Thymosin-α1 kopsutervises ja COVID-19: immuunsüsteemi päästmine, põletikuvastane toime ja taastumine

Kirjanduse põhjal Thymosin-α1 võimalike mõjude kirjeldus. (See ei ole tootekirjeldus, vastutuse välistamine lehe allosas)

Tümosiin-α1 (Tα1) on immuunsüsteemi reguleeriv peptiid, millel on näidatud terapeutiline toime mitmesuguste kopsuhaiguste ja SARS-CoV-2 põhjustatud infektsioonide puhul. Hingamiselundites soodustab see järjekindlalt immuunsust, tagades tõhusama kontrolli patogeenide ja kasvajate üle, vähendades samal ajal kahjulikku põletikku. 

Kliinilised uuringud kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) ägenemiste, intensiivraviosakonnas ventileeritavate patsientide, traheostoomiajärgse ravi, raske pneumoonia koos sepsisega ja keemiaravi või kiiritusraviga ravitud kopsuvähi puhul näitavad, et et Tα1 on seotud parema gaasivahetuse ja kopsufunktsiooniga, vähemate või hilisemate infektsioonidega, kiirema taastumisega intensiivraviosakonnas, kaitsega ravist põhjustatud lümfotsüütide vähenemise eest ja väiksema kiirituspneumoniidi määraga. Need eelised saavutati ilma uute ohutusriskide tekkimiseta. Neid tulemusi toetavad hingamisteede rakkude ja immuunrakkude populatsioonide mehhanistilised uuringud, mis näitavad, et Tα1 võib reguleerida ACE2/ACE aktiivsust, taastada monotsüütide ja dendriitrakkude aktivatsiooni tasakaalu, vähendada põhilisi põletikusignaale, nagu TNF-α, IL-6 ja IL-8, ning taastada T-rakkude funktsiooni, suurendades CD4⁺ ja CD8⁺ rakkude arvu, vähendades samal ajal kurnatuse markereid.

COVID-19 puhul on tümosiin-α1 (Tα1) näidanud kasulikku toetavat mõju haiguse eri staadiumides. Kriitiliselt haigetel patsientidel on lühikesed ravitsüklid seotud väiksema suremusega 28 päeva jooksul ja parema hapnikuga, eriti eakatel, madala lümfotsüütide arvuga või muude kõrge riskiga patsientidel. Kergematel juhtudel lühendab Tα1 viiruse kõrvaldamise aega ja haiglas viibimist. Esialgsed tulemused pikaajalise COVIDi kohta näitavad, et see võib aidata taastada naiivseid lümfotsüütide varusid, ning esialgsed andmed profülaktika kohta dialüüsipatsientidel viitavad heale ohutusprofiilile ja võimalikule kaitsele raskete lõpptulemuste eest.

Timosiin-α1 (Tα1) inimese kopsuhaiguste puhul

Kliinilised uuringud on näidanud tümosiin-α1 (Tα1) terapeutilist potentsiaali paljude hingamisteede haiguste ravis. Inimuuringud näitavad, et Tα1 võib tugevdada immuunsüsteemi funktsiooni, vähendada põletikku, soodustada kopsude taastumist ja parandada ravitulemusi selliste seisundite puhul nagu krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK), kopsuvähk, kopsupõletik, tuberkuloos, sepsisega seotud kopsukahjustus ja vähiravi põhjustatud kopsukahjustus.

Taastab immuunsüsteemi tasakaalu kopsuvähi korral

Tümosiin-α1 (Tα1) lisamine võib aidata tasakaalustada immuunsüsteemi kopsuvähiga inimestel. Shi jt (2024) viisid läbi juhtumi-kontrolliuuringu, milles võrreldi 50 mitteväikerakk-kopsuvähiga (NSCLC) patsienti 50 terve inimesega. Nad leidsid, et patsientidel oli võrreldes tervete kontrollidega oluliselt rohkem immuunsupressorrakke, mida nimetatakse HLA-DR-CD14-CD33⁺ müeloidseteks supressorrakkudeks (MDSC) (1,70 ± 0,52% vs 0,51 ± 0,15%, P < 0,05). Pärast tümalfasiini manustamist vähenes nende tuumori supressorrakkude arv märkimisväärselt nii kasvajakoes (1,65 ± 0,43% kuni 1,15 ± 0,50%, P < 0,05) kui ka vereringes (1,70 ± 0,52% kuni 0,59 ± 0,18%, P < 0,05). Need tulemused näitavad, et Tα1 võib vähendada kasvaja poolt põhjustatud immunosupressiooni ja aidata taastada tasakaalustatumat immuunsüsteemi keskkonda, mis soodustab kasvaja kontrollimist [1].

Parandab tuberkuloosiravi pikaajalisi tulemusi 

Timosiin-α1 (Tα1) lisamine tuberkuloosi (TB) standardravile võib parandada pikaajalisi tulemusi patsientidel, kellel on ka diabeet. Wu jt (2022) viisid läbi 120 kopsutuberkuloosi ja diabeediga inimese randomiseeritud uuringu, milles võrreldi mitut ravimit sisaldavat tuberkuloosikemoteraapiat koos Tα1-ga ja ilma selleta. Kuue kuu möödudes näitasid mõlemad rühmad sarnast röga konversiooni, kahjustuste imendumise ja õõnsuste sulgumise määra. Pärast 12 kuud saavutas aga Tα1 saanud rühm kõigis kolmes näitajas oluliselt suurema edu (kõik P < 0,05). Oluline on see, et immunoloogilised uuringud näitasid, et Tα1 suurendas infektsioonivastaste rakkude, nagu CD3⁺ rakkude, CD4⁺ rakkude ja looduslike tapjarakkude (NK) arvu, vähendades samal ajal CD8⁺, Th17 ja Treg rakkude arvu. Tsütokiinid muutusid samuti tugevamalt kaitsvaks (Th1) profiiliks, kusjuures IL-4 ja TNF-α sisaldus vähenes ning IL-2 ja IFN-γ sisaldus suurenes. Kõrvaltoimed olid mõlemas rühmas võrreldavad, mis näitab, et Tα1 on ohutu ja tõhus pikaajaline immuunsüsteemi võimendaja tuberkuloosi ja diabeediga patsientidel [2].

Kiirendab taastumist ja parandab hingamist KOKi korral.

Thymosiin-α1 (Tα1) võib kiirendada taastumist ja parandada kopsufunktsiooni kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) ägedate ägenemiste ajal. 39 kliinilise uuringu metaanalüüsis, milles osales 3329 inimest, leidsid Cao jt (2024), et Tα1 lisamine tavapärasele ravile oli tõhusam kui ainult standardravi. Hingamisteede testid paranesid märkimisväärselt: FEV₁ suurenes +0,29 L (95% CI 0,26-0,32) ja FEV₁/FVC suhe suurenes +6,24% (95% CI 3,83-8,65). Lisaks suurenes vere hapnikutase +7,24 mmHg (95% CI 3,42-11,07) ja süsinikdioksiidi tase vähenes -5,85 mmHg (95% CI -9,38-2,33). Samuti paranes immuunsus, kusjuures CD4⁺ rakkude arv suurenes +7,54 ja CD4⁺/CD8⁺ suhe paranes (mõlemad P < 0,001). Lisaks vähenes haiglas viibimine ligikaudu 5,4 päeva võrra (MD -5,39; 95% CI -7,82 kuni -2,97). Kokkuvõttes näitavad need tulemused, et Tα1 aitab taastada hingamisvõimet, suurendada immuunsust ja vähendada taastumisaega KOK-i ägenemise ajal [3].

Aitab ennetada tulevasi KOK-i ägenemisi.

Tümosiin-α1 (Tα1) kasutamine koos standardraviga võib vähendada KOKi korduvate ägenemiste riski. Zheng jt (2008) uurisid 80 KOK-i põdejat ja määrasid nad juhuslikult saama tavahooldust või Tα1-süste (1,6 mg subkutaanselt iga päev 10 annuse jooksul). Tα1-ga ravitud patsientidel esines vähem ägenemisi, lühemad ägenemiste perioodid ja tugevam immuunvastus, sealhulgas parem CD4-rakkude arv ja tervislikum CD4/CD8 tasakaal. Kuigi muutused kopsufunktsioonis ei olnud selle uuringu põhirõhk, viitab madalam retsidiivide määr sellele, et Tα1 võib aidata ennetada tulevasi KOKi rünnakuid [4].

Kaitseb immuunsust ja parandab kemoteraapia tulemusi

Tümosiin-α1 (Tα1) võib aidata säilitada immuunsüsteemi kaitsevõimet ja parandada keemiaravi tõhusust kaugelearenenud kopsuvähi korral. Salvati jt (1996) viisid läbi kontrollitud II faasi uuringu, milles osales 22 kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga (NSCLC) patsienti. Nad võrdlesid kemoteraapiat ifosfamiidiga üksi ja ifosfamiidi kombinatsioonis interferoon-α ja Tα1 väikeste annustega. Kombinatsiooni saanud rühmas saavutati suurem kasvaja ravivastuse määr (33% versus 10%), oluliselt pikem aeg enne kasvaja progresseerumist (P = 0,0059) ja oluliselt vähem toksilisust veres (ei ühtegi 3/4 astme juhtumit versus 50% ainult kemoteraapiat saanud rühmas). Oluline on see, et Tα1 kasutamisel koos interferoon-α-ga jäid immuunrakud, nagu CD4⁺, CD8⁺ ja NK-rakud, stabiilseks, samas kui ainult keemiaravi saavate patsientide puhul toimus järsk langus. Need tulemused viitavad sellele, et Tα1 toetab immuunsüsteemi tervist ja võimaldab tõhusamat ja paremini talutavat vähiravi [5].

Kaitseb kopsusid ja immuunrakke kopsuvähi korral

Thymosiin-α1 (Tα1) võib vähendada raviga seotud kopsukahjustusi ja kaitsta immuunrakke kombineeritud keemia- ja kiiritusravi ajal. Liu jt (2022) viisid läbi II faasi uuringu GASTO-1043, milles osales 69 opereeritavat lokaalselt kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga (LA-NSCLC) patsienti, keda võrreldi 69 sobiva kontrolliga. Patsiendid said iganädalaselt Tα1-süste, alustades samaaegse kemoradioteraapia (CCRT) esimesel päeval ja jätkates seda kahe kuu jooksul pärast ravi. CCRT-ravi koosnes iganädalasest dotsetakseelist 25 mg/m² ja nedaplatiinist 25 mg/m² ning kiiritusannustest 51 Gy 17 fraktsioonis või 40 Gy 10 fraktsioonis, millele järgnes kordusannus 15-24 Gy. Tα1 lisamine vähendas mõõduka kuni raske kiirituspneumoniidi riski (36,2% vs 53,6%, p = 0,040), vältis hilist kerget kopsuarengut (0% vs 3,7%) ja vähendas rasket lümfopeeniat 62,1%-lt 19,1%-le (p < 0,001). Oluline on see, et madalaim lümfotsüütide arv jäi kõrgemaks Tα1 puhul (0,51 vs 0,30 k/µl, p < 0,001) ja ohtlikult kõrge C-reaktiivse valgu (CRP ≥100 mg/l) tase oli vähem levinud (13,8% vs 29,7%, p = 0,029). Soolestiku mikrofloora profiilid jäid stabiilseks. Kokkuvõttes näitavad selle uuringu tulemused, et Tα1 vähendab ohutult kopsupõletikku ja säilitab immuunsüsteemi tugevuse intensiivse keemiaravi ajal [6].

Viivitab mehaanilise ventilatsiooniga seotud kopsupõletikku ja kiirendab taastumist intensiivraviosakonnas.

Lühike igapäevane ravi tümosiin-α1-ga (Tα1) võib aidata kriitiliselt haigetel patsientidel kiiremini taastuda, vähendades samal ajal varajaste tüsistuste riski. Zhang jt (2015) viisid läbi randomiseeritud uuringu, milles osales 52 ventilaatoriga seotud patsienti, võrreldes standardravi Tα1-ga ja ilma selleta (1,6 mg subkutaanselt üks kord päevas seitsme päeva jooksul). Kuigi ventilaatoriga seotud pneumoonia (VAP) juhtude koguarv oli mõlemas rühmas sarnane, tekkis pneumoonia hiljem Tα1-ga ravitud patsientidel (p < 0,05). Lisaks olid need patsiendid vähem päevi mehaanilisel ventilatsioonil ja intensiivraviosakonnas (mõlemad p < 0,05). Kolme ja seitsme päeva pärast oli nende immuunsüsteemi taastumine kiirem, infektsioonivastaste rakkude (CD3⁺ ja CD4⁺) arv oli suurem, CD4⁺/CD8⁺ tasakaal tervislikum, monotsüütide aktiivsus (HLA-DR) suurem ja prokalsitoniini tase madalam (kõik p < 0,05). Kokkuvõttes tähendab see, et isegi ilma kopsupõletiku üldarvu vähenemiseta aitas Tα1 patsientidel taastada immuunsüsteemi ja lahkuda kiiremini intensiivraviosakonnast [7].

Parandab hingamist ja leevendab hingamisteede põletikku KOKi korral.

Tümosiin-α1 (Tα1) lisamine standardravile võib aidata kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) inimestel paremini taastuda ägenemiste ajal. Jia jt (2015) viisid läbi randomiseeritud uuringu, milles osales 84 patsienti, kes hospitaliseeriti KOKi ägedate ägenemiste (AECOPD) tõttu. Osalejad said nelja nädala jooksul nahaalust Tα1 või platseebot koos tavapärase raviga. Tα1-ga ravitud patsientidel olid paremad vere hapniku (PaO₂) ja süsinikdioksiidi (PaCO₂) tasemed (mõlemad p < 0,01) ja parem kopsufunktsioon spiromeetriaga võrreldes algtasemega ja platseeboga. Immunoloogilised uuringud näitasid ka kõrgemat CD4⁺ rakkude taset, paremat CD4⁺/CD8⁺ tasakaalu ja kõrgemat IFN-γ, samas kui kahjulikud immuunsignaalid, nagu IL-4, IL-8 ja leukotrieen B4, vähenesid (kõik p < 0,05-0,01). Need tulemused viitavad sellele, et Tα1 võib leevendada hingamisteede põletikku, suurendada immuunsüsteemi funktsiooni ja parandada hingamist KOK-i ägenemise ajal [8].

Vähendab kopsuinfektsioone ja põletikku pärast trahheotoomiat.

Tümosiin-α1 (Tα1) igapäevane manustamine võib aidata kontrollida kopsuinfektsiooni ja vähendada põletikku kõrge riskiga patsientidel intensiivraviosakonnas pärast trahheotoomiat. Huang jt (2006) määrasid 42 kriitiliselt haiget patsienti, kellele oli tehtud trahheotoomia, juhuslikult rühma, kes said 1,6 mg Tα1 subkutaanselt üks kord päevas seitsme päeva jooksul, või rühma, kes said soolalahust. Tα1-ravil oli vähem kopsuinfektsioone ja märkimisväärselt madalam vere valgeliblede, C-reaktiivse valgu (CRP), TNF-α ja IL-6 tase (kõik p < 0,05). Need tulemused näitavad, et Tα1 aitab reguleerida immuunvastust ja kaitsta selle haavatava rühma tõsiste infektsioonide eest [9].

Tugevdab infektsioonikontrolli ja kiirendab taastumist raske kopsupõletiku ja septitseemia korral.

Tümosiin-α1 (Tα1) lisamine varajasele ravile võib aidata raske kopsupõletiku ja sepsisega patsientidel kiiremini taastuda ja paremini võidelda infektsiooni vastu. Chen jt (2022) uurisid 81 patsienti, kes kõik said standardset varajast ravi ja Xuebijing'i taimse ekstrakti intravenoosselt. Nad võrdlesid Xuebijingi üksi ja Xuebijingi kombinatsioonis Tα1-ga (nahaalused süstid; täpset ajakava ei kirjeldatud täielikult). Patsientidel, kes said Tα1, paranesid kiiremini sellised elutähtsad näitajad nagu kehatemperatuur, hingamissagedus, südame löögisagedus ja valgete vereliblede arv (kõik p < 0,05). Lisaks paranesid vere gaasimeetria tulemused, täheldati madalamat süsinikdioksiidi taset (PaCO₂) ja paremat happe-aluse tasakaalu. Põletiku markerid, sealhulgas IL-6, TNF-α ja CRP, langesid järsemalt, samal ajal kui bakterite eliminatsioon ja üldine ravivastus olid suuremad (mõlemad p < 0,05). Need tulemused viitavad sellele, et Tα1 lisamine võib kiirendada taastumist ja parandada infektsioonikontrolli raske sepsisega pneumoonia korral [10].

Thymosiin-α1 (Tα1) kopsuhaiguste eksperimentaalsetes mudelites

Prekliinilised uuringud, milles on kasutatud mitmesuguseid loomamudeleid, on näidanud, et tümosiin-α1 (Tα1) võib moduleerida immuunvastust, vähendada põletikku ning kaitsta kopsude struktuuri ja funktsiooni. Need uuringud rõhutavad selle potentsiaali ennetada või vähendada koekahjustusi, edendada parandamist ja taastada hingamisfunktsiooni erinevate kopsuhaiguste korral. See võib aidata immuunsüsteemil võidelda vähiga pärast seda, kui see on kemoteraapia tõttu nõrgenenud. Garaci jt (1990) katsetasid hiirtel kolmeastmelist lähenemist: ühekordne suur annus tsüklofosfamiidi (200 mg/kg), et pärssida kasvaja kaitsemehhanisme, millele järgnes Tα1 (200 µg/kg päevas nelja päeva jooksul) ja kaks päeva hiljem interferoon-α/β (3 × 10⁴ IU/hiir). Selline järjestus viis peaaegu täieliku kasvaja kahanemise, oluliselt pikema ellujäämise ja tuumorit hävitavate immuunrakkude (Natural Killer (NK)) tugeva reaktiveerumiseni, mis on peamised tuumorit hävitavad immuunrakud. Kasvajad muutusid tihedalt täis immuunrakke ja kui NK-rakkude kasutamine blokeeriti, kadus kasu. Need tulemused näitavad, et Tα1 võib pärast keemiaravi taastada tugeva kasvajavastase immuunsuse [11]. Lisaks võttis Mao (2023) kokku kliinilised tõendid, mis näitavad, et Tα1 võib parandada elulemust pärast kopsu- ja maksavähi operatsiooni, kaitsta immuunsüsteemi keemiaravi ajal kaugelearenenud kopsuvähi korral ja võib suurendada kaasaegsete immuunravimeetodite, näiteks kontrollpunkti inhibiitorite toimet, vähendades samal ajal soolestikuga seotud kõrvaltoimeid. Oluline on, et Tα1 toimib, muutes kasvajat toetavaid immuunrakke aktiivseteks võitlejateks, muutes "külmad" kasvajad immuunsusele tundlikumateks sihtmärkideks ja suurendades T-rakkudest põhjustatud kasvajavastaseid vastuseid [12].

Lisaks võib see aidata patsientidel püsida tervena ja paremini taluda vähiravi, kaitstes mitmeid organeid. Bellet jt (2021) näitasid haiguste mudelites, et Tα1 parandab soolebarjääri, tasakaalustab soolestiku ja süsteemset immuunsust, kaitseb maksa ja kõhunääret ning parandab ainevahetuse tervist. Kuigi tegemist ei ole otsese vähiuuringuga, võivad sellised mõjud aidata vähiravi läbivatel inimestel vältida tüsistusi ja säilitada ravijõudlust [13]. Teises uuringus ravisid Kharazmi-Khorassani ja Asoodeh (2019) kopsuvähirakke (A549) 24 tunni jooksul tümosiin-α1 (Tα1) kontsentratsiooniga 3-48 µg/ml. See aeglustas nende kasvu ja liikumist, vähendas kahjulike oksüdatiivsete molekulide taset ja suurendas looduslikke antioksüdantide ensüüme (katalaas, SOD ja GPx), ilma et see põhjustaks rakkude surma. Need tulemused viitavad sellele, et Tα1 võib vähendada vähirakkude agressiivsust, aidates neil oksüdatiivse stressiga tõhusamalt toime tulla [14].

Kliinilised uuringud kinnitavad, et tümosiin-α1 (Tα1) on ohutu ja kasulik täiendus tavapärastele kopsuvähi ravimeetoditele. Liu ja Lu (2023) leidsid, et Tα1 lisamine keemiaravile või kemoradioteraapiale parandab üldist elulemust ja vähendab infektsiooniohtu. Kui seda kasutatakse pärast operatsiooni, kiirendab see immuunsüsteemi taastumist ja pikendab aega kuni kasvaja taastumiseni. Tα1 saavutab selle, tugevdades kasvajavastast immuunsust, suurendades kasvajarakkusid hävitavate T-rakkude arvu ja muutes kasvajad immuunrünnaku suhtes tundlikumaks. Samuti võib see vähendada raviga seotud kõrvaltoimeid, aidates patsientidel ravi jätkata ja saada suuremat kasu kaasaegsetest ravimitest, näiteks immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitoritest [15]. Lisaks võib see aidata vähendada kopsukahjustusi, mida põhjustab rindkere kiiritamine, ilma et see suurendaks surmaohtu. Yu jt (2011) viisid hiirtel läbi 24-nädalase uuringu, milles võrreldi kolme rühma: ilma kiirituseta, ainult kiiritus ja kiiritus pluss Tα1. Hiired Tα1 rühmas said 1,6 mg/kg üks kord päevas subkutaanselt. Suremus jäi sarnaseks ainult kiiritusravi ja Tα1-ga kombineeritud kiiritusravi saanud rühmas (2/10 versus 3/14 nädalate 23-24 jooksul). Siiski esines ainult kiiritusravi saanud rühmas kopsude ümber vedeliku kogunemist (pleuraefusioon), mida Tα1-ga ravitud rühmas ei esinenud. Nii 8. kui ka 24. nädalal vähendas Tα1 kopsuvalkude leket, kogu immuunsüsteemi rakkude infiltratsiooni ja neutrofiilide kogunemist võrreldes ainult kiiritusraviga. Lisaks suurendas Tα1 8. nädalal makrofaagide esinemist ja vähendas uuringu hilisemas etapis kopsufibroosi skoori. Need tulemused viitavad sellele, et Tα1 võib leevendada põletikku ja vähendada armistumist pärast rindkere kiiritusravi, ilma et see mõjutaks elulemust [16].

Lisaks sellele võib see järjestikuse kasutamise korral märkimisväärselt suurendada keemiaravi ja immunoteraapia tõhusust. Mastino jt (1992) katsetasid kombineeritud lähenemist Lewis'i kopsuvähiga hiirtel. Loomad said ühekordse suure annuse tsüklofosfamiidi (200 mg/kg), millele järgnesid tümosiin-α1 (Tα1) (200 µg/kg päevas nelja päeva jooksul) ja kaks päeva hiljem interleukiin-2 (IL-2). Ei Tα1 ega IL-2, mida kasutati üksi või isegi kombinatsioonis keemiaraviga, ei andnud samu tulemusi kui mõlema ravimi manustamine pärast keemiaravi. Täielik järjestus eemaldas paljudel hiirtel kasvajad täielikult, pikendas elulemust ja kutsus esile tugeva kasvajat hävitava immuunvastuse koos lümfotsüütide intensiivse infiltratsiooniga kasvajate sees. CD4-, CD8- või looduslike tapjarakkude (NK) eemaldamine või täielik immuunsupressioon kõrvaldas kasu, mis näitab, et need immuunrakud olid edu saavutamiseks olulised [17].

SARS-CoV-2 infektsiooni puhul võib tümosiin-α1 (Tα1) mõjutada SARS-CoV-2 sisenemist hingamisteede rakkudesse. Zhang jt (2022) kasutasid inimese hingamisteede rakumudeleid ja leidsid, et Tα1 vähendas ACE2 valku, mis on peamine sisenemisretseptor selliste viiruste nagu SARS-CoV-2 jaoks, annusest sõltuval viisil (p < 0,001). See vähendas ka angiotensiini taset (1-7), säilitades stabiilselt teiste ACE-ga seotud valkude tasemeid, kuid üldine ACE aktiivsus vähenes. Need leiud viitavad sellele, et Tα1 võib aidata piirata viiruse sisenemist hingamisteedesse, moduleerides ACE/ACE2 rada [18]. Lisaks näitab see potentsiaali vähi tekke ja leviku pidurdamiseks. Moody (2007) katsetas Tα1 (0,4 mg/kg subkutaanselt) igapäevast manustamist mitmes vähimudelis. A/J-hiirtel, kes puutusid kokku keemilise uretaani poolt põhjustatud kopsuvähiga, vähendas Tα1 laborikatsetes kopsukasvajate arvu 15-45% võrra ja aeglustas kasvajarakkude kasvu. Rinnavähi mudelites, sealhulgas NMU-ga eksponeeritud rottidel ja SV40-indutseeritud kasvajatega transgeensetel hiirtel, parandas Tα1 igapäevane manustamine elulemust ja vähendas kasvajakoormust nii hormoonist sõltuvate kui ka hormoonist sõltumatute kasvajate puhul. Need tulemused näitavad, et Tα1 võib toimida nii otseselt kasvaja rakkudele, aeglustades nende kasvu, kui ka kaudselt, tugevdades immuunsüsteemi immuunsust, et vältida kasvaja teket ja kasvu [19].

Thymosiin-α1 (Tα1) pakub pikaajalist kasu vähktõve ennetamiseks. Moody jt (2000) viisid läbi teise pikaajalise uuringu A/J-hiirtel, kasutades kopsukasvaja tekitamiseks uretaani (400 mg/kg süsti), millele järgnes Tα1 (0,4 mg/kg) igapäevane manustamine. Võrreldes kontrollrühmaga vähenes kasvajate arv 2,5 kuu pärast ligikaudu 45%, 3 kuu pärast 40% ja 4 kuu pärast 17% võrra. Tα1 suurendas ka valgete vereliblede taset, mis viitab tugevamale immuunvastusele. Huvitaval kombel avastati nii normaalses kui ka kasvajakoes loomulikke Tα1-taolisi peptiide, mis viitab kopsu sisseehitatud kaitsesüsteemi olemasolule. Kokkuvõttes näitavad need tulemused, et Tα1 võib pakkuda pikaajalist vähktõve ennetamist, tugevdades immuunsust ja toimides otseselt kopsukeskkonnas [20].

Thymosin-α1 (Tα1) COVID-19 raviks

Tümosiin-α1 (Tα1) näib tasakaalustavat COVID-19 puhul täheldatud ülemäärast immuunvastust, aidates samal ajal patsientidel kiiremini taastuda ja vältida haiguse rasket progresseerumist. Matteucci jt (2020) uurisid kinnitatud COVID-19-ga inimeste vererakke, et mõista, kuidas Tα1 mõjutab immuunsüsteemi aktiveerimist. Nad keskendusid CD8⁺ T-rakkudele, mis COVID-19 puhul näitasid põletikuga seotud geenide tugevat üleekspressiooni, tekitades "tsütokiinitormi" mustri. Kui neid rakke raviti laboris Tα1-ga, vähenes põletikugeenide ekspressioon ja vähenes CD8⁺ tüüpi " " rakkude alamrühma üleaktiivsus. See viitab sellele, et Tα1 võib taastada tervislikuma immuunsüsteemi tasakaalu COVID-19 puhul täheldatud äärmuslikus põletikulises stressis [21]. Selle immunomoduleeriva toime põhjal on kliinilised uuringud näidanud, et Tα1 võib parandada haiglaravi patsientide ravitulemusi. Wang jt (2023) viisid läbi 338 mõõduka COVID-19 pneumooniaga patsiendi retrospektiivse analüüsi, kellest mõned said ainult standardravi, teised aga koos standardraviga ka tümalfasiini (sünteetiline Tα1). Neil, kes said Tα1, oli lühem haiglas viibimine (p < 0,01), kiirem palaviku ja väsimuse vähenemine ning väiksemad kopsupõletiku alad kompuutertomograafilistel uuringutel (p < 0,05). Lisaks näitasid vereanalüüsid madalamaid põletikumarkereid (CRP ja PCT). Mitmemõõtmeline analüüs kinnitas, et tümalfasiin vähendas iseseisvalt haiguse raskeks pneumooniaks progresseerumise riski ja aitas patsientidel, eriti noorematel täiskasvanutel, kiiremini viirusest vabaneda [22].

See on kasulik ka patsientidele, kes kannatavad COVID-19 kõige raskemate vormide all. Wu jt (2020) uurisid 334 kriitiliselt haiget patsienti kaheksas Hiina haiglas. Osalejad said Tα1 annuses 1,6 mg subkutaanselt üks kord ööpäevas või iga 12 tunni järel rohkem kui viie päeva jooksul koos standardraviga. Oluline on see, et suremus 28 päeva jooksul oli Tα1-ga oluliselt madalam (P = 0,016), samas kui suremus 60 päeva jooksul ei muutunud. Kõige rohkem kasu said kõrgeima riskirühma patsiendid, näiteks üle 64-aastased või patsiendid, kellel olid halvad näitajad, näiteks väga madal lümfotsüütide arv ( 3, APACHE II > 7). Nendes rühmades vähendas Tα1 28 päeva jooksul surma riski (HR 0,11, p = 0,013) ja parandas hapnikuga varustatust (PaO₂/FiO₂, p = 0,036). Ellujääjad jäid pigem kauemaks haiglasse, mis peegeldab paremat ellujäämist kriitilises faasis [23]. Sarnaselt hindasid Liu jt (2020) 76 raske COVID-19-ga patsienti kahes Wuhani haiglas ja leidsid, et Tα1 vähendas suremust (11,11% vs 30,00%, p = 0,044). Samuti taastas see lümfotsüütide taset, eriti eakatel patsientidel ja neil, kellel oli algselt väga madal lümfotsüütide arv. Tα1 suurendas CD8⁺ ja CD4⁺ T-rakkude arvu, vähendas CD8⁺-rakkude depletsioonimarkerite (PD-1 ja Tim-3) taset ja suurendas T-rakkude retseptori ekskretsiooniringide (TREC) arvu, mis on märk uute T-rakkude tootmisest tüümuses. Kõige rohkem kasu said need, kellel oli väga madal CD8⁺ (<400/µl) või CD4⁺ (<650/µl) rakkude arv. Kokkuvõttes viitavad need tulemused sellele, et Tα1 mitte ainult ei leevenda ohtlikku põletikku, vaid aitab ka taastada infektsioonivastaseid rakke, parandades elulemust ja paranemist rasketel ja kriitilistel COVID-19 juhtudel [24].

Lisaks võib see aidata kerge COVID-19-ga patsientidel viirust kiiremini välja viia ja haiglast lahkuda, isegi kui see ei näi takistavat haiguse süvenemist või surma. Huang jt (2021) analüüsisid 1388 patsienti, kellel ei olnud COVID-19 raske kulg, kellest 232 (16,7%) said koos standardraviga tümosiin-α1 (Tα1) ja 1156 (83,3%) said ainult standardravi. Pärast algsete riskitegurite kohandamist ei olnud rühmade vahel olulisi erinevusi raske haiguse progresseerumise (2,17% vs 2,71%) ja surma (0,54% vs 0%) osas. Tα1-ga ravitud patsientidel oli viirus siiski lühem (mediaan 13 vs 16 päeva, p = 0,025) ja nende haiglas viibimise aeg oli lühem (14 vs 18 päeva, p < 0,001). Seevastu sümptomite kestus ja antibiootikumide kasutamine ei näidanud olulisi erinevusi. Need tulemused viitavad sellele, et kuigi Tα1 ei takista COVID-19 kerge kulgemise süvenemist ega vähenda suremust, võib see kiirendada viiruse likvideerimist ja haiglast lahkumist, vähendades potentsiaalselt tervishoiusüsteemide koormust [25]. See võib aidata vähendada varajase surma riski ja vähendada põletikku COVID-19-ga hospitaliseeritud patsientidel. Wang et al (2022) uurisid 95 patsienti, kes võeti Wuhani kolmandasse haiglasse ajavahemikul 31. jaanuarist kuni 4. märtsini 2020. Neist 31 said pärast vastuvõtmist Tα1 ja 64 mitte. 28. päeval oli suremus 35,5% Tα1-grupis võrreldes 28,1% kontrollgrupis. Kuigi esialgsed Kaplan-Meieri elulemuskõverad näitasid ainult paranemise suundumust, näitas mitmeastmeline Coxi analüüs Tα1-i olulist ellujäämise eelist (HR 0,15, 95% CI 0,04-0,55, p = 0,004) ja edasine kaalutud analüüs kinnitas 28 päeva parema elulemuse (HR 0,45, 95% CI 0,25-0,84, p = 0,012). Suurema surmariskiga seotud tegurite hulka kuulusid vanem vanus, krooniline neeruhaigus, madal lümfotsüütide arv algul ja metüülprednisolooni kasutamine. Muude tulemuste puhul olid mehaanilise ventilatsioonita päevade arv ja lümfotsüütide taastumine sarnased, kuid C-reaktiivse valgu (CRP) tase langes rohkem Tα1 puhul, mis näitab põletikuvastast toimet. Annustamisskeemi ei kirjeldatud üksikasjalikult. Kokkuvõttes viitavad need tulemused sellele, et Tα1 võib parandada varajast elulemust ja vähendada põletikku COVID-19-ga hospitaliseeritud patsientidel, isegi kui see ei lühenda mehaanilise ventilatsiooni aega ega kiirenda lümfotsüütide taastumist [26].

Lisaks näib, et tümosiin-α1 (Tα1) reguleerib täpselt immuunvastust SARS-CoV-2 suhtes, ilma et see vähendaks T-rakkude aktiivsust, ning selle mõju on järjepidev igas vanuserühmas. Espinar-Buitrago jt (2023) viisid läbi in vitro uuringu, milles kasutati nii eakate (60-90-aastaste) kui ka nooremate doonorite immuunrakke. Nad leidsid, et α1Thy (Tα1) suurendas aktiveerimismarkereid (CD40, CD80, TIM-3) ja stimuleeris TNF-α tootmist plasmotsütoidsetes dendriitrakkudes (pDC). Segakultuurides, kus dendriitrakud aktiveerisid T-rakke viiruspeptiididega, vähendas α1Thy üldist põletikulise tsütokiini tootmist, kuid säilitas T-rakkude funktsiooni ja multitsütokiinivastused. Samuti vähendas see CD40L taset CD8⁺ T-rakkudel ja suurendas PD-1 taset CD4⁺ T-rakkudel, aidates kaasa aktiveerimise taseme peenhäälestamisele. Oluline on see, et need mõjud olid sarnased nii vanemate kui ka nooremate doonorite puhul, mis näitab, et vanus ei piira Tα1 võimet taastada immuunsüsteemi tasakaalu. Need leiud kinnitavad, et Tα1 võib olla potentsiaalne ravivõimalus või vaktsiini võimendaja COVID-19 puhul, sealhulgas eakatel [27]. Lisaks võib see aidata parandada SARS-CoV-2 ägedate järelmõjude (PASC või pikaajaline COVID) puhul täheldatud pikaajalist immuunsüsteemi kahjustust. Minutolo et al (2023) analüüsisid pikaajalise COVIDiga isikute vererakke, seisundit, mida iseloomustab naiivsete T- ja B-rakkude kadumine, mälu-T-rakkude laienemine ja immuunsüsteemi pidev aktiveerumine. Kui neid rakke raviti ex vivo Tα1-ga, taastati naiivsete lümfotsüütide kogum ja vähendati mälu-T-rakkude ülemäärast kasvu. Need mõjud olid kõige tugevamad isikutel, kellel oli raske äge COVID-19 ja kes vajasid hingamisabi. Kliinilised tähelepanekud seostasid neid immunoloogilisi muutusi pikaajalise COVID-i nii süsteemsete kui ka psühhiaatriliste sümptomite paranemisega. Lisaks on need tulemused kooskõlas teadetega, et Tα1 vähendab T-rakkude immuunsuse taastamise kaudu suremust ja haiglaravi aega ägeda COVID-19 korral. Kokkuvõttes viitavad tulemused sellele, et Tα1 võib aidata korrigeerida pikaajalist immuunsüsteemi düsregulatsiooni PASC korral ja võib olla väärtuslik ravi pärast infektsiooni ägedat faasi [28].

Samuti näib, et see kiirendab immuunsüsteemi taastumist ja võib parandada raske COVID-19 ja vähenenud lümfotsüütide arvuga patsientide tulemusi. Shehadeh et al (2023) viisid läbi prospektiivse, avatud, randomiseeritud pilootuuringu, milles osales 49 haiglaravi korras hospitaliseeritud COVID-19 patsienti, kellel oli hüpoksüeemia ja lümfotsütopeenia. Osalejad said juhuslikult kas ainult standardravi või standardravi koos tümalfassiiniga (sünteetiline Tα1). Kuigi üldine kliinilise paranemise määr ei olnud statistiliselt oluline, olid suundumused Tα1 kasuks: nende hulgas, kes vajasid algselt madalat hapnikku, oli kliinilise paranemise alajaotuse riskisuhe (sHR) 1,48 (95% CI 0,68-3,25) ja nende hulgas, kes said kõrget hapnikku, oli see 1,28 (95% CI 0,35-4,63). Oluline on see, et madala vooluhapnikuga hapnikku saavate ja Tα1-ga ravitud patsientide CD4⁺ T-rakkude arv kasvas 1. päevast 5. päevani 3,84 korda võrreldes kontrollrühmaga (p = 0,01), mis näitab immuunsuse kiiremat taastumist. Tα1 rühmas esines üheksa tõsist kõrvaltoime, kuid ükski neist ei olnud seotud ravimiga. Seega, kuigi need tulemused on uurimuslikud ja väikesemahulised, viitavad need sellele, et Tα1 võib ohutult soodustada T-rakkude taastumist ja aidata kaasa parematele kliinilistele tulemustele COVID-19 hüpoksüeemilistel ja immuunpuudulikkusega patsientidel, mis vajab kinnitust suuremates uuringutes [29].

Teised uuringud on näidanud, et tümosiin-α1 (Tα1) võib vähendada surmaohtu mõõduka ja raske COVID-19 korral, kuigi selle mõju ventilatsioonile ja haiglas viibimisele jääb ebaselgeks. Soeroto jt (2023) viisid läbi kaheksa uuringu süstemaatilise ülevaate ja metaanalüüsi mõõduka kuni raske või kriitilise COVID-19-ga inimeste kohta. Koondandmed näitasid, et Tα1 kasutamisel oli suremus võrreldes standardraviga väiksem (RR 0,59, 95% CI 0,37-0,93, p = 0,02), vaatamata suurele uuringutevahelisele varieeruvusele (I² = 84%). Seevastu Tα1 ei vähendanud oluliselt mehaanilise ventilatsiooni vajadust (RR 0,83, 95% CI 0,48-1,44, p = 0,51) ega lühendanud haiglas viibimist (keskmine erinevus +2,32 päeva; statistiliselt mitteoluline). Täiendav analüüs viitas sellele, et suremusest saadav kasu võib sõltuda sellistest teguritest nagu uuringu suurus ja patsiendi sugu. Annustamine ja ajakava varieerusid uuringutes märkimisväärselt. Kokkuvõttes näitavad need tulemused, et Tα1 on seotud väiksema arvu surmajuhtumitega, kuid tulemused ventilatsiooni kasutamise ja haiglas viibimise pikkuse osas on vastuolulised, mis rõhutab vajadust suurte, kvaliteetsete randomiseeritud uuringute järele, et selgitada selle rolli ja optimaalset annustamist [30]. Lisaks näitab see varajane lubadus profülaktilise võimalusena pikaajaliste hemodialüüsi patsientide puhul, kes on rühm, kellel on eriline risk raske COVID-19. Tuthill et al . (2023) viisid läbi randomiseeritud pilootuuringu, milles osales 194 dialüüsipatsienti, jagades nad rühma, kes said kaheksa nädala jooksul kaks korda nädalas subkutaanselt 1,6 mg tümalfasiini (Tα1), või rühma, kes ei saanud Tα1. Osalejaid jälgiti neli kuud pärast ravi. Juulis 2022 oli Tα1-grupis kolm surmajuhtumit võrreldes seitsmega kontrollgrupis ning COVID-19 tõsiseid tüsistusi esines veidi harvemini (viis vs. seitse juhtumit). Enamik osalejaid oli juba vaktsineeritud (91 Tα1; 76 kontrollrühma). Esialgsed tulemused viitasid sellele, et Tα1 vaktsineerimine võib anda kasu elulemusele ja vähendada haiguse raskusastet, ilma et oleks tekkinud uusi ohutusprobleeme. Käesoleva artikli kirjutamise ajal oodati veel lõplikke tulemusi antikehade vastuse ja pikaajaliste tulemuste kohta. Kokkuvõttes näitavad need esialgsed andmed, et Tα1 profülaktiline kasutamine on hästi talutav ja võib aidata kaitsta kõrge riskiga dialüüsipatsiente raske COVID-19 eest [31].

Tümosiin-α1 (Tα1) annustamine kopsuhaiguste ja COVID-19 puhul

Läbivaadatud COVID-19 ja SARS-CoV-2 uuringutes oli tümosiin-α1 (Tα1) kliiniline annus alati 1,6 mg subkutaanse (SC) süsti kohta ning ajakava kohandati vastavalt kliinilistele tingimustele. Kriitiliselt haigete COVID-19 patsientide mitmekeskuselises kohordis manustati Tα1 1,6 mg SC üks kord ööpäevas (q.d.) või iga 12 tunni järel (q12h) viie päeva jooksul. Pikaajalisel hemodialüüsil olevate patsientide randomiseeritud pilootprofülaktika uuringus oli annustamisskeem 1,6 mg SC kaks korda nädalas kaheksa nädala jooksul. 

Tümosiin-α1 (Tα1) annustamine COVID-19-s oli üldiselt kooskõlas avaldatud uuringutega. Enamikus ägeda ravi protokollides kasutati annust 1,6 mg, mida manustati üks või kaks korda päevas lühikeste ravitsüklite raames. Seevastu profülaktilistes või säilitusraviskeemides kõrge riskiga populatsioonidele, näiteks pikaajalise dialüüsi all olevatele patsientidele, kasutati tavaliselt annust 1,6 mg kaks korda nädalas mitme nädala jooksul. See raviskeem peegeldab seda, kuidas Tα1 kohandatakse vastavalt erinevatele kliinilistele vajadustele, kusjuures ägeda haiguse korral kasutatakse suuremat sagedust ja profülaktika või immuunsüsteemi toetamise korral väiksemat, fikseeritud annust.

Vastutusnõue

Käesolev artikkel on kirjutatud hariduslikel eesmärkidel ja selle eesmärk on tõsta teadlikkust arutatavast ainest. Oluline on märkida, et artikkel käsitleb ainet üldiselt - see ei ole konkreetse toote (keemilise reaktiivi) kirjeldus. Me ei soovita keemiliste reagentide kasutamist inimestel - see on seadusega keelatud, raviks kasutamiseks peab toode olema registreeritud ravimina. Tekstis sisalduv teave põhineb olemasolevatel teaduslikel uuringutel ja ei ole mõeldud meditsiinilise nõustamisena ega enesearstiabi propageerimiseks. Lugeja peaks konsulteerima kvalifitseeritud tervishoiutöötajaga kõigi tervise- ja raviotsuste tegemisel.

Viited

1. Shi, F., Qiu, H., Yan, J., Ke, C. ja Li, Y. (2024). Tümalfasiini mõju müeloidsetele supressorrakkudele mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel. American Journal of Translational Research, 16(5), 1790-1797. https://doi.org/10.62347/QSWS7848 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38883367/
2. Wu, L., Luo, P. P., Tian, Y. H., Chen, L. Y. ja Zhang, Y. L. (2022). Tümosiin alfa 1 kombinatsiooni kliiniline efektiivsus multimodaalse keemiaraviga ja selle mõju immuunsüsteemi funktsioonile diabeediga komplitseeritud kopsutuberkuloosiga patsientidel. Pakistan Journal of Medical Sciences, 38(1), 179-184. https://doi.org/10.12669/pjms.38.1.4419. PMID: 35035422; PMCID: PMC8713191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35035422/
3. Cao, A., Feng, F. ja Zhou, X. (2024). Timosiin alfa 1 kombinatsioonis kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse ägeda ägenemise standardraviga: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan, 34(12), 1497–1507. https://doi.org/10.29271/jcpsp.2024.12.1497 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39648386/
4. Zheng, B., Cheng, D., Xu, G., Fan, L., Yang, Y. ja Yang, W. (2008). Tümosiin alfa 1 profülaktiline toime kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse ägedale ägenemisele. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 39(4), 588-590. PMID: 18798500 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18798500/
5. Salvati, F., Rasi, G., Portalone, L., Antilli, A. ja Garaci, E. (1996). Kombineeritud ravi tümosiin alfa-1 ja interferoon alfa väikeste annustega pärast ifosfamiidi kasutamist mitteväikerakk-kopsuvähi korral: kontrollitud II faasi uuring. Anticancer Research, 16(2), 1001-1004. PMID: 8687090 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8687090/
6. Liu, F., Qiu, B., Xi, Y., Luo, Y., Luo, Q., Wu, Y., Chen, N., Zhou, R., Guo, J., Wu, Q., Xiong, M. ja Liu, H. (2022). Tümosiin α1 efektiivsus kiirituspneumoniidi ravis lokaalselt kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, keda ravitakse samaaegse kemoradioteraapiaga: 2. faasi kliiniline uuring (GASTO-1043). International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 114(3), 433-443. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2022.07.009. PMID: 35870709 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35870709/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35870709/
7. Zhang, S., Li, K., Wang, Y., Ye, B., Pan, Y. ja Shi, X. (2015). [Thymosin alfa-1 ennetav toime mehaanilise ventilatsiooniga seotud varajase kopsupõletiku vastu mehaaniliselt ventileeritud patsientidel]. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 46(6), 957-959. PMID: 26867337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26867337/
8. Jia, Z., Feng, Z., Tian, R., Wang, Q. ja Wang, L. (2015). Thymosin α1 koos rutiinse raviga pärsib põletikuvastust ja parandab elukvaliteeti AECOPD-ga patsientidel. Immunofarmakoloogia ja immunotoksikoloogia, 37(4), 388-392. https://doi.org/10.3109/08923973.2015.1069837 (PMID: 26250523) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26250523/
9. Huang, D., Yang, M., Peng, W., Chen, X. ja Chen, Z. (2006). Kopsuinfektsiooni ennetamine ja ravi tümosiin alfa1-ga kriitiliselt haigetel patsientidel pärast trahheotoomiat. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 26(1), 128-129. PMID: 16495194 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16495194/
10. Chen, Y., Zhou, L., Wang, J., Gu, T. ja Li, S. (2022). Xuebijing'i kliiniline toime koos tümosiin α1-ga raske sepsisega komplitseeritud kopsupõletikuga patsientidel ja selle mõju seerumi põletikufaktoritele. Raku- ja molekulaarbioloogia, 67(6), 228–235. https://doi.org/10.14715/cmb/2021.67.6.30 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35818192/
11. Garaci, E., Mastino, A., Pica, F. ja Favalli, C. (1990). Kombineeritud ravi tümosiin alfa 1 ja interferooniga pärast tsüklofosfamiidi manustamist ravib Lewis'i kopsuvähki hiirtel. Vähi immunoloogia, immunoteraapia, 32(3), 154-160. https://doi.org/10.1007/BF01771450 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2126987/
12. Mao, L. (2023). Thymosin alfa 1 - uued rakendused immunonkoloogia ajastul. Rahvusvaheline immunofarmakoloogia, 117, 109952. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109952 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36871535/
13. Bellet, M. M., Borghi, M., Pariano, M., Renga, G., Stincardini, C., D'Onofrio, F., Brancorsini, S., Garaci, E., Costantini, C. ja Romani, L. (2021). Thymosin alfa 1 avaldab kasulikku ekstrapulmonaalset toimet tsüstilise fibroosi korral. European Journal of Medicinal Chemistry, 209, 112921. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112921 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33071052/
14. Kharazmi-Khorassani, J. ja Asoodeh, A. (2019). Thymosin alfa-1; looduslik peptiid, mis pärsib rakkude proliferatsiooni, rakkude migratsiooni, reaktiivsete hapnikuliikide taset ja soodustab antioksüdantide ensüümide aktiivsust inimese kopsu adenokartsinoomi rakuliinis (A549). Keskkonnatoksikoloogia, 34(8), 941-949. https://doi.org/10.1002/tox.22765https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31067016/ 
15. Liu, Y., & Lu, J. (2023). Tümosiini toimemehhanism ja kliiniline kasutamine kopsuvähi ravis. Immunoloogia piirid, 14, 1237978. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1237978 【PMID: 37701432 | PMCID: PMC10493777】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37701432/
16. Yu, R., Sun, Y., Cai, Q., Li, Y. ja Zhu, G. (2011). Timosiin alfa-1 mõju kiirgusest põhjustatud kopsupõletikule. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 14(3), 187-193. https://doi.org/10.3779/j.issn.1009-3419.2011.03.02 【PMID: 21426658 | PMCID: PMC5999649.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21426658/ 
17. Mastino, A., Favalli, C., Grelli, S., Rasi, G., Pica, F., Goldstein, A. L. ja Garaci, E. (1992). Kombineeritud ravi tümosiin alfa-1-ga suurendab interleukiin-2 ja tsüklofosfamiidi kasvajavastast toimet Lewis'i kopsuvähi ravis hiirtel. International Journal of Cancer, 50(3), 493-499. https://doi.org/10.1002/ijc.2910500327 【PMID: 1735618】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1735618/
18. Zhang, Y. H., Wang, W. Y., Pang, X. C., Wang, Z., Wang, C. Z., Zhou, H., Zheng, B. ja Cui, Y. M. (2022). Thymosin-α1 seondub ACE-ga ja alareguleerib ACE2 ekspressiooni inimese hingamisteede epiteelis . Frontiers in Bioscience (eriväljaanne), 27(2), 48. https://doi.org/10.31083/j.fbl2702048 【PMID: 35226991】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35226991/
19. Moody, T. W. (2007). Thymosin alfa1 kui kemopreventiivne aine kopsu- ja rinnavähi puhul. New Yorgi Teaduste Akadeemia aastaraamat, 1112(1), 297-304. https://doi.org/10.1196/annals.1415.040 【PMID: 17567944】 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17567944/
20. Moody, T. W., Leyton, J., Zia, F., Tuthill, C., Badamchian, M. ja Goldstein, A. L. (2000). Thymosin alfa1 avaldab kemopreventiivset mõju kopsu adenoomi moodustumisele A/J hiirtel. Cancer Letters, 155(2), 121-127. https://doi.org/10.1016/s0304-3835(00)00405-5 【PMID: 10822126】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10822126/
21. Matteucci, C., Minutolo, A., Balestrieri, E., Petrone, V., Fanelli, M., Malagnino, V., Ianetta, M., Giovinazzo, A., Barreca, F., Di Cesare, S., De Marco, P., Miele, M. T., Toschi, N., Mastino, A., Vallebona, P. S., Bernardini, S., Rogliani, P., Sarmati, L., Andreoni, M., Grelli, S., Garaci, E. (2020). Thymosin alfa 1 leevendab tsütokiinitormi 2019. aasta koronaviirushaigusega patsientide vererakkudes. Avatud foorum nakkushaigused, 8(1), ofaa588. https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa588 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506065/
22. Wang, Z., Wang, C., Fei, X., Wu, H., Niu, P. ja Shen, C. (2023). Tümalfassiiniteraapia kiirendab rehabilitatsiooni pärast COVID-19-indutseeritud kopsupõletikku põletikuvastaste mehhanismide kaudu. Kopsupõletik, 15(1), 14. https://doi.org/10.1186/s41479-023-00116-6 【PMID: 37743481】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37743481/
23. Wu, M., Ji, J.-J., Zhong, L., Shao, Z.-Y., Xie, Q.-F., Liu, Z.-Y., Wang, C.-L., Su, L., Feng, Y.-W., Liu, Z.-F. ja Yao, Y.-M. (2020). Thymosin α1 ravi kriitiliselt haigetel patsientidel COVID-19: mitmekeskuseline retrospektiivne kohortuuring. Rahvusvaheline immunofarmakoloogia, 88, 106873. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106873 【PMID: 32795897, PMCID: PMC7409727】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32795897/
24. Liu, Y., Pan, Y., Hu, Z., Wu, M., Wang, C., Feng, Z., Mao, C., Tan, Y., Liu, Y., Chen, L., Li, M., Wang, G., Yuan, Z., Diao, B., Wu, Y. ja Chen, Y. (2020). Thymosin alfa 1 vähendab suremust raske koronaviiruse 2019 põhjustatud haiguse korral, taastades lümfotsütopeeniat ja taastades ammendatud T-rakke. Kliinilised nakkushaigused, 71(16), 2150-2157. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa630 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32442287/
25. Huang, C., Fei, L., Xu, W., Li, W., Xie, X., Li, Q. ja Chen, L. (2021). Tümosiin alfa 1 tõhususe hindamine kerge COVID-19-ga patsientidel: retrospektiivne proportsiooniga sobitatud kohordiuuring. Frontiers in Medicine, 8, 664776. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.664776 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33968969/
26. Wang, T., Lin, Q., Xie, Y., Yang, L., Cao, S., Dong, H., Du, J. ja Wang, R. (2022). Thymosin alfa 1 koronaviirushaiguse täiendavas ravis 2019: Retrospektiivne kohortuuring. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 34 aastat.(5), 497-501. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121430-20211013-01478. PMID: 35728851 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35728851/
27. Espinar-Buitrago, M. S., Tarancon-Diez, L., Vazquez-Alejo, E., Magro-Lopez, E., Genebat, M., Romero-Candau, F., Leal, M. ja Muñoz-Fernandez, M. A. (2023). Alfa-1-tümosiini kasutamine SARS-Cov2 vastuse immunomodulaatorina. Immuunsus ja vananemine, 20(1), 32. https://doi.org/10.1186/s12979-023-00351-x. PMID: 37408063; PMCID: PMC10320944. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37408063/
28. Minutolo, A., Petrone, V., Fanelli, M., Maracchioni, C., Giudice, M., Teti, E., Coppola, L., Sorace, C., Iannetta, M., Miele, M. T., Bernardini, S., Mastino, A., Sinibaldi Vallebona, P., Balestrieri, E., Andreoni, M., Sarmati, L., Grelli, S., Garaci, E. ja Matteucci, C. (2023). Thymosin alfa 1 taastab immuunsüsteemi homöostaasi lümfotsüütides SARS-CoV-2 infektsiooni ägedate järelmõjude ajal. Rahvusvaheline immunofarmakoloogia, 118, 110055. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110055 (Thymosin alfa-1 taastab immuunsüsteemi homöostaasi lümfotsüütides SARS-CoV-2 infektsiooni ägedate tagajärgede ajal). PMID: 36989892; PMCID: PMC10030336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36989892/
29. Shehadeh, F., Benitez, G., Mylona, E. K., Tran, Q. L., Tsikala-Vafea, M., Atalla, E., Kaczynski, M. ja Mylonakis, E. (2023). Tümalfasiini (tümosiin-α-1) pilootuuring koronaviirusinfektsioonist tingitud hüpoksöemia ja lümfotsütopeeniaga hospitaliseeritud patsientide ravis 2019. Journal of Infectious Diseases, 227(2), 226-235. https://doi.org/10.1093/infdis/jiac362. PMID: 36056913; PMCID: PMC9494344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36056913/
30. Soeroto, A. Y., Suryadinata, H., Yanto, T. A. ja Hariyanto, T. I. (2023). Alfa-1-tümosiinravi tõhusus mõõduka kuni kriitilise COVID-19-ga patsientidel: süstemaatiline ülevaade, metaanalüüs ja metaregressioon. Inflammopharmacology, 31(6), 3317–3325. https://doi.org/10.1007/s10787-023-01354-2 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37845598/
31. Tuthill, C. W., Awad, A., Parrigon, M. ja Ershler, W. B. (2023). Thymalfasiini (Ta1) pilootuuring COVID-19 infektsiooni ja tüsistuste ennetamisel neerudialüüsi patsientidel: esialgne aruanne. Rahvusvaheline immunofarmakoloogia, 117, 109950. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109950 (Ravimi Thymalfasin mõju SARS-CoV-2 viiruse aktiivsusele inimese ja hiire rakkudes). PMID: 36881981; PMCID: PMC9977612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36881981/