Timosin-α1 dalam kesehatan paru-paru dan COVID-19: penyelamatan kekebalan tubuh, aksi anti-inflamasi dan pemulihan

Deskripsi efek potensial Thymosin-α1 berdasarkan literatur. (Ini bukan deskripsi produk, penafian di bagian bawah halaman)

Timosin-α1 (Tα1) adalah peptida pengatur kekebalan tubuh yang telah terbukti memiliki efek terapeutik pada berbagai penyakit paru-paru dan infeksi yang disebabkan oleh SARS-CoV-2. Pada sistem pernapasan, timosin-α1 secara konsisten meningkatkan kekebalan tubuh, memberikan kontrol yang lebih efektif terhadap patogen dan tumor, serta mengurangi peradangan yang berbahaya. 

Studi klinis pada eksaserbasi penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), pasien yang diberi ventilasi di unit perawatan intensif, perawatan pasca trakeostomi, pneumonia berat dengan sepsis, dan kanker paru yang diobati dengan kemoterapi atau radioterapi menunjukkan bahwa Tα1 dikaitkan dengan peningkatan pertukaran gas dan fungsi paru-paru, lebih sedikit atau tertunda infeksi, pemulihan yang lebih cepat di unit perawatan intensif, perlindungan terhadap penurunan limfosit yang diinduksi oleh pengobatan dan tingkat yang lebih rendah dari pneumonitis radiasi. Manfaat-manfaat ini dicapai tanpa menimbulkan risiko keselamatan baru. Studi mekanisme sel saluran napas dan populasi sel imun mendukung hasil ini, menunjukkan bahwa Tα1 dapat meningkatkan aktivitas ACE2/ACE, menyeimbangkan kembali aktivasi sel monosit dan sel dendritik, menurunkan sinyal inflamasi utama seperti TNF-α, IL-6 dan IL-8, dan memulihkan fungsi sel T dengan meningkatkan sel CD4⁺ dan CD8⁺ sekaligus mengurangi penanda kelelahan.

Pada COVID-19, timosin-α1 (Tα1) telah menunjukkan efek suportif yang bermanfaat pada berbagai tahap penyakit. Pada pasien yang sakit kritis, siklus pengobatan yang singkat dikaitkan dengan kematian yang lebih rendah dalam 28 hari dan oksigenasi yang lebih baik, terutama pada orang tua, mereka yang memiliki jumlah limfosit yang rendah atau kondisi berisiko tinggi lainnya. Pada kasus yang lebih ringan, Tα1 mengurangi waktu eliminasi virus dan rawat inap di rumah sakit. Hasil awal pada COVID jangka panjang menunjukkan bahwa Tα1 dapat membantu memulihkan cadangan limfosit naif, dan data awal pada profilaksis pada pasien dialisis menunjukkan profil keamanan yang baik dan kemungkinan perlindungan terhadap hasil yang parah.

Timosin-α1 (Tα1) pada penyakit paru-paru manusia

Studi klinis telah menunjukkan potensi terapeutik timosin-α1 (Tα1) dalam pengobatan berbagai macam gangguan pernapasan. Penelitian pada manusia menunjukkan bahwa Tα1 dapat meningkatkan fungsi kekebalan tubuh, mengurangi peradangan, meningkatkan regenerasi paru-paru dan meningkatkan hasil pengobatan pada kondisi seperti penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), kanker paru-paru, pneumonia, tuberkulosis, kerusakan paru-paru akibat sepsis, dan kerusakan paru-paru yang terkait dengan pengobatan kanker.

Mengembalikan keseimbangan kekebalan pada kanker paru-paru

Penambahan timosin-α1 (Tα1) dapat membantu menyeimbangkan kembali sistem kekebalan tubuh pada penderita kanker paru-paru. Shi et al (2024) melakukan studi kasus-kontrol yang membandingkan 50 pasien dengan kanker paru sel non-kecil (NSCLC) dengan 50 orang yang sehat. Mereka menemukan bahwa pasien memiliki tingkat sel penekan kekebalan yang secara signifikan lebih tinggi yang dikenal sebagai HLA-DR-CD14-CD33⁺ sel penekan yang diturunkan dari myeloid (MDSC) dibandingkan dengan kontrol yang sehat (1.70 ± 0.52% vs 0.51 ± 0.15%, P <0.05). Setelah pemberian thymalfascin, jumlah sel penekan tumor ini menurun secara signifikan baik di jaringan tumor (1,65 ± 0,43% menjadi 1,15 ± 0,50%, P <0,05) dan dalam aliran darah (1,70 ± 0,52% menjadi 0,59 ± 0,18%, P <0,05). Hasil ini menunjukkan bahwa Tα1 dapat mengurangi penekanan imun yang diinduksi oleh tumor dan membantu memulihkan lingkungan kekebalan yang lebih seimbang yang kondusif untuk pengendalian tumor [1].

Meningkatkan hasil jangka panjang pengobatan tuberkulosis 

Menambahkan timosin-α1 (Tα1) pada terapi standar untuk tuberkulosis (TB) dapat meningkatkan hasil jangka panjang untuk pasien yang juga menderita diabetes. Wu dkk (2022) melakukan uji coba secara acak yang melibatkan 120 orang dengan TB paru dan diabetes, membandingkan kemoterapi TB multidrug dengan dan tanpa Tα1. Setelah enam bulan, kedua kelompok menunjukkan tingkat konversi dahak, penyerapan lesi dan penutupan rongga yang sama. Namun, setelah 12 bulan, kelompok yang menerima Tα1 mencapai keberhasilan yang jauh lebih tinggi pada ketiga ukuran tersebut (semua P <0,05). Yang penting, studi imunologi menunjukkan bahwa Tα1 meningkatkan jumlah sel yang melawan infeksi, seperti sel CD3⁺, sel CD4⁺, dan sel pembunuh alami (NK), sekaligus menurunkan jumlah sel CD8⁺, sel Th17, dan sel Treg. Sitokin juga berubah menjadi profil yang lebih protektif (Th1), dengan tingkat IL-4 dan TNF-α yang lebih rendah dan tingkat IL-2 dan IFN-γ yang lebih tinggi. Efek samping sebanding pada kedua kelompok, menunjukkan bahwa Tα1 adalah penguat kekebalan jangka panjang yang aman dan efektif pada pasien TB dan diabetes [2].

Mempercepat pemulihan dan meningkatkan pernapasan pada PPOK

Timosin-α1 (Tα1) dapat mempercepat pemulihan dan meningkatkan fungsi paru-paru selama eksaserbasi akut penyakit paru obstruktif kronik (PPOK). Dalam sebuah meta-analisis dari 39 uji klinis yang melibatkan 3329 peserta, Cao dkk (2024) menemukan bahwa menambahkan Tα1 pada terapi rutin lebih efektif daripada perawatan standar saja. Tes pernapasan meningkat secara signifikan: FEV₁ meningkat sebesar +0.29 L (95% CI 0.26-0.32) dan rasio FEV₁/FVC meningkat sebesar +6.24% (95% CI 3.83-8.65). Selain itu, kadar oksigen darah meningkat sebesar +7,24 mmHg (95% CI 3,42-11,07) dan kadar karbon dioksida menurun sebesar -5,85 mmHg (95% CI -9,38 hingga -2,33). Kekebalan tubuh juga membaik, dengan jumlah sel CD4⁺ meningkat sebesar +7,54 dan rasio CD4⁺/CD8⁺ membaik (keduanya P <0,001). Selain itu, masa rawat inap di rumah sakit berkurang sekitar 5,4 hari (MD -5,39; 95% CI -7,82 menjadi -2,97). Kesimpulannya, hasil ini menunjukkan bahwa Tα1 membantu memulihkan kapasitas pernapasan, meningkatkan kekebalan tubuh dan mengurangi waktu pemulihan selama eksaserbasi PPOK [3].

Membantu mencegah eksaserbasi PPOK di masa depan

Penggunaan timosin-α1 (Tα1) bersama dengan perawatan standar dapat mengurangi risiko eksaserbasi PPOK yang berulang. Zheng dkk (2008) mempelajari 80 orang dengan PPOK dan secara acak menugaskan mereka untuk menerima perawatan rutin atau suntikan Tα1 (1,6 mg subkutan setiap dua hari sekali selama 10 dosis). Pasien yang diobati dengan Tα1 mengalami lebih sedikit eksaserbasi, periode eksaserbasi yang lebih pendek dan respons imun yang lebih kuat, termasuk peningkatan jumlah sel CD4 dan keseimbangan CD4/CD8 yang lebih sehat. Meskipun perubahan fungsi paru-paru bukan fokus utama penelitian ini, tingkat kekambuhan yang lebih rendah menunjukkan bahwa Tα1 dapat membantu mencegah serangan PPOK di masa depan [4].

Melindungi kekebalan tubuh dan meningkatkan hasil kemoterapi

Timosin-α1 (Tα1) dapat membantu mempertahankan pertahanan kekebalan tubuh dan meningkatkan kemanjuran kemoterapi pada kanker paru stadium lanjut. Salvati et al (1996) melakukan penelitian fase II terkontrol yang melibatkan 22 pasien dengan kanker paru non-sel kecil stadium lanjut (NSCLC). Mereka membandingkan kemoterapi dengan ifosfamid saja dengan ifosfamid yang diberikan dalam kombinasi dengan interferon-α dan Tα1 dosis rendah. Kelompok yang menerima kombinasi mencapai tingkat respons tumor yang lebih tinggi (33% versus 10%), waktu yang secara signifikan lebih lama sebelum perkembangan tumor (P = 0,0059) dan toksisitas darah yang jauh lebih sedikit (tidak ada kejadian tingkat 3/4 dibandingkan 50% pada kelompok yang menerima kemoterapi saja). Yang penting, sel-sel kekebalan tubuh, seperti CD4⁺, CD8⁺ dan sel NK, tetap stabil ketika menggunakan Tα1 yang dikombinasikan dengan interferon-α, sedangkan terjadi penurunan tajam pada pasien yang menerima kemoterapi saja. Hasil ini menunjukkan bahwa Tα1 mendukung kesehatan kekebalan tubuh dan memungkinkan pengobatan kanker yang lebih efektif dan ditoleransi dengan lebih baik [5].

Melindungi paru-paru dan sel-sel kekebalan tubuh jika terjadi kanker paru-paru

Timosin-α1 (Tα1) dapat mengurangi kerusakan paru-paru yang terkait dengan pengobatan dan melindungi sel-sel kekebalan tubuh selama kombinasi kemoterapi dan radioterapi. Liu et al (2022) melakukan penelitian fase II, GASTO-1043, yang melibatkan 69 pasien dengan kanker paru non-sel kecil stadium lanjut yang tidak dapat dioperasi (LA-NSCLC), membandingkannya dengan 69 kontrol yang cocok. Pasien menerima suntikan Tα1 setiap minggu, dimulai pada hari pertama kemoradioterapi bersamaan (CCRT) dan berlanjut selama dua bulan setelah pengobatan. Regimen CCRT terdiri dari docetaxel mingguan 25 mg/m² dan nedaplatin 25 mg/m², dengan dosis radiasi 51 Gy dalam 17 fraksi atau 40 Gy dalam 10 fraksi, diikuti dengan dosis penguat 15-24 Gy. Penambahan Tα1 mengurangi risiko pneumonitis radiasi sedang hingga berat (36,2% vs 53,6%, p = 0,040), mencegah jaringan parut paru ringan di kemudian hari (0% vs 3,7%), dan mengurangi limfopenia berat dari 62,1% menjadi 19,1% (p <0,001). Yang penting, jumlah limfosit terendah tetap lebih tinggi untuk Tα1 (0,51 vs 0,30 k/µL, p <0,001) dan tingkat protein C-reaktif yang sangat tinggi (CRP ≥100 mg / L) lebih jarang ditemukan (13,8% vs 29,7%, p = 0,029). Profil mikroflora usus tetap stabil. Kesimpulannya, hasil penelitian ini menunjukkan bahwa Tα1 dengan aman mengurangi peradangan paru-paru dan mempertahankan kekuatan kekebalan tubuh selama kemoradioterapi intensif [6].

Menunda pneumonia yang terkait dengan ventilasi mekanis dan mempercepat pemulihan di unit perawatan intensif

Perawatan harian singkat dengan timosin-α1 (Tα1) dapat membantu pasien yang sakit kritis pulih lebih cepat, sekaligus mengurangi risiko komplikasi dini. Zhang dkk (2015) melakukan uji coba secara acak yang melibatkan 52 pasien yang menggunakan ventilator, membandingkan perawatan standar dengan dan tanpa Tα1 (1,6 mg subkutan sekali sehari selama tujuh hari). Meskipun jumlah total kasus pneumonia terkait ventilator (VAP) serupa pada kedua kelompok, pneumonia berkembang lebih lambat pada pasien yang diobati dengan Tα1 (p <0,05). Selain itu, pasien-pasien ini menghabiskan lebih sedikit hari dengan ventilasi mekanis dan di unit perawatan intensif (keduanya p <0,05). Pada tiga dan tujuh hari, sistem kekebalan tubuh mereka menunjukkan pemulihan yang lebih cepat, dengan jumlah sel pelawan infeksi yang lebih tinggi (CD3⁺ dan CD4⁺), keseimbangan CD4⁺ / CD8⁺ yang lebih sehat, aktivitas monosit yang lebih kuat (HLA-DR), dan tingkat prokalsitonin yang lebih rendah (semuanya p <0,05). Kesimpulannya, ini berarti bahwa, bahkan tanpa pengurangan jumlah total kasus pneumonia, Tα1 membantu pasien untuk memulihkan fungsi kekebalan tubuh dan meninggalkan unit perawatan intensif lebih cepat [7].

Memperbaiki pernapasan dan meredakan peradangan saluran napas pada PPOK

Menambahkan timosin-α1 (Tα1) pada pengobatan standar dapat membantu penderita penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) untuk pulih lebih baik selama eksaserbasi. Jia et al (2015) melakukan uji coba secara acak yang melibatkan 84 pasien yang dirawat di rumah sakit karena eksaserbasi akut PPOK (AECOPD). Peserta menerima Tα1 subkutan selama empat minggu atau plasebo bersama dengan terapi rutin. Mereka yang diobati dengan Tα1 memiliki kadar oksigen darah (PaO₂) dan karbon dioksida (PaCO₂) yang lebih baik (keduanya p <0,01) dan fungsi paru-paru yang lebih baik pada spirometri dibandingkan dengan awal dan plasebo. Studi imunologi juga menunjukkan tingkat sel CD4⁺ yang lebih tinggi, peningkatan keseimbangan CD4⁺/CD8⁺ dan IFN-γ yang lebih tinggi, sementara sinyal imun yang berbahaya seperti IL-4, IL-8 dan leukotrien B4 menurun (semua p <0,05-0,01). Hasil ini menunjukkan bahwa Tα1 dapat meredakan peradangan saluran napas, meningkatkan fungsi kekebalan tubuh dan meningkatkan pernapasan selama eksaserbasi PPOK [8].

Mengurangi infeksi paru-paru dan peradangan setelah trakeotomi

Pemberian timosin-α1 (Tα1) setiap hari dapat membantu mengendalikan infeksi paru-paru dan mengurangi peradangan pada pasien berisiko tinggi di unit perawatan intensif setelah trakeotomi. Huang et al (2006) secara acak menugaskan 42 pasien yang sakit kritis yang telah menjalani trakeotomi ke dalam kelompok yang menerima 1,6 mg Tα1 subkutan sekali sehari selama tujuh hari atau ke dalam kelompok yang menerima garam. Mereka yang diberi Tα1 memiliki lebih sedikit infeksi paru-paru dan secara signifikan lebih rendah tingkat sel darah putih, protein C-reaktif (CRP), TNF-α dan IL-6 (semua p <0,05). Hasil ini menunjukkan bahwa Tα1 membantu mengatur respons imun dan melindungi dari infeksi serius pada kelompok yang rentan ini [9].

Memperkuat pengendalian infeksi dan mempercepat pemulihan pada kasus pneumonia berat dengan septikemia

Menambahkan timosin-α1 (Tα1) pada perawatan dini dapat membantu pasien dengan pneumonia berat dan sepsis pulih lebih cepat dan lebih baik dalam melawan infeksi. Chen et al (2022) mempelajari 81 pasien yang semuanya menerima perawatan awal standar dan ekstrak herbal Xuebijing intravena. Mereka membandingkan Xuebijing saja dengan Xuebijing yang dikombinasikan dengan Tα1 (suntikan subkutan; jadwal yang tepat tidak sepenuhnya dijelaskan). Pasien yang menerima Tα1 menunjukkan peningkatan yang lebih cepat dalam tanda-tanda vital seperti suhu tubuh, laju pernapasan, denyut jantung dan jumlah sel darah putih (semua p <0,05). Selain itu, hasil gasometri darah membaik, kadar karbon dioksida yang lebih rendah (PaCO₂) dan keseimbangan asam basa yang lebih baik juga tercatat. Penanda peradangan, termasuk IL-6, TNF-α dan CRP, turun lebih tajam, sementara eliminasi bakteri dan respons pengobatan secara keseluruhan lebih tinggi (keduanya p <0,05). Hasil ini menunjukkan bahwa penambahan Tα1 dapat mempercepat pemulihan dan meningkatkan pengendalian infeksi pada pneumonia berat dengan sepsis [10].

Timosin-α1 (Tα1) dalam model eksperimental penyakit paru-paru

Studi praklinis yang menggunakan berbagai model hewan telah menunjukkan bahwa timosin-α1 (Tα1) dapat memodulasi respons kekebalan tubuh, mengurangi peradangan, serta melindungi struktur dan fungsi paru-paru. Studi-studi ini menyoroti potensinya untuk mencegah atau mengurangi kerusakan jaringan, meningkatkan perbaikan dan memulihkan fungsi pernapasan pada berbagai penyakit paru-paru. Hal ini dapat membantu sistem kekebalan tubuh untuk melawan kanker setelah dilemahkan oleh kemoterapi. Garaci et al (1990) menguji pendekatan tiga langkah pada tikus: satu dosis tinggi siklofosfamid (200 mg/kg) untuk menghambat mekanisme pertahanan tumor, diikuti dengan Tα1 (200 µg/kg setiap hari selama empat hari) dan dua hari kemudian interferon-α/β (3 × 10⁴ IU/tikus). Urutan ini menyebabkan penyusutan tumor yang hampir sempurna, kelangsungan hidup yang lebih lama secara signifikan, dan pengaktifan kembali sel pembunuh alami (NK) yang kuat, yang merupakan sel kekebalan pembunuh tumor yang utama. Tumor menjadi padat dengan sel kekebalan, dan ketika sel NK diblokir, manfaatnya menghilang. Hasil ini menunjukkan bahwa Tα1 dapat memulihkan kekebalan anti-tumor yang kuat setelah kemoterapi [11]. Selain itu, Mao (2023) merangkum bukti klinis yang menunjukkan bahwa Tα1 dapat meningkatkan kelangsungan hidup setelah operasi kanker paru-paru dan hati, melindungi sistem kekebalan tubuh selama kemoradioterapi pada kanker paru-paru stadium lanjut dan mungkin meningkatkan efek imunoterapi modern seperti penghambat pos pemeriksaan, sekaligus mengurangi efek samping yang berhubungan dengan usus. Yang penting, Tα1 bekerja dengan mengubah sel kekebalan yang mendukung tumor menjadi pejuang aktif, mengubah tumor 'dingin' menjadi target yang lebih responsif terhadap kekebalan dan meningkatkan respons anti-tumor yang diinduksi oleh sel T [12].

Selain itu, ini dapat membantu pasien tetap sehat dan lebih baik dalam mentoleransi terapi kanker dengan melindungi banyak organ. Bellet et al (2021) menunjukkan dalam model penyakit bahwa Tα1 memperbaiki penghalang usus, menyeimbangkan kekebalan usus dan sistemik, melindungi hati dan pankreas, serta meningkatkan kesehatan metabolisme. Meskipun bukan studi kanker langsung, efek tersebut dapat membantu orang yang menjalani terapi kanker untuk menghindari komplikasi dan mempertahankan kekuatan pengobatan [13]. Dalam penelitian lain, Kharazmi-Khorassani dan Asoodeh (2019) mengobati sel kanker paru-paru (A549) dengan timosin-α1 (Tα1) pada konsentrasi 3-48 µg/ml selama 24 jam. Hal ini memperlambat pertumbuhan dan pergerakannya, mengurangi tingkat molekul oksidatif berbahaya dan meningkatkan enzim antioksidan alami (katalase, SOD dan GPx) tanpa menyebabkan kematian sel. Temuan ini menunjukkan bahwa Tα1 dapat mengurangi agresivitas sel kanker, membantu mereka mengatasi stres oksidatif secara lebih efektif [14].

Uji klinis mengonfirmasi bahwa timosin-α1 (Tα1) adalah tambahan yang aman dan bermanfaat untuk pengobatan kanker paru standar. Liu dan Lu (2023) menemukan bahwa menambahkan Tα1 ke dalam kemoterapi atau kemoradioterapi meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan dan mengurangi risiko infeksi. Ketika digunakan setelah operasi, Tα1 mempercepat regenerasi sistem kekebalan tubuh dan memperpanjang waktu kambuhnya tumor. Tα1 mencapai hal ini dengan meningkatkan kekebalan anti-tumor, meningkatkan jumlah sel T yang membunuh sel tumor dan membuat tumor lebih sensitif terhadap serangan kekebalan. Hal ini juga dapat mengurangi efek samping terkait pengobatan, membantu pasien untuk melanjutkan terapi dan mendapatkan manfaat lebih dari obat-obatan modern seperti penghambat pos pemeriksaan kekebalan tubuh [15]. Selain itu, ini dapat membantu mengurangi kerusakan paru-paru yang disebabkan oleh iradiasi dada tanpa meningkatkan risiko kematian. Yu et al (2011) melakukan penelitian selama 24 minggu pada tikus, membandingkan tiga kelompok: tidak ada iradiasi, hanya iradiasi, dan iradiasi ditambah Tα1. Tikus pada kelompok Tα1 menerima 1,6 mg / kg sekali sehari secara subkutan. Angka kematian tetap serupa pada kelompok yang hanya menerima radioterapi dan kelompok yang menerima radioterapi yang dikombinasikan dengan Tα1 (2/10 berbanding 3/14 pada minggu ke 23-24). Namun, terdapat akumulasi cairan di sekitar paru-paru (efusi pleura) pada kelompok yang hanya menerima radioterapi yang tidak terjadi pada kelompok yang menerima Tα1. Pada minggu ke-8 dan ke-24, Tα1 mengurangi kebocoran protein paru-paru, infiltrasi sel imun total, dan akumulasi neutrofil dibandingkan dengan radioterapi saja. Selain itu, Tα1 meningkatkan kehadiran makrofag pada minggu ke-8 dan menurunkan skor fibrosis paru di akhir penelitian. Hasil ini menunjukkan bahwa Tα1 dapat melemahkan peradangan dan mengurangi jaringan parut setelah radioterapi toraks tanpa mempengaruhi kelangsungan hidup [16].

Selain itu, secara signifikan dapat meningkatkan kemanjuran kemoterapi dan imunoterapi ketika digunakan secara berurutan. Mastino et al (1992) menguji pendekatan kombinasi pada tikus dengan kanker paru-paru Lewis. Hewan menerima satu dosis tinggi siklofosfamid (200 mg/kg), diikuti oleh timosin-α1 (Tα1) (200 µg/kg per hari selama empat hari) dan, dua hari kemudian, interleukin-2 (IL-2). Baik Tα1 maupun IL-2 yang digunakan sendiri, atau bahkan dikombinasikan dengan kemoterapi, memberikan hasil yang sama dengan pemberian kedua obat tersebut setelah kemoterapi. Urutan lengkap ini benar-benar menghilangkan tumor pada banyak tikus, memperpanjang kelangsungan hidup dan menginduksi respons imun pembunuh tumor yang kuat dengan infiltrasi limfosit yang intens di dalam tumor. Penghapusan sel CD4, CD8 atau pembunuh alami (NK) atau penekanan kekebalan tubuh secara keseluruhan menghilangkan manfaatnya, menunjukkan bahwa sel-sel kekebalan ini sangat penting untuk keberhasilan [17].

Pada infeksi SARS-CoV-2, timosin-α1 (Tα1) dapat memengaruhi bagaimana SARS-CoV-2 memasuki sel saluran napas. Zhang et al (2022) menggunakan model sel saluran napas manusia dan menemukan bahwa Tα1 mengurangi protein ACE2, reseptor masuk utama untuk virus seperti SARS-CoV-2, dengan cara yang bergantung pada dosis (p <0,001). Hal ini juga mengurangi kadar angiotensin (1-7), mempertahankan tingkat stabil protein terkait ACE lainnya, tetapi aktivitas ACE secara keseluruhan berkurang. Temuan ini menunjukkan bahwa Tα1 dapat membantu membatasi masuknya virus ke dalam sistem pernapasan dengan memodulasi jalur ACE / ACE2 [18]. Selain itu, ini menunjukkan potensi untuk menghambat pembentukan dan penyebaran kanker. Moody (2007) menguji pemberian Tα1 setiap hari (0,4 mg / kg subkutan) pada beberapa model kanker. Pada tikus A/J yang terpapar kanker paru-paru yang diinduksi uretan kimiawi, Tα1 mengurangi jumlah tumor paru-paru sebanyak 15-45% dan memperlambat pertumbuhan sel tumor dalam percobaan laboratorium. Pada model kanker payudara, termasuk tikus yang terpapar NMU dan tikus transgenik dengan tumor yang diinduksi SV40, pemberian Tα1 setiap hari meningkatkan kelangsungan hidup dan mengurangi beban tumor pada tumor yang bergantung pada hormon maupun yang tidak bergantung pada hormon. Hasil ini menunjukkan bahwa Tα1 dapat bekerja secara langsung pada sel tumor, memperlambat pertumbuhannya, dan secara tidak langsung, meningkatkan kekebalan kekebalan untuk mencegah pembentukan dan pertumbuhan tumor [19].

Timosin-α1 (Tα1) memberikan manfaat pencegahan kanker jangka panjang. Moody dkk (2000) melakukan penelitian jangka panjang lainnya pada tikus A/J menggunakan uretan (400 mg/kg melalui suntikan) untuk menginduksi tumor paru-paru, diikuti dengan pemberian Tα1 setiap hari (0,4 mg/kg). Jumlah tumor menurun sekitar 45% setelah 2,5 bulan, 40% setelah 3 bulan dan 17% setelah 4 bulan dibandingkan dengan kelompok kontrol. Tα1 juga meningkatkan kadar sel darah putih, yang menunjukkan respons imun yang lebih kuat. Menariknya, peptida mirip Tα1 alami terdeteksi pada jaringan paru-paru normal dan tumor, yang menunjukkan adanya sistem pertahanan bawaan dalam paru-paru. Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa Tα1 dapat memberikan pencegahan kanker jangka panjang dengan meningkatkan kekebalan tubuh dan bekerja secara langsung pada lingkungan paru-paru [20].

Timosin-α1 (Tα1) dalam pengobatan COVID-19

Timosin-α1 (Tα1) tampaknya menyeimbangkan kembali respons imun yang berlebihan yang diamati pada COVID-19, sekaligus membantu pasien pulih lebih cepat dan menghindari perkembangan penyakit yang parah. Matteucci et al (2020) mempelajari sel darah orang yang terkonfirmasi COVID-19 untuk memahami bagaimana Tα1 memengaruhi aktivasi kekebalan tubuh. Mereka berfokus pada sel T CD8⁺, yang pada COVID-19 menunjukkan ekspresi berlebih yang kuat dari gen yang berhubungan dengan peradangan, menciptakan pola 'badai sitokin'. Ketika sel-sel ini diobati dengan Tα1 di laboratorium, ekspresi gen inflamasi menurun dan aktivitas berlebihan dari subset sel CD8⁺ tipe "T" menurun. Hal ini menunjukkan bahwa Tα1 dapat mengembalikan keseimbangan kekebalan tubuh yang lebih sehat di bawah tekanan inflamasi ekstrem yang diamati dengan COVID-19 [21]. Berdasarkan efek imunomodulator ini, studi klinis telah menunjukkan bahwa Tα1 dapat meningkatkan hasil untuk pasien yang dirawat di rumah sakit. Wang et al (2023) melakukan analisis retrospektif terhadap 338 pasien dengan pneumonia COVID-19 sedang, beberapa di antaranya menerima perawatan standar saja, sementara yang lain menerima timalfasin (Tα1 sintetis) bersama dengan perawatan standar. Mereka yang menerima Tα1 memiliki masa rawat inap yang lebih pendek (p <0,01), lebih cepat sembuh dari demam dan kelelahan, serta area pneumonia yang lebih kecil pada pemindaian CT (p <0,05). Selain itu, tes darah menunjukkan penanda inflamasi yang lebih rendah (CRP dan PCT). Analisis multivariat mengkonfirmasi bahwa timalfascin secara independen mengurangi risiko perkembangan penyakit menjadi pneumonia berat dan membantu pasien membersihkan virus lebih cepat, terutama orang dewasa yang lebih muda [22].

Hal ini juga menunjukkan manfaat bagi pasien yang menderita bentuk COVID-19 yang paling parah. Wu et al (2020) mempelajari 334 pasien yang sakit kritis di delapan rumah sakit di Cina. Peserta menerima Tα1 dengan dosis 1,6 mg subkutan sekali sehari atau setiap 12 jam selama lebih dari lima hari bersama dengan perawatan standar. Yang penting, angka kematian pada 28 hari secara signifikan lebih rendah dengan Tα1 (P = 0,016), sementara angka kematian pada 60 hari tidak berubah. Pasien dalam kelompok risiko tertinggi, seperti mereka yang berusia di atas 64 tahun atau mereka yang menunjukkan indikator yang buruk seperti jumlah limfosit yang sangat rendah ( 3, APACHE II> 7) paling diuntungkan. Pada kelompok-kelompok ini, Tα1 mengurangi risiko kematian pada 28 hari (HR 0,11, p = 0,013) dan meningkatkan oksigenasi (PaO₂ / FiO₂, p = 0,036). Para penyintas cenderung tinggal lebih lama di rumah sakit, yang mencerminkan peningkatan kelangsungan hidup pada fase kritis [23]. Demikian pula, Liu et al (2020) mengevaluasi 76 pasien dengan COVID-19 parah di dua rumah sakit di Wuhan dan menemukan bahwa Tα1 mengurangi angka kematian (11.11% vs 30.00%, p = 0.044). Tα1 juga memulihkan tingkat limfosit, terutama pada pasien usia lanjut dan pasien dengan jumlah limfosit yang sangat rendah pada awal. Tα1 meningkatkan jumlah sel T CD8⁺ dan CD4⁺, menurunkan tingkat penanda penipisan (PD-1 dan Tim-3) pada sel CD8⁺ dan meningkatkan jumlah lingkaran eksisi reseptor sel T (TREC), suatu tanda produksi sel T baru di timus. Mereka yang memiliki jumlah sel CD8⁺ yang sangat rendah (<400/µl) atau CD4⁺ (<650/µl) paling diuntungkan. Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa Tα1 tidak hanya meredakan peradangan yang berbahaya, tetapi juga membantu membangun kembali sel-sel yang melawan infeksi, meningkatkan kelangsungan hidup dan pemulihan pada kasus-kasus COVID-19 yang parah dan kritis [24].

Selain itu, obat ini dapat membantu pasien dengan COVID-19 yang ringan untuk melepaskan virus lebih cepat dan meninggalkan rumah sakit, meskipun tampaknya tidak dapat mencegah perburukan penyakit atau kematian. Huang et al (2021) menganalisis 1388 pasien dengan perjalanan COVID-19 yang tidak parah, di mana 232 (16,7%) di antaranya menerima timosin-α1 (Tα1) bersama dengan perawatan standar, dan 1156 (83,3%) menerima perawatan standar saja. Setelah disesuaikan dengan faktor risiko awal, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam hal perkembangan menjadi penyakit parah (2,17% vs 2,71%) dan kematian (0,54% vs 0%). Namun, pasien yang diobati dengan Tα1 melepaskan virus dalam waktu yang lebih singkat (median 13 vs 16 hari, p = 0,025) dan memiliki masa rawat inap yang lebih pendek (14 vs 18 hari, p <0,001). Sebaliknya, durasi gejala dan penggunaan antibiotik tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan. Hasil ini menunjukkan bahwa, meskipun Tα1 tidak mencegah memburuknya COVID-19 ringan atau mengurangi angka kematian, Tα1 dapat mempercepat pemberantasan virus dan pemulangan pasien dari rumah sakit, yang berpotensi mengurangi beban sistem kesehatan [25]. Ini dapat membantu menurunkan risiko kematian dini dan mengurangi peradangan pada pasien yang dirawat di rumah sakit dengan COVID-19. Wang et al (2022) mempelajari 95 pasien yang dirawat di Rumah Sakit Ketiga Wuhan antara 31 Januari dan 4 Maret 2020. Dari jumlah tersebut, 31 orang menerima Tα1 setelah masuk dan 64 orang tidak. Pada hari ke-28, angka kematian adalah 35,5% pada kelompok Tα1 dibandingkan dengan 28,1% pada kelompok kontrol. Meskipun kurva survival Kaplan-Meier awal hanya menunjukkan tren menuju perbaikan, analisis Cox multivariat menunjukkan keunggulan kelangsungan hidup yang signifikan untuk Tα1 (HR 0,15, 95% CI 0,04-0,55, p = 0,004) dan analisis berbobot lebih lanjut mengkonfirmasi peningkatan kelangsungan hidup 28 hari (HR 0,45, 95% CI 0,25-0,84, p = 0,012). Faktor-faktor yang terkait dengan risiko kematian yang lebih tinggi termasuk usia yang lebih tua, penyakit ginjal kronis, jumlah limfosit yang rendah pada awal dan penggunaan metilprednisolon. Untuk hasil lainnya, jumlah hari tanpa ventilasi mekanis dan pemulihan limfosit serupa, tetapi kadar protein C-reaktif (CRP) turun lebih banyak dengan Tα1, yang menunjukkan efek anti-inflamasi. Regimen dosis tidak dijelaskan secara rinci. Sebagai kesimpulan, hasil ini menunjukkan bahwa Tα1 dapat meningkatkan kelangsungan hidup awal dan mengurangi peradangan pada pasien yang dirawat di rumah sakit dengan COVID-19, meskipun tidak memperpendek waktu ventilasi mekanis atau mempercepat pemulihan limfosit [26].

Selain itu, timosin-α1 (Tα1) tampaknya secara tepat mengatur respons imun terhadap SARS-CoV-2 tanpa mengurangi aktivitas sel T, dan efeknya konsisten di seluruh kelompok usia. Espinar-Buitrago dkk (2023) melakukan penelitian in vitro menggunakan sel imun dari donor usia lanjut (60-90 tahun) dan donor yang lebih muda. Mereka menemukan bahwa α1Thy (Tα1) meningkatkan penanda aktivasi (CD40, CD80, TIM-3) dan merangsang produksi TNF-α pada sel dendritik plasmositoid (pDC). Dalam kultur campuran, di mana sel dendritik mengaktifkan sel T dengan peptida virus, α1Thy mengurangi produksi sitokin inflamasi secara keseluruhan, tetapi mempertahankan fungsi sel T dan respons multi-sitokin. Ini juga menurunkan kadar CD40L pada sel T CD8⁺ dan meningkatkan kadar PD-1 pada sel T CD4⁺, membantu menyempurnakan tingkat aktivasi. Yang penting, efek ini serupa pada donor yang lebih tua dan lebih muda, yang menunjukkan bahwa usia tidak membatasi kemampuan Tα1 untuk memulihkan keseimbangan kekebalan tubuh. Temuan ini mengkonfirmasi bahwa Tα1 dapat menjadi pilihan terapi yang potensial atau penambah vaksin pada COVID-19, termasuk pada orang tua [27]. Selain itu, Tα1 dapat membantu memperbaiki kerusakan kekebalan jangka panjang yang diamati pada gejala sisa akut SARS-CoV-2 (PASC atau COVID jangka panjang). Minutolo et al (2023) menganalisis sel darah dari individu dengan COVID jangka panjang, suatu kondisi yang ditandai dengan hilangnya sel T dan B yang naif, perluasan sel T memori, dan aktivasi sistem kekebalan tubuh yang berkelanjutan. Ketika sel-sel ini diobati dengan Tα1 ex vivo, kumpulan limfosit naif dipulihkan dan pertumbuhan sel T memori yang berlebihan berkurang. Efek ini paling kuat pada individu yang mengalami COVID-19 akut yang parah dan membutuhkan bantuan pernapasan. Pengamatan klinis mengaitkan perubahan imunologis ini dengan perbaikan gejala sistemik dan psikiatris dari COVID jangka panjang. Selain itu, hasil ini konsisten dengan laporan bahwa Tα1 mengurangi angka kematian dan waktu rawat inap pada COVID-19 akut dengan memulihkan kekebalan sel T. Sebagai kesimpulan, hasil penelitian menunjukkan bahwa Tα1 dapat membantu memperbaiki disregulasi imun jangka panjang pada PASC dan mungkin bermanfaat sebagai terapi di luar fase akut infeksi [28].

Obat ini juga tampaknya mempercepat pemulihan kekebalan tubuh dan dapat meningkatkan hasil untuk pasien dengan COVID-19 parah dan jumlah limfosit yang berkurang. Shehadeh et al (2023) melakukan studi percontohan acak prospektif, label terbuka, yang melibatkan 49 pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit dengan hipoksemia dan limfositopenia. Peserta secara acak ditugaskan untuk menerima perawatan standar saja atau perawatan standar yang dikombinasikan dengan timalfascin (Tα1 sintetis). Meskipun tingkat pemulihan klinis secara keseluruhan tidak signifikan secara statistik, trennya mendukung Tα1: di antara mereka yang membutuhkan oksigen aliran rendah pada awal, rasio bahaya subdistribusi (sHR) untuk pemulihan klinis adalah 1,48 (95% CI 0,68-3,25), dan di antara mereka yang menerima oksigen aliran tinggi adalah 1,28 (95% CI 0,35-4,63). Yang penting, pasien yang menerima oksigen aliran rendah dan diobati dengan Tα1 mengalami peningkatan 3,84 kali lipat dalam jumlah sel T CD4⁺ dari hari ke-1 hingga hari ke-5 dibandingkan dengan kelompok kontrol (p = 0,01), yang mengindikasikan kembalinya kekebalan yang lebih cepat. Ada sembilan efek samping yang serius pada kelompok Tα1, tetapi tidak ada yang terkait dengan obat. Dengan demikian, meskipun hasil ini bersifat eksploratif dan berskala kecil, mereka menunjukkan bahwa Tα1 dapat dengan aman meningkatkan regenerasi sel T dan berkontribusi pada hasil klinis yang lebih baik pada pasien hipoksemia COVID-19 dan pasien yang mengalami gangguan kekebalan, yang memerlukan konfirmasi dalam penelitian yang lebih besar [29].

Penelitian lain menunjukkan bahwa timosin-α1 (Tα1) dapat mengurangi risiko kematian pada COVID-19 sedang hingga berat, meskipun pengaruhnya terhadap ventilasi dan lama rawat inap di rumah sakit masih belum jelas. Soeroto dkk (2023) melakukan tinjauan sistematis dan meta-analisis terhadap delapan penelitian pada orang dengan COVID-19 sedang hingga berat atau kritis. Data yang dikumpulkan menunjukkan angka kematian yang lebih rendah dengan Tα1 dibandingkan dengan perawatan standar (RR 0,59, 95% CI 0,37-0,93, p = 0,02), meskipun ada variabilitas antar studi yang tinggi (I² = 84%). Sebaliknya, Tα1 tidak secara signifikan mengurangi kebutuhan akan ventilasi mekanis (RR 0,83, 95% CI 0,48-1,44, p = 0,51) atau memperpendek masa rawat inap di rumah sakit (selisih rerata +2,32 hari; tidak signifikan secara statistik). Analisis lebih lanjut menunjukkan bahwa manfaat mortalitas mungkin bergantung pada faktor-faktor seperti ukuran studi dan jenis kelamin pasien. Dosis dan jadwal bervariasi secara signifikan antar studi. Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa Tα1 dikaitkan dengan lebih sedikit kematian, tetapi menunjukkan hasil yang tidak konsisten dalam hal penggunaan ventilasi dan lama rawat inap di rumah sakit, menyoroti perlunya uji coba acak yang besar dan berkualitas tinggi untuk memperjelas perannya dan dosis yang optimal [30]. Selain itu, ini menunjukkan janji awal sebagai pilihan profilaksis untuk pasien hemodialisis jangka panjang, yang merupakan kelompok yang berisiko tinggi terkena COVID-19. Tuthill et al (2023) melakukan studi percontohan acak yang melibatkan 194 pasien dialisis, yang mengalokasikan mereka ke kelompok yang menerima timalfascin (Tα1) dengan dosis 1,6 mg subkutan dua kali seminggu selama delapan minggu atau kelompok yang tidak menerima Tα1. Peserta ditindaklanjuti selama empat bulan setelah perawatan. Pada Juli 2022, terdapat tiga kematian pada kelompok Tα1, dibandingkan dengan tujuh kematian pada kelompok kontrol, dan komplikasi serius COVID-19 terjadi sedikit lebih jarang (lima vs tujuh kasus). Sebagian besar peserta sudah divaksinasi (91 Tα1; 76 kontrol). Hasil awal menunjukkan adanya potensi manfaat kelangsungan hidup dan tingkat keparahan penyakit yang lebih rendah dengan Tα1, tanpa masalah keamanan baru. Pada saat laporan ini ditulis, hasil definitif mengenai respons antibodi dan hasil jangka panjang masih ditunggu. Sebagai kesimpulan, data awal ini menunjukkan bahwa penggunaan profilaksis Tα1 dapat ditoleransi dengan baik dan dapat membantu melindungi pasien dialisis berisiko tinggi dari COVID-19 yang parah [31].

Dosis timosin-α1 (Tα1) pada penyakit paru-paru dan COVID-19

Dalam studi COVID-19 dan SARS-CoV-2 yang ditinjau, setiap kali dosis klinis timosin-α1 (Tα1) diberikan, dosisnya adalah 1,6 mg per suntikan subkutan (SC), dan jadwalnya disesuaikan dengan kondisi klinis. Dalam sebuah kohort multisenter pasien yang sakit kritis dengan COVID-19, Tα1 diberikan 1,6 mg SC sekali sehari (qd) atau setiap 12 jam (q12h) selama lima hari. Dalam studi profilaksis percontohan acak pada pasien yang menjalani hemodialisis jangka panjang, rejimen dosisnya adalah 1,6 mg SC dua kali seminggu selama delapan minggu. 

Dosis timosin-α1 (Tα1) pada COVID-19 secara umum konsisten dengan penelitian yang telah dipublikasikan. Sebagian besar protokol pengobatan akut menggunakan dosis 1,6 mg yang diberikan sekali atau dua kali sehari sebagai bagian dari siklus pengobatan singkat. Sebaliknya, rejimen profilaksis atau pemeliharaan untuk populasi berisiko tinggi, seperti pasien yang menjalani dialisis jangka panjang, biasanya menggunakan dosis 1,6 mg dua kali seminggu selama beberapa minggu. Regimen ini mencerminkan cara Tα1 disesuaikan dengan kebutuhan klinis yang berbeda, dengan frekuensi yang lebih tinggi pada penyakit akut dan dosis yang lebih rendah dan tetap untuk profilaksis atau dukungan kekebalan tubuh.

Penafian

Artikel ini ditulis untuk tujuan pendidikan dan dimaksudkan untuk meningkatkan kesadaran akan substansi yang dibahas. Penting untuk dicatat bahwa artikel ini membahas tentang substansi secara umum - ini bukan deskripsi produk tertentu (reagen kimia). Kami tidak menyarankan penggunaan reagen kimia pada manusia - hal ini dilarang oleh hukum, karena suatu produk yang akan digunakan untuk pengobatan harus terdaftar sebagai obat. Informasi yang terkandung dalam teks ini didasarkan pada penelitian ilmiah yang tersedia dan tidak dimaksudkan sebagai saran medis atau untuk mempromosikan pengobatan sendiri. Pembaca harus berkonsultasi dengan ahli kesehatan yang berkualifikasi untuk semua keputusan kesehatan dan pengobatan.

Referensi

1. Shi, F., Qiu, H., Yan, J., Ke, C. and Li, Y. (2024). Efek timalfasin pada sel penekan yang diturunkan dari myeloid pada pasien dengan kanker paru-paru sel non-kecil. Jurnal Penelitian Translasional Amerika, 16(5), 1790-1797. https://doi.org/10.62347/QSWS7848 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38883367/
2. Wu, L., Luo, P. P., Tian, Y. H., Chen, L. Y. dan Zhang, Y. L. (2022). Kemanjuran klinis timosin alfa 1 yang dikombinasikan dengan kemoterapi multimodal dan pengaruhnya terhadap fungsi kekebalan tubuh pasien tuberkulosis paru yang dipersulit oleh diabetes melitus. Jurnal Ilmu Kedokteran Pakistan, 38(1), 179-184. https://doi.org/10.12669/pjms.38.1.4419. PMID: 35035422; PMCID: PMC8713191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35035422/
3. Cao, A., Feng, F. dan Zhou, X. (2024). Timosin alfa 1 dalam kombinasi dengan pengobatan standar untuk eksaserbasi akut penyakit paru obstruktif kronik: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Jurnal Kolegium Dokter dan Ahli Bedah Pakistan, 34(12), 1497–1507. https://doi.org/10.29271/jcpsp.2024.12.1497 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39648386/
4. Zheng, B., Cheng, D., Xu, G., Fan, L., Yang, Y. dan Yang, W. (2008). Efek profilaksis timosin alfa 1 pada eksaserbasi akut penyakit paru obstruktif kronik. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 39(4), 588-590. PMID: 18798500 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18798500/
5. Salvati, F., Rasi, G., Portalone, L., Antilli, A. and Garaci, E. (1996). Pengobatan kombinasi dengan timosin alfa-1 dan interferon alfa dosis rendah setelah ifosfamid untuk kanker paru non-sel kecil: studi fase II terkontrol. Penelitian Antikanker, 16(2), 1001-1004. PMID: 8687090 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8687090/
6. Liu, F., Qiu, B., Xi, Y., Luo, Y., Luo, Q., Wu, Y., Chen, N., Zhou, R., Guo, J., Wu, Q., Xiong, M. and Liu, H. (2022). Khasiat timosin α1 dalam pengobatan pneumonitis radiasi pada pasien dengan kanker paru non-sel kecil stadium lanjut yang diobati dengan kemoradioterapi bersamaan: uji klinis fase 2 (GASTO-1043). Jurnal Internasional Onkologi Radiasi, Biologi, Fisika, 114(3), 433-443. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2022.07.009. PMID: 35870709 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35870709/
7. Zhang, S., Li, K., Wang, Y., Ye, B., Pan, Y. and Shi, X. (2015). [Efek pencegahan timosin alfa-1 terhadap pneumonia dini yang terkait dengan ventilasi mekanis pada pasien yang berventilasi mekanis]. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 46(6), 957-959. PMID: 26867337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26867337/
8. Jia, Z., Feng, Z., Tian, R., Wang, Q. dan Wang, L. (2015). Timosin α1 yang dikombinasikan dengan pengobatan rutin menekan respons inflamasi dan meningkatkan kualitas hidup pada pasien dengan AECOPD. Imunofarmakologi dan Imunotoksikologi, 37(4), 388-392. https://doi.org/10.3109/08923973.2015.1069837 (PMID: 26250523) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26250523/
9. Huang, D., Yang, M., Peng, W., Chen, X. dan Chen, Z. (2006). Pencegahan dan pengobatan infeksi paru dengan timosin alfa1 pada pasien yang sakit kritis setelah trakeotomi. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 26(1), 128-129. PMID: 16495194 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16495194/
10. Chen, Y., Zhou, L., Wang, J., Gu, T. dan Li, S. (2022). Efek klinis Xuebijing yang dikombinasikan dengan timosin α1 pada pasien dengan pneumonia berat yang dipersulit oleh sepsis dan pengaruhnya terhadap faktor inflamasi serum. Biologi Seluler dan Molekuler, 67(6), 228–235. https://doi.org/10.14715/cmb/2021.67.6.30 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35818192/
11. Garaci, E., Mastino, A., Pica, F. dan Favalli, C. (1990). Pengobatan kombinasi dengan timosin alfa 1 dan interferon setelah pemberian siklofosfamid menyembuhkan kanker paru-paru Lewis pada tikus. Imunologi kanker, imunoterapi, 32(3), 154-160. https://doi.org/10.1007/BF01771450 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2126987/
12. Mao, L. (2023). Timosin alfa 1 - aplikasi baru di era imuno-onkologi. Imunofarmakologi Internasional, 117, 109952. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109952 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36871535/
13. Bellet, MM, Borghi, M., Pariano, M., Renga, G., Stincardini, C., D'Onofrio, F., Brancorsini, S., Garaci, E., Costantini, C. dan Romani, L. (2021). Timosin alfa 1 memberikan efek ekstrapulmoner yang bermanfaat pada fibrosis kistik. European Journal of Medicinal Chemistry, 209, 112921. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112921 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33071052/
14. Kharazmi-Khorassani, J. dan Asoodeh, A. (2019). Timosin alfa-1; peptida alami yang menghambat proliferasi sel, migrasi sel, tingkat spesies oksigen reaktif dan meningkatkan aktivitas enzim antioksidan dalam garis sel adenokarsinoma paru manusia (A549). Toksikologi Lingkungan, 34(8), 941-949. https://doi.org/10.1002/tox.22765https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31067016/ 
15. Liu, Y., & Lu, J. (2023). Mekanisme kerja dan aplikasi klinis timosin dalam pengobatan kanker paru-paru. Batas-batas dalam Imunologi, 14, 1237978. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1237978 【PMID: 37701432 | PMCID: PMC10493777】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37701432/
16. Yu, R., Sun, Y., Cai, Q., Li, Y. dan Zhu, G. (2011). Efek timosin alfa-1 pada pneumonia yang diinduksi radiasi. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 14(3), 187-193. https://doi.org/10.3779/j.issn.1009-3419.2011.03.02 【PMID: 21426658 | PMCID: PMC5999649.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21426658/ 
17. Mastino, A., Favalli, C., Grelli, S., Rasi, G., Pica, F., Goldstein, AL dan Garaci, E. (1992). Terapi kombinasi timosin alfa 1 meningkatkan efek antitumor interleukin-2 dengan siklofosfamid dalam pengobatan kanker paru-paru Lewis pada tikus. Jurnal Internasional Kanker, 50(3), 493-499. https://doi.org/10.1002/ijc.2910500327 【PMID: 1735618】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1735618/
18. Zhang, Y. H., Wang, W. Y., Pang, X. C., Wang, Z., Wang, C. Z., Zhou, H., Zheng, B. and Cui, Y. M. (2022). Timosin-α1 berikatan dengan ACE dan menurunkan ekspresi ACE2 di epitel saluran napas manusia. Perbatasan dalam Biosains (edisi khusus), 27(2), 48. https://doi.org/10.31083/j.fbl2702048 【PMID: 35226991】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35226991/
19. Moody, T. W. (2007). Timosin alfa1 sebagai agen kemopreventif pada kanker paru-paru dan payudara. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112(1), 297-304. https://doi.org/10.1196/annals.1415.040 【PMID: 17567944】 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17567944/
20. Moody, TW, Leyton, J., Zia, F., Tuthill, C., Badamchian, M. dan Goldstein, AL (2000). Timosin alfa1 memiliki efek kemopreventif pada pembentukan adenoma paru pada tikus A/J. Surat Kanker, 155(2), 121-127. https://doi.org/10.1016/s0304-3835(00)00405-5 【PMID: 10822126】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10822126/
21. Matteucci, C., Minutolo, A., Balestrieri, E., Petrone, V., Fanelli, M., Malagnino, V., Ianetta, M., Giovinazzo, A., Barreca, F., Di Cesare, S., De Marco, P., Miele, MT, Toschi, N., Mastino, A., Vallebona, PS, Bernardini, S., Rogliani, P., Sarmati, L., Andreoni, M., Grelli, S., Garaci, E. (2020). Timosin alfa 1 melemahkan badai sitokin dalam sel darah pasien dengan penyakit virus corona 2019. Forum Terbuka Penyakit Menular, 8(1), ofaa588. https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa588 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506065/
22. Wang, Z., Wang, C., Fei, X., Wu, H., Niu, P. dan Shen, C. (2023). Terapi timalfasin mempercepat rehabilitasi setelah pneumonia yang diinduksi COVID-19 melalui mekanisme anti-inflamasi. Pneumonia, 15(1), 14. https://doi.org/10.1186/s41479-023-00116-6 【PMID: 37743481】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37743481/
23. Wu, M., Ji, J.-J., Zhong, L., Shao, Z.-Y., Xie, Q.-F., Liu, Z.-Y., Wang, C.-L., Su, L., Feng, Y.-W., Liu, Z.-F. dan Yao, Y.-M. (2020). Terapi timosin α1 pada pasien yang sakit kritis dengan COVID-19: studi kohort retrospektif multisenter. Imunofarmakologi Internasional, 88, 106873. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106873 【PMID: 32795897, PMCID: PMC7409727】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32795897/
24. Liu, Y., Pan, Y., Hu, Z., Wu, M., Wang, C., Feng, Z., Mao, C., Tan, Y., Liu, Y., Chen, L., Li, M., Wang, G., Yuan, Z., Diao, B., Wu, Y. dan Chen, Y. (2020). Timosin alfa 1 mengurangi angka kematian pada penyakit parah yang disebabkan oleh virus corona 2019 dengan memulihkan limfositopenia dan meregenerasi sel T yang kelelahan. Penyakit Infeksi Klinis, 71(16), 2150-2157. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa630 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32442287/
25. Huang, C., Fei, L., Xu, W., Li, W., Xie, X., Li, Q. dan Chen, L. (2021). Evaluasi kemanjuran timosin alfa 1 pada pasien dengan COVID-19 ringan: studi kohort yang cocok secara retrospektif. Batas-batas dalam Kedokteran, 8, 664776. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.664776 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33968969/
26. Wang, T., Lin, Q., Xie, Y., Yang, L., Cao, S., Dong, H., Du, J. dan Wang, R. (2022). Timosin alfa 1 dalam pengobatan tambahan penyakit virus corona 2019: Sebuah studi kohort retrospektif. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 34(5), 497-501. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121430-20211013-01478. PMID: 35728851 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35728851/
27. Espinar-Buitrago, MS, Tarancon-Diez, L., Vazquez-Alejo, E., Magro-Lopez, E., Genebat, M., Romero-Candau, F., Leal, M. and Muñoz-Fernandez, MA (2023). Penggunaan timosin alfa 1 sebagai imunomodulator respon terhadap SARS-Cov2. Imunitas & Penuaan, 20(1), 32. https://doi.org/10.1186/s12979-023-00351-x. PMID: 37408063; PMCID: PMC10320944. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37408063/
28. Minutolo, A., Petrone, V., Fanelli, M., Maracchioni, C., Giudice, M., Teti, E., Coppola, L., Sorace, C., Iannetta, M., Miele, M. T., Bernardini, S., Mastino, A., Sinibaldi Vallebona, P., Balestrieri, E., Andreoni, M., Sarmati, L., Grelli, S., Garaci, E. dan Matteucci, C. (2023). Timosin alfa 1 mengembalikan homeostasis imun pada limfosit selama gejala sisa akut infeksi SARS-CoV-2. Imunofarmakologi Internasional, 118, 110055. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110055 (Timosin alfa-1 mengembalikan homeostasis imun pada limfosit selama gejala sisa akut infeksi SARS-CoV-2). PMID: 36989892; PMCID: PMC10030336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36989892/
29. Shehadeh, F., Benitez, G., Mylona, E. K., Tran, Q. L., Tsikala-Vafea, M., Atalla, E., Kaczynski, M. dan Mylonakis, E. (2023). Studi percontohan timalfascin (timosin-α-1) dalam pengobatan pasien rawat inap dengan hipoksemia dan limfositopenia akibat infeksi virus corona 2019. Jurnal Penyakit Menular, 227(2), 226-235. https://doi.org/10.1093/infdis/jiac362. PMID: 36056913; PMCID: PMC9494344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36056913/
30. Soeroto, A. Y., Suryadinata, H., Yanto, T. A. dan Hariyanto, T. I. (2023). Efikasi terapi timosin alfa-1 pada pasien dengan COVID-19 sedang hingga kritis: tinjauan sistematis, meta-analisis, dan meta-regresi. Inflammopharmacology, 31(6), 3317–3325. https://doi.org/10.1007/s10787-023-01354-2 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37845598/
31. Tuthill, C. W., Awad, A., Parrigon, M. dan Ershler, W. B. (2023). Studi percontohan Thymalfasin (Ta1) dalam pencegahan infeksi COVID-19 dan komplikasi pada pasien dialisis ginjal: laporan awal. Imunofarmakologi Internasional, 117, 109950. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109950 (Pengaruh obat Thymalfasin terhadap aktivitas virus SARS-CoV-2 pada sel manusia dan tikus). PMID: 36881981; PMCID: PMC9977612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36881981/