epitalon.
Injektioner
Subkutan administrering dominerar i den klassiska litteraturen om gerontologi och karcinogenes.
Dessa studier utnyttjade ofta upprepade cykler som sträckte sig över flera månader eller fram till naturlig död, istället för att fokusera på omedelbara effekter beroende på tid på dygnet. [1–3,9]
Historiska injektionsprotokoll ger därför information framför allt om frekvens och varaktighet, men anger vanligtvis inte den föredragna administreringstiden i dygnsrytmen.
Hur ska man tolka evidensen gällande tidpunkten för användning av Epitalon?
Studier visar på en tydlig skillnad mellan administreringstid, mättid och cykelstruktur.
| Fråga om tid | Vad bekräftar de publicerade bevisen |
|---|---|
| Har det bevisats att det är bäst att använda på morgonen? | Inte |
| Har det bevisats att det är bäst att använda på kvällen? | Inte |
| Har man utfört mätningar av nattliga effekter? | Ja, särskilt melatonin [6–8] |
| Har femdagars cykler studerats? | Ja, i ett flertal musmodeller [1,2,9] |
| Gavs Epitalon fem gånger i veckan? | Ja, i vissa långtidsstudier på djur [3] |
| Har månatliga orala regimer studerats? | Ja, hos råttor [4] |
| Har man studerat de akuta effekterna av intranasal administrering? | Tak, hos råttor [5] |
| Finns det en validerad cykellängd för människor? | Inte |
| Har tillslagstiden fastställts hos människor? | Inte |
| Bevisar nattliga melatonininmätningar att det är bäst att ta det på kvällen? | Inte |
Den viktigaste slutsatsen är därför:
Publicerad forskning om Epitalon beskriver en mängd olika forskningsscheman, men anger inte någon kliniskt validerad tid på dygnet, cykellängd, frekvens eller tid till verkningsstart hos människor.
Vanliga frågor om användningstiden för Epitalon
Bör Epitalon tas på morgonen eller kvällen?
Det finns inga kontrollerade studier på människor som visar en fördel med att administrera [ämnet] på morgonen eller kvällen. I studier av Epitalon har man ofta mätt nattliga melatoninnivåer eftersom detta hormon naturligt följer dygnsrytmen, men mättiden på natten bevisar inte att Epitalon i sig bör tas på kvällen.
Är Epitalon bättre på kvällen på grund av melatonin?
Detta har inte påvisats. Studier på primater samt begränsade äldre studier på människor har beskrivit förändringar av de avels- eller nattliga melatoninnivåerna, men ingen studie har direkt jämfört administrering av Epitalon på morgonen och kvällen för att visa på en bättre effekt av kvällsanvändning på melatonin, sömn, säkerhet eller livslängd. [6–8]
Hur länge pågår en Epitalon-cykel?
Det finns ingen enskild standardiserad cykel. Publicerade djurstudier har omfattat fem i följd pågående administrationer upprepade varje månad, scheman med fem doser per vecka under flera månader, månatlig oral exponering samt långvarig administration fram till naturlig död. [1–4,9]
Hur ofta administrerades Epitalon i studierna?
Frekvensen varierade från en enda akut intranasal dos till fem konsekutiva dagar med administrering varje månad eller fem doser per vecka. Schemat berodde på art och undersökt effektmått, snarare än ett standardiserat kliniskt protokoll. [1–5]
Hur snabbt verkar Epitalon?
Ingen validerad tid till insättande effekt hos människa har fastställts. Laboratorieresultat mättes inom några minuter efter intranasal exponering, under kvälls- eller nattliga hormonmätningar, efter en månads oral administrering, efter flera månader eller under hela djurets livstid. Dessa observationsperioder i studierna ska inte tolkas som behandlingens effekttid hos människor.
Verkar intranasalt Epitalon snabbare än injicerat eller oralt Epitalon?
I en råttstudie upptäcktes neuronala effekter inom några minuter efter intranasal administrering, men detta bevisar inte att intranasalt Epitalon verkar kliniskt snabbare eller effektivare hos människor. Olika administreringsvägar har inte jämförts i kontrollerade farmakokinetiska studier eller effektstudier på människor. [5]
Bevisbegränsningar gällande användningstid och cykler
Den största begränsningen är att merparten av uppgifterna om användningstid kommer från djurstudier och inte från kontrollerade farmakologiska studier på människor.
En annan begränsning är det faktum att de enskilda studierna utformades för olika effektmått. Akut neuronal aktivitet, nattlig melatonin, aktivitet hos enzymer i tarmen, tumörutveckling och livslängd kräver helt olika upplägg.
För det tredje innehåller litteraturen i princip inga direkt jämförelser mellan morgon- och kvällsdosering.
För det fjärde är det lätt att blanda ihop tidpunkten för mätning av resultaten med tidpunkten för administrering. Att undersöka melatonin på natten behöver inte innebära att peptiden administrerades på kvällen, och även om så var fallet bevisar en sådan design inte att denna tidpunkt är överlägsen.
För det femte saknas det solida farmakokinetiska data för människa. Utan validerad information om absorption, distribution, metabolism, elimination och förändringar i exponering över tid finns det ingen stark grund för att fastställa det optimala chronoterapeutiska administrationsfönstret.
Slutligen bör mönster som upprepas i äldre studier, såsom fem dagar i rad per månad, betraktas som specifika studieprotokoll snarare än som universellt validerade „cykler”.
Varning
Detta material är endast avsett för utbildnings- och vetenskapligt informationssyfte. Det utgör inte medicinsk rådgivning, doseringsinstruktioner, behandlingsrekommendationer eller rekommendationer för användning av Epitalon. Epitalon/Epithalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) är inte en FDA- eller EMA-godkänd behandling för anti-aging, sömnstörningar, dygnsrytmrubbningar, telomermodifiering eller livslängd. Det finns ingen kliniskt validerad doseringsregim för människor som fastställer tidpunkt på morgonen eller kvällen, varaktighet, cykellängd eller doseringsfrekvens för dessa tillämpningar. De experimentella regimer som beskrivs ovan kommer huvudsakligen från djurstudier och bör inte omvandlas till protokoll för egenanvändning. Personer som överväger frågor relaterade till experimentella peptider bör rådfråga en kvalificerad hälso- och sjukvårdspersonal och verifiera aktuell regulatorisk information hos behöriga myndigheter.
Referenser
[1] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Rosenfeld, S. V., Zavarzina, N. Y., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Effect of Epitalon on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female Swiss-derived SHR mice. Biogerontologi, 4(4), 193–202. https://doi.org/10.1023/A:1025114230714
[2] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Mikhalski, A. I., & Yashin, A. I. (2001). Effect of synthetic thymic and pineal peptides on biomarkers of ageing, survival and spontaneous tumour incidence in female CBA mice. Mechanisms of Ageing and Development, 122(1), 41–68. https://doi.org/10.1016/S0047-6374(00)00184-6
[3] Kossoy, G., Anisimov, V. N., Ben-Hur, H., Kossoy, N., & Zusman, I. (2006). Effect of the synthetic pineal peptide Epitalon on spontaneous carcinogenesis in female C3H/He mice. In Vivo, 20(2), 253–257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634527/
[4] Khavinson, V. K., Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Nikitina, A. A. (2002). Effect of Vilon and Epithalon on activity of enzymes in epithelial and subepithelial layers in small intestine of old rats. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 134(6), 562–564. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660839/
[5] Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nozdrachev, A. D. (2007). Effects of intranasal administration of Epitalon on neuron activity in the rat neocortex. Neuroscience and Behavioral Physiology, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3
[6] Khavinson, V., Goncharova, N., & Lapin, B. (2001). Syntetisk tetrapeptid Epitalon återställer störd neuroendokrin reglering hos åldrande apor. Neuro Endocrinology Letters, 22(4), 251–254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11524632/
[7] Gontjarova, N. D., Vengerin, A. A., Chavinson, V. K., & Lapin, B. A. (2005). Tallkottkörtelpeptider återställer de åldersrelaterade störningarna i tallkottkörtelns och bukspottkörtelns hormonella funktioner. Experimental Gerontology, 40(1–2), 51–57. https://doi.org/10.1016/j.exger.2004.10.004
[8] Korkushko, O. V., Lapin, B. A., Goncharova, N. D., Khavinson, V. K., Shatilo, V. B., Vengerin, A. A., Antoniuk-Shcheglova, I. A., & Magdich, L. V. (2007). Normalizing effect of the pineal gland peptides on the daily melatonin rhythm in old monkeys and elderly people. Framsteg inom gerontologi, 20(1), 74–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969590/
[9] Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Alimova, I. N., Provinciali, M., Mancini, R., & Franceschi, C. (2002). Epithalon hämmar tumörtillväxt och uttryck av HER-2/neu-onkogenen i brösttumörer hos transgena möss som karaktäriseras av accelererat åldrande. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 133(2), 167–170. https://doi.org/10.1023/A:1015555023692