Tymozyna-α1 w zdrowiu płuc i COVID-19: ratunek dla układu odpornościowego, działanie przeciwzapalne i powrót do zdrowia

Opis potencjalnego działania substancji Tymozyna-α1 na podstawie literatury. (Nie jest to opis produktu, disclaimer na dole strony)​

Tymozyna-α1 (Tα1) jest peptydem regulującym odporność, który, jak wykazano, ma działanie terapeutyczne w różnych chorobach płuc i zakażeniach wywołanych przez SARS-CoV-2. W układzie oddechowym konsekwentnie wspiera odporność, zapewniając skuteczniejszą kontrolę patogenów i nowotworów, jednocześnie zmniejszając szkodliwe stany zapalne. 

Badania kliniczne dotyczące zaostrzeń przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), pacjentów wentylowanych na oddziale intensywnej terapii, opieki po tracheostomii, ciężkiego zapalenia płuc z posocznicą oraz raka płuc leczonego chemioterapią lub radioterapią wskazują, że Tα1 wiąże się z lepszą wymianą gazową i funkcjonowaniem płuc, mniejszą liczbą lub opóźnieniem infekcji, szybszym powrotem do zdrowia na oddziale intensywnej terapii, ochroną przed wywołanym leczeniem zmniejszeniem liczby limfocytów oraz niższym odsetkiem popromiennego zapalenia płuc. Korzyści te osiągnięto bez wprowadzania nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa. Badania mechanistyczne komórek dróg oddechowych i populacji komórek odpornościowych potwierdzają te wyniki, wykazując, że Tα1 może regulować aktywność ACE2/ACE, przywrócić równowagę aktywacji monocytów i komórek dendrytycznych, obniżyć kluczowe sygnały zapalne, takie jak TNF-α, IL-6 i IL-8, oraz przywrócić funkcję komórek T poprzez zwiększenie liczby komórek CD4⁺ i CD8⁺ przy jednoczesnym zmniejszeniu markerów wyczerpania.

W przypadku COVID-19 tymozyna-α1 (Tα1) wykazała korzystne działanie wspomagające na różnych etapach choroby. U pacjentów w stanie krytycznym krótkie cykle leczenia wiążą się z niższą śmiertelnością w ciągu 28 dni i lepszym natlenieniem, szczególnie u osób starszych, osób z niską liczbą limfocytów lub innymi stanami wysokiego ryzyka. W łagodniejszych przypadkach Tα1 skraca czas eliminacji wirusa i pobytu w szpitalu. Wstępne wyniki badań dotyczących długotrwałego COVID sugerują, że może on pomóc w przywróceniu rezerw limfocytów naiwnych, a wstępne dane dotyczące profilaktyki u pacjentów dializowanych wskazują na dobry profil bezpieczeństwa i możliwą ochronę przed ciężkimi skutkami.

Tymozyna-α1 (Tα1) w chorobach płuc u ludzi

Badania kliniczne wykazały potencjał terapeutyczny tymozyny-α1 (Tα1) w leczeniu szerokiego zakresu zaburzeń oddechowych. Badania na ludziach sugerują, że Tα1 może wzmacniać odporność immunologiczną, zmniejszać stan zapalny, wspomagać regenerację płuc i poprawiać wyniki leczenia w takich schorzeniach, jak przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), rak płuc, zapalenie płuc, gruźlica, uszkodzenie płuc związane z posocznicą oraz uszkodzenia płuc związane z leczeniem nowotworów.

Przywraca równowagę immunologiczną w raku płuc

Dodanie tymozyny-α1 (Tα1) może pomóc w przywróceniu równowagi układu odpornościowego u osób z rakiem płuc. Shi i wsp. (2024) przeprowadzili badanie kliniczno-kontrolne, porównując 50 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) z 50 zdrowymi osobami. Stwierdzili, że pacjenci mieli znacznie wyższy poziom komórek immunosupresyjnych znanych jako komórki supresorowe pochodzenia szpikowego HLA-DR⁻CD14⁻CD33⁺ (MDSC) w porównaniu z osobami zdrowymi z grupy kontrolnej (1,70 ± 0,52% vs 0,51 ± 0,15%, P < 0,05). Po podaniu tymalfazyny liczba tych komórek supresorowych znacznie spadła zarówno w tkance nowotworowej (1,65 ± 0,43% do 1,15 ± 0,50%, P < 0,05), jak i w krwiobiegu (1,70 ± 0,52% do 0,59 ± 0,18%, P < 0,05). Wyniki te wskazują, że Tα1 może zmniejszać immunosupresję wywołaną przez nowotwór i pomagać w przywróceniu bardziej zrównoważonego środowiska immunologicznego sprzyjającego zwalczaniu nowotworu [1].

Poprawia długoterminowe wyniki leczenia gruźlicy 

Dodanie tymozyny-α1 (Tα1) do standardowej terapii gruźlicy (TB) może poprawić długoterminowe wyniki leczenia pacjentów, którzy cierpią również na cukrzycę. Wu i wsp. (2022) przeprowadzili randomizowane badanie z udziałem 120 osób z gruźlicą płuc i cukrzycą, porównując wielolekową chemioterapię gruźlicy z zastosowaniem Tα1 i bez niego. Po sześciu miesiącach obie grupy wykazały podobne wskaźniki konwersji plwociny, wchłaniania zmian chorobowych i zamknięcia jam. Jednak po 12 miesiącach grupa otrzymująca Tα1 osiągnęła znacznie wyższy sukces we wszystkich trzech miernikach (wszystkie P < 0,05). Co ważne, badania immunologiczne wykazały, że Tα1 zwiększało liczbę komórek zwalczających infekcje, takich jak komórki CD3⁺, CD4⁺ i komórki NK (natural killer), jednocześnie zmniejszając liczbę komórek CD8⁺, Th17 i Treg. Cytokiny również zmieniły profil na silniej ochronny (Th1), z niższym poziomem IL-4 i TNF-α oraz wyższym poziomem IL-2 i IFN-γ. Skutki uboczne były porównywalne w obu grupach, co wskazuje, że Tα1 jest bezpiecznym i skutecznym długoterminowym środkiem wzmacniającym odporność u pacjentów z gruźlicą i cukrzycą [2].

Przyspiesza powrót do zdrowia i poprawia oddychanie w POChP

Tymozyna-α1 (Tα1) może przyspieszyć powrót do zdrowia i poprawić czynność płuc podczas ostrych zaostrzeń przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). W metaanalizie 39 badań klinicznych z udziałem 3329 uczestników Cao i wsp. (2024) stwierdzili, że dodanie Tα1 do rutynowej terapii było skuteczniejsze niż sama standardowa opieka. Testy oddechowe uległy znacznej poprawie: FEV₁ wzrosło o +0,29 l (95% CI 0,26–0,32), a stosunek FEV₁/FVC wzrósł o +6,24% (95% CI 3,83–8,65). Ponadto poziom tlenu we krwi wzrósł o +7,24 mmHg (95% CI 3,42–11,07), a poziom dwutlenku węgla spadł o –5,85 mmHg (95% CI –9,38 do –2,33). Poprawiła się również odporność immunologiczna, przy czym liczba komórek CD4⁺ wzrosła o +7,54, a stosunek CD4⁺/CD8⁺ uległ poprawie (oba P < 0,001). Ponadto pobyt w szpitalu skrócił się o około 5,4 dnia (MD –5,39; 95% CI –7,82 do –2,97). Podsumowując, wyniki te pokazują, że Tα1 pomaga przywrócić zdolność oddychania, wzmocnić odporność i skrócić czas powrotu do zdrowia podczas zaostrzeń POChP [3].

Pomaga zapobiegać przyszłym zaostrzeniom POChP

Stosowanie tymozyny-α1 (Tα1) wraz ze standardową opieką może zmniejszyć ryzyko powtórnych zaostrzeń POChP. Zheng i wsp. (2008) przebadali 80 osób z POChP i losowo przydzielili je do grupy otrzymującej rutynowe leczenie lub zastrzyki z Tα1 (1,6 mg podskórnie co drugi dzień przez 10 dawek). Pacjenci, którym podawano Tα1, doświadczali mniej zaostrzeń, krótszych okresów zaostrzeń i silniejszej odpowiedzi immunologicznej, w tym poprawy liczby komórek CD4 i zdrowszej równowagi CD4/CD8. Chociaż zmiany funkcji płuc nie były głównym przedmiotem tego badania, niższy wskaźnik nawrotów sugeruje, że Tα1 może pomóc w zapobieganiu przyszłym atakom POChP [4].

Chroni odporność i poprawia wyniki chemioterapii

Tymozyna-α1 (Tα1) może pomóc w utrzymaniu odporności immunologicznej i poprawić skuteczność chemioterapii w zaawansowanym raku płuc. Salvati i wsp. (1996) przeprowadzili kontrolowane badanie fazy II z udziałem 22 pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC). Porównali oni chemioterapię samym ifosfamidem z ifosfamidem podawanym w połączeniu z niskimi dawkami interferonu-α i Tα1. Grupa otrzymująca kombinację osiągnęła wyższy wskaźnik odpowiedzi guza (33% w porównaniu z 10%), znacznie dłuższy czas przed progresją nowotworu (P = 0,0059) i znacznie mniejszą toksyczność krwi (brak zdarzeń 3/4 stopnia w porównaniu z 50% w grupie otrzymującej samą chemioterapię). Co ważne, komórki odpornościowe, takie jak komórki CD4⁺, CD8⁺ i NK, pozostały stabilne przy stosowaniu Tα1 w połączeniu z interferonem-α, podczas gdy u pacjentów otrzymujących wyłącznie chemioterapię nastąpił ich gwałtowny spadek. Wyniki te sugerują, że Tα1 wspomaga zdrowie układu odpornościowego i pozwala na skuteczniejsze i lepiej tolerowane leczenie nowotworów [5].

Chroni płuca i komórki odpornościowe w przypadku raka płuc

Tymozyna-α1 (Tα1) może zmniejszać uszkodzenia płuc związane z leczeniem i chronić komórki odpornościowe podczas łączonej chemioterapii i radioterapii. Liu i wsp. (2022) przeprowadzili badanie fazy II GASTO-1043 z udziałem 69 osób z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (LA-NSCLC), porównując je z 69 dopasowanymi osobami z grupy kontrolnej. Pacjenci otrzymywali cotygodniowe zastrzyki Tα1, począwszy od pierwszego dnia jednoczesnej chemioradioterapii (CCRT) i kontynuując przez dwa miesiące po zakończeniu leczenia. Schemat CCRT obejmował cotygodniowe podawanie docetakselu w dawce 25 mg/m² i nedaplatyny w dawce 25 mg/m², przy dawkach promieniowania wynoszących 51 Gy w 17 frakcjach lub 40 Gy w 10 frakcjach, a następnie dawce wzmacniającej wynoszącej 15–24 Gy. Dodanie Tα1 zmniejszyło ryzyko umiarkowanego do ciężkiego popromiennego zapalenia płuc (36,2% vs 53,6%, p = 0,040), zapobiegło późnym łagodnym bliznom płucnym (0% vs 3,7%) i zmniejszyło ciężką limfopenię z 62,1% do 19,1% (p < 0,001). Co ważne, najniższa liczba limfocytów pozostawała wyższa w przypadku Tα1 (0,51 vs 0,30 k/µL, p < 0,001), a niebezpiecznie wysokie stężenie białka C-reaktywnego (CRP ≥100 mg/L) występowało rzadziej (13,8% vs 29,7%, p = 0,029). Profile mikroflory jelitowej pozostały stabilne. Podsumowując, wyniki badania pokazują, że Tα1 bezpiecznie ogranicza stan zapalny płuc i zachowuje siłę odpornościową podczas intensywnej chemioradioterapii [6].

Opóźnia zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną i przyspiesza powrót do zdrowia na oddziale intensywnej terapii

Krótkie codzienne kuracje tymozyną-α1 (Tα1) mogą pomóc pacjentom w stanie krytycznym w szybszym powrocie do zdrowia, jednocześnie zmniejszając ryzyko wczesnych powikłań. Zhang i wsp. (2015) przeprowadzili randomizowane badanie z udziałem 52 osób podłączonych do respiratorów, porównując standardową opiekę z zastosowaniem Tα1 (1,6 mg podskórnie raz dziennie przez siedem dni) i bez niej. Chociaż całkowita liczba przypadków zapalenia płuc związanego z wentylacją mechaniczną (VAP) była podobna w obu grupach, zapalenie płuc rozwinęło się później u osób, którym podawano Tα1 (p < 0,05). Ponadto pacjenci ci spędzili mniej dni na wentylacji mechanicznej i na oddziale intensywnej terapii (oba p < 0,05). W ciągu 3 i 7 dni ich układ odpornościowy wykazał szybszy powrót do zdrowia, z większą liczbą komórek zwalczających infekcje (CD3⁺ i CD4⁺), zdrowszą równowagą CD4⁺/CD8⁺, silniejszą aktywnością monocytów (HLA-DR) i niższym poziomem prokalcytoniny (wszystkie p < 0,05). Podsumowując, oznacza to, że nawet bez zmniejszenia całkowitej liczby przypadków zapalenia płuc, Tα1 pomógł pacjentom odzyskać funkcje odpornościowe i szybciej opuścić oddział intensywnej terapii [7].

Poprawia oddychanie i łagodzi stan zapalny dróg oddechowych w POChP

Dodanie tymozyny-α1 (Tα1) do standardowego leczenia może pomóc osobom z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) w lepszym powrocie do zdrowia podczas zaostrzeń. Jia i wsp. (2015) przeprowadzili randomizowane badanie z udziałem 84 pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrych zaostrzeń POChP (AECOPD). Uczestnicy otrzymywali podskórnie Tα1 przez cztery tygodnie lub placebo wraz z rutynową terapią. Osoby leczone Tα1 miały lepszy poziom tlenu we krwi (PaO₂) i dwutlenku węgla (PaCO₂) (oba p < 0,01) oraz lepszą czynność płuc w spirometrii w porównaniu z wartościami wyjściowymi i placebo. Badania immunologiczne wykazały również wyższy poziom komórek CD4⁺, poprawę równowagi CD4⁺/CD8⁺ i większą ilość IFN-γ, podczas gdy szkodliwe sygnały immunologiczne, takie jak IL-4, IL-8 i leukotrien B4, spadły (wszystkie p < 0,05–0,01). Wyniki te sugerują, że Tα1 może łagodzić stan zapalny dróg oddechowych, wzmacniać odporność immunologiczną i poprawiać oddychanie podczas zaostrzeń POChP [8].

Zmniejsza liczbę infekcji płuc i stan zapalny po tracheotomii

Codzienne podawanie tymozyny-α1 (Tα1) może pomóc w kontrolowaniu infekcji płuc i zmniejszeniu stanu zapalnego u pacjentów wysokiego ryzyka przebywających na oddziale intensywnej terapii po tracheotomii. Huang i wsp. (2006) losowo przydzielili 42 pacjentów w stanie krytycznym, którzy przeszli tracheotomię, do grupy otrzymującej 1,6 mg Tα1 podskórnie raz dziennie przez siedem dni lub do grupy otrzymującej sól fizjologiczną. Osoby, którym podano Tα1, miały mniej infekcji płuc i znacznie niższy poziom białych krwinek, białka C-reaktywnego (CRP), TNF-α i IL-6 (wszystkie p < 0,05). Wyniki te wskazują, że Tα1 pomaga regulować reakcje immunologiczne i chronić przed poważnymi infekcjami w tej wrażliwej grupie [9].

Wzmacnia kontrolę zakażeń i przyspiesza powrót do zdrowia w przypadku ciężkiego zapalenia płuc z posocznicą

Dodanie tymozyny-α1 (Tα1) do wczesnego leczenia może pomóc pacjentom z ciężkim zapaleniem płuc i sepsą w szybszym powrocie do zdrowia i lepszym zwalczaniu infekcji. Chen i wsp. (2022) przebadali 81 pacjentów, którzy wszyscy otrzymali standardową wczesną opiekę oraz dożylny wyciąg ziołowy Xuebijing. Porównali oni sam Xuebijing z Xuebijing w połączeniu z Tα1 (wstrzyknięcia podskórne; dokładny harmonogram nie został w pełni opisany). U pacjentów, którym podano Tα1, zaobserwowano szybszą poprawę parametrów życiowych, takich jak temperatura ciała, częstość oddechów, częstość akcji serca i liczba białych krwinek (wszystkie p < 0,05). Ponadto poprawiły się wyniki gazometrii krwi, odnotowano niższy poziom dwutlenku węgla (PaCO₂) i lepszą równowagę kwasowo-zasadową. Markery stanu zapalnego, w tym IL-6, TNF-α i CRP, spadły bardziej gwałtownie, podczas gdy eliminacja bakterii i ogólna odpowiedź na leczenie były wyższe (oba p < 0,05). Wyniki te wskazują, że dodanie Tα1 może przyspieszyć powrót do zdrowia i wzmocnić kontrolę zakażeń w ciężkim zapaleniu płuc z posocznicą [10].

Tymozyna-α1 (Tα1) w modelach eksperymentalnych chorób płuc

Badania przedkliniczne z wykorzystaniem szerokiej gamy modeli zwierzęcych wykazały, że tymozyna-α1 (Tα1) może modulować odpowiedzi immunologiczne, zmniejszać stan zapalny oraz chronić strukturę i funkcję płuc. Badania te podkreślają jej potencjał w zapobieganiu lub ograniczaniu uszkodzeń tkanek, wspomaganiu naprawy i odbudowy funkcji oddechowych w różnych schorzeniach płuc. Może ona pomóc układowi odpornościowemu w walce z rakiem po osłabieniu go przez chemioterapię. Garaci i wsp. (1990) przetestowali trzyetapową metodę na myszach: pojedynczą dużą dawkę cyklofosfamidu (200 mg/kg) w celu zahamowania mechanizmów obronnych guza, następnie Tα1 (200 µg/kg dziennie przez cztery dni), a dwa dni później interferon-α/β (3 × 10⁴ IU/myszy). Ta sekwencja doprowadziła do prawie całkowitego zmniejszenia guza, znacznie dłuższego przeżycia i silnej reaktywacji komórek NK (natural killer), które są kluczowymi komórkami odpornościowymi zabijającymi nowotwory. Guzy stały się gęsto wypełnione komórkami odpornościowymi, a gdy komórki NK zostały zablokowane, korzyści zniknęły. Wyniki te pokazują, że Tα1 może przywrócić silną odporność przeciwnowotworową po chemioterapii [11]. Ponadto Mao (2023) podsumował dowody kliniczne wskazujące, że Tα1 może poprawić przeżywalność po operacji raka płuc i wątroby, chronić układ odpornościowy podczas chemioradioterapii w zaawansowanym raku płuc i prawdopodobnie wzmacniać działanie nowoczesnych immunoterapii, takich jak inhibitory punktów kontrolnych, jednocześnie zmniejszając skutki uboczne związane z jelitami. Co ważne, Tα1 działa poprzez przekształcanie komórek odpornościowych wspierających nowotwór w aktywne komórki bojowe, zamieniając „zimne” nowotwory w cele bardziej reagujące na układ odpornościowy i wzmacniając odpowiedzi przeciwnowotworowe wywołane przez komórki T [12].

Ponadto może pomóc pacjentom zachować zdrowie i lepiej tolerować terapię przeciwnowotworową poprzez ochronę wielu narządów. Bellet i wsp. (2021) wykazali w modelach chorób, że Tα1 naprawia barierę jelitową, równoważy odporność jelitową i ogólnoustrojową, chroni wątrobę i trzustkę oraz poprawia zdrowie metaboliczne. Chociaż nie były to bezpośrednie badania nad rakiem, takie efekty mogą pomóc osobom poddającym się terapii przeciwnowotworowej uniknąć powikłań i utrzymać siłę leczenia [13]. W innym badaniu Kharazmi-Khorassani i Asoodeh (2019) poddali komórki raka płuc (A549) działaniu tymozyny-α1 (Tα1) w stężeniu 3–48 µg/ml przez 24 godziny. Spowolniło to ich wzrost i ruch, obniżyło poziom szkodliwych cząsteczek utleniających i wzmocniło naturalne enzymy przeciwutleniające (katalaza, SOD i GPx) bez wywoływania śmierci komórek. Odkrycia te sugerują, że Tα1 może zmniejszać agresywność komórek nowotworowych, pomagając im skuteczniej radzić sobie ze stresem oksydacyjnym [14].

Badania kliniczne potwierdzają, że tymozyna-α1 (Tα1) jest bezpiecznym i pomocnym uzupełnieniem standardowych metod leczenia raka płuc. Liu i Lu (2023) stwierdzili, że dodanie Tα1 do chemioterapii lub chemioradioterapii poprawia ogólną przeżywalność i zmniejsza ryzyko infekcji. Stosowany po operacji przyspiesza regenerację układu odpornościowego i wydłuża czas do nawrotu nowotworu. Tα1 osiąga to poprzez wzmacnianie odporności przeciwnowotworowej, zwiększanie liczby komórek T zabijających komórki nowotworowe i zwiększanie wrażliwości nowotworów na atak układu odpornościowego. Może również zmniejszać skutki uboczne związane z leczeniem, pomagając pacjentom kontynuować terapię i czerpać większe korzyści ze stosowania nowoczesnych leków, takich jak inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego [15]. Ponadto może pomóc ograniczyć uszkodzenia płuc spowodowane napromieniowaniem klatki piersiowej, nie zwiększając ryzyka zgonu. Yu i wsp. (2011) przeprowadzili 24-tygodniowe badanie na myszach, porównując trzy grupy: bez napromieniowania, tylko z napromieniowaniem oraz z napromieniowaniem i Tα1. Myszy z grupy Tα1 otrzymywały 1,6 mg/kg raz dziennie podskórnie. Wskaźniki śmiertelności pozostały podobne w grupie poddanej wyłącznie radioterapii i grupie poddanej radioterapii w połączeniu z Tα1 (2/10 w porównaniu z 3/14 w tygodniach 23–24). Jednak w grupie poddanej wyłącznie radioterapii wystąpiło gromadzenie się płynu wokół płuc (wysięk opłucnowy), które nie wystąpiło w grupie, w której zastosowano Tα1. Zarówno w 8., jak i 24. tygodniu Tα1 zmniejszył wyciek białek z płuc, całkowitą infiltrację komórek odpornościowych i gromadzenie się neutrofili w porównaniu z samą radioterapią. Ponadto Tα1 zwiększył obecność makrofagów w 8. tygodniu i obniżył wyniki zwłóknienia płuc w późniejszym okresie badania. Wyniki te sugerują, że Tα1 może łagodzić stan zapalny i ograniczać bliznowacenie po radioterapii klatki piersiowej bez wpływu na przeżywalność [16].

Co więcej, może on znacznie zwiększyć skuteczność chemioterapii i immunoterapii, gdy jest stosowany sekwencyjnie. Mastino i wsp. (1992) przetestowali podejście łączone u myszy z rakiem płuc Lewisa. Zwierzęta otrzymały pojedynczą dużą dawkę cyklofosfamidu (200 mg/kg), następnie tymozynę-α1 (Tα1) (200 µg/kg dziennie przez cztery dni), a dwa dni później interleukinę-2 (IL-2). Ani Tα1, ani IL-2 stosowane samodzielnie, a nawet w połączeniu z chemioterapią, nie dały takich samych wyników jak podanie obu leków po chemioterapii. Pełna sekwencja całkowicie usunęła guzy u wielu myszy, przedłużyła przeżycie i wywołała silną odpowiedź immunologiczną zabijającą nowotwór z intensywną infiltracją limfocytów wewnątrz guzów. Usunięcie komórek CD4, CD8 lub komórek NK (natural killer) lub całkowite zahamowanie odporności wyeliminowało korzyści, pokazując, że te komórki odpornościowe były niezbędne do osiągnięcia sukcesu [17].

W przypadku zakażenia SARS-CoV-2 tymozyna-α1 (Tα1) może wpływać na sposób, w jaki SARS-CoV-2 dostaje się do komórek dróg oddechowych. Zhang i wsp. (2022) wykorzystali modele komórek ludzkich dróg oddechowych i odkryli, że Tα1 zmniejszało białko ACE2, główny receptor wejściowy dla wirusów takich jak SARS-CoV-2, w sposób zależny od dawki (p < 0,001). Obniżała również poziom angiotensyny (1–7), utrzymując stabilny poziom innych białek związanych z ACE, ale ogólna aktywność ACE uległa zmniejszeniu. Odkrycia te sugerują, że Tα1 może pomóc w ograniczeniu przedostawania się wirusa do układu oddechowego poprzez modulowanie szlaku ACE/ACE2 [18]. Ponadto wykazuje potencjał w zakresie powstrzymywania powstawania i rozprzestrzeniania się nowotworów. Moody (2007) przetestował codzienne podawanie Tα1 (0,4 mg/kg podskórnie) w kilku modelach nowotworowych. U myszy A/J narażonych na raka płuc wywołanego chemicznym uretanem Tα1 zmniejszył liczbę guzów płuc o 15–45% i spowolnił wzrost komórek nowotworowych w eksperymentach laboratoryjnych. W modelach raka piersi, w tym u szczurów narażonych na NMU i myszy transgenicznych z nowotworami wywołanymi przez SV40, codzienne podawanie Tα1 poprawiło przeżywalność i zmniejszyło obciążenie nowotworowe zarówno w nowotworach zależnych od hormonów, jak i niezależnych od hormonów. Wyniki te wskazują, że Tα1 może działać zarówno bezpośrednio na komórki nowotworowe, spowalniając ich wzrost, jak i pośrednio, wzmacniając odporność immunologiczną, aby zapobiegać powstawaniu i rozwojowi nowotworów [19].

Tymozyna-α1 (Tα1) zapewnia długotrwałe korzyści w zakresie zapobiegania nowotworom. Moody i wsp. (2000) przeprowadzili kolejne długoterminowe badanie na myszach A/J, stosując uretan (400 mg/kg w zastrzyku) w celu wywołania nowotworów płuc, a następnie podając codziennie Tα1 (0,4 mg/kg). Liczba nowotworów spadła o około 45% po 2,5 miesiącach, 40% po 3 miesiącach i 17% po 4 miesiącach w porównaniu z grupą kontrolną. Tα1 zwiększył również poziom białych krwinek, co sugeruje silniejszą odpowiedź immunologiczną. Co ciekawe, naturalne peptydy podobne do Tα1 wykryto zarówno w normalnej, jak i nowotworowej tkance płucnej, co sugeruje istnienie wbudowanego systemu obronnego w płucach. Podsumowując, wyniki te pokazują, że Tα1 może zapewnić długotrwałą profilaktykę nowotworową poprzez wzmocnienie odporności i bezpośrednie działanie na środowisko płuc [20].

Tymozyna-α1 (Tα1) w leczeniu COVID-19

Wydaje się, że tymozyna-α1 (Tα1) przywraca równowagę nadmiernej odpowiedzi immunologicznej obserwowanej w przypadku COVID-19, a jednocześnie pomaga pacjentom szybciej wyzdrowieć i uniknąć ciężkiego przebiegu choroby. Matteucci i wsp. (2020) zbadali komórki krwi osób z potwierdzonym COVID-19, aby zrozumieć, w jaki sposób Tα1 wpływa na aktywację układu odpornościowego. Skupili się na komórkach T CD8⁺, które w przypadku COVID-19 wykazywały silną nadekspresję genów związanych ze stanem zapalnym, tworząc wzorzec „burzy cytokinowej”. Kiedy komórki te zostały poddane działaniu Tα1 w laboratorium, ekspresja genów zapalnych spadła, a nadaktywność podgrupy komórek CD8⁺ typu „ ” uległa zmniejszeniu. Sugeruje to, że Tα1 może przywrócić zdrowszą równowagę immunologiczną w warunkach ekstremalnego stresu zapalnego obserwowanego w przypadku COVID-19 [21]. W oparciu o to działanie immunomodulujące badania kliniczne wykazały, że Tα1 może poprawiać wyniki leczenia pacjentów hospitalizowanych. Wang i wsp. (2023) przeprowadzili retrospektywną analizę 338 osób z umiarkowanym zapaleniem płuc wywołanym COVID-19. Niektórzy z nich otrzymali wyłącznie standardową opiekę, podczas gdy inni otrzymali tymalfazynę (syntetyczny Tα1) wraz ze standardowym leczeniem. Osoby, które otrzymały Tα1, miały krótszy czas pobytu w szpitalu (p < 0,01), szybszą ulgę w gorączce i zmęczeniu oraz mniejsze obszary zapalenia płuc w tomografii komputerowej (p < 0,05). Ponadto badania krwi wykazały niższe markery stanu zapalnego (CRP i PCT). Analiza wielowymiarowa potwierdziła, że tymalfazyna niezależnie obniżała ryzyko progresji choroby do ciężkiego zapalenia płuc i pomagała pacjentom szybciej pozbyć się wirusa, zwłaszcza młodszym dorosłym [22].

Wykazuje on również korzyści dla pacjentów cierpiących na najcięższe postacie COVID-19. Wu i wsp. (2020) przebadali 334 pacjentów w stanie krytycznym w ośmiu szpitalach w Chinach. Uczestnicy otrzymywali Tα1 w dawce 1,6 mg podskórnie raz dziennie lub co 12 godzin przez ponad pięć dni wraz ze standardową opieką. Co ważne, śmiertelność w ciągu 28 dni była znacznie niższa w przypadku Tα1 (P = 0,016), podczas gdy śmiertelność w ciągu 60 dni nie uległa zmianie. Największe korzyści odnieśli pacjenci z grupy najwyższego ryzyka, tacy jak osoby powyżej 64 roku życia lub wykazujące złe wskaźniki, takie jak bardzo niski poziom limfocytów (<0,73 × 10⁹/l) lub wysokie wyniki w skali SOFA (> 3, APACHE II > 7) odniosły największe korzyści. W tych grupach Tα1 obniżył ryzyko zgonu w ciągu 28 dni (HR 0,11, p = 0,013) i poprawił natlenienie (PaO₂/FiO₂, p = 0,036). Osoby, które przeżyły, miały tendencję do dłuższego pozostawania w szpitalu, co odzwierciedlało poprawę przeżywalności w fazie krytycznej [23]. Podobnie Liu i wsp. (2020) ocenili 76 pacjentów z ciężkim COVID-19 w dwóch szpitalach w Wuhan i stwierdzili, że Tα1 zmniejszał śmiertelność (11,11% vs 30,00%, p = 0,044). Przywrócił również poziom limfocytów, zwłaszcza u osób starszych i osób z bardzo niską liczbą limfocytów w stanie wyjściowym. Tα1 zwiększył liczbę komórek T CD8⁺ i CD4⁺, obniżył poziom markerów wyczerpania (PD-1 i Tim-3) na komórkach CD8⁺ oraz zwiększył liczbę kręgów wycinania receptorów komórek T (TREC), co jest oznaką produkcji nowych komórek T w grasicy. Największe korzyści odniosły osoby z bardzo niską liczbą komórek CD8⁺ (<400/µl) lub CD4⁺ (<650/µl). Podsumowując, wyniki te sugerują, że Tα1 nie tylko łagodzi niebezpieczne stany zapalne, ale także pomaga odbudować komórki zwalczające infekcje, poprawiając przeżywalność i powrót do zdrowia w ciężkich i krytycznych przypadkach COVID-19 [24].

Ponadto może pomóc pacjentom z łagodnym przebiegiem COVID-19 szybciej pozbyć się wirusa i opuścić szpital, nawet jeśli nie wydaje się zapobiegać pogorszeniu się choroby lub śmierci. Huang i wsp. (2021) przeanalizowali 1388 osób z nieciężkim przebiegiem COVID-19, z których 232 (16,7%) otrzymało tymozynę-α1 (Tα1) wraz ze standardową opieką, a 1156 (83,3%) otrzymało wyłącznie standardową opiekę. Po uwzględnieniu wyjściowych czynników ryzyka nie stwierdzono istotnych różnic między grupami pod względem progresji do ciężkiego przebiegu choroby (2,17% vs 2,71%) i zgonu (0,54% vs 0%). Jednak pacjenci leczeni Tα1 wydalali wirusa przez krótszy czas (mediana 13 vs 16 dni, p = 0,025) i mieli krótszy pobyt w szpitalu (14 vs 18 dni, p < 0,001). Natomiast czas trwania objawów i stosowanie antybiotyków nie wykazały znaczących różnic. Wyniki te sugerują, że chociaż Tα1 nie zapobiega pogorszeniu się łagodnego przebiegu COVID-19 ani nie zmniejsza śmiertelności, może przyspieszyć eliminację wirusa i wypisanie ze szpitala, potencjalnie zmniejszając obciążenie systemów opieki zdrowotnej [25]. Może pomóc obniżyć ryzyko wczesnej śmierci i zmniejszyć stan zapalny u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19. Wang i wsp. (2022) przebadali 95 osób przyjętych do Trzeciego Szpitala w Wuhan między 31 stycznia a 4 marca 2020 r. Spośród nich 31 otrzymało Tα1 po przyjęciu, a 64 nie. W 28. dniu śmiertelność wyniosła 35,5% w grupie Tα1 w porównaniu z 28,1% w grupie kontrolnej. Chociaż początkowe krzywe przeżycia Kaplana-Meiera wykazywały jedynie tendencję do poprawy, wielowymiarowa analiza Coxa wykazała znaczną przewagę przeżycia w przypadku Tα1 (HR 0,15, 95% CI 0,04–0,55, p = 0,004), a dalsza analiza ważona potwierdziła poprawę przeżywalności 28-dniowej (HR 0,45, 95% CI 0,25–0,84, p = 0,012). Czynniki związane z wyższym ryzykiem zgonu obejmowały starszy wiek, przewlekłą chorobę nerek, niską liczbę limfocytów w stanie wyjściowym oraz stosowanie metyloprednizolonu. W przypadku innych wyników liczba dni bez wentylacji mechanicznej i odbudowa limfocytów były podobne, ale poziom białka C-reaktywnego (CRP) spadł bardziej w przypadku Tα1, wykazując działanie przeciwzapalne. Schemat dawkowania nie został szczegółowo opisany. Podsumowując, wyniki te sugerują, że Tα1 może poprawić wczesne przeżycie i zmniejszyć stan zapalny u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19, nawet jeśli nie skraca czasu wentylacji mechanicznej ani nie przyspiesza odbudowy limfocytów [26].

Ponadto tymozyna-α1 (Tα1) wydaje się precyzyjnie regulować odpowiedź immunologiczną na SARS-CoV-2 bez zmniejszania aktywności komórek T, a jej działanie jest spójne w różnych grupach wiekowych. Espinar-Buitrago i wsp. (2023) przeprowadzili badanie in vitro z wykorzystaniem komórek odpornościowych zarówno od osób starszych (60–90 lat), jak i młodszych dawców. Stwierdzili, że α1Thy (Tα1) zwiększało markery aktywacji (CD40, CD80, TIM-3) i pobudzało produkcję TNF-α w plazmocytoidalnych komórkach dendrytycznych (pDC). W hodowlach mieszanych, w których komórki dendrytyczne aktywowały komórki T za pomocą peptydów wirusowych, α1Thy obniżało ogólną produkcję cytokin zapalnych, ale zachowywało funkcję komórek T i odpowiedzi wielocytokinowe. Zmniejszało również poziom CD40L na komórkach T CD8⁺ i zwiększało poziom PD-1 na komórkach T CD4⁺, pomagając w precyzyjnym dostrojeniu poziomów aktywacji. Co ważne, efekty te były podobne zarówno u starszych, jak i młodszych dawców, co pokazuje, że wiek nie ograniczał zdolności Tα1 do przywrócenia równowagi immunologicznej. Odkrycia te potwierdzają, że Tα1 może być potencjalną opcją terapeutyczną lub wzmacniaczem szczepionki w COVID-19, w tym u osób starszych [27]. Dodatkowo może pomóc w naprawie długotrwałych uszkodzeń immunologicznych obserwowanych w ostrych następstwach SARS-CoV-2 (PASC lub długotrwały COVID). Minutolo i wsp. (2023) przeanalizowali komórki krwi osób z długotrwałym COVID, schorzeniem charakteryzującym się utratą naiwnych komórek T i B, ekspansją komórek pamięci T i ciągłą aktywacją układu odpornościowego. Po poddaniu tych komórek działaniu Tα1 ex vivo przywrócono pulę naiwnych limfocytów i zmniejszono nadmierny wzrost komórek pamięci T. Efekty te były najsilniejsze u osób , które miały ciężki ostry przebieg COVID-19 i wymagały wsparcia oddechowego. Obserwacje kliniczne powiązały te zmiany immunologiczne z poprawą zarówno ogólnoustrojowych, jak i psychiatrycznych objawów długotrwałego COVID. Ponadto wyniki te są zgodne z doniesieniami, że Tα1 zmniejsza śmiertelność i czas hospitalizacji w ostrym COVID-19 poprzez odbudowę odporności komórek T. Podsumowując, wyniki sugerują, że Tα1 może pomóc w korygowaniu długotrwałej dysregulacji immunologicznej w PASC i może być cenny jako terapia wykraczająca poza ostry etap infekcji [28].

Wydaje się również, że przyspiesza on odbudowę układu odpornościowego i może poprawiać wyniki leczenia pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19 i obniżoną liczbą limfocytów. Shehadeh i wsp. (2023) przeprowadzili prospektywne, otwarte, randomizowane badanie pilotażowe z udziałem 49 hospitalizowanych pacjentów z COVID-19, u których występowała hipoksemia i limfocytopenia. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej wyłącznie standardową opiekę lub standardową opiekę w połączeniu z tymalfazyną (syntetycznym Tα1). Chociaż ogólny wskaźnik wyzdrowienia klinicznego nie był statystycznie istotny, tendencje przemawiały na korzyść Tα1: wśród osób wymagających tlenu o niskim przepływie w momencie rozpoczęcia badania współczynnik ryzyka subdystrybucji (sHR) dla wyzdrowienia klinicznego wynosił 1,48 (95% CI 0,68–3,25), a wśród osób otrzymujących tlen o wysokim przepływie wynosił 1,28 (95% CI 0,35–4,63). Co ważne, u pacjentów otrzymujących tlen o niskim przepływie i leczonych Tα1 odnotowano 3,84-krotny wzrost liczby komórek T CD4⁺ od dnia 1 do dnia 5 w porównaniu z grupą kontrolną (p = 0,01), co wskazuje na szybszy powrót odporności. W grupie Tα1 wystąpiło dziewięć poważnych zdarzeń niepożądanych, ale żadne z nich nie było związane z lekiem. Tak więc, choć wyniki te mają charakter eksploracyjny i są niewielkiej skali, sugerują one, że Tα1 może bezpiecznie wspomagać regenerację komórek T i przyczyniać się do lepszych wyników klinicznych u pacjentów z COVID-19 z hipoksemią i obniżoną odpornością, co wymaga potwierdzenia w większych badaniach [29].

Inne badania wykazały, że tymozyna-α1 (Tα1) może zmniejszać ryzyko zgonu w przypadku umiarkowanego do ciężkiego COVID-19, chociaż jej wpływ na wentylację i pobyt w szpitalu pozostaje niejasny. Soeroto i wsp. (2023) przeprowadzili systematyczny przegląd i metaanalizę ośmiu badań dotyczących osób z umiarkowanym do ciężkiego lub krytycznym COVID-19. Zebrane dane wykazały niższą śmiertelność w przypadku stosowania Tα1 w porównaniu ze standardową opieką (RR 0,59, 95% CI 0,37–0,93, p = 0,02), pomimo dużej zmienności między badaniami (I² = 84%). Natomiast Tα1 nie zmniejszył znacząco zapotrzebowania na wentylację mechaniczną (RR 0,83, 95% CI 0,48–1,44, p = 0,51) ani nie skrócił pobytu w szpitalu (średnia różnica +2,32 dnia; nieistotna statystycznie). Dalsza analiza sugerowała, że korzyści w zakresie śmiertelności mogą zależeć od takich czynników, jak wielkość badania i płeć pacjenta. Dawkowanie i harmonogramy różniły się znacznie w poszczególnych badaniach. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki te wskazują, że Tα1 wiąże się z mniejszą liczbą zgonów, ale wykazuje niespójne wyniki w zakresie stosowania wentylacji i długości pobytu w szpitalu, co podkreśla potrzebę przeprowadzenia dużych, wysokiej jakości badań z randomizacją w celu wyjaśnienia jego roli i optymalnego dawkowania [30]. Ponadto wykazuje on wczesną obiecującą skuteczność jako opcja profilaktyczna dla osób poddawanych długotrwałej hemodializie, które są grupą szczególnie narażoną na ciężki przebieg COVID-19. Tuthill i in . (2023) przeprowadzili randomizowane badanie pilotażowe z udziałem 194 pacjentów dializowanych, przydzielając ich do grupy otrzymującej tymalfazynę (Tα1) w dawce 1,6 mg podskórnie dwa razy w tygodniu przez osiem tygodni lub do grupy nieotrzymującej Tα1. Uczestnicy byli obserwowani przez cztery miesiące po zakończeniu leczenia. Do lipca 2022 r. w grupie Tα1 odnotowano trzy zgony, w porównaniu z siedmioma w grupie kontrolnej, a poważne powikłania COVID-19 występowały nieco rzadziej (5 vs 7 przypadków). Większość uczestników była już zaszczepiona (91 Tα1; 76 kontrola). Wstępne wyniki sugerowały potencjalną korzyść w zakresie przeżywalności i mniejszą ciężkość choroby przy stosowaniu Tα1, bez nowych obaw dotyczących bezpieczeństwa. W momencie sporządzania raportu ostateczne wyniki dotyczące odpowiedzi przeciwciał i długoterminowych wyników były nadal oczekiwane. Podsumowując, te wstępne dane sugerują, że profilaktyczne stosowanie Tα1 jest dobrze tolerowane i może pomóc chronić pacjentów dializowanych z grupy wysokiego ryzyka przed ciężkim przebiegiem COVID-19 [31].

Dawkowanie tymozyny-α1 (Tα1) w chorobach płuc i COVID-19

W przeglądanych badaniach dotyczących COVID-19 i SARS-CoV-2, ilekroć podawano dawkę kliniczną tymozyny-α1 (Tα1), wynosiła ona 1,6 mg na wstrzyknięcie podskórne (SC), a harmonogram dostosowywano do warunków klinicznych. W wieloośrodkowej kohorcie pacjentów w stanie krytycznym z COVID-19 Tα1 podawano w dawce 1,6 mg SC raz dziennie (q.d.) lub co 12 godzin (q12h) przez ponad pięć dni. W randomizowanym pilotażowym badaniu profilaktycznym u pacjentów poddawanych długotrwałej hemodializie schemat dawkowania wynosił 1,6 mg SC dwa razy w tygodniu przez osiem tygodni. 

Dawkowanie tymozyny-α1 (Tα1) w COVID-19 było zasadniczo zgodne z opublikowanymi badaniami. W większości protokołów leczenia ostrych przypadków stosowano dawkę 1,6 mg podawaną raz lub dwa razy dziennie w ramach krótkich cykli terapeutycznych. Natomiast w schematach profilaktycznych lub podtrzymujących dla populacji wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci poddawani długotrwałej dializie, zazwyczaj stosowano dawkę 1,6 mg dwa razy w tygodniu przez kilka tygodni. Schemat ten odzwierciedla sposób dostosowania Tα1 do różnych potrzeb klinicznych, z większą częstotliwością w ostrych przypadkach choroby i mniejszą, stałą dawką w profilaktyce lub wspomaganiu odporności.

Disclaimer

Ten artykuł został napisany w celu edukacyjnym i ma na celu zwiększenie świadomości na temat omawianej substancji. Ważne jest, aby zaznaczyć, że artykuł dotyczy substancji ogólnie – nie jest to opis konkretnego produktu (odczynnika chemicznego). Nie sugerujemy stosowania odczynników chemicznych na ludziach – jest to zakazane przez prawo, aby produkt mógł być stosowany do leczenia musi być zarejestrowany jako lek. Informacje zawarte w tekście bazują na dostępnych badaniach naukowych i nie mają służyć jako porada medyczna ani nie promują samoleczenia. Czytelnik powinien konsultować wszelkie decyzje dotyczące zdrowia i leczenia z kwalifikowanym specjalistą zdrowia.

Referencje

1. Shi, F., Qiu, H., Yan, J., Ke, C. i Li, Y. (2024). Wpływ tymalfazyny na komórki supresorowe pochodzenia szpikowego u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. American Journal of Translational Research, 16(5), 1790–1797. https://doi.org/10.62347/QSWS7848 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38883367/
2. Wu, L., Luo, P. P., Tian, Y. H., Chen, L. Y. i Zhang, Y. L. (2022). Skuteczność kliniczna tymozyny alfa 1 w połączeniu z chemioterapią wielomodalną i jej wpływ na funkcje odpornościowe pacjentów z gruźlicą płuc powikłaną cukrzycą. Pakistan Journal of Medical Sciences, 38(1), 179–184. https://doi.org/10.12669/pjms.38.1.4419. PMID: 35035422; PMCID: PMC8713191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35035422/
3. Cao, A., Feng, F. i Zhou, X. (2024). Tymozyna alfa 1 w połączeniu ze standardowym leczeniem ostrego zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc: przegląd systematyczny i metaanaliza. Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan, 34(12), 1497–1507. https://doi.org/10.29271/jcpsp.2024.12.1497 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39648386/
4. Zheng, B., Cheng, D., Xu, G., Fan, L., Yang, Y. i Yang, W. (2008). Profilaktyczne działanie tymozyny alfa 1 na ostre zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 39(4), 588–590. PMID: 18798500 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18798500/
5. Salvati, F., Rasi, G., Portalone, L., Antilli, A. i Garaci, E. (1996). Leczenie skojarzone tymozyną alfa-1 i niskimi dawkami interferonu alfa po podaniu ifosfamidu w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca: kontrolowane badanie fazy II. Anticancer Research, 16(2), 1001–1004. PMID: 8687090 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8687090/
6. Liu, F., Qiu, B., Xi, Y., Luo, Y., Luo, Q., Wu, Y., Chen, N., Zhou, R., Guo, J., Wu, Q., Xiong, M. i Liu, H. (2022). Skuteczność tymozyny α1 w leczeniu popromiennego zapalenia płuc u pacjentów z miejscowo zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca leczonych jednoczesną chemioradioterapią: badanie kliniczne fazy 2 (GASTO-1043). International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 114(3), 433–443. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2022.07.009. PMID: 35870709 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35870709/
7. Zhang, S., Li, K., Wang, Y., Ye, B., Pan, Y. i Shi, X. (2015). [Prewencyjne działanie tymozyny alfa-1 przeciwko wczesnemu zapaleniu płuc związanemu z wentylacją mechaniczną u pacjentów poddanych wentylacji mechanicznej]. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 46(6), 957–959. PMID: 26867337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26867337/
8. Jia, Z., Feng, Z., Tian, R., Wang, Q. i Wang, L. (2015). Tymozyna α1 w połączeniu z rutynowym leczeniem hamuje reakcję zapalną i poprawia jakość życia pacjentów z AECOPD. Immunopharmacology and Immunotoxicology, 37(4), 388–392. https://doi.org/10.3109/08923973.2015.1069837 (PMID: 26250523) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26250523/
9. Huang, D., Yang, M., Peng, W., Chen, X. i Chen, Z. (2006). Zapobieganie i leczenie infekcji płuc za pomocą tymozyny alfa1 u pacjentów w stanie krytycznym po tracheotomii. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 26(1), 128–129. PMID: 16495194 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16495194/
10. Chen, Y., Zhou, L., Wang, J., Gu, T. i Li, S. (2022). Efekt kliniczny stosowania preparatu Xuebijing w połączeniu z tymozyną α1 u pacjentów z ciężkim zapaleniem płuc powikłanym sepsą oraz jego wpływ na czynniki zapalne w surowicy. Cellular and Molecular Biology, 67(6), 228–235. https://doi.org/10.14715/cmb/2021.67.6.30 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35818192/
11. Garaci, E., Mastino, A., Pica, F. i Favalli, C. (1990). Leczenie skojarzone tymozyną alfa 1 i interferonem po podaniu cyklofosfamidu pozwala wyleczyć raka płuc Lewisa u myszy. Immunologia nowotworów, immunoterapia, 32(3), 154–160. https://doi.org/10.1007/BF01771450 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2126987/
12. Mao, L. (2023). Tymozyna alfa 1 – nowe zastosowania w erze immuno-onkologii. International Immunopharmacology, 117, 109952. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109952 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36871535/
13. Bellet, M. M., Borghi, M., Pariano, M., Renga, G., Stincardini, C., D’Onofrio, F., Brancorsini, S., Garaci, E., Costantini, C. i Romani, L. (2021). Tymozyna alfa 1 wywiera korzystny wpływ pozapłucny w przypadku mukowiscydozy. European Journal of Medicinal Chemistry, 209, 112921. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112921 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33071052/
14. Kharazmi-Khorassani, J. i Asoodeh, A. (2019). Tymozyna alfa-1; naturalny peptyd hamujący proliferację komórek, migrację komórek, poziom reaktywnych form tlenu i promujący aktywność enzymów antyoksydacyjnych w ludzkiej linii komórkowej gruczolakoraka płuca (A549). Environmental Toxicology, 34(8), 941–949. https://doi.org/10.1002/tox.22765https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31067016/ 
15. Liu, Y., & Lu, J. (2023). Mechanizm działania i zastosowanie kliniczne tymozyny w leczeniu raka płuc. Frontiers in Immunology, 14, 1237978. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1237978 【PMID: 37701432 | PMCID: PMC10493777】 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37701432/
16. Yu, R., Sun, Y., Cai, Q., Li, Y. i Zhu, G. (2011). Wpływ tymozyny alfa-1 na zapalenie płuc wywołane promieniowaniem. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 14(3), 187–193. https://doi.org/10.3779/j.issn.1009-3419.2011.03.02 【PMID: 21426658 | PMCID: PMC5999649.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21426658/ 
17. Mastino, A., Favalli, C., Grelli, S., Rasi, G., Pica, F., Goldstein, A. L. i Garaci, E. (1992). Terapia skojarzona z użyciem tymozyny alfa 1 wzmacnia działanie przeciwnowotworowe interleukiny-2 z cyklofosfamidem w leczeniu raka płuc Lewisa u myszy. International Journal of Cancer, 50(3), 493–499. https://doi.org/10.1002/ijc.2910500327 【PMID: 1735618】 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1735618/
18. Zhang, Y. H., Wang, W. Y., Pang, X. C., Wang, Z., Wang, C. Z., Zhou, H., Zheng, B. i Cui, Y. M. (2022). Tymozyna-α1 wiąże się z ACE i reguluje w dół ekspresję ACE2 w nabłonku dróg oddechowych człowieka . Frontiers in Bioscience (edycja specjalna), 27(2), 48. https://doi.org/10.31083/j.fbl2702048 【PMID: 35226991】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35226991/
19. Moody, T. W. (2007). Tymozyna alfa1 jako środek chemoprewencyjny w raku płuc i piersi. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112(1), 297–304. https://doi.org/10.1196/annals.1415.040 【PMID: 17567944】 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17567944/
20. Moody, T. W., Leyton, J., Zia, F., Tuthill, C., Badamchian, M. i Goldstein, A. L. (2000). Tymozyna alfa1 ma działanie chemoprewencyjne w przypadku powstawania gruczolaków płuc u myszy A/J. Cancer Letters, 155(2), 121–127. https://doi.org/10.1016/s0304-3835(00)00405-5 【PMID: 10822126】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10822126/
21. Matteucci, C., Minutolo, A., Balestrieri, E., Petrone, V., Fanelli, M., Malagnino, V., Ianetta, M., Giovinazzo, A., Barreca, F., Di Cesare, S., De Marco, P., Miele, M. T., Toschi, N., Mastino, A., Vallebona, P. S., Bernardini, S., Rogliani, P., Sarmati, L., Andreoni, M., Grelli, S., Garaci, E. (2020). Tymozyna alfa 1 łagodzi burzę cytokinową w komórkach krwi pacjentów z chorobą koronawirusową 2019. Open Forum Infectious Diseases, 8(1), ofaa588. https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa588 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506065/
22. Wang, Z., Wang, C., Fei, X., Wu, H., Niu, P. i Shen, C. (2023). Terapia tymalfasiną przyspiesza rehabilitację po zapaleniu płuc wywołanym COVID-19 poprzez mechanizmy przeciwzapalne. Pneumonia, 15(1), 14. https://doi.org/10.1186/s41479-023-00116-6 【PMID: 37743481】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37743481/
23. Wu, M., Ji, J.-J., Zhong, L., Shao, Z.-Y., Xie, Q.-F., Liu, Z.-Y., Wang, C.-L., Su, L., Feng, Y.-W., Liu, Z.-F. i Yao, Y.-M. (2020). Terapia tymozyną α1 u pacjentów w stanie krytycznym z COVID-19: wieloośrodkowe retrospektywne badanie kohortowe. International Immunopharmacology, 88, 106873. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106873 【PMID: 32795897, PMCID: PMC7409727】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32795897/
24. Liu, Y., Pan, Y., Hu, Z., Wu, M., Wang, C., Feng, Z., Mao, C., Tan, Y., Liu, Y., Chen, L., Li, M., Wang, G., Yuan, Z., Diao, B., Wu, Y. i Chen, Y. (2020). Tymozyna alfa 1 zmniejsza śmiertelność w przypadku ciężkiego przebiegu choroby wywołanej przez koronawirusa 2019 poprzez przywrócenie limfocytopenii i regenerację wyczerpanych komórek T. Clinical Infectious Diseases, 71(16), 2150–2157. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa630 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32442287/
25. Huang, C., Fei, L., Xu, W., Li, W., Xie, X., Li, Q. i Chen, L. (2021). Ocena skuteczności tymozyny alfa 1 u pacjentów z łagodnym przebiegiem COVID-19: retrospektywne badanie kohortowe oparte na dopasowaniu skłonności. Frontiers in Medicine, 8, 664776. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.664776 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33968969/
26. Wang, T., Lin, Q., Xie, Y., Yang, L., Cao, S., Dong, H., Du, J. i Wang, R. (2022). Tymozyna alfa 1 w leczeniu wspomagającym choroby koronawirusowej 2019: retrospektywne badanie kohortowe. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 34(5), 497–501. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121430-20211013-01478. PMID: 35728851 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35728851/
27. Espinar-Buitrago, M. S., Tarancon-Diez, L., Vazquez-Alejo, E., Magro-Lopez, E., Genebat, M., Romero-Candau, F., Leal, M. i Muñoz-Fernandez, M. A. (2023). Zastosowanie alfa 1 tymozyny jako immunomodulatora odpowiedzi przeciwko SARS-Cov2. Immunity & Ageing, 20(1), 32. https://doi.org/10.1186/s12979-023-00351-x. PMID: 37408063; PMCID: PMC10320944. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37408063/
28. Minutolo, A., Petrone, V., Fanelli, M., Maracchioni, C., Giudice, M., Teti, E., Coppola, L., Sorace, C., Iannetta, M., Miele, M. T., Bernardini, S., Mastino, A., Sinibaldi Vallebona, P., Balestrieri, E., Andreoni, M., Sarmati, L., Grelli, S., Garaci, E. i Matteucci, C. (2023). Tymozyna alfa 1 przywraca homeostazę immunologiczną w limfocytach podczas ostrych następstw zakażenia SARS-CoV-2. International Immunopharmacology, 118, 110055. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110055 (Tymozyna alfa-1 przywraca homeostazę immunologiczną w limfocytach podczas ostrych następstw zakażenia SARS-CoV-2). PMID: 36989892; PMCID: PMC10030336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36989892/
29. Shehadeh, F., Benitez, G., Mylona, E. K., Tran, Q. L., Tsikala-Vafea, M., Atalla, E., Kaczynski, M. i Mylonakis, E. (2023). Pilotażowe badanie tymalfazyny (tymozyny-α-1) w leczeniu hospitalizowanych pacjentów z hipoksemią i limfocytopenią spowodowaną zakażeniem koronawirusem 2019. Journal of Infectious Diseases, 227(2), 226–235. https://doi.org/10.1093/infdis/jiac362. PMID: 36056913; PMCID: PMC9494344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36056913/
30. Soeroto, A. Y., Suryadinata, H., Yanto, T. A. i Hariyanto, T. I. (2023). Skuteczność terapii tymozyną alfa-1 u pacjentów z umiarkowanym lub krytycznym przebiegiem COVID-19: przegląd systematyczny, metaanaliza i metaregresja. Inflammopharmacology, 31(6), 3317–3325. https://doi.org/10.1007/s10787-023-01354-2 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37845598/
31. Tuthill, C. W., Awad, A., Parrigon, M. i Ershler, W. B. (2023). Pilotażowe badanie preparatu Thymalfasin (Ta1) w zapobieganiu zakażeniom COVID-19 i powikłaniom u pacjentów poddawanych dializie nerek: wstępny raport. International Immunopharmacology, 117, 109950. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109950 (Wpływ leku Thymalfasin na aktywność wirusa SARS-CoV-2 w komórkach ludzkich i mysich). PMID: 36881981; PMCID: PMC9977612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36881981/