Timozina-α1 în sănătatea pulmonară și COVID-19: salvare imună, efecte antiinflamatorii și recuperare

Descrierea efectelor potențiale ale Thymosin-α1 pe baza literaturii de specialitate. (Aceasta nu este o descriere a produsului, avertisment în partea de jos a paginii)

Thymosin-α1 (Tα1) este o peptidă de reglare a imunității care s-a dovedit a avea efecte terapeutice într-o varietate de boli pulmonare și infecții cauzate de SARS-CoV-2. În sistemul respirator, promovează în mod constant imunitatea, asigurând un control mai eficient al agenților patogeni și al tumorilor, reducând în același timp inflamația dăunătoare. 

Studiile clinice privind exacerbările bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC), pacienții ventilați în unitatea de terapie intensivă, îngrijirea post-traheostomie, pneumonia severă cu sepsis și cancerul pulmonar tratat cu chimioterapie sau radioterapie indică că Tα1 este asociat cu îmbunătățirea schimbului de gaze și a funcției pulmonare, infecții mai puține sau întârziate, recuperare mai rapidă în unitatea de terapie intensivă, protecție împotriva declinului limfocitelor indus de tratament și rate mai scăzute de pneumonită prin radiații. Aceste beneficii au fost obținute fără a introduce noi riscuri de siguranță. Studiile mecaniciste ale celulelor căilor respiratorii și ale populațiilor de celule imunitare susțin aceste rezultate, demonstrând că Tα1 poate regla în sus activitatea ACE2/ACE, reechilibra activarea monocitelor și a celulelor dendritice, regla în jos semnalele inflamatorii cheie, cum ar fi TNF-α, IL-6 și IL-8, și restabili funcția celulelor T prin creșterea celulelor CD4⁺ și CD8⁺, reducând în același timp markerii de epuizare.

În COVID-19, thymosin-α1 (Tα1) a demonstrat efecte benefice de susținere în diferite stadii ale bolii. La pacienții în stare critică, ciclurile scurte de tratament sunt asociate cu o mortalitate mai scăzută în decurs de 28 de zile și cu o mai bună oxigenare, în special la vârstnici, la cei cu număr scăzut de limfocite sau cu alte afecțiuni cu risc ridicat. În cazurile mai ușoare, Tα1 scurtează timpul până la eliminarea virusului și șederea în spital. Rezultatele preliminare privind COVID pe termen lung sugerează că acesta poate ajuta la refacerea rezervelor de limfocite naive, iar datele preliminare privind profilaxia la pacienții dializați sugerează un profil de siguranță bun și o posibilă protecție împotriva rezultatelor severe.

Timosina-α1 (Tα1) în bolile pulmonare umane

Studiile clinice au demonstrat potențialul terapeutic al thymosin-α1 (Tα1) în tratamentul unei game largi de afecțiuni respiratorii. Studiile pe oameni sugerează că Tα1 poate îmbunătăți funcția imunitară, reduce inflamația, promova regenerarea plămânilor și îmbunătăți rezultatele tratamentului în afecțiuni precum bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC), cancerul pulmonar, pneumonia, tuberculoza, leziunile pulmonare legate de sepsis și leziunile pulmonare asociate tratamentului cancerului.

Restabilește echilibrul imunitar în cancerul pulmonar

Adăugarea de thymosin-α1 (Tα1) poate ajuta la reechilibrarea sistemului imunitar la persoanele cu cancer pulmonar. Shi et al (2024) au efectuat un studiu caz-control comparând 50 de pacienți cu cancer pulmonar cu celule non-small (NSCLC) cu 50 de persoane sănătoase. Ei au constatat că pacienții aveau niveluri semnificativ mai ridicate de celule supresoare imune cunoscute sub numele de celule supresoare derivate mieloide HLA-DR-CD14-CD33⁺ (MDSC) comparativ cu controalele sănătoase (1,70 ± 0,52% vs 0,51 ± 0,15%, P < 0,05). După administrarea thymalfascin, numărul acestor celule supresoare tumorale a scăzut semnificativ atât în țesutul tumoral (1,65 ± 0,43% la 1,15 ± 0,50%, P < 0,05), cât și în sânge (1,70 ± 0,52% la 0,59 ± 0,18%, P < 0,05). Aceste rezultate indică faptul că Tα1 poate reduce imunosupresia indusă de tumori și poate contribui la restabilirea unui mediu imunitar mai echilibrat, favorabil controlului tumorilor [1].

Îmbunătățește rezultatele pe termen lung ale tratamentului tuberculozei 

Adăugarea thymosin-α1 (Tα1) la terapia standard pentru tuberculoză (TB) poate îmbunătăți rezultatele pe termen lung pentru pacienții care au și diabet. Wu et al (2022) au efectuat un studiu randomizat care a implicat 120 de persoane cu TB pulmonară și diabet, comparând chimioterapia multidrog pentru TB cu și fără Tα1. După șase luni, ambele grupuri au prezentat rate similare de conversie a sputei, absorbție a leziunilor și închidere a cavității. Cu toate acestea, după 12 luni, grupul care a primit Tα1 a obținut un succes semnificativ mai mare în toate cele trei măsuri (toate P < 0,05). În mod important, studiile imunologice au arătat că Tα1 a crescut numărul de celule care luptă împotriva infecției, cum ar fi celulele CD3⁺, CD4⁺ și celulele natural killer (NK), reducând în același timp numărul de celule CD8⁺, Th17 și Treg. De asemenea, citokinele au trecut la un profil mai puternic protector (Th1), cu niveluri mai scăzute de IL-4 și TNF-α și niveluri mai ridicate de IL-2 și IFN-γ. Efectele secundare au fost comparabile în ambele grupuri, indicând faptul că Tα1 este un stimulent imunitar sigur și eficient pe termen lung la pacienții cu TB și diabet [2].

Accelerează recuperarea și îmbunătățește respirația în cazul BPOC

Timosina-α1 (Tα1) poate accelera recuperarea și îmbunătăți funcția pulmonară în timpul exacerbărilor acute ale bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC). Într-o meta-analiză a 39 de studii clinice care au implicat 3329 de participanți, Cao et al (2024) au constatat că adăugarea Tα1 la terapia de rutină a fost mai eficientă decât tratamentul standard singur. Testele respiratorii s-au îmbunătățit semnificativ: FEV₁ a crescut cu +0,29 L (95% CI 0,26-0,32) și raportul FEV₁/FVC a crescut cu +6,24% (95% CI 3,83-8,65). În plus, nivelurile de oxigen din sânge au crescut cu +7,24 mmHg (95% CI 3,42-11,07) și nivelurile de dioxid de carbon au scăzut cu -5,85 mmHg (95% CI -9,38 la -2,33). Imunitatea s-a îmbunătățit, de asemenea, prin creșterea numărului de celule CD4⁺ cu +7,54 și îmbunătățirea raportului CD4⁺/CD8⁺ (ambele P < 0,001). În plus, spitalizarea a fost redusă cu aproximativ 5,4 zile (MD -5,39; 95% CI -7,82 la -2,97). În concluzie, aceste rezultate arată că Tα1 ajută la restabilirea capacității respiratorii, la creșterea imunității și la reducerea timpului de recuperare în timpul exacerbărilor BPOC [3].

Ajută la prevenirea exacerbărilor viitoare ale BPOC

Utilizarea thymosin-α1 (Tα1) împreună cu îngrijirea standard poate reduce riscul de exacerbări repetate ale BPOC. Zheng și colab. (2008) au studiat 80 de persoane cu BPOC și le-au repartizat aleatoriu să primească îngrijiri de rutină sau injecții cu Tα1 (1,6 mg subcutanat la fiecare două zile timp de 10 doze). Pacienții tratați cu Tα1 au prezentat mai puține exacerbări, perioade de exacerbare mai scurte și un răspuns imunitar mai puternic, inclusiv un număr îmbunătățit de celule CD4 și un echilibru CD4/CD8 mai sănătos. Deși modificările funcției pulmonare nu au fost obiectivul principal al acestui studiu, rata mai scăzută a recidivelor sugerează că Tα1 poate ajuta la prevenirea viitoarelor atacuri de BPOC [4].

Protejează imunitatea și îmbunătățește rezultatele chimioterapiei

Timosina-α1 (Tα1) poate contribui la menținerea apărării imunitare și la îmbunătățirea eficacității chimioterapiei în cancerul pulmonar avansat. Salvati et al (1996) au efectuat un studiu controlat de fază II la care au participat 22 de pacienți cu cancer pulmonar cu celule non-small (NSCLC) avansat. Aceștia au comparat chimioterapia cu ifosfamidă singură cu ifosfamidă administrată în asociere cu doze mici de interferon-α și Tα1. Grupul care a primit asocierea a obținut o rată mai mare de răspuns tumoral (33% față de 10%), un timp semnificativ mai lung înainte de progresia tumorii (P = 0,0059) și o toxicitate sanguină semnificativ mai redusă (niciun eveniment de gradul 3/4 față de 50% în grupul care a primit chimioterapia singură). În mod important, celulele imune, cum ar fi celulele CD4⁺, CD8⁺ și NK, au rămas stabile atunci când s-a utilizat Tα1 în asociere cu interferon-α, în timp ce a existat o scădere bruscă la pacienții care au primit doar chimioterapie. Aceste rezultate sugerează că Tα1 susține sănătatea imunitară și permite un tratament mai eficient și mai bine tolerat al cancerului [5].

Protejează plămânii și celulele imunitare în caz de cancer pulmonar

Thymosin-α1 (Tα1) poate reduce leziunile pulmonare legate de tratament și poate proteja celulele imune în timpul chimioterapiei și radioterapiei combinate. Liu et al (2022) au efectuat un studiu de fază II, GASTO-1043, la care au participat 69 de pacienți cu cancer pulmonar neoplazic cu celule mici inoperabil (LA-NSCLC), comparându-i cu 69 de controale potrivite. Pacienții au primit injecții săptămânale de Tα1, începând cu prima zi de chimio-radioterapie concomitentă (CCRT) și continuând timp de două luni după tratament. Regimul CCRT a constat în docetaxel săptămânal 25 mg/m² și nedaplatină 25 mg/m², cu doze de radiații de 51 Gy în 17 fracții sau 40 Gy în 10 fracții, urmate de o doză de rapel de 15-24 Gy. Adăugarea de Tα1 a redus riscul de pneumonie moderată până la severă de radiații (36,2% vs 53,6%, p = 0,040), a prevenit cicatrizarea pulmonară ușoară târzie (0% vs 3,7%) și a redus limfopenia severă de la 62,1% la 19,1% (p < 0,001). În mod important, cel mai mic număr de limfocite a rămas mai mare pentru Tα1 (0,51 vs 0,30 k/µL, p < 0,001) și nivelurile periculos de ridicate de proteină C reactivă (CRP ≥100 mg/L) au fost mai puțin frecvente (13,8% vs 29,7%, p = 0,029). Profilurile microflorei intestinale au rămas stabile. În concluzie, rezultatele acestui studiu arată că Tα1 reduce în siguranță inflamația pulmonară și păstrează rezistența imunitară în timpul chimioradioterapiei intensive [6].

Întârzie pneumonia asociată cu ventilația mecanică și accelerează recuperarea în unitatea de terapie intensivă

Tratamentele zilnice scurte cu thymosin-α1 (Tα1) pot ajuta pacienții în stare critică să se recupereze mai rapid, reducând în același timp riscul de complicații precoce. Zhang et al (2015) au efectuat un studiu randomizat care a implicat 52 de pacienți conectați la ventilator, comparând tratamentul standard cu și fără Tα1 (1,6 mg subcutanat o dată pe zi timp de șapte zile). Deși numărul total de cazuri de pneumonie asociată ventilatorului (VAP) a fost similar în ambele grupuri, pneumonia s-a dezvoltat mai târziu la pacienții tratați cu Tα1 (p < 0,05). În plus, acești pacienți au petrecut mai puține zile pe ventilație mecanică și în unitatea de terapie intensivă (ambele p < 0,05). La trei și șapte zile, sistemul lor imunitar a arătat o recuperare mai rapidă, cu un număr mai mare de celule care luptă împotriva infecțiilor (CD3⁺ și CD4⁺), un echilibru CD4⁺/CD8⁺ mai sănătos, o activitate mai puternică a monocitelor (HLA-DR) și niveluri mai scăzute de procalcitonină (toate p < 0,05). În concluzie, aceasta înseamnă că, chiar și fără o reducere a numărului total de cazuri de pneumonie, Tα1 a ajutat pacienții să își recupereze funcția imunitară și să părăsească mai repede unitatea de terapie intensivă [7].

Îmbunătățește respirația și ameliorează inflamația căilor respiratorii în cazul BPOC

Adăugarea thymosin-α1 (Tα1) la tratamentul standard poate ajuta persoanele cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) să se recupereze mai bine în timpul exacerbărilor. Jia et al (2015) au efectuat un studiu randomizat care a implicat 84 de pacienți spitalizați pentru exacerbări acute ale BPOC (AECOPD). Participanții au primit Tα1 subcutanat timp de patru săptămâni sau placebo împreună cu terapia de rutină. Cei tratați cu Tα1 au prezentat niveluri mai bune ale oxigenului din sânge (PaO₂) și ale dioxidului de carbon (PaCO₂) (ambele p < 0,01) și o funcție pulmonară mai bună la spirometrie comparativ cu valoarea inițială și placebo. Studiile imunologice au arătat, de asemenea, niveluri mai ridicate ale celulelor CD4⁺, echilibru CD4⁺/CD8⁺ îmbunătățit și IFN-γ mai ridicat, în timp ce semnalele imune dăunătoare, cum ar fi IL-4, IL-8 și leucotriena B4, au scăzut (toate p < 0,05-0,01). Aceste rezultate sugerează că Tα1 poate atenua inflamația căilor respiratorii, poate spori funcția imună și poate îmbunătăți respirația în timpul exacerbărilor BPOC [8].

Reduce infecțiile și inflamațiile pulmonare după traheotomie

Administrarea zilnică de thymosin-α1 (Tα1) poate ajuta la controlul infecției pulmonare și la reducerea inflamației la pacienții cu risc ridicat din unitatea de terapie intensivă după traheotomie. Huang et al (2006) au repartizat aleatoriu 42 de pacienți în stare critică care au suferit o traheotomie într-un grup care a primit 1,6 mg Tα1 subcutanat o dată pe zi timp de șapte zile sau într-un grup care a primit soluție salină. Cei care au primit Tα1 au prezentat mai puține infecții pulmonare și niveluri semnificativ mai scăzute de globule albe, proteină C reactivă (CRP), TNF-α și IL-6 (toate p < 0,05). Aceste rezultate indică faptul că Tα1 ajută la reglarea răspunsurilor imunitare și la protejarea împotriva infecțiilor grave în acest grup vulnerabil [9].

Consolidarea controlului infecțiilor și accelerarea recuperării în cazurile de pneumonie severă cu septicemie

Adăugarea thymosin-α1 (Tα1) la tratamentul precoce poate ajuta pacienții cu pneumonie severă și sepsis să se recupereze mai repede și să combată mai bine infecția. Chen et al (2022) au studiat 81 de pacienți care au primit tratament precoce standard și extract intravenos din plante Xuebijing. Ei au comparat Xuebijing singur cu Xuebijing în combinație cu Tα1 (injecții subcutanate; programul exact nu a fost descris pe deplin). Pacienții care au primit Tα1 au prezentat o îmbunătățire mai rapidă a semnelor vitale, cum ar fi temperatura corpului, frecvența respiratorie, ritmul cardiac și numărul de globule albe (toate p < 0,05). În plus, rezultatele gazometriei sanguine s-au îmbunătățit, s-au înregistrat niveluri mai scăzute de dioxid de carbon (PaCO₂) și un echilibru acido-bazic mai bun. Markerii de inflamație, inclusiv IL-6, TNF-α și CRP, au scăzut mai abrupt, în timp ce eliminarea bacteriilor și răspunsul general la tratament au fost mai mari (ambele p < 0,05). Aceste rezultate sugerează că adăugarea de Tα1 poate accelera recuperarea și îmbunătăți controlul infecției în pneumonia severă cu sepsis [10].

Timosina-α1 (Tα1) în modelele experimentale de boli pulmonare

Studiile preclinice care utilizează o gamă largă de modele animale au arătat că thymosin-α1 (Tα1) poate modula răspunsurile imune, reduce inflamația și proteja structura și funcția pulmonară. Aceste studii evidențiază potențialul său de a preveni sau reduce deteriorarea țesuturilor, de a promova repararea și de a restabili funcția respiratorie într-o varietate de boli pulmonare. Ea poate ajuta sistemul imunitar să lupte împotriva cancerului după ce acesta a fost slăbit de chimioterapie. Garaci et al. (1990) au testat pe șoareci o abordare în trei etape: o singură doză mare de ciclofosfamidă (200 mg/kg) pentru a inhiba mecanismele de apărare tumorală, urmată de Tα1 (200 µg/kg zilnic timp de patru zile) și două zile mai târziu de interferon-α/β (3 × 10⁴ UI/șoarece). Această secvență a dus la micșorarea aproape completă a tumorii, la o supraviețuire semnificativ mai lungă și la o reactivare puternică a celulelor natural killer (NK), care sunt celule imunitare cheie care distrug tumorile. Tumorile au devenit dens populate cu celule imunitare, iar atunci când celulele NK au fost blocate, beneficiile au dispărut. Aceste rezultate arată că Tα1 poate restabili o imunitate antitumorală puternică după chimioterapie [11]. În plus, Mao (2023) a rezumat dovezi clinice care arată că Tα1 poate îmbunătăți supraviețuirea după chirurgia cancerului pulmonar și hepatic, poate proteja sistemul imunitar în timpul chimio-radioterapiei în cancerul pulmonar avansat și poate spori efectul imunoterapiilor moderne, cum ar fi inhibitorii punctului de control, reducând în același timp efectele secundare legate de intestin. În mod important, Tα1 acționează prin transformarea celulelor imunitare care sprijină tumorile în luptători activi, transformând tumorile "reci" în ținte mai receptive la imunitate și îmbunătățind răspunsurile antitumorale induse de celulele T [12].

În plus, aceasta poate ajuta pacienții să rămână sănătoși și să tolereze mai bine terapia împotriva cancerului prin protejarea mai multor organe. Bellet et al (2021) au arătat în modele de boală că Tα1 repară bariera intestinală, echilibrează imunitatea intestinală și sistemică, protejează ficatul și pancreasul și îmbunătățește sănătatea metabolică. Deși nu este un studiu direct privind cancerul, astfel de efecte pot ajuta persoanele care urmează un tratament împotriva cancerului să evite complicațiile și să mențină rezistența tratamentului [13]. Într-un alt studiu, Kharazmi-Khorassani și Asoodeh (2019) au tratat celulele cancerului pulmonar (A549) cu thymosin-α1 (Tα1) la o concentrație de 3-48 µg/ml timp de 24 de ore. Acest lucru le-a încetinit creșterea și mișcarea, a redus nivelurile moleculelor oxidative dăunătoare și a îmbunătățit enzimele antioxidante naturale (catalază, SOD și GPx) fără a induce moartea celulară. Aceste constatări sugerează că Tα1 poate reduce agresivitatea celulelor canceroase, ajutându-le să facă față mai eficient stresului oxidativ [14].

Studiile clinice confirmă faptul că thymosin-α1 (Tα1) este un adjuvant sigur și util la tratamentele standard pentru cancerul pulmonar. Liu și Lu (2023) au constatat că adăugarea Tα1 la chimioterapie sau chimioradioterapie îmbunătățește supraviețuirea globală și reduce riscul de infecție. Atunci când este utilizat după operație, acesta accelerează regenerarea sistemului imunitar și prelungește timpul până la recidiva tumorii. Tα1 realizează acest lucru prin consolidarea imunității antitumorale, prin creșterea numărului de celule T care omoară celulele tumorale și prin creșterea sensibilității tumorilor la atacul imunitar. De asemenea, poate reduce efectele secundare legate de tratament, ajutând pacienții să continue terapia și să beneficieze mai mult de medicamentele moderne, cum ar fi inhibitorii punctului de control imun [15]. În plus, poate ajuta la reducerea leziunilor pulmonare cauzate de iradierea toracică, fără a crește riscul de deces. Yu et al. (2011) au efectuat un studiu de 24 de săptămâni pe șoareci, comparând trei grupuri: fără iradiere, numai iradiere și iradiere plus Tα1. Șoarecii din grupul Tα1 au primit 1,6 mg/kg o dată pe zi subcutanat. Ratele mortalității au rămas similare în grupul care a primit doar radioterapie și în grupul care a primit radioterapie în asociere cu Tα1 (2/10 versus 3/14 la săptămânile 23-24). Cu toate acestea, a existat o acumulare de lichid în jurul plămânilor (efuziune pleurală) în grupul care a primit doar radioterapie, care nu a apărut în grupul tratat cu Tα1. Atât la săptămânile 8, cât și la săptămânile 24, Tα1 a redus scurgerile de proteine pulmonare, infiltrarea celulelor imune totale și acumularea de neutrofile comparativ cu radioterapia singură. În plus, Tα1 a crescut prezența macrofagelor la săptămâna 8 și a scăzut scorurile fibrozei pulmonare mai târziu în studiu. Aceste rezultate sugerează că Tα1 poate atenua inflamația și reduce cicatricile după radioterapia toracică fără a afecta supraviețuirea [16].

În plus, aceasta poate crește semnificativ eficacitatea chimioterapiei și a imunoterapiei atunci când este utilizată secvențial. Mastino și colab. (1992) au testat o abordare combinată la șoareci cu cancer pulmonar Lewis. Animalele au primit o singură doză mare de ciclofosfamidă (200 mg/kg), urmată de thymosin-α1 (Tα1) (200 µg/kg pe zi timp de patru zile) și, două zile mai târziu, interleukină-2 (IL-2). Nici Tα1, nici IL-2 utilizate singure sau chiar în combinație cu chimioterapia nu au produs aceleași rezultate ca administrarea ambelor medicamente după chimioterapie. Secvența completă a eliminat complet tumorile la mulți șoareci, a prelungit supraviețuirea și a indus un răspuns imunitar puternic de ucidere a tumorilor, cu o infiltrare intensă a limfocitelor în interiorul tumorilor. Îndepărtarea celulelor CD4, CD8 sau natural killer (NK) sau suprimarea completă a imunității a eliminat beneficiul, demonstrând că aceste celule imunitare au fost esențiale pentru succes [17].

În infecția cu SARS-CoV-2, thymosin-α1 (Tα1) poate afecta modul în care SARS-CoV-2 intră în celulele căilor respiratorii. Zhang et al (2022) au utilizat modele de celule ale căilor respiratorii umane și au constatat că Tα1 a redus proteina ACE2, un receptor major de intrare pentru viruși precum SARS-CoV-2, într-o manieră dependentă de doză (p < 0,001). De asemenea, a redus nivelurile de angiotensină (1-7), menținând niveluri stabile ale altor proteine legate de ACE, dar activitatea globală a ACE a fost redusă. Aceste constatări sugerează că Tα1 poate contribui la limitarea intrării virale în sistemul respirator prin modularea căii ACE/ACE2 [18]. În plus, aceasta prezintă un potențial de inhibare a formării și răspândirii cancerului. Moody (2007) a testat administrarea zilnică de Tα1 (0,4 mg/kg subcutanat) în mai multe modele de cancer. La șoarecii A/J expuși la cancer pulmonar indus de uretan chimic, Tα1 a redus numărul tumorilor pulmonare cu 15-45% și a încetinit creșterea celulelor tumorale în experimentele de laborator. În modelele de cancer mamar, inclusiv șobolani expuși la NMU și șoareci transgenici cu tumori induse de SV40, administrarea zilnică de Tα1 a îmbunătățit supraviețuirea și a redus încărcătura tumorală atât în cancerele dependente de hormoni, cât și în cele independente de hormoni. Aceste rezultate indică faptul că Tα1 poate acționa atât direct asupra celulelor tumorale, încetinindu-le creșterea, cât și indirect, îmbunătățind imunitatea pentru a preveni formarea și creșterea tumorilor [19].

Timosina-α1 (Tα1) oferă beneficii pe termen lung în prevenirea cancerului. Moody și colab. (2000) au efectuat un alt studiu pe termen lung pe șoareci A/J folosind uretan (400 mg/kg prin injectare) pentru a induce tumori pulmonare, urmat de administrarea zilnică de Tα1 (0,4 mg/kg). Numărul de tumori a scăzut cu aproximativ 45% după 2,5 luni, 40% după 3 luni și 17% după 4 luni comparativ cu grupul de control. Tα1 a crescut, de asemenea, nivelul celulelor albe din sânge, sugerând un răspuns imunitar mai puternic. Interesant, peptide naturale asemănătoare cu Tα1 au fost detectate atât în țesutul pulmonar normal, cât și în cel tumoral, sugerând existența unui sistem de apărare încorporat în plămâni. Luate împreună, aceste rezultate arată că Tα1 poate asigura prevenirea cancerului pe termen lung prin creșterea imunității și prin acțiunea directă asupra mediului pulmonar [20].

Timosina-α1 (Tα1) în tratamentul COVID-19

Timosina-α1 (Tα1) pare să reechilibreze răspunsul imunitar excesiv observat în COVID-19, ajutând în același timp pacienții să se recupereze mai repede și să evite progresia severă a bolii. Matteucci et al (2020) au studiat celulele sanguine ale persoanelor cu COVID-19 confirmat pentru a înțelege modul în care Tα1 afectează activarea imunitară. Ei s-au concentrat pe celulele T CD8⁺, care în COVID-19 au prezentat o supraexprimare puternică a genelor legate de inflamație, creând un model de "furtună de citokine". Atunci când aceste celule au fost tratate cu Tα1 în laborator, expresia genelor inflamatorii a scăzut și supraactivitatea unui subset de celule CD8⁺ de tip " " a scăzut. Acest lucru sugerează că Tα1 poate restabili un echilibru imunitar mai sănătos sub stresul inflamator extrem observat cu COVID-19 [21]. Pe baza acestui efect imunomodulator, studiile clinice au arătat că Tα1 poate îmbunătăți rezultatele pentru pacienții spitalizați. Wang et al (2023) au efectuat o analiză retrospectivă a 338 de pacienți cu pneumonie moderată COVID-19, dintre care unii au primit doar tratament standard, în timp ce alții au primit thymalfascin (Tα1 sintetic) împreună cu tratamentul standard. Cei care au primit Tα1 au avut o ședere mai scurtă în spital (p < 0,01), o ameliorare mai rapidă a febrei și a oboselii și zone mai mici de pneumonie pe scanările CT (p < 0,05). În plus, analizele de sânge au arătat markeri inflamatori mai mici (CRP și PCT). Analiza multivariată a confirmat că thymalfascina a redus în mod independent riscul de progresie a bolii la pneumonie severă și a ajutat pacienții să elimine virusul mai rapid, în special adulții tineri [22].

De asemenea, prezintă beneficii pentru pacienții care suferă de cele mai severe forme de COVID-19. Wu et al (2020) au studiat 334 de pacienți grav bolnavi din opt spitale din China. Participanții au primit Tα1 la o doză de 1,6 mg subcutanat o dată pe zi sau la fiecare 12 ore timp de mai mult de cinci zile, împreună cu îngrijirea standard. În mod important, mortalitatea la 28 de zile a fost semnificativ mai scăzută cu Tα1 (P = 0,016), în timp ce mortalitatea la 60 de zile a rămas neschimbată. Pacienții din grupul cu cel mai mare risc, cum ar fi cei cu vârsta peste 64 de ani sau cei care prezintă indicatori slabi, cum ar fi numărul foarte scăzut de limfocite ( 3, APACHE II > 7) au beneficiat cel mai mult. În aceste grupuri, Tα1 a redus riscul de deces la 28 de zile (HR 0,11, p = 0,013) și a îmbunătățit oxigenarea (PaO₂/FiO₂, p = 0,036). Supraviețuitorii au avut tendința de a rămâne mai mult timp în spital, reflectând îmbunătățirea supraviețuirii în faza critică [23]. În mod similar, Liu et al (2020) au evaluat 76 de pacienți cu COVID-19 sever în două spitale din Wuhan și au constatat că Tα1 a redus mortalitatea (11,11% vs 30,00%, p = 0,044). De asemenea, a restabilit nivelul limfocitelor, în special la pacienții vârstnici și la cei cu un număr foarte scăzut de limfocite la momentul inițial. Tα1 a crescut numărul de celule T CD8⁺ și CD4⁺, a scăzut nivelul markerilor de epuizare (PD-1 și Tim-3) pe celulele CD8⁺ și a crescut numărul cercurilor de excizie a receptorilor celulelor T (TREC), un semn al producției de noi celule T în timus. Cei cu un număr foarte scăzut de celule CD8⁺ (<400/µl) sau CD4⁺ (<650/µl) au beneficiat cel mai mult. Luate împreună, aceste rezultate sugerează că Tα1 nu numai că ameliorează inflamația periculoasă, dar ajută și la reconstrucția celulelor care luptă împotriva infecției, îmbunătățind supraviețuirea și recuperarea în cazurile grave și critice de COVID-19 [24].

În plus, poate ajuta pacienții cu un curs ușor de COVID-19 să elimine virusul mai repede și să părăsească spitalul, chiar dacă nu pare să prevină agravarea bolii sau decesul. Huang et al (2021) au analizat 1388 de pacienți cu un curs non-sever de COVID-19, dintre care 232 (16,7%) au primit thymosin-α1 (Tα1) împreună cu îngrijirea standard, iar 1156 (83,3%) au primit doar îngrijirea standard. După ajustarea pentru factorii de risc de bază, nu au existat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește progresia către boala severă (2,17% vs 2,71%) și decesul (0,54% vs 0%). Cu toate acestea, pacienții tratați cu Tα1 au excretat virusul pentru o perioadă mai scurtă (mediana 13 vs 16 zile, p = 0,025) și au avut o ședere mai scurtă în spital (14 vs 18 zile, p < 0,001). În schimb, durata simptomelor și utilizarea antibioticelor nu au prezentat diferențe semnificative. Aceste rezultate sugerează că, deși Tα1 nu previne agravarea evoluției ușoare a COVID-19 sau nu reduce mortalitatea, poate accelera eradicarea virală și externarea din spital, reducând potențial povara asupra sistemelor de sănătate [25]. Aceasta poate contribui la scăderea riscului de deces precoce și la reducerea inflamației la pacienții spitalizați cu COVID-19. Wang et al (2022) au studiat 95 de pacienți internați la Wuhan Third Hospital între 31 ianuarie și 4 martie 2020. Dintre aceștia, 31 au primit Tα1 după admitere și 64 nu. La ziua 28, rata mortalității a fost de 35,5% în grupul Tα1 comparativ cu 28,1% în grupul de control. Deși curbele inițiale de supraviețuire Kaplan-Meier au arătat doar o tendință de îmbunătățire, analiza Cox multivariată a arătat un avantaj semnificativ de supraviețuire pentru Tα1 (HR 0,15, 95% CI 0,04-0,55, p = 0,004) și analiza ponderată suplimentară a confirmat îmbunătățirea supraviețuirii la 28 de zile (HR 0,45, 95% CI 0,25-0,84, p = 0,012). Factorii asociați cu un risc mai mare de deces au inclus vârsta înaintată, boala renală cronică, numărul scăzut de limfocite la momentul inițial și utilizarea metilprednisolonei. Pentru alte rezultate, numărul de zile fără ventilație mecanică și recuperarea limfocitelor au fost similare, dar nivelul proteinei C reactive (CRP) a scăzut mai mult cu Tα1, demonstrând un efect antiinflamator. Regimul de dozare nu a fost descris în detaliu. În concluzie, aceste rezultate sugerează că Tα1 poate îmbunătăți supraviețuirea timpurie și reduce inflamația la pacienții spitalizați cu COVID-19, chiar dacă nu scurtează timpul de ventilație mecanică sau nu accelerează recuperarea limfocitelor [26].

În plus, thymosin-α1 (Tα1) pare să regleze cu precizie răspunsul imun la SARS-CoV-2 fără a reduce activitatea celulelor T, iar efectul său este consecvent pentru toate grupele de vârstă. Espinar-Buitrago et al (2023) au efectuat un studiu in vitro folosind celule imune atât de la donatori vârstnici (60-90 de ani), cât și de la donatori mai tineri. Ei au constatat că α1Thy (Tα1) a crescut markerii de activare (CD40, CD80, TIM-3) și a stimulat producția de TNF-α în celulele dendritice plasmocitoide (pDCs). În culturile mixte, în care celulele dendritice au activat celulele T cu peptide virale, α1Thy a redus producția globală de citokine inflamatorii, dar a păstrat funcția celulelor T și răspunsurile multi-cytokine. De asemenea, a scăzut nivelurile CD40L pe celulele T CD8⁺ și a crescut nivelurile PD-1 pe celulele T CD4⁺, ajutând la reglarea fină a nivelurilor de activare. În mod important, aceste efecte au fost similare atât la donatorii mai în vârstă, cât și la cei mai tineri, demonstrând că vârsta nu a limitat capacitatea Tα1 de a restabili echilibrul imunitar. Aceste constatări confirmă faptul că Tα1 poate fi o potențială opțiune terapeutică sau un potențator de vaccin în COVID-19, inclusiv la vârstnici [27]. În plus, poate contribui la repararea leziunilor imunitare pe termen lung observate în sechelele acute ale SARS-CoV-2 (PASC sau COVID pe termen lung). Minutolo et al (2023) au analizat celule sanguine de la persoane cu COVID pe termen lung, o afecțiune caracterizată prin pierderea celulelor T și B naive, expansiunea celulelor T cu memorie și activarea continuă a sistemului imunitar. Atunci când aceste celule au fost tratate cu Tα1 ex vivo, fondul de limfocite naive a fost refăcut, iar creșterea excesivă a celulelor T cu memorie a fost redusă. Aceste efecte au fost mai puternice la persoanele care prezentau COVID-19 acută severă și necesitau asistență respiratorie. Observațiile clinice au legat aceste modificări imunologice de ameliorarea simptomelor sistemice și psihiatrice ale COVID pe termen lung. În plus, aceste rezultate sunt în concordanță cu rapoartele conform cărora Tα1 reduce mortalitatea și timpul de spitalizare în COVID-19 acută prin restabilirea imunității celulelor T. În concluzie, rezultatele sugerează că Tα1 poate ajuta la corectarea dereglementării imune pe termen lung în PASC și poate fi valoros ca terapie dincolo de faza acută a infecției [28].

De asemenea, pare să accelereze reconstituirea imunitară și poate îmbunătăți rezultatele pentru pacienții cu COVID-19 sever și număr redus de limfocite. Shehadeh et al (2023) au efectuat un studiu pilot prospectiv, deschis, randomizat, care a implicat 49 de pacienți COVID-19 spitalizați cu hipoxemie și limfocitopenie. Participanții au fost repartizați aleatoriu pentru a primi doar tratament standard sau tratament standard combinat cu thymalfascin (Tα1 sintetic). Deși rata generală de recuperare clinică nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic, tendințele au fost în favoarea Tα1: în rândul celor care au necesitat oxigen cu debit scăzut la momentul inițial, raportul de risc al subdistribuției (sHR) pentru recuperarea clinică a fost de 1,48 (95% CI 0,68-3,25), iar în rândul celor care au primit oxigen cu debit ridicat a fost de 1,28 (95% CI 0,35-4,63). În mod important, pacienții care au primit oxigen cu debit scăzut și tratați cu Tα1 au avut o creștere de 3,84 ori a numărului de celule T CD4⁺ din ziua 1 până în ziua 5 comparativ cu grupul de control (p = 0,01), indicând o revenire mai rapidă a imunității. Au existat nouă evenimente adverse grave în grupul Tα1, dar niciunul dintre acestea nu a fost legat de medicament. Astfel, deși aceste rezultate sunt exploratorii și la scară mică, ele sugerează că Tα1 poate promova în siguranță regenerarea celulelor T și poate contribui la rezultate clinice mai bune la pacienții COVID-19 hipoxemici și imunocompromiși, ceea ce necesită confirmare în studii mai mari [29].

Alte studii au arătat că thymosin-α1 (Tα1) poate reduce riscul de deces în cazul COVID-19 moderat sau sever, deși efectul său asupra ventilației și șederii în spital rămâne neclar. Soeroto et al (2023) au efectuat o revizuire sistematică și o meta-analiză a opt studii privind persoanele cu COVID-19 moderată până la severă sau critică. Datele grupate au arătat o mortalitate mai scăzută cu Tα1 comparativ cu îngrijirea standard (RR 0,59, 95% CI 0,37-0,93, p = 0,02), în ciuda variabilității inter-studiu ridicate (I² = 84%). În schimb, Tα1 nu a redus semnificativ nevoia de ventilație mecanică (RR 0,83, 95% CI 0,48-1,44, p = 0,51) sau nu a scurtat durata spitalizării (diferența medie +2,32 zile; nesemnificativă din punct de vedere statistic). Analiza ulterioară a sugerat că beneficiul mortalității poate depinde de factori precum dimensiunea studiului și sexul pacientului. Dozele și programele au variat semnificativ între studii. În general, aceste rezultate sugerează că Tα1 este asociat cu mai puține decese, dar prezintă rezultate inconsecvente în ceea ce privește utilizarea ventilației și durata spitalizării, subliniind necesitatea unor studii randomizate mari și de înaltă calitate pentru a clarifica rolul său și dozajul optim [30]. În plus, aceasta arată promisiuni timpurii ca opțiune profilactică pentru pacienții cu hemodializă pe termen lung, care sunt un grup cu risc deosebit de COVID-19 severă. Tuthill et al . (2023) au efectuat un studiu pilot randomizat care a implicat 194 de pacienți cu dializă, alocându-i unui grup care a primit thymalfascin (Tα1) la o doză de 1,6 mg subcutanat de două ori pe săptămână timp de opt săptămâni sau unui grup care nu a primit Tα1. Participanții au fost urmăriți timp de patru luni după tratament. Până în iulie 2022, au existat trei decese în grupul Tα1, comparativ cu șapte în grupul de control, iar complicațiile grave COVID-19 au apărut ceva mai rar (cinci vs șapte cazuri). Majoritatea participanților erau deja vaccinați (91 Tα1; 76 control). Rezultatele preliminare au sugerat un potențial beneficiu de supraviețuire și o severitate mai scăzută a bolii cu Tα1, fără noi probleme de siguranță. La momentul redactării, rezultatele definitive privind răspunsul anticorpilor și rezultatele pe termen lung erau încă așteptate. În concluzie, aceste date preliminare sugerează că utilizarea profilactică a Tα1 este bine tolerată și poate contribui la protejarea pacienților dializați cu risc ridicat împotriva COVID-19 sever [31].

Dozajul de thymosin-α1 (Tα1) în boala pulmonară și COVID-19

În studiile COVID-19 și SARS-CoV-2 examinate, ori de câte ori a fost administrată doza clinică de thymosin-α1 (Tα1), aceasta a fost de 1,6 mg pe injecție subcutanată (SC), iar programul a fost ajustat în funcție de condițiile clinice. Într-o cohortă multicentrică de pacienți în stare critică cu COVID-19, Tα1 a fost administrată la 1,6 mg SC o dată pe zi (q.d.) sau la fiecare 12 ore (q12h) timp de cinci zile. Într-un studiu pilot randomizat de profilaxie la pacienții hemodializați pe termen lung, regimul de administrare a fost de 1,6 mg SC de două ori pe săptămână timp de opt săptămâni. 

Dozarea thymosin-α1 (Tα1) în COVID-19 a fost în general în concordanță cu studiile publicate. Majoritatea protocoalelor de tratament acut au utilizat o doză de 1,6 mg administrată o dată sau de două ori pe zi ca parte a ciclurilor scurte de tratament. În schimb, regimurile profilactice sau de întreținere pentru populațiile cu risc ridicat, cum ar fi pacienții dializați pe termen lung, au utilizat de obicei o doză de 1,6 mg de două ori pe săptămână timp de mai multe săptămâni. Acest regim reflectă modul în care Tα1 este adaptat diferitelor nevoi clinice, cu o frecvență mai mare în boala acută și o doză mai mică, fixă, în profilaxie sau suport imunitar.

Disclaimer

Acest articol a fost redactat în scopuri educative și are ca scop sensibilizarea cu privire la substanța în discuție. Este important să rețineți că articolul se referă la substanță în general - nu este o descriere a unui produs specific (reactiv chimic). Nu sugerăm utilizarea reactivilor chimici pe oameni - acest lucru este interzis prin lege, pentru ca un produs să fie utilizat pentru tratament trebuie să fie înregistrat ca medicament. Informațiile conținute în text se bazează pe studiile științifice disponibile și nu sunt destinate să constituie sfaturi medicale sau să promoveze automedicația. Cititorul trebuie să se consulte cu un profesionist calificat în domeniul sănătății pentru toate deciziile legate de sănătate și tratament.

Referințe

1. Shi, F., Qiu, H., Yan, J., Ke, C. și Li, Y. (2024). Efectele thymalfascin asupra celulelor supresoare derivate mieloide la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-small. Jurnalul american de cercetare translațională, 16(5), 1790-1797. https://doi.org/10.62347/QSWS7848 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38883367/
2. Wu, L., Luo, P. P., Tian, Y. H., Chen, L. Y. și Zhang, Y. L. (2022). Eficacitatea clinică a thymosin alfa 1 combinată cu chimioterapia multimodală și efectul său asupra funcției imune a pacienților cu tuberculoză pulmonară complicată de diabet zaharat. Pakistan Journal of Medical Sciences, 38(1), 179-184. https://doi.org/10.12669/pjms.38.1.4419. PMID: 35035422; PMCID: PMC8713191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35035422/
3. Cao, A., Feng, F. și Zhou, X. (2024). Timosina alfa 1 în combinație cu tratamentul standard al exacerbării acute a bolii pulmonare obstructive cronice: o revizuire sistematică și o meta-analiză. Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan, 34(12), 1497–1507. https://doi.org/10.29271/jcpsp.2024.12.1497 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39648386/
4. Zheng, B., Cheng, D., Xu, G., Fan, L., Yang, Y. și Yang, W. (2008). Efectul profilactic al thymosin alfa 1 asupra exacerbării acute a bolii pulmonare obstructive cronice. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 39(4), 588-590. PMID: 18798500 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18798500/
5. Salvati, F., Rasi, G., Portalone, L., Antilli, A. și Garaci, E. (1996). Tratamentul combinat cu thymosin alfa-1 și doze mici de interferon alfa după ifosfamidă pentru cancerul pulmonar cu celule non-small: un studiu controlat de fază II. Cercetare anticancer, 16(2), 1001-1004. PMID: 8687090 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8687090/
6. Liu, F., Qiu, B., Xi, Y., Luo, Y., Luo, Q., Wu, Y., Chen, N., Zhou, R., Guo, J., Wu, Q., Xiong, M. și Liu, H. (2022). Eficacitatea thymosin α1 în tratamentul pneumoniei de radiații la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-small local avansat tratat cu chimio-radioterapie concomitentă: un studiu clinic de fază 2 (GASTO-1043). Jurnalul internațional de radio-oncologie, biologie, fizică, 114(3), 433-443. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2022.07.009. PMID: 35870709 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35870709/
7. Zhang, S., Li, K., Wang, Y., Ye, B., Pan, Y. și Shi, X. (2015). [Efectul preventiv al thymosin alfa-1 împotriva pneumoniei precoce asociate cu ventilația mecanică la pacienții ventilați mecanic]. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 46(6), 957-959. PMID: 26867337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26867337/
8. Jia, Z., Feng, Z., Tian, R., Wang, Q. și Wang, L. (2015). Timosina α1 combinată cu tratamentul de rutină suprimă răspunsul inflamator și îmbunătățește calitatea vieții la pacienții cu AECOPD. Imunofarmacologie și imunotoxicologie, 37(4), 388-392. https://doi.org/10.3109/08923973.2015.1069837 (PMID: 26250523) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26250523/
9. Huang, D., Yang, M., Peng, W., Chen, X. și Chen, Z. (2006). Prevenirea și tratamentul infecției pulmonare cu thymosin alfa1 la pacienții în stare critică după traheotomie. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 26(1), 128-129. PMID: 16495194 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16495194/
10. Chen, Y., Zhou, L., Wang, J., Gu, T. și Li, S. (2022). Efectul clinic al Xuebijing combinat cu thymosin α1 la pacienții cu pneumonie severă complicată de sepsis și efectul său asupra factorilor inflamatori serici. Biologie celulară și moleculară, 67(6), 228–235. https://doi.org/10.14715/cmb/2021.67.6.30 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35818192/
11. Garaci, E., Mastino, A., Pica, F. și Favalli, C. (1990). Tratamentul combinat cu thymosin alfa 1 și interferon după administrarea de ciclofosfamidă vindecă cancerul pulmonar Lewis la șoareci. Imunologia cancerului, imunoterapia, 32(3), 154-160. https://doi.org/10.1007/BF01771450 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2126987/
12. Mao, L. (2023). Timosina alfa 1 - noi aplicații în era imuno-oncologiei. Imunofarmacologie internațională, 117, 109952. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109952 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36871535/
13. Bellet, M. M., Borghi, M., Pariano, M., Renga, G., Stincardini, C., D'Onofrio, F., Brancorsini, S., Garaci, E., Costantini, C. și Romani, L. (2021). Timosina alfa 1 exercită efecte extrapulmonare benefice în fibroza chistică. European Journal of Medicinal Chemistry, 209, 112921. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112921 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33071052/
14. Kharazmi-Khorassani, J. și Asoodeh, A. (2019). Thymosin alfa-1; o peptidă naturală care inhibă proliferarea celulară, migrația celulară, nivelurile de specii reactive de oxigen și promovează activitatea enzimatică antioxidantă într-o linie celulară de adenocarcinom pulmonar uman (A549). Toxicologia mediului, 34(8), 941-949. https://doi.org/10.1002/tox.22765https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31067016/ 
15. Liu, Y., & Lu, J. (2023). Mecanismul de acțiune și aplicarea clinică a thymosinei în tratamentul cancerului pulmonar. Frontiere în imunologie, 14, 1237978. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1237978 【PMID: 37701432 | PMCID: PMC10493777】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37701432/
16. Yu, R., Sun, Y., Cai, Q., Li, Y. și Zhu, G. (2011). Efectele thymosin alfa-1 asupra pneumoniei induse de radiații. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 14(3), 187-193. https://doi.org/10.3779/j.issn.1009-3419.2011.03.02 【PMID: 21426658 | PMCID: PMC5999649.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21426658/ 
17. Mastino, A., Favalli, C., Grelli, S., Rasi, G., Pica, F., Goldstein, A. L. și Garaci, E. (1992). Terapia combinată cu timozină alfa 1 sporește efectul antitumoral al interleukinei-2 cu ciclofosfamidă în tratamentul cancerului pulmonar Lewis la șoareci. Jurnalul Internațional de Cancer, 50(3), 493-499. https://doi.org/10.1002/ijc.2910500327 【PMID: 1735618】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1735618/
18. Zhang, Y. H., Wang, W. Y., Pang, X. C., Wang, Z., Wang, C. Z., Zhou, H., Zheng, B. și Cui, Y. M. (2022). Thymosin-α1 se leagă de ACE și reglează în jos expresia ACE2 în epiteliul uman al căilor respiratorii . Frontiers in Bioscience (ediție specială), 27(2), 48. https://doi.org/10.31083/j.fbl2702048 【PMID: 35226991】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35226991/
19. Moody, T. W. (2007). Timozina alfa1 ca agent chimiopreventiv în cancerul pulmonar și de sân. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112(1), 297-304. https://doi.org/10.1196/annals.1415.040 【PMID: 17567944】 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17567944/
20. Moody, T. W., Leyton, J., Zia, F., Tuthill, C., Badamchian, M. și Goldstein, A. L. (2000). Timozina alfa1 are efecte chimiopreventive asupra formării adenomului pulmonar la șoarecii A/J. Cancer Letters, 155(2), 121-127. https://doi.org/10.1016/s0304-3835(00)00405-5 【PMID: 10822126】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10822126/
21. Matteucci, C., Minutolo, A., Balestrieri, E., Petrone, V., Fanelli, M., Malagnino, V., Ianetta, M., Giovinazzo, A., Barreca, F., Di Cesare, S., De Marco, P., Miele, M. T., Toschi, N., Mastino, A., Vallebona, P. S., Bernardini, S., Rogliani, P., Sarmati, L., Andreoni, M., Grelli, S., Garaci, E. (2020). Timosina alfa 1 atenuează furtuna de citokine în celulele sanguine ale pacienților cu boala coronavirus 2019. Open Forum Infectious Diseases, 8(1), ofaa588. https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa588 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506065/
22. Wang, Z., Wang, C., Fei, X., Wu, H., Niu, P. și Shen, C. (2023). Terapia cu thymalfascin accelerează reabilitarea după pneumonia indusă de COVID-19 prin mecanisme antiinflamatorii. Pneumonie, 15(1), 14. https://doi.org/10.1186/s41479-023-00116-6 【PMID: 37743481】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37743481/
23. Wu, M., Ji, J.-J., Zhong, L., Shao, Z.-Y., Xie, Q.-F., Liu, Z.-Y., Wang, C.-L., Su, L., Feng, Y.-W., Liu, Z.-F. și Yao, Y.-M. (2020). Terapia cu timozină α1 la pacienții în stare critică cu COVID-19: un studiu de cohortă retrospectiv multicentric. International Immunopharmacology, 88, 106873. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106873 【PMID: 32795897, PMCID: PMC7409727】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32795897/
24. Liu, Y., Pan, Y., Hu, Z., Wu, M., Wang, C., Feng, Z., Mao, C., Tan, Y., Liu, Y., Chen, L., Li, M., Wang, G., Yuan, Z., Diao, B., Wu, Y. și Chen, Y. (2020). Thymosin alfa 1 reduce mortalitatea în boala severă indusă de coronavirus 2019 prin restabilirea limfocitopeniei și regenerarea celulelor T epuizate. Boli infecțioase clinice, 71(16), 2150-2157. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa630 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32442287/
25. Huang, C., Fei, L., Xu, W., Li, W., Xie, X., Li, Q. și Chen, L. (2021). Evaluarea eficacității thymosin alfa 1 la pacienții cu COVID-19 ușoară: un studiu retrospectiv de cohortă cu potrivire de propensiune. Frontiere în medicină, 8, 664776. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.664776 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33968969/
26. Wang, T., Lin, Q., Xie, Y., Yang, L., Cao, S., Dong, H., Du, J. și Wang, R. (2022). Thymosin alfa 1 în tratamentul adjuvant al bolii coronavirus 2019: Un studiu retrospectiv de cohortă. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 34(5), 497-501. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121430-20211013-01478. PMID: 35728851 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35728851/
27. Espinar-Buitrago, M. S., Tarancon-Diez, L., Vazquez-Alejo, E., Magro-Lopez, E., Genebat, M., Romero-Candau, F., Leal, M. și Muñoz-Fernandez, M. A. (2023). Utilizarea alfa 1 thymosin ca imunomodulator al răspunsului împotriva SARS-Cov2. Imunitate și îmbătrânire, 20(1), 32. https://doi.org/10.1186/s12979-023-00351-x. PMID: 37408063; PMCID: PMC10320944. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37408063/
28. Minutolo, A., Petrone, V., Fanelli, M., Maracchioni, C., Giudice, M., Teti, E., Coppola, L., Sorace, C., Iannetta, M., Miele, M. T., Bernardini, S., Mastino, A., Sinibaldi Vallebona, P., Balestrieri, E., Andreoni, M., Sarmati, L., Grelli, S., Garaci, E. și Matteucci, C. (2023). Timozina alfa 1 restabilește homeostazia imunitară în limfocite în timpul sechelelor acute ale infecției cu SARS-CoV-2. International Immunopharmacology, 118, 110055. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110055 (Thymosin alpha-1 restabilește homeostazia imună în limfocite în timpul sechelelor acute ale infecției cu SARS-CoV-2). PMID: 36989892; PMCID: PMC10030336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36989892/
29. Shehadeh, F., Benitez, G., Mylona, E. K., Tran, Q. L., Tsikala-Vafea, M., Atalla, E., Kaczynski, M. și Mylonakis, E. (2023). Un studiu pilot al thymalfascin (thymosin-α-1) în tratamentul pacienților spitalizați cu hipoxemie și limfocitopenie din cauza infecției cu coronavirus 2019. Journal of Infectious Diseases, 227(2), 226-235. https://doi.org/10.1093/infdis/jiac362. PMID: 36056913; PMCID: PMC9494344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36056913/
30. Soeroto, A. Y., Suryadinata, H., Yanto, T. A. și Hariyanto, T. I. (2023). Eficacitatea terapiei cu alfa-1 thymosin la pacienții cu COVID-19 moderat până la critic: o revizuire sistematică, meta-analiză și meta-regresie. Inflammopharmacology, 31(6), 3317–3325. https://doi.org/10.1007/s10787-023-01354-2 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37845598/
31. Tuthill, C. W., Awad, A., Parrigon, M. și Ershler, W. B. (2023). Un studiu pilot al Thymalfasin (Ta1) în prevenirea infecției COVID-19 și a complicațiilor la pacienții cu dializă renală: un raport preliminar. Imunofarmacologie internațională, 117, 109950. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109950 (Effect of the drug Thymalfasin on SARS-CoV-2 virus activity in human and mouse cells). PMID: 36881981; PMCID: PMC9977612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36881981/