Il peptide Epitalon (Epithalon; AEDG, Ala-Glu-Asp-Gly) è stato somministrato in studi pubblicati su animali ed esperimenti di laboratorio in momenti molto diversi, con frequenze differenti e per vari periodi. Tuttavia, nessun trial clinico controllato sull'uomo ha stabilito il momento migliore della giornata, la superiorità dell'uso mattutino rispetto a quello serale o un ciclo clinico standardizzato. [1–8]
Domande come „quando usare Epitalon”, „Epitalon al mattino o alla sera” e „quanto dovrebbe durare un ciclo di Epitalon?” vengono spesso discusse su Internet come se esistesse un unico protocollo standard. La letteratura scientifica pubblicata non conferma questa semplificazione.
In alcuni studi sono stati impiegati cinque giorni consecutivi di somministrazione ogni mese, in altri l'Epitalon è stato somministrato cinque volte alla settimana per molti mesi, mentre altri ancora hanno previsto una breve esposizione per via intranasale nei ratti. Gli studi con somministrazione orale sono durati talvolta un mese. Negli studi sul ritmo circadiano sono stati misurati i livelli notturni di melatonina o le risposte ormonali serali, tuttavia l'orario in cui sono state effettuate le misurazioni non deve essere equiparato alla prova che l'Epitalon stesso debba essere somministrato la sera.
Quando è stato somministrato l'Epitalon negli studi?
L'Epitalon è stato somministrato secondo molti diversi schemi di ricerca e non in un unico orario standard. Gli studi sugli animali hanno incluso, tra gli altri, cinque giorni consecutivi di somministrazione al mese, cinque somministrazioni settimanali per molti mesi, singole esposizioni acute per via nasale e schemi orali mensili. Il programma è stato scelto in base all'endpoint studiato e non sulla base di un protocollo di trattamento umano convalidato. [1–6]
Uno degli esempi più evidenti proviene da uno studio a lungo termine sull'invecchiamento nei topi. Topi femmina SHR di origine svizzera hanno ricevuto 1 μg di Epitalon per via sottocutanea per cinque giorni consecutivi ogni mese, a partire dal terzo mese di vita fino alla morte naturale. [1]
In un altro studio su topi femmina CBA è stato utilizzato un analogo schema mensile, ma con un quantitativo sperimentale inferiore: 0,1 μg per animale per cinque giorni consecutivi ogni mese, a partire dal sesto mese di età fino alla morte naturale. [2]
Altri studi non hanno utilizzato cicli mensili. In uno studio a lungo termine sulla cancerogenesi nei topi, l'Epitalon è stato somministrato per iniezione cinque volte a settimana per 6,5 mesi. [3]
In un altro studio sui ratti, l'Epitalon è stato somministrato per via orale per un mese, analizzando l'attività degli enzimi dell'intestino tenue. [4]
In uno studio neurofisiologico sui ratti, è stata utilizzata una somministrazione acuta per via intranasale, seguita da una registrazione a breve termine dell'attività dei neuroni corticali, anziché condurre un ciclo di somministrazione prolungato. [5]
Questi esempi dimostrano che il momento e lo schema di somministrazione dell'Epitalon dipendevano dalla specifica domanda scientifica.
Epitalon mattina o sera?
La ricerca pubblicata non ha dimostrato che l'Epitalon debba essere somministrato specificamente al mattino o alla sera. Sebbene diversi studi abbiano misurato i livelli serali o notturni di melatonina a causa della connessione dell'Epitalon con la funzione della ghiandola pineale e il ritmo circadiano, l'effettuazione di misurazioni durante la notte biologica non costituisce prova di una superiorità della somministrazione serale. [6–8]
La questione dell'assunzione al mattino o alla sera deriva in gran parte dagli studi sulla melatonina.
La melatonina è naturalmente soggetta al ritmo circadiano e la sua concentrazione aumenta durante la notte biologica. I ricercatori che hanno analizzato la possibile influenza dell'Epitalon sui cambiamenti legati all'età nella funzione della ghiandola pineale hanno quindi spesso misurato la melatonina la sera o di notte.
Ad esempio, in uno studio sui primati, l'Epitalon ha stimolato significativamente la sintesi serotina della melatonina nei macachi rhesus anziani ed è stato associato alla normalizzazione del ritmo circadiano del cortisolo. [6]
In un altro studio sui macachi rhesus sono stati riscontrati livelli notturni di melatonina più bassi negli animali più anziani ed è stato analizzato se l'Epitalon possa influenzare i disturbi ormonali legati all'età. [7]
In un'altra pubblicazione che ha coinvolto vecchie scimmie e persone anziane, è stato descritto il ripristino del livello notturno di melatonina endogena e la normalizzazione del suo ritmo circadiano dopo la somministrazione di peptidi della ghiandola pineale. [8]
Nessuno di questi risultati stabilisce tuttavia un principio clinico secondo cui l'Epitalon debba essere somministrato prima di coricarsi.
Essi mostrano soprattutto che la notte è un importante periodo di misurazione nello studio degli ormoni legati al ritmo circadiano.
Qual è il momento migliore della giornata secondo gli studi pubblicati?
Non è stato stabilito il momento migliore della giornata per l'uso di Epitalon. Nella letteratura pubblicata non esiste alcuno studio controllato sull'uomo che confronti direttamente la somministrazione al mattino e alla sera e che dimostri una maggiore efficacia, un migliore assorbimento, sicurezza, impatto sul sonno, risposta melatoninergica o effetti legati alla longevità in uno di questi momenti.
Una risposta affidabile basata sulle prove alla domanda „qual è il momento migliore per usare l'Epitalon?” richiederebbe uno studio che confronti direttamente la somministrazione in diversi momenti della giornata.
I ricercatori potrebbero ad esempio confrontare la somministrazione al mattino e alla sera mantenendo la stessa dose, via di somministrazione, durata, popolazione studiata e condizioni sperimentali. Successivamente si potrebbero valutare la farmacocinetica, la melatonina, la fase del ritmo circadiano, il sonno, gli effetti indesiderati o un altro endpoint precedentemente definito.
La letteratura disponibile su Epitalon non contiene tale studio.
Questa distinzione è importante perché la cronobiologia può far sì che l'orario di somministrazione abbia un'importanza biologica, senza tuttavia indicare quale sia specificamente l'orario giusto.
La melatonina stessa è fortemente dipendente dal tempo. In altri contesti sperimentali, la risposta biologica alla melatonina può variare a seconda della fase del ritmo circadiano. Questa regola generale della cronobiologia non significa tuttavia che l'Epitalon abbia lo stesso profilo di dipendenza dal momento della somministrazione.
Raccomandare l'uso di Epitalon al mattino o alla sera basandosi esclusivamente su studi relativi alla melatonina andrebbe quindi oltre le prove disponibili.
Quanto sono durati i cicli di Epitalon negli studi?
I cicli di ricerca sull'Epitalon hanno coperto periodi che vanno da una singola esposizione acuta, a cicli mensili ripetuti di cinque giorni e studi mensili con somministrazione orale, fino a somministrazioni ripetute di molti mesi e schemi che comprendono una parte significativa della vita dell'animale. Non esiste una singola durata di ciclo pubblicata che sia stata validata come schema ottimale per gli esseri umani. [1–5]
La durata dipendeva in gran parte da ciò che i ricercatori intendevano misurare.
Cicli mestruali di cinque giorni
In diversi studi classici sull'invecchiamento e sui tumori sono stati impiegati cinque giorni consecutivi di somministrazione al mese.
Nell'esperimento sulla longevità nei topi SHR, un ciclo mensile di cinque giorni è stato avviato al terzo mese di età ed è proseguito fino alla morte naturale. [1]
In uno studio sui topi CBA è stato utilizzato lo stesso schema mensile di cinque giorni, iniziando al sesto mese di età. [2]
Nell'esperimento sui topi transgenici HER-2/neu, l'Epitalon è stato somministrato anche per cinque giorni consecutivi ogni mese, a partire dal secondo mese di vita. [9]
Cinque volte alla settimana per molti mesi
Altri studi hanno utilizzato uno schema più continuo.
In un esperimento a lungo termine su topi C3H/He, l'epitalon è stato somministrato cinque volte alla settimana per 6,5 mesi. [3]
Somministrazione orale mensile
Ratti Wistar anziani hanno ricevuto Epitalon per via orale per un mese in uno studio sugli enzimi intestinali. [4]
Riniti acute
Gli studi neurofisiologici con somministrazione intranasale avevano una struttura completamente diversa. L'epitalon è stato somministrato una tantum a ratti anestetizzati e successivamente, in una breve finestra sperimentale, è stata registrata l'attività dei neuroni corticali. [5]
Il termine „ciclo di Epitalon” descrive quindi molti protocolli storici diversi, e non un unico standard clinico basato sulle prove.
Con quale frequenza veniva somministrato l'Epitalon?
Nelle ricerche pubblicate, l'Epitalon è stato utilizzato con una frequenza che va da una singola esposizione sperimentale, alla somministrazione giornaliera durante cicli brevi, a cinque somministrazioni settimanali e a cinque giorni consecutivi di somministrazione ripetuti ogni mese. La frequenza variava a seconda della specie e dell'endpoint, e nessuna frequenza di dosaggio nell'uomo è stata stabilita come clinicamente ottimale. [1–5,9]
La frequenza e la durata devono essere considerate separatamente.
Lo studio può utilizzare un ciclo breve ma ripetuto, ad esempio cinque giorni consecutivi di somministrazione ogni mese.
Altre possono includere un'esposizione frequente e prolungata, ad esempio cinque somministrazioni alla settimana per diversi mesi.
In uno studio sui topi SHR sono state somministrate cinque iniezioni giornaliere consecutive ogni mese. [1]
Nell'studio HER-2/neu sono stati impiegati anche cinque giorni consecutivi di somministrazione ogni mese. [9]
In uno studio su topi C3H/He sono state effettuate cinque iniezioni alla settimana per 6,5 mesi. [3]
Invece, in uno studio acuto per via intranasale sui ratti è stata analizzata una somministrazione singola, dopo la quale è stata registrata immediatamente l'attività neuronale. [5]
Questi schemi non possono essere confrontati esclusivamente in base al numero di somministrazioni. Il protocollo mensile di cinque giorni sull'invecchiamento e l'esperimento elettrofisiologico intranasale in dose singola rispondono a quesiti biologici completamente differenti.
Quando sono stati misurati gli effetti dell'Epitalon negli studi?
Gli effetti dell'Epitalon sono stati misurati in intervalli di tempo molto diversi: dai minuti successivi a una somministrazione nasale, alle misurazioni ormonali notturne, ai parametri biochimici mensili, fino a risultati oncologici a distanza di molti mesi e alla sopravvivenza complessiva. Non esiste quindi un unico „tempo di insorgenza” basato su prove che permetta di prevedere quando una determinata persona percepirà un effetto. [1,3–8]
Il significato dell'inizio dell'azione dipende interamente dall'endpoint valutato.
Minuty
In uno studio ex vivo sulla neocorteccia di ratto, i ricercatori hanno registrato l'attività neuronale corticale spontanea dopo un'esposizione acuta e hanno osservato i cambiamenti nei minuti successivi. [5]
Era un endpoint elettrofisiologico, non un sintomo clinico o un effetto terapeutico.
Sera o notte
Negli rhesus più anziani, i ricercatori hanno misurato la concentrazione serale o notturna di melatonina, poiché questo ormone è soggetto a un ritmo circadiano. Uno studio ha descritto una stimolazione significativa dei livelli serali di melatonina nelle scimmie invecchiate. [6]
Negli studi sugli esseri umani e sulle scimmie è stata valutata anche la melatonina notturna nel contesto dei disturbi del ritmo circadiano legati all'età. [8]
Un mese
Nell'esperimento sugli enzimi intestinali nei ratti, i risultati sono stati valutati dopo un mese di somministrazione orale. [4]
Qualche mese
Lo studio sui tumori nei topi C3H/He è durato 6,5 mesi e lo sviluppo dei tumori e la tossicità sono stati valutati in questo periodo. [3]
Tutta la vita
Alcuni studi sull'invecchiamento hanno iniziato la somministrazione relativamente presto e l'hanno continuata fino alla morte naturale degli animali, per cui gli endpoint finali erano la durata della vita e lo sviluppo di tumori spontanei. [1,2]
Queste differenze significano che l'affermazione „l'Epitalon agisce dopo X giorni” non trova riscontro nella letteratura.
Il tempo di applicazione differisce a seconda della via di somministrazione?
Sì, i tempi e lo schema degli studi variavano a seconda della via di somministrazione, ma ciò era dovuto alla struttura degli esperimenti e non a prove indicanti che ciascuna via richieda un momento specifico della giornata negli esseri umani. Negli studi intranasali sono state spesso analizzate risposte neurali rapide, negli studi orali sono stati valutati effetti più lunghi sul tratto gastrointestinale, mentre gli studi con iniezioni hanno spesso incluso protocolli ripetuti relativi all'invecchiamento o ai tumori, della durata di settimane, mesi o dell'intera vita degli animali.
Per via nasale
L'epitalon somministrato per via intranasale è stato studiato principalmente nei ratti.
In un esperimento sulla neocorteccia del 2007, la somministrazione intranasale è stata utilizzata specificamente per analizzare i rapidi cambiamenti nell'attività neurale. [5]
Il breve tempo di misurazione era quindi adeguato per questa specifica questione scientifica.
Ciò non stabilisce tuttavia quando l'epitalon somministrato per via nasale debba essere usato dagli esseri umani.
Per via orale
Gli studi di somministrazione orale si sono solitamente concentrati su effetti biologici a sviluppo più lento.
In uno studio sull'intestino di vecchi ratti Wistar, l'Epithalon è stato somministrato per via orale per un mese prima di valutare l'attività enzimatica. [4]
Non ci sono dati farmacocinetici solidi sull'uomo che mostrino se l'assunzione al mattino, alla sera, a stomaco vuoto o dopo i pasti modifichi significativamente l'esposizione all'Epitalon orale.
Iniezioni
La somministrazione sottocutanea prevale nella letteratura classica sulla gerontologia e sulla carcinogenesi.
Questi studi utilizzavano spesso cicli ripetuti della durata di molti mesi o fino alla morte naturale, anziché concentrarsi sugli effetti immediati dipendenti dall'ora del giorno. [1–3,9]
I protocolli di iniezione storici forniscono quindi informazioni principalmente sulla frequenza e sulla durata, ma di solito non indicano l'ora di somministrazione preferita nel ritmo circadiano.
Come interpretare le prove riguardanti la durata dell'uso di Epitalon?
Gli studi indicano una netta differenza tra il momento della somministrazione, il momento in cui vengono effettuate le misurazioni e la struttura del ciclo.
| Domanda sul tempo | Cosa confermano le prove pubblicate |
|---|---|
| È stato dimostrato che è meglio assumerlo al mattino? | Non |
| È stato dimostrato che è meglio applicarlo la sera? | Non |
| Sono state eseguite misurazioni degli effetti notturni? | Sì, in particolare della melatonina [6–8] |
| Sono stati studiati i cicli di cinque giorni? | Sì, in alcuni modelli di mouse [1,2,9] |
| L'Epitalon è stato somministrato cinque volte a settimana? | Sì, in alcuni studi a lungo termine sugli animali [3] |
| Sono stati studiati schemi di somministrazione orale mensile? | Sì, nei ratti [4] |
| Sono stati studiati gli effetti acuti della somministrazione endonasale? | Sì, nei ratti [5] |
| Esiste una lunghezza del ciclo convalidata per gli esseri umani? | Non |
| È stato stabilito il tempo di inizio dell'azione negli esseri umani? | Non |
| La misurazione notturna della melatonina dimostra che la somministrazione serale è la migliore? | Non |
Quindi la conclusione più importante è:
Le ricerche pubblicate sull'Epitalon descrivono molti schemi di ricerca differenti, ma non specificano un momento della giornata clinicamente convalidato, una durata del ciclo, una frequenza o un tempo di insorgenza dell'effetto nell'uomo.
Domande frequenti sulla durata dell'uso di Epitalon
È meglio assumere l'Epitalon al mattino o alla sera?
Non ci sono studi controllati sull'uomo che dimostrino la superiorità della somministrazione al mattino o alla sera. Negli studi sull'Epitalon è stata spesso misurata la concentrazione notturna di melatonina poiché questo ormone segue naturalmente un ritmo circadiano, ma l'orario notturno della misurazione non dimostra che l'Epitalon stesso debba essere somministrato la sera.
È meglio prendere l'Epitalon la sera a causa della melatonina?
Ciò non è stato dimostrato. Studi sui primati e studi precedenti limitati sull'uomo hanno descritto alterazioni dei livelli serali o notturni di melatonina, ma nessuno studio ha confrontato direttamente la somministrazione di Epitalon al mattino e alla sera, dimostrando un effetto migliore dell'uso serale sulla melatonina, sul sonno, sulla sicurezza o sulla longevità. [6–8]
Quanto dura un ciclo di Epitalon?
Non esiste un unico ciclo standard. Gli studi pubblicati sugli animali hanno incluso cinque giorni consecutivi di somministrazione ripetuta ogni mese, schemi di cinque somministrazioni settimanali per molti mesi, esposizione orale mensile e somministrazione a lungo termine fino alla morte naturale. [1–4,9]
Con quale frequenza è stato somministrato l'Epitalon negli studi?
La frequenza variava da una singola somministrazione acuta intranasale a cinque giorni consecutivi di somministrazione al mese o cinque somministrazioni alla settimana. Lo schema dipendeva dalla specie e dall'endpoint studiato, anziché da un protocollo clinico standardizzato. [1–5]
Quanto velocemente agisce l'Epitalon?
Non è stato stabilito un tempo d'inizio dell'azione convalidato nell'essere umano. I risultati di laboratorio sono stati misurati entro minuti dall'esposizione intranasale, durante misurazioni ormonali serali o notturne, dopo un mese di somministrazione orale, dopo diversi mesi o per l'intera vita dell'animale. Questi periodi di osservazione della ricerca non devono essere interpretati come il tempo di azione del trattamento nell'essere umano.
L'Epitalon per via nasale agisce più velocemente rispetto all'Epitalon per via orale o iniettabile?
In uno studio sui topi, sono stati rilevati effetti neuronali pochi minuti dopo la somministrazione intranasale, ma ciò non dimostra che l'Epitalon intranasale agisca clinicamente più velocemente o in modo più efficace negli esseri umani. Le diverse vie di somministrazione non sono state confrontate in studi farmacocinetici controllati o in studi di efficacia sugli esseri umani. [5]
Limiti delle prove riguardanti la durata d'uso e i cicli
Il limite maggiore è che la maggior parte dei dati sui tempi di somministrazione proviene da studi sugli animali e non da studi farmacologici controllati sull'uomo.
Un altro limite è il fatto che i singoli studi sono stati progettati per endpoint diversi. L'attività neuronale acuta, la melatonina notturna, l'attività degli enzimi intestinali, lo sviluppo tumorale e la durata della vita richiedono schemi completamente differenti.
In terzo luogo, la letteratura essenzialmente non contiene confronti diretti tra la somministrazione al mattino e alla sera.
In quarto luogo, il momento della misurazione dei risultati può essere facilmente confuso con il momento della somministrazione. Lo studio della melatonina durante la notte non significa necessariamente che il peptide sia stato somministrato la sera, e anche se fosse così, un tale disegno sperimentale di per sé non dimostra la superiorità di questo orario.
Quinto, mancano dati solidi sulla farmacocinetica umana. Senza informazioni convalidate su assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione e variazioni dell'esposizione nel tempo, non vi sono basi solide per determinare la finestra cronoterapeutica ottimale di somministrazione.
Infine, gli schemi ricorrenti negli studi meno recenti, come cinque giorni consecutivi al mese, dovrebbero essere trattati come protocolli di studi specifici e non come „cicli” universalmente validati.
Disclaimer
Il presente materiale è destinato esclusivamente a fini educativi e di informazione scientifica. Non costituisce consulenza medica, istruzioni di dosaggio, linee guida per il trattamento né raccomandazioni per l'uso di Epitalon. Epitalon/Epithalon (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) non è un trattamento approvato né dalla FDA né dall'EMA per l'anti-aging, i disturbi del sonno, i disturbi del ritmo circadiano, la modifica dei telomeri o la longevità. Non è stato stabilito alcuno schema d'uso clinico validato per l'uomo che specifichi il momento della giornata (mattina o sera), la durata, la lunghezza del ciclo o la frequenza del dosaggio per queste applicazioni. Gli schemi sperimentali sopra descritti derivano principalmente da studi sugli animali e non devono essere tradotti in protocolli di auto-somministrazione. Le persone che valutano questioni relative ai peptidi sperimentali dovrebbero consultare un operatore sanitario qualificato e verificare le informazioni normative aggiornate presso le autorità competenti.
Riferimenti
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