Тимозин-α1 в здравето на белите дробове и COVID-19: имунна защита, противовъзпалително действие и възстановяване

Описание на потенциалните ефекти на тимозин-α1 въз основа на литературни данни. (Това не е описание на продукта, отказ от отговорност в долната част на страницата)

Тимозин-α1 (Tα1) е имунорегулиращ пептид, за който е доказано, че има терапевтичен ефект при различни белодробни заболявания и инфекции, причинени от SARS-CoV-2. В дихателната система той последователно подпомага имунитета, осигурявайки по-ефективен контрол на патогените и туморите, като същевременно намалява вредното възпаление. 

Клинични проучвания при обостряния на хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), пациенти, вентилирани в интензивно отделение, грижи след трахеостомия, тежка пневмония със сепсис и рак на белия дроб, лекуван с химиотерапия или лъчетерапия, показват че Тα1 се свързва с подобрена газова обмяна и белодробна функция, по-малко или забавени инфекции, по-бързо възстановяване в отделението за интензивни грижи, защита срещу индуцирано от лечението намаляване на лимфоцитите и по-ниска честота на радиационен пневмонит. Тези ползи са постигнати, без да се въвеждат нови рискове за безопасността. Механистичните изследвания на клетките на дихателните пътища и популациите на имунните клетки подкрепят тези резултати, като показват, че Tα1 може да регулира активността на ACE2/ACE, да възстанови баланса на активирането на моноцитите и дендритните клетки, да понижи ключовите възпалителни сигнали като TNF-α, IL-6 и IL-8 и да възстанови функцията на Т-клетките чрез увеличаване на броя на CD4⁺ и CD8⁺ клетките, като същевременно намали маркерите на изтощение.

При COVID-19 тимозин-α1 (Tα1) е показал благоприятен поддържащ ефект в различни етапи на заболяването. При критично болни пациенти кратките цикли на лечение са свързани с по-ниска смъртност в рамките на 28 дни и по-добра оксигенация, особено при възрастни хора, такива с нисък брой лимфоцити или други високорискови състояния. При по-леки случаи Тα1 съкращава времето до елиминиране на вируса и болничния престой. Предварителните резултати за дългосрочен COVID показват, че той може да помогне за възстановяване на наивните лимфоцитни резерви, а предварителните данни за профилактика при пациенти на диализа показват добър профил на безопасност и възможна защита от тежки последствия.

Тимозин-α1 (Tα1) при белодробни заболявания при човека

Клиничните проучвания показват терапевтичния потенциал на тимозин-α1 (Tα1) при лечението на широк спектър от респираторни заболявания. Проучванията при хора показват, че Tα1 може да подобри имунната функция, да намали възпалението, да насърчи регенерацията на белия дроб и да подобри резултатите от лечението при състояния като хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), рак на белия дроб, пневмония, туберкулоза, увреждане на белия дроб, свързано със сепсис, и увреждане на белия дроб, свързано с лечение на рак.

Възстановява имунния баланс при рак на белия дроб

Добавянето на тимозин-α1 (Тα1) може да помогне за възстановяване на баланса на имунната система при хора с рак на белия дроб. Shi et al (2024) провеждат проучване случай-контрола, сравняващо 50 пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКБД) с 50 здрави лица. Те установяват, че пациентите са имали значително по-високи нива на имуносупресорни клетки, известни като HLA-DR-CD14-CD33⁺ миелоидни супресорни клетки (MDSCs), в сравнение със здравите контроли (1,70 ± 0,52% срещу 0,51 ± 0,15%, P < 0,05). След прилагане на тималфасцин броят на тези туморни супресорни клетки намалява значително както в туморната тъкан (1,65 ± 0,43% до 1,15 ± 0,50%, P < 0,05), така и в кръвния поток (1,70 ± 0,52% до 0,59 ± 0,18%, P < 0,05). Тези резултати показват, че Тα1 може да намали предизвиканата от тумора имуносупресия и да спомогне за възстановяването на по-балансирана имунна среда, благоприятстваща контрола на тумора [1].

Подобрява дългосрочните резултати от лечението на туберкулоза 

Добавянето на тимозин-α1 (Тα1) към стандартната терапия за туберкулоза (ТБ) може да подобри дългосрочните резултати при пациенти, които имат и диабет. Wu et al (2022) провеждат рандомизирано проучване с участието на 120 души с белодробна туберкулоза и диабет, като сравняват многолекарствена химиотерапия за туберкулоза с и без Tα1. След шест месеца и двете групи показват сходни нива на конверсия на храчките, абсорбция на лезиите и затваряне на кухините. След 12 месеца обаче групата, получаваща Тα1, постига значително по-висок успех и по трите показателя (всички Р < 0,05). Важно е да се отбележи, че имунологичните изследвания показват, че Tα1 увеличава броя на клетките, борещи се с инфекциите, като например CD3⁺ клетки, CD4⁺ клетки и естествени клетки убийци (NK), като същевременно намалява броя на CD8⁺, Th17 и Treg клетки. Цитокините също се променят към по-силно защитен (Th1) профил, с по-ниски нива на IL-4 и TNF-α и по-високи нива на IL-2 и IFN-γ. Страничните ефекти са сравними в двете групи, което показва, че Тα1 е безопасен и ефективен дългосрочен имунен бустер при пациенти с туберкулоза и диабет [2].

Ускорява възстановяването и подобрява дишането при ХОББ

Тимозин-α1 (Tα1) може да ускори възстановяването и да подобри белодробната функция по време на остри обостряния на хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). В мета-анализ на 39 клинични проучвания, включващи 3329 участници, Cao и съавтори (2024) установяват, че добавянето на Tα1 към рутинната терапия е по-ефективно, отколкото само стандартните грижи. Респираторните тестове са се подобрили значително: FEV₁ се е увеличил с +0,29 L (95% CI 0,26-0,32), а съотношението FEV₁/FVC се е увеличило с +6,24% (95% CI 3,83-8,65). Освен това нивата на кислород в кръвта са се увеличили с +7,24 mmHg (95% CI 3,42-11,07), а нивата на въглероден диоксид са намалели с -5,85 mmHg (95% CI -9,38 до -2,33). Имунитетът също се е подобрил, като броят на CD4⁺ клетките се е увеличил с +7,54, а съотношението CD4⁺/CD8⁺ се е подобрило (и двете P < 0,001). Освен това болничният престой е намален с приблизително 5,4 дни (MD -5,39; 95% CI -7,82 до -2,97). В заключение, тези резултати показват, че Тα1 спомага за възстановяване на дихателния капацитет, засилване на имунитета и намаляване на времето за възстановяване по време на обостряне на ХОББ [3].

Помага за предотвратяване на бъдещи обостряния на ХОББ

Използването на тимозин-α1 (Tα1) заедно със стандартните грижи може да намали риска от повторни екзацербации на ХОББ. Zheng и съавтори (2008 г.) изследват 80 души с ХОББ и ги разпределят на случаен принцип да получават рутинни грижи или инжекции с Tα1 (1,6 mg подкожно всеки втори ден в продължение на 10 дози). При пациентите, лекувани с Tα1, са наблюдавани по-малко обостряния, по-кратки периоди на обостряне и по-силен имунен отговор, включително подобрен брой на CD4 клетките и по-здравословен баланс между CD4 и CD8. Въпреки че промените в белодробната функция не са били основният фокус на това проучване, по-ниската честота на рецидивите предполага, че Tα1 може да помогне за предотвратяване на бъдещи пристъпи на ХОББ [4].

Защитава имунитета и подобрява резултатите от химиотерапията

Тимозин-α1 (Tα1) може да помогне за поддържане на имунната защита и да подобри ефикасността на химиотерапията при напреднал рак на белия дроб. Salvati и съавтори (1996 г.) провеждат контролирано проучване фаза II, включващо 22 пациенти с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКБД). Те сравняват химиотерапията само с ифосфамид с ифосфамид, приложен в комбинация с ниски дози интерферон-α и Тα1. Групата, получаваща комбинацията, постига по-висока честота на туморен отговор (33% спрямо 10%), значително по-дълго време до прогресията на тумора (P = 0,0059) и значително по-малка кръвна токсичност (няма събития от степен 3/4 спрямо 50% в групата, получаваща само химиотерапия). Важно е да се отбележи, че имунните клетки, като CD4⁺, CD8⁺ и NK клетки, остават стабилни при използването на Tα1 в комбинация с интерферон-α, докато при пациентите, получаващи само химиотерапия, се наблюдава рязък спад. Тези резултати предполагат, че Тα1 поддържа имунното здраве и позволява по-ефективно и по-добре поносимо лечение на рака [5].

Защитава белите дробове и имунните клетки в случай на рак на белите дробове

Тимозин-α1 (Tα1) може да намали свързаното с лечението увреждане на белите дробове и да защити имунните клетки по време на комбинирана химиотерапия и лъчетерапия. Liu и съавтори (2022 г.) провеждат проучване фаза II, GASTO-1043, включващо 69 пациенти с неоперабилен локално напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб (LA-NSCLC), като ги сравняват с 69 подходящи контроли. Пациентите са получавали ежеседмични инжекции Тα1, започващи на първия ден от едновременната химиотерапия (CCRT) и продължаващи два месеца след лечението. Режимът на CCRT се е състоял от седмични дози доцетаксел 25 mg/m² и недаплатин 25 mg/m², с дози на облъчване 51 Gy в 17 фракции или 40 Gy в 10 фракции, последвани от усилваща доза от 15-24 Gy. Добавянето на Тα1 намалява риска от умерен до тежък радиационен пневмонит (36,2% срещу 53,6%, p = 0,040), предотвратява късното леко белодробно белези (0% срещу 3,7%) и намалява тежката лимфопения от 62,1% на 19,1% (p < 0,001). Важно е да се отбележи, че най-ниският брой лимфоцити остава по-висок за Тα1 (0,51 срещу 0,30 k/µL, p < 0,001) и опасно високите нива на С-реактивен протеин (CRP ≥ 100 mg/L) са били по-редки (13,8% срещу 29,7%, p = 0,029). Профилите на чревната микрофлора остават стабилни. В заключение, резултатите от това проучване показват, че Тα1 безопасно намалява белодробното възпаление и запазва имунната сила по време на интензивна химиотерапия [6].

Забавя пневмонията, свързана с механичната вентилация, и ускорява възстановяването в отделението за интензивни грижи

Кратките дневни процедури с тимозин-α1 (Tα1) могат да помогнат на критично болните пациенти да се възстановят по-бързо, като същевременно намалят риска от ранни усложнения. Zhang и съавтори (2015 г.) провеждат рандомизирано проучване с участието на 52 пациенти, свързани с апаратна вентилация, като сравняват стандартните грижи със и без Tα1 (1,6 mg подкожно веднъж дневно в продължение на седем дни). Въпреки че общият брой на случаите на вентилаторно-асоциирана пневмония (VAP) е бил сходен и в двете групи, пневмонията се е развила по-късно при пациентите, лекувани с Tα1 (p < 0,05). Освен това тези пациенти са прекарали по-малко дни на механична вентилация и в интензивно отделение (и двете p < 0,05). На три и седем дни имунната им система показва по-бързо възстановяване, с по-висок брой клетки, борещи се с инфекциите (CD3⁺ и CD4⁺), по-здрав баланс CD4⁺/CD8⁺, по-силна активност на моноцитите (HLA-DR) и по-ниски нива на прокалцитонин (всички p < 0,05). В заключение това означава, че дори без да намалява общия брой на случаите на пневмония, Тα1 помага на пациентите да възстановят имунната си функция и да напуснат по-бързо интензивното отделение [7].

Подобрява дишането и облекчава възпалението на дихателните пътища при ХОББ

Добавянето на тимозин-α1 (Тα1) към стандартното лечение може да помогне на хората с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) да се възстановят по-добре по време на обострянията. Jia и съавтори (2015 г.) провеждат рандомизирано проучване с участието на 84 пациенти, хоспитализирани по повод на остри обостряния на ХОББ (AECOPD). Участниците са получавали подкожно Тα1 в продължение на четири седмици или плацебо заедно с рутинната терапия. Лекуваните с Tα1 са имали по-добри нива на кислород (PaO₂) и въглероден диоксид (PaCO₂) в кръвта (и двете p < 0,01) и по-добра белодробна функция при спирометрия в сравнение с изходното ниво и плацебо. Имунологичните изследвания също показват по-високи нива на CD4⁺ клетките, подобрен баланс между CD4⁺/CD8⁺ и по-висок IFN-γ, докато вредните имунни сигнали като IL-4, IL-8 и левкотриен В4 намаляват (всички p < 0,05-0,01). Тези резултати предполагат, че Тα1 може да облекчи възпалението на дихателните пътища, да повиши имунната функция и да подобри дишането по време на обострянията на ХОББ [8].

Намалява белодробните инфекции и възпаления след трахеотомия

Ежедневното прилагане на тимозин-α1 (Tα1) може да помогне за контролиране на белодробната инфекция и намаляване на възпалението при високорискови пациенти в интензивното отделение след трахеотомия. Huang et al (2006) разпределят на случаен принцип 42 критично болни пациенти, на които е направена трахеотомия, в група, получаваща 1,6 mg Tα1 подкожно веднъж дневно в продължение на седем дни, или в група, получаваща физиологичен разтвор. При тези, на които е даван Tα1, са наблюдавани по-малко белодробни инфекции и значително по-ниски нива на белите кръвни клетки, С-реактивния протеин (CRP), TNF-α и IL-6 (всички p < 0,05). Тези резултати показват, че Тα1 помага за регулиране на имунните реакции и предпазва от сериозни инфекции в тази уязвима група [9].

Засилва контрола на инфекциите и ускорява възстановяването в случаи на тежка пневмония със септицемия

Добавянето на тимозин-α1 (Tα1) към ранното лечение може да помогне на пациентите с тежка пневмония и сепсис да се възстановят по-бързо и да се борят по-добре с инфекцията. Chen et al (2022) изследват 81 пациенти, всички от които получават стандартно ранно лечение и интравенозен билков екстракт Xuebijing. Те сравняват Xuebijing самостоятелно със Xuebijing в комбинация с Tα1 (подкожни инжекции; точната схема не е напълно описана). Пациентите, които са получавали Tα1, са показали по-бързо подобрение на жизнените показатели като телесна температура, честота на дишане, сърдечна честота и брой на белите кръвни клетки (всички p < 0,05). Освен това се подобриха резултатите от кръвна газометрия, бяха регистрирани по-ниски нива на въглероден диоксид (PaCO₂) и по-добро киселинно-алкално равновесие. Маркерите на възпалението, включително IL-6, TNF-α и CRP, спаднаха по-стръмно, а бактериалната елиминация и общият отговор на лечението бяха по-високи (и двете p < 0,05). Тези резултати предполагат, че добавянето на Тα1 може да ускори възстановяването и да подобри контрола на инфекцията при тежка пневмония със сепсис [10].

Тимозин-α1 (Tα1) в експериментални модели на белодробни заболявания

Предклиничните проучвания, при които са използвани широк спектър от животински модели, показват, че тимозин-α1 (Tα1) може да модулира имунните реакции, да намали възпалението и да защити структурата и функцията на белите дробове. Тези проучвания подчертават потенциала му да предотвратява или намалява увреждането на тъканите, да насърчава възстановяването и да възстановява дихателната функция при различни белодробни заболявания. Той може да помогне на имунната система да се бори с рака, след като е била отслабена от химиотерапия. Garaci и съавтори (1990 г.) изпитват триетапен подход върху мишки: еднократна висока доза циклофосфамид (200 mg/kg) за потискане на защитните механизми на тумора, последвана от Тα1 (200 µg/kg дневно в продължение на четири дни) и два дни по-късно интерферон-α/β (3 × 10⁴ IU/мишка). Тази последователност води до почти пълно свиване на тумора, значително по-дълга преживяемост и силно реактивиране на естествените клетки-убийци (NK), които са ключови имунни клетки, убиващи тумора. Туморите стават плътно запълнени с имунни клетки, а когато NK клетките бъдат блокирани, ползите изчезват. Тези резултати показват, че Тα1 може да възстанови силен противотуморен имунитет след химиотерапия [11]. Освен това Mao (2023) обобщава клинични данни, които показват, че Tα1 може да подобри преживяемостта след операция на рак на белия дроб и черния дроб, да защити имунната система по време на химиорадиотерапия при напреднал рак на белия дроб и евентуално да засили ефекта на съвременните имунотерапии, като инхибитори на контролните точки, като същевременно намали свързаните с червата странични ефекти. Важно е да се отбележи, че Тα1 действа, като превръща поддържащите тумора имунни клетки в активни борци, превръщайки "студените" тумори в по-чувствителни към имунната система цели и засилвайки индуцираните от Т-клетки противотуморни отговори [12].

Освен това той може да помогне на пациентите да останат здрави и да понасят по-добре терапията на рака, като защитава множество органи. Bellet et al (2021 г.) показват при модели на заболявания, че Тα1 възстановява чревната бариера, балансира чревния и системния имунитет, защитава черния дроб и панкреаса и подобрява метаболитното здраве. Въпреки че не е пряко изследване на рака, тези ефекти могат да помогнат на хората, подложени на онкологична терапия, да избегнат усложнения и да поддържат силата на лечението [13]. В друго проучване Kharazmi-Khorassani и Asoodeh (2019) третират клетки от рак на белия дроб (A549) с тимозин-α1 (Tα1) в концентрация 3-48 µg/ml в продължение на 24 часа. Това забавя растежа и движението им, намалява нивата на вредните оксидативни молекули и повишава естествените антиоксидантни ензими (каталаза, SOD и GPx), без да предизвиква клетъчна смърт. Тези открития предполагат, че Тα1 може да намали агресивността на раковите клетки, като им помогне да се справят по-ефективно с оксидативния стрес [14].

Клиничните изпитвания потвърждават, че тимозин-α1 (Tα1) е безопасно и полезно допълнение към стандартното лечение на рак на белия дроб. Liu и Lu (2023) установяват, че добавянето на Tα1 към химиотерапия или химиорадиотерапия подобрява общата преживяемост и намалява риска от инфекция. Когато се използва след операция, той ускорява регенерацията на имунната система и удължава времето до появата на рецидив на тумора. Тα1 постига това чрез засилване на противотуморния имунитет, като увеличава броя на Т-клетките, които убиват туморните клетки, и прави туморите по-чувствителни към имунната атака. Той може също така да намали свързаните с лечението странични ефекти, като помага на пациентите да продължат терапията и да се възползват в по-голяма степен от съвременните лекарства, като например инхибиторите на имунната контролна точка [15]. Освен това може да помогне за намаляване на белодробните увреждания, причинени от облъчването на гръдния кош, без да увеличава риска от смърт. Yu и съавтори (2011 г.) провеждат 24-седмично проучване при мишки, като сравняват три групи: без облъчване, само с облъчване и с облъчване плюс Tα1. Мишките в групата с Tα1 получават 1,6 mg/kg веднъж дневно подкожно. Процентът на смъртност остава сходен в групата, получаваща само лъчетерапия, и в групата, получаваща лъчетерапия в комбинация с Tα1 (2/10 срещу 3/14 на 23-24-та седмица). Въпреки това в групата, получаваща само лъчетерапия, се наблюдава натрупване на течност около белите дробове (плеврален излив), което не се наблюдава в групата, получаваща Тα1. Както на 8-а, така и на 24-а седмица Тα1 намалява изтичането на белодробен протеин, общата инфилтрация на имунни клетки и натрупването на неутрофили в сравнение със самостоятелната лъчетерапия. Освен това Tα1 увеличава наличието на макрофаги на 8-та седмица и намалява оценката на белодробната фиброза по-късно в проучването. Тези резултати предполагат, че Tα1 може да отслаби възпалението и да намали белезите след торакална радиотерапия, без да повлияе на преживяемостта [16].

Освен това той може значително да повиши ефикасността на химиотерапията и имунотерапията, когато се използват последователно. Мастино и съавтори (1992 г.) тестват комбиниран подход при мишки с рак на белия дроб на Люис. Животните са получили еднократна висока доза циклофосфамид (200 mg/kg), последвана от тимозин-α1 (Tα1) (200 µg/kg дневно в продължение на четири дни) и два дни по-късно интерлевкин-2 (IL-2). Нито Тα1, нито IL-2, използвани самостоятелно, нито дори в комбинация с химиотерапия, дават същите резултати като прилагането на двете лекарства след химиотерапията. Пълната последователност напълно премахва туморите при много мишки, удължава преживяемостта и предизвиква силен имунен отговор, който убива туморите, с интензивна инфилтрация на лимфоцити вътре в туморите. Премахването на CD4, CD8 или естествените клетки-убийци (NK) или пълното потискане на имунната система елиминира ползата, което показва, че тези имунни клетки са от съществено значение за успеха [17].

При инфекция с SARS-CoV-2 тимозин-α1 (Tα1) може да повлияе на начина, по който SARS-CoV-2 навлиза в клетките на дихателните пътища. Zhang et al (2022) използват модели на човешки клетки на дихателните пътища и установяват, че Tα1 намалява протеина ACE2, основен рецептор за навлизане на вируси като SARS-CoV-2, по дозозависим начин (p < 0,001). Той също така намалява нивата на ангиотензин (1-7), като поддържа стабилни нива на други протеини, свързани с АСЕ, но общата активност на АСЕ е намалена. Тези констатации предполагат, че Тα1 може да помогне за ограничаване на навлизането на вируси в дихателната система чрез модулиране на пътя АСЕ/АСЕ2 [18]. Освен това той показва потенциал за възпрепятстване на образуването и разпространението на ракови заболявания. Moody (2007) тества ежедневно прилагане на Tα1 (0,4 mg/kg подкожно) при няколко модела на рак. При A/J мишки, изложени на химически уретан, предизвикващ рак на белия дроб, Tα1 намалява броя на белодробните тумори с 15-45% и забавя растежа на туморните клетки при лабораторни експерименти. При модели на рак на гърдата, включително плъхове, изложени на НМУ, и трансгенни мишки с индуцирани от SV40 тумори, ежедневното прилагане на Тα1 подобрява преживяемостта и намалява туморната тежест както при хормонозависим, така и при хормононезависим рак. Тези резултати показват, че Тα1 може да действа както директно върху туморните клетки, забавяйки растежа им, така и индиректно, засилвайки имунния имунитет, за да предотврати образуването и растежа на тумори [19].

Тимозин-α1 (Тα1) осигурява дългосрочна превенция на рака. Муди и съавтори (2000 г.) провеждат друго дългосрочно проучване при мишки A/J, като използват уретан (400 mg/kg чрез инжектиране) за предизвикване на белодробни тумори, последвано от ежедневно прилагане на Tα1 (0,4 mg/kg). Броят на туморите намалява с приблизително 45% след 2,5 месеца, 40% след 3 месеца и 17% след 4 месеца в сравнение с контролната група. Tα1 също така увеличава нивата на белите кръвни клетки, което предполага по-силен имунен отговор. Интересно е, че естествени пептиди, подобни на Tα1, са открити както в нормална, така и в туморна белодробна тъкан, което предполага съществуването на вградена защитна система в белия дроб. Взети заедно, тези резултати показват, че Tα1 може да осигури дългосрочна превенция на рака чрез засилване на имунитета и пряко въздействие върху белодробната среда [20].

Тимозин-α1 (Tα1) при лечението на COVID-19

Изглежда, че тимозин-α1 (Tα1) възстановява баланса на прекомерния имунен отговор, наблюдаван при COVID-19, като помага на пациентите да се възстановят по-бързо и да избегнат тежката прогресия на заболяването. Matteucci et al (2020) изследват кръвните клетки на хора с потвърдена COVID-19, за да разберат как Tα1 влияе върху имунната активация. Те се фокусират върху CD8⁺ Т-клетките, които при COVID-19 показват силна свръхекспресия на гени, свързани с възпалението, създавайки модел на "цитокинова буря". Когато тези клетки били третирани с Tα1 в лабораторията, експресията на възпалителни гени намаляла и свръхактивността на подмножество от CD8⁺ тип " " клетки намаляла. Това предполага, че Tα1 може да възстанови по-здравословен имунен баланс при екстремния възпалителен стрес, наблюдаван при COVID-19 [21]. Въз основа на този имуномодулиращ ефект клиничните проучвания показват, че Тα1 може да подобри резултатите при хоспитализирани пациенти. Wang и съавтори (2023) провеждат ретроспективен анализ на 338 пациенти с умерена пневмония по COVID-19, някои от които са получавали само стандартни грижи, а други са получавали тималфасцин (синтетичен Тα1) заедно със стандартното лечение. Тези, които са получили Тα1, са имали по-кратък болничен престой (p < 0,01), по-бързо облекчаване на температурата и умората и по-малки области на пневмония на компютърната томография (p < 0,05). Освен това кръвните изследвания са показали по-ниски стойности на възпалителните маркери (CRP и PCT). Многовариантният анализ потвърди, че тималфасцинът независимо намалява риска от прогресия на заболяването до тежка пневмония и помага на пациентите да се изчистят по-бързо от вируса, особено на по-младите възрастни [22].

Той показва полза и за пациентите, страдащи от най-тежките форми на COVID-19. Wu et al (2020) изследват 334 критично болни пациенти в осем болници в Китай. Участниците получават Тα1 в доза 1,6 mg подкожно веднъж дневно или на всеки 12 часа в продължение на повече от пет дни заедно със стандартните грижи. Важно е да се отбележи, че смъртността на 28 дни е значително по-ниска при Tα1 (P = 0,016), докато смъртността на 60 дни е непроменена. Най-голяма полза са имали пациентите от групата с най-висок риск, като например тези на възраст над 64 години или тези, които показват лоши показатели, като например много нисък брой лимфоцити ( 3, APACHE II > 7). В тези групи Тα1 намалява риска от смърт на 28 дни (HR 0,11, p = 0,013) и подобрява оксигенацията (PaO₂/FiO₂, p = 0,036). Оцелелите имат тенденция да остават по-дълго в болницата, което отразява подобрената преживяемост в критичната фаза [23]. По подобен начин Liu и съавтори (2020) оценяват 76 пациенти с тежък COVID-19 в две болници в Wuhan и установяват, че Tα1 намалява смъртността (11,11% срещу 30,00%, p = 0,044). Той също така възстановява нивата на лимфоцитите, особено при пациенти в напреднала възраст и такива с много нисък брой лимфоцити в началото. Tα1 увеличава броя на CD8⁺ и CD4⁺ Т-клетките, намалява нивата на маркерите за изчерпване (PD-1 и Tim-3) върху CD8⁺ клетките и увеличава броя на кръговете за изрязване на Т-клетъчните рецептори (TRECs), което е признак за производство на нови Т-клетки в тимуса. Най-голяма полза имат хората с много нисък брой CD8⁺ (<400/µl) или CD4⁺ (<650/µl) клетки. Взети заедно, тези резултати предполагат, че Тα1 не само облекчава опасното възпаление, но и помага за възстановяването на клетките, борещи се с инфекцията, като подобрява преживяемостта и възстановяването при тежки и критични случаи на COVID-19 [24].

Освен това той може да помогне на пациентите с леко протичане на COVID-19 да се отърват по-бързо от вируса и да напуснат болницата, дори и да не се окаже, че предотвратява влошаване на заболяването или смърт. Huang et al (2021) анализират 1388 пациенти с нетежко протичане на COVID-19, от които 232 (16,7%) получават тимозин-α1 (Tα1) заедно със стандартните грижи, а 1156 (83,3%) получават само стандартни грижи. След коригиране за изходните рискови фактори не са установени значителни разлики между групите по отношение на прогресията до тежко заболяване (2,17% спрямо 2,71%) и смъртта (0,54% спрямо 0%). Въпреки това пациентите, лекувани с Тα1, отделят вируса за по-кратко време (медиана 13 срещу 16 дни, р = 0,025) и имат по-кратък болничен престой (14 срещу 18 дни, р < 0,001). За разлика от това, продължителността на симптомите и употребата на антибиотици не показват значителни разлики. Тези резултати предполагат, че макар Тα1 да не предотвратява влошаването на лекото протичане на COVID-19 или да намалява смъртността, той може да ускори ерадикацията на вируса и изписването от болница, като потенциално намалява тежестта върху здравните системи [25]. Той може да спомогне за понижаване на риска от ранна смърт и намаляване на възпалението при пациенти, хоспитализирани с COVID-19. Wang et al (2022) изследват 95 пациенти, приети в Трета болница в Ухан между 31 януари и 4 март 2020 г. От тях 31 са получили Тα1 след постъпването, а 64 не са получили. На 28-ия ден смъртността е 35,5% в групата с Тα1 в сравнение с 28,1% в контролната група. Въпреки че първоначалните криви на преживяемост на Kaplan-Meier показват само тенденция към подобрение, многовариантният анализ на Cox показва значително предимство на преживяемостта за Tα1 (HR 0,15, 95% CI 0,04-0,55, p = 0,004), а допълнителният претеглен анализ потвърждава подобрената 28-дневна преживяемост (HR 0,45, 95% CI 0,25-0,84, p = 0,012). Факторите, свързани с по-висок риск от смърт, включват по-възрастна възраст, хронично бъбречно заболяване, нисък брой лимфоцити в началото и употреба на метилпреднизолон. При другите резултати броят на дните без механична вентилация и възстановяването на лимфоцитите са сходни, но нивата на С-реактивния протеин (CRP) спадат повече при Тα1, което показва противовъзпалителен ефект. Режимът на дозиране не е описан подробно. В заключение, тези резултати предполагат, че Tα1 може да подобри ранната преживяемост и да намали възпалението при хоспитализирани пациенти с COVID-19, дори ако не съкращава времето на механична вентилация или не ускорява възстановяването на лимфоцитите [26].

Освен това тимозин-α1 (Tα1) изглежда точно регулира имунния отговор към SARS-CoV-2, без да намалява активността на Т-клетките, и ефектът му е последователен при различните възрастови групи. Espinar-Buitrago и съавтори (2023) провеждат in vitro проучване, като използват имунни клетки както от възрастни (60-90 години), така и от по-млади донори. Те установяват, че α1Thy (Tα1) увеличава маркерите за активиране (CD40, CD80, TIM-3) и стимулира производството на TNF-α в плазмоцитоидни дендритни клетки (pDCs). В смесени култури, в които дендритни клетки активират Т-клетки с вирусни пептиди, α1Thy намалява общото производство на възпалителни цитокини, но запазва функцията на Т-клетките и мултицитокиновите отговори. Той също така намалява нивата на CD40L на Т клетките CD8⁺ и увеличава нивата на PD-1 на Т клетките CD4⁺, като спомага за прецизиране на нивата на активация. Важно е, че тези ефекти са сходни както при по-възрастни, така и при по-млади донори, което показва, че възрастта не ограничава способността на Тα1 да възстановява имунния баланс. Тези констатации потвърждават, че Tα1 може да бъде потенциална терапевтична възможност или средство за подобряване на ваксините при COVID-19, включително при по-възрастни хора [27]. Освен това той може да спомогне за възстановяване на дългосрочните имунни увреждания, наблюдавани при острите последици от SARS-CoV-2 (PASC или дългосрочен COVID). Minutolo и съавтори (2023) анализират кръвни клетки от лица с дългосрочна COVID - състояние, което се характеризира със загуба на наивни Т и В клетки, експанзия на Т клетки с памет и непрекъснато активиране на имунната система. Когато тези клетки са третирани с Тα1 ex vivo, пулът от наивни лимфоцити е възстановен и прекомерният растеж на клетките с памет Т е намален. Тези ефекти са най-силни при индивиди, които са имали тежък остър COVID-19 и са се нуждаели от дихателна поддръжка. Клиничните наблюдения свързват тези имунологични промени с подобрения както в системните, така и в психиатричните симптоми на дългосрочната КОВИД. Освен това тези резултати са в съответствие с докладите, че Тα1 намалява смъртността и времето за хоспитализация при остър COVID-19 чрез възстановяване на Т-клетъчния имунитет. В заключение, резултатите предполагат, че Tα1 може да помогне за коригиране на дългосрочната имунна дисрегулация при ПАВБ и може да бъде ценен като терапия извън острата фаза на инфекцията [28].

Освен това изглежда, че той ускорява имунното възстановяване и може да подобри резултатите при пациенти с тежка форма на COVID-19 и намален брой лимфоцити. Shehadeh и съавтори (2023) провеждат проспективно, отворено, рандомизирано пилотно проучване, включващо 49 хоспитализирани пациенти с COVID-19, хипоксемия и лимфоцитопения. Участниците са разпределени на случаен принцип да получават само стандартни грижи или стандартни грижи в комбинация с тималфасцин (синтетичен Тα1). Въпреки че общият процент на клинично възстановяване не е бил статистически значим, тенденциите са били в полза на Tα1: сред лицата, нуждаещи се от кислород с нисък дебит в началото, коефициентът на риска от подялба (sHR) за клинично възстановяване е бил 1,48 (95% CI 0,68-3,25), а сред лицата, получаващи кислород с висок дебит, той е бил 1,28 (95% CI 0,35-4,63). Важно е да се отбележи, че пациентите, получаващи кислород с нисък дебит и лекувани с Тα1, са имали 3,84-кратно увеличение на броя на CD4⁺ Т-клетките от първия до петия ден в сравнение с контролната група (p = 0,01), което показва по-бързо възстановяване на имунитета. В групата на Тα1 са регистрирани девет сериозни нежелани събития, но нито едно от тях не е свързано с лекарството. По този начин, въпреки че тези резултати са проучвателни и малки по мащаб, те предполагат, че Tα1 може безопасно да насърчи регенерацията на Т-клетките и да допринесе за по-добри клинични резултати при COVID-19 хипоксемични и имунокомпрометирани пациенти, което изисква потвърждение в по-големи проучвания [29].

Други проучвания показват, че тимозин-α1 (Tα1) може да намали риска от смърт при умерено тежък до тежък COVID-19, въпреки че ефектът му върху вентилацията и болничния престой остава неясен. Soeroto и съавтори (2023) провеждат систематичен преглед и мета-анализ на осем проучвания върху хора с умерено тежка до тежка или критична COVID-19. Обобщените данни показват по-ниска смъртност при Tα1 в сравнение със стандартните грижи (RR 0,59, 95% CI 0,37-0,93, p = 0,02), въпреки голямата вариабилност между проучванията (I² = 84%). За разлика от това, Тα1 не намалява значително необходимостта от механична вентилация (RR 0,83, 95% CI 0,48-1,44, p = 0,51) или съкращава болничния престой (средна разлика +2,32 дни; не е статистически значима). По-нататъшният анализ предполага, че ползата за смъртността може да зависи от фактори като размера на проучването и пола на пациента. Дозировката и графиците се различават значително между отделните проучвания. Като цяло тези резултати показват, че Тα1 е свързан с по-малко смъртни случаи, но показва противоречиви резултати по отношение на използването на вентилация и продължителността на болничния престой, което подчертава необходимостта от големи, висококачествени рандомизирани проучвания за изясняване на неговата роля и оптимално дозиране [30]. Освен това той показва ранни перспективи като възможност за профилактика на пациенти на продължителна хемодиализа, които са група с особен риск от тежка КОВИД-19. Tuthill et al . (2023) провеждат рандомизирано пилотно проучване, включващо 194 пациенти на диализа, като ги разпределят в група, получаваща тималфасцин (Tα1) в доза 1,6 mg подкожно два пъти седмично в продължение на осем седмици, или в група, която не получава Tα1. Участниците са проследени в продължение на четири месеца след лечението. До юли 2022 г. в групата, получавала Тα1, има три смъртни случая в сравнение със седем в контролната група, а сериозните усложнения на COVID-19 се срещат малко по-рядко (пет срещу седем случая). Повечето участници вече са били ваксинирани (91 Tα1; 76 контролна група). Предварителните резултати предполагат потенциална полза за преживяемостта и по-ниска тежест на заболяването при Tα1, без нови опасения за безопасността. Към момента на изготвяне на доклада все още се очакваха окончателни резултати относно отговора на антителата и дългосрочните резултати. В заключение, тези предварителни данни предполагат, че профилактичната употреба на Tα1 се понася добре и може да помогне за предпазване на високорисковите пациенти на диализа от тежка форма на COVID-19 [31].

Дозировка на тимозин-α1 (Tα1) при белодробни заболявания и COVID-19

В разгледаните проучвания COVID-19 и SARS-CoV-2 клиничната доза на тимозин-α1 (Tα1) е била 1,6 mg на подкожна инжекция, а схемата е била адаптирана според клиничните условия. В многоцентрово проучване на кохорта от критично болни пациенти с COVID-19, Tα1 е прилаган в доза 1,6 mg SC веднъж дневно (q.d.) или на всеки 12 часа (q12h) в продължение на пет дни. В рандомизирано пилотно проучване за профилактика при пациенти на продължителна хемодиализа режимът на дозиране е бил 1,6 mg SC два пъти седмично в продължение на осем седмици. 

Дозировката на тимозин-α1 (Tα1) в COVID-19 като цяло съответства на публикуваните проучвания. В повечето протоколи за остро лечение е използвана доза от 1,6 mg, прилагана веднъж или два пъти дневно като част от кратки цикли на лечение. За разлика от тях, при профилактичните или поддържащи режими за високорискови популации, като например пациенти на продължителна диализа, обикновено се използва доза от 1,6 mg два пъти седмично в продължение на няколко седмици. Този режим отразява начина, по който Тα1 се адаптира към различните клинични нужди, с по-висока честота при остро заболяване и по-ниска, фиксирана доза при профилактика или имунна поддръжка.

Отказ от отговорност

Тази статия е написана с образователна цел и има за цел да повиши осведомеността относно обсъжданото вещество. Важно е да се отбележи, че статията се отнася за веществото като цяло - тя не е описание на конкретен продукт (химически реактив). Не предлагаме използването на химични реактиви върху хора - това е забранено от закона, за да може даден продукт да се използва за лечение, той трябва да е регистриран като лекарство. Информацията, съдържаща се в текста, се основава на наличните научни изследвания и не е предназначена за медицински съвет или за насърчаване на самолечението. Читателят трябва да се консултира с квалифициран медицински специалист за всички решения, свързани със здравето и лечението.

Препратки

1. Shi, F., Qiu, H., Yan, J., Ke, C. и Li, Y. (2024). Ефекти на тималфасцина върху миелоидните супресорни клетки при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб. Американско списание за транслационни изследвания, 16(5), 1790-1797. https://doi.org/10.62347/QSWS7848 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38883367/
2. Wu, L., Luo, P. P., Tian, Y. H., Chen, L. Y. и Zhang, Y. L. (2022). Клинична ефикасност на тимозин алфа 1 в комбинация с мултимодална химиотерапия и ефектът му върху имунната функция на пациенти с белодробна туберкулоза, усложнена от захарен диабет. Пакистански вестник за медицински науки, 38(1), 179-184. https://doi.org/10.12669/pjms.38.1.4419. PMID: 35035422; PMCID: PMC8713191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35035422/
3. Cao, A., Feng, F. и Zhou, X. (2024). Тимозин алфа 1 в комбинация със стандартно лечение на остро обостряне на хронична обструктивна белодробна болест: систематичен преглед и мета-анализ. Списание на колежа на лекарите и хирурзите в Пакистан, 34(12), 1497–1507. https://doi.org/10.29271/jcpsp.2024.12.1497 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39648386/
4. Zheng, B., Cheng, D., Xu, G., Fan, L., Yang, Y. и Yang, W. (2008). Профилактичен ефект на тимозин алфа 1 върху острото обостряне на хроничната обструктивна белодробна болест. Съчуан Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 39(4), 588-590. PMID: 18798500 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18798500/
5. Salvati, F., Rasi, G., Portalone, L., Antilli, A. и Garaci, E. (1996). Комбинирано лечение с тимозин алфа-1 и ниски дози интерферон алфа след ифосфамид при недребноклетъчен рак на белия дроб: контролирано проучване във фаза II. Противоракови изследвания, 16(2), 1001-1004. PMID: 8687090 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8687090/
6. Liu, F., Qiu, B., Xi, Y., Luo, Y., Luo, Q., Wu, Y., Chen, N., Zhou, R., Guo, J., Wu, Q., Xiong, M. и Liu, H. (2022). Ефективност на тимозин α1 при лечението на радиационен пневмонит при пациенти с локално напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб, лекувани с едновременна химиорадиотерапия: клинично изпитване фаза 2 (GASTO-1043). Международно списание за радиационна онкология, биология, физика, 114(3), 433-443. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2022.07.009. PMID: 35870709 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35870709/
7. Zhang, S., Li, K., Wang, Y., Ye, B., Pan, Y. и Shi, X. (2015). [Превантивен ефект на тимозин алфа-1 срещу ранна пневмония, свързана с механична вентилация при механично вентилирани пациенти]. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 46(6), 957-959. PMID: 26867337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26867337/
8. Jia, Z., Feng, Z., Tian, R., Wang, Q. и Wang, L. (2015). Тимозин α1 в комбинация с рутинно лечение потиска възпалителния отговор и подобрява качеството на живот при пациенти с AECOPD. Имунофармакология и имунотоксикология, 37(4), 388-392. https://doi.org/10.3109/08923973.2015.1069837 (PMID: 26250523) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26250523/
9. Huang, D., Yang, M., Peng, W., Chen, X. и Chen, Z. (2006). Профилактика и лечение на белодробна инфекция с тимозин алфа1 при критично болни пациенти след трахеотомия. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 26(1), 128-129. PMID: 16495194 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16495194/
10. Chen, Y., Zhou, L., Wang, J., Gu, T. и Li, S. (2022). Клиничен ефект на Xuebijing в комбинация с тимозин α1 при пациенти с тежка пневмония, усложнена със сепсис, и ефектът му върху серумните възпалителни фактори. Клетъчна и молекулярна биология, 67(6), 228–235. https://doi.org/10.14715/cmb/2021.67.6.30 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35818192/
11. Garaci, E., Mastino, A., Pica, F. и Favalli, C. (1990). Комбинирано лечение с тимозин алфа 1 и интерферон след прилагане на циклофосфамид лекува белодробен рак на Lewis при мишки. Имунология на рака, имунотерапия, 32(3), 154-160. https://doi.org/10.1007/BF01771450 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2126987/
12. Mao, L. (2023). Тимозин алфа 1 - нови приложения в ерата на имуноонкологията. International Immunopharmacology, 117, 109952. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109952 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36871535/
13. Bellet, M. M., Borghi, M., Pariano, M., Renga, G., Stincardini, C., D'Onofrio, F., Brancorsini, S., Garaci, E., Costantini, C. и Romani, L. (2021). Тимозин алфа 1 оказва благоприятни извънбелодробни ефекти при муковисцидоза. European Journal of Medicinal Chemistry, 209, 112921. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112921 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33071052/
14. Kharazmi-Khorassani, J. и Asoodeh, A. (2019). Тимозин алфа-1; естествен пептид, който инхибира клетъчната пролиферация, клетъчната миграция, нивата на реактивните кислородни видове и стимулира антиоксидантната ензимна активност в клетъчна линия на човешки белодробен аденокарцином (A549). Токсикология на околната среда, 34(8), 941-949. https://doi.org/10.1002/tox.22765https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31067016/ 
15. Liu, Y., & Lu, J. (2023). Механизъм на действие и клинично приложение на тимозина при лечението на рак на белия дроб (Mechanism of action and clinical application of thymosin in the treatment of lung cancer). Граници на имунологията, 14, 1237978. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1237978 【PMID: 37701432 | PMCID: PMC10493777】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37701432/
16. Yu, R., Sun, Y., Cai, Q., Li, Y. и Zhu, G. (2011). Ефекти на тимозин алфа-1 върху предизвиканата от радиация пневмония. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 14(3), 187-193. https://doi.org/10.3779/j.issn.1009-3419.2011.03.02 【PMID: 21426658 | PMCID: PMC5999649.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21426658/ 
17. Mastino, A., Favalli, C., Grelli, S., Rasi, G., Pica, F., Goldstein, A. L. и Garaci, E. (1992). Комбинираната терапия с тимозин алфа 1 засилва антитуморния ефект на интерлевкин-2 с циклофосфамид при лечението на рак на белия дроб на Lewis при мишки. International Journal of Cancer, 50(3), 493-499. https://doi.org/10.1002/ijc.2910500327 【PMID: 1735618】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1735618/
18. Джан, И. H., Wang, W. Y., Pang, X. C., Wang, Z., Wang, C. Z., Zhou, H., Zheng, B. и Cui, Y. M. (2022). Тимозин-α1 се свързва с ACE и понижава експресията на ACE2 в човешкия епител на дихателните пътища . Frontiers in Bioscience (специално издание), 27(2), 48. https://doi.org/10.31083/j.fbl2702048 【PMID: 35226991】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35226991/
19. Moody, T. W. (2007). Тимозин алфа1 като химиопрофилактично средство при рак на белия дроб и гърдата. Годишник на Нюйоркската академия на науките, 1112(1), 297-304. https://doi.org/10.1196/annals.1415.040 【PMID: 17567944】 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17567944/
20. Moody, T. W., Leyton, J., Zia, F., Tuthill, C., Badamchian, M. и Goldstein, A. L. (2000). Тимозин алфа1 има хемопревантивен ефект върху образуването на белодробни аденоми при A/J мишки. Cancer Letters, 155(2), 121-127. https://doi.org/10.1016/s0304-3835(00)00405-5 【PMID: 10822126】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10822126/
21. Matteucci, C., Minutolo, A., Balestrieri, E., Petrone, V., Fanelli, M., Malagnino, V., Ianetta, M., Giovinazzo, A., Barreca, F., Di Cesare, S., De Marco, P., Miele, M. T., Toschi, N., Mastino, A., Vallebona, P. S., Bernardini, S., Rogliani, P., Sarmati, L., Andreoni, M., Grelli, S., Garaci, E. (2020). Thymosin alpha 1 attenuates cytokine storm in blood cells of patients with coronavirus 2019 disease (Тимозин алфа 1 отслабва цитокиновата буря в кръвните клетки на пациенти с коронавирусно заболяване 2019). Отворен форум Инфекциозни болести, 8(1), наaa588. https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa588 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506065/
22. Wang, Z., Wang, C., Fei, X., Wu, H., Niu, P. и Shen, C. (2023). Терапията с тималфасцин ускорява рехабилитацията след пневмония, предизвикана от COVID-19, чрез противовъзпалителни механизми. Пневмония, 15(1), 14. https://doi.org/10.1186/s41479-023-00116-6 【PMID: 37743481】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37743481/
23. Wu, M., Ji, J.-J., Zhong, L., Shao, Z.-Y., Xie, Q.-F., Liu, Z.-Y., Wang, C.-L., Su, L., Feng, Y.-W., Liu, Z.-F. и Yao, Y.-M. (2020). Терапия с тимозин α1 при критично болни пациенти с COVID-19: многоцентрово ретроспективно кохортно проучване. International Immunopharmacology, 88, 106873. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106873 【PMID: 32795897, PMCID: PMC7409727】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32795897/
24. Liu, Y., Pan, Y., Hu, Z., Wu, M., Wang, C., Feng, Z., Mao, C., Tan, Y., Liu, Y., Chen, L., Li, M., Wang, G., Yuan, Z., Diao, B., Wu, Y. и Chen, Y. (2020). Тимозин алфа 1 намалява смъртността при тежко заболяване, предизвикано от коронавирус 2019, като възстановява лимфоцитопенията и регенерира изтощените Т-клетки. Клинични инфекциозни болести, 71(16), 2150-2157. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa630 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32442287/
25. Huang, C., Fei, L., Xu, W., Li, W., Xie, X., Li, Q. и Chen, L. (2021). Оценка на ефикасността на тимозин алфа 1 при пациенти с лека форма на COVID-19: ретроспективно кохортно проучване, съобразено с тенденциите. Граници на медицината, 8, 664776. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.664776 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33968969/
26. Wang, T., Lin, Q., Xie, Y., Yang, L., Cao, S., Dong, H., Du, J. и Wang, R. (2022). Тимозин алфа 1 в допълнителното лечение на коронавирусно заболяване 2019 г. (Thymosin alpha 1 in the adjunctive treatment of coronavirus disease): Ретроспективно кохортно проучване. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 34(5), 497-501. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121430-20211013-01478. PMID: 35728851 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35728851/
27. Espinar-Buitrago, M. S., Tarancon-Diez, L., Vazquez-Alejo, E., Magro-Lopez, E., Genebat, M., Romero-Candau, F., Leal, M. и Muñoz-Fernandez, M. A. (2023). Използване на алфа 1 тимозин като имуномодулатор на отговора срещу SARS-Cov2. Имунитет и стареене, 20(1), 32. https://doi.org/10.1186/s12979-023-00351-x. PMID: 37408063; PMCID: PMC10320944. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37408063/
28. Minutolo, A., Petrone, V., Fanelli, M., Maracchioni, C., Giudice, M., Teti, E., Coppola, L., Sorace, C., Iannetta, M., Miele, M. T., Bernardini, S., Mastino, A., Sinibaldi Vallebona, P., Balestrieri, E., Andreoni, M., Sarmati, L., Grelli, S., Garaci, E. and Matteucci, C. (2023). Тимозин алфа 1 възстановява имунната хомеостаза в лимфоцитите по време на острите последици от SARS-CoV-2 инфекцията. International Immunopharmacology, 118, 110055. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110055 (Тимозин алфа-1 възстановява имунната хомеостаза в лимфоцитите по време на острите последици от SARS-CoV-2 инфекция). PMID: 36989892; PMCID: PMC10030336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36989892/
29. Shehadeh, F., Benitez, G., Mylona, E. K., Tran, Q. L., Tsikala-Vafea, M., Atalla, E., Kaczynski, M. and Mylonakis, E. (2023). Пилотно проучване на тималфасцин (тимозин-α-1) при лечението на хоспитализирани пациенти с хипоксемия и лимфоцитопения вследствие на коронавирусна инфекция 2019. Journal of Infectious Diseases, 227(2), 226-235. https://doi.org/10.1093/infdis/jiac362. PMID: 36056913; PMCID: PMC9494344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36056913/
30. Soeroto, A. Y., Suryadinata, H., Yanto, T. A. и Hariyanto, T. I. (2023). Ефективност на терапията с алфа-1 тимозин при пациенти с умерена до критична степен на COVID-19: систематичен преглед, мета-анализ и мета-регресия. Inflammopharmacology, 31(6), 3317–3325. https://doi.org/10.1007/s10787-023-01354-2 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37845598/
31. Tuthill, C. W., Awad, A., Parrigon, M. и Ershler, W. B. (2023). Пилотно проучване на тималфазин (Ta1) за превенция на COVID-19 инфекция и усложнения при пациенти на бъбречна диализа: предварителен доклад. Международна имунофармакология, 117, 109950. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109950 (Ефект на лекарството Thymalfasin върху активността на вируса SARS-CoV-2 в човешки и миши клетки). PMID: 36881981; PMCID: PMC9977612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36881981/