Thymosin-α1 a tüdő egészségében és a COVID-19-ben: immunmentés, gyulladáscsökkentő hatás és helyreállítás

A Thymosin-α1 lehetséges hatásainak leírása az irodalom alapján. (Ez nem termékleírás, a nyilatkozat az oldal alján található.)

A timozin-α1 (Tα1) egy immunszabályozó peptid, amely terápiás hatást fejtett ki számos tüdőbetegségben és SARS-CoV-2 által okozott fertőzésben. A légzőrendszerben következetesen elősegíti az immunitást, hatékonyabb védelmet biztosít a kórokozók és a daganatok ellen, miközben csökkenti a káros gyulladást. 

A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) súlyosbodása, az intenzív osztályon lélegeztetett betegek, a légcsőmetszés utáni ellátás, a súlyos tüdőgyulladás szepszissel és a kemoterápiával vagy sugárterápiával kezelt tüdőrákos betegek klinikai vizsgálatai azt mutatják, hogy a következőkre van szükség hogy a Tα1 jobb gázcserével és tüdőfunkcióval, kevesebb vagy késleltetett fertőzéssel, gyorsabb felépüléssel az intenzív osztályon, védelemmel a kezelés okozta limfocitacsökkenéssel szemben és a sugárkezelés okozta tüdőgyulladás alacsonyabb arányával jár. Ezeket az előnyöket új biztonsági kockázatok bevezetése nélkül érték el. A légúti sejteken és immunsejt-populációkon végzett mechanisztikus vizsgálatok alátámasztják ezeket az eredményeket, bizonyítva, hogy a Tα1 képes az ACE2/ACE aktivitást felszabályozni, a monociták és dendritikus sejtek aktivációját újra egyensúlyba hozni, a kulcsfontosságú gyulladásos jeleket, mint a TNF-α, IL-6 és IL-8, leszabályozni, és a CD4⁺ és CD8⁺ sejtek növelésével helyreállítani a T-sejtek működését, miközben csökkenti a kimerültségi markereket.

A COVID-19 esetében a timozin-α1 (Tα1) a betegség különböző stádiumaiban kedvező támogató hatást mutatott. Kritikus állapotú betegeknél a rövid kezelési ciklusok 28 napon belüli alacsonyabb halálozással és jobb oxigénellátással járnak, különösen az idősek, az alacsony limfocitaszámúak vagy más magas kockázatú betegek esetében. Enyhébb esetekben a Tα1 lerövidíti a vírus eliminációjáig és a kórházi tartózkodásig eltelt időt. A hosszú távú COVID-ra vonatkozó előzetes eredmények azt sugallják, hogy segíthet a naiv limfocita tartalékok helyreállításában, és a dializált betegek profilaxisára vonatkozó előzetes adatok jó biztonsági profilra és a súlyos kimenetelű kórképekkel szembeni lehetséges védelemre utalnak.

A timozin-α1 (Tα1) az emberi tüdőbetegségekben

Klinikai vizsgálatok bizonyították a timozin-α1 (Tα1) terápiás potenciálját a légzőszervi betegségek széles körének kezelésében. Humán vizsgálatok azt sugallják, hogy a Tα1 fokozhatja az immunfunkciót, csökkentheti a gyulladást, elősegítheti a tüdő regenerációját és javíthatja a kezelés eredményeit olyan állapotokban, mint a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), tüdőrák, tüdőgyulladás, tuberkulózis, szepszissel összefüggő tüdőkárosodás és a rákkezeléssel összefüggő tüdőkárosodás.

Helyreállítja az immunrendszer egyensúlyát tüdőrák esetén

A timozin-α1 (Tα1) hozzáadása segíthet az immunrendszer egyensúlyának helyreállításában a tüdőrákos betegeknél. Shi és munkatársai (2024) egy eset-kontroll vizsgálatot végeztek, amelyben 50 nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő beteget hasonlítottak össze 50 egészséges személlyel. Azt találták, hogy a betegeknél szignifikánsan magasabb volt a HLA-DR-CD14-CD33⁺ myeloid-derivált szuppresszor sejtek (MDSC) néven ismert immunszuppresszor sejtek szintje az egészséges kontrollokhoz képest (1,70 ± 0,52% vs. 0,51 ± 0,15%, P < 0,05). A timalfascin beadása után ezeknek a tumorszuppresszor sejteknek a száma jelentősen csökkent mind a tumorszövetben (1,65 ± 0,43% - 1,15 ± 0,50%, P < 0,05), mind a véráramban (1,70 ± 0,52% - 0,59 ± 0,18%, P < 0,05). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a Tα1 csökkentheti a tumor által kiváltott immunszupressziót, és segíthet helyreállítani egy kiegyensúlyozottabb, a tumorkontrollt elősegítő immunkörnyezetet [1].

Javítja a tuberkulózis kezelés hosszú távú eredményeit 

A timozin-α1 (Tα1) hozzáadása a tuberkulózis (TBC) standard terápiájához javíthatja a cukorbetegségben is szenvedő betegek hosszú távú kimenetelét. Wu és munkatársai (2022) 120 tüdőtuberkulózisban és cukorbetegségben szenvedő személy bevonásával randomizált vizsgálatot végeztek, amelyben összehasonlították a Tα1-t tartalmazó és a Tα1 nélküli multidrogális tuberkulózis kemoterápiát. Hat hónap elteltével mindkét csoportban hasonló volt a köpetkonverzió, az elváltozás felszívódásának és az üregek záródásának aránya. Azonban 12 hónap elteltével a Tα1-et kapó csoport mindhárom mérőszámban szignifikánsan nagyobb sikert ért el (mindegyik P < 0,05). Fontos, hogy az immunológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a Tα1 növelte a fertőzés elleni sejtek, például a CD3⁺ sejtek, a CD4⁺ sejtek és a természetes ölősejtek (NK) számát, miközben csökkentette a CD8⁺, a Th17 és a Treg sejtek számát. A citokinek is erősebben védő (Th1) profilra változtak, alacsonyabb IL-4 és TNF-α, valamint magasabb IL-2 és IFN-γ szintekkel. A mellékhatások mindkét csoportban hasonlóak voltak, ami azt jelzi, hogy a Tα1 biztonságos és hatékony hosszú távú immunerősítő a tbc-s és cukorbetegeknél [2].

Gyorsítja a gyógyulást és javítja a légzést COPD-ben.

A timozin-α1 (Tα1) felgyorsíthatja a gyógyulást és javíthatja a tüdőfunkciót a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) akut súlyosbodása során. Cao és munkatársai (2024) 39 klinikai vizsgálat metaanalízisében, amelyben 3329 résztvevő vett részt, azt találták, hogy a Tα1 hozzáadása a rutinterápiához hatékonyabb volt, mint a standard kezelés önmagában. A légzési tesztek jelentősen javultak: A FEV₁ +0,29 L-rel (95% CI 0,26-0,32) és a FEV₁/FVC arány +6,24% (95% CI 3,83-8,65) növekedett. Ezenkívül a vér oxigénszintje +7,24 mmHg-mal (95% CI 3,42-11,07) emelkedett, a szén-dioxid szintje pedig -5,85 mmHg-mal (95% CI -9,38-2,33) csökkent. Az immunitás is javult, a CD4⁺-sejtek száma +7,54-gyel nőtt, és a CD4⁺/CD8⁺ arány is javult (mindkettő P < 0,001). Ezenkívül a kórházi tartózkodás körülbelül 5,4 nappal csökkent (MD -5,39; 95% CI -7,82 és -2,97 között). Összefoglalva, ezek az eredmények azt mutatják, hogy a Tα1 segít helyreállítani a légzési kapacitást, fokozza az immunitást és csökkenti a felépülési időt a COPD súlyosbodása során [3].

Segít megelőzni a COPD jövőbeli súlyosbodását

A timozin-α1 (Tα1) alkalmazása a standard kezelés mellett csökkentheti a COPD ismételt súlyosbodásainak kockázatát. Zheng és munkatársai (2008) 80 COPD-s személyt vizsgáltak, és véletlenszerűen osztották be őket a rutinellátás vagy a Tα1-injekciók (1,6 mg szubkután minden második nap 10 adagon keresztül) között. A Tα1-kezelt betegeknél kevesebb súlyosbodást, rövidebb súlyosbodási időszakot és erősebb immunválaszt tapasztaltak, beleértve a CD4-sejtek számának javulását és az egészségesebb CD4/CD8 egyensúlyt. Bár a tüdőfunkcióban bekövetkezett változások nem voltak a vizsgálat középpontjában, az alacsonyabb visszaesési arány arra utal, hogy a Tα1 segíthet a jövőbeli COPD-s rohamok megelőzésében [4].

Védi az immunitást és javítja a kemoterápia eredményeit

A timozin-α1 (Tα1) segíthet az immunvédelem fenntartásában és javíthatja a kemoterápia hatékonyságát előrehaladott tüdőrákban. Salvati és munkatársai (1996) 22 előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő beteg bevonásával kontrollált II. fázisú vizsgálatot végeztek. Összehasonlították az ifoszfamiddal végzett kemoterápiát az alacsony dózisú interferon-α és Tα1 kombinációval adott ifoszfamiddal. A kombinációt kapó csoportban magasabb volt a tumorválasz aránya (33% versus 10%), szignifikánsan hosszabb volt a tumor progressziója előtti idő (P = 0,0059) és szignifikánsan kevesebb volt a vértoxicitás (nincs 3/4-es fokozatú esemény, míg a csak kemoterápiát kapó csoportban 50%). Fontos, hogy az immunsejtek, mint például a CD4⁺, CD8⁺ és az NK-sejtek stabilak maradtak, amikor a Tα1-et interferon-α-val kombinálva alkalmazták, míg az egyedül kemoterápiát kapó betegeknél erőteljes csökkenés következett be. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a Tα1 támogatja az immunrendszer egészségét, és hatékonyabb és jobban tolerált rákkezelést tesz lehetővé [5].

Védi a tüdőt és az immunsejteket tüdőrák esetén.

A timozin-α1 (Tα1) csökkentheti a kezeléssel összefüggő tüdőkárosodást és védheti az immunsejteket a kombinált kemoterápia és sugárterápia során. Liu és munkatársai (2022) egy II. fázisú, GASTO-1043 elnevezésű vizsgálatot végeztek 69 inoperábilis, lokálisan előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban (LA-NSCLC) szenvedő beteg bevonásával, és 69 megfelelő kontrollszemélyt hasonlítottak össze velük. A betegek heti rendszerességgel kaptak Tα1-injekciókat, az egyidejű kemoradioterápia (CCRT) első napján kezdődő és a kezelést követő két hónapig tartó kezeléssel. A CCRT-kezelés heti 25 mg/m² docetaxelből és 25 mg/m² nedaplatinból állt, 17 frakcióban 51 Gy vagy 10 frakcióban 40 Gy sugárzási dózisokkal, majd 15-24 Gy emlékeztető dózissal. A Tα1 hozzáadása csökkentette a mérsékelt vagy súlyos sugárterápiás pneumonitis kockázatát (36,2% vs. 53,6%, p = 0,040), megakadályozta a késői enyhe tüdőhegesedést (0% vs. 3,7%) és a súlyos lymphopeniát 62,1%-ről 19,1%-re csökkentette (p < 0,001). Fontos, hogy a legalacsonyabb limfocitaszám a Tα1 esetében magasabb maradt (0,51 vs 0,30 k/µl, p < 0,001), és a veszélyesen magas C-reaktív protein (CRP ≥100 mg/l) szintek ritkábban fordultak elő (13,8% vs 29,7%, p = 0,029). A bél mikroflóra profiljai stabilak maradtak. Összefoglalva, e vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a Tα1 biztonságosan csökkenti a tüdőgyulladást és megőrzi az immunrendszer erejét az intenzív kemoradioterápia során [6].

Késlelteti a mechanikus lélegeztetéssel járó tüdőgyulladást és felgyorsítja a felépülést az intenzív osztályon.

A napi rövid timozin-α1 (Tα1) kezelés segíthet a kritikusan beteg betegek gyorsabb felépülésében, miközben csökkenti a korai szövődmények kockázatát. Zhang és munkatársai (2015) 52, lélegeztetőgépre kapcsolt beteg bevonásával végeztek randomizált vizsgálatot, amelyben összehasonlították a standard kezelést Tα1-gyel és anélkül (1,6 mg szubkután naponta egyszer, hét napon keresztül). Bár a lélegeztetőgép-asszociált tüdőgyulladás (VAP) összes esete hasonló volt mindkét csoportban, a Tα1-kezelt betegeknél a tüdőgyulladás később alakult ki (p < 0,05). Ezenkívül ezek a betegek kevesebb napot töltöttek gépi lélegeztetésen és az intenzív osztályon (mindkettő p < 0,05). Három és hét nap múlva immunrendszerük gyorsabb felépülést mutatott, magasabb volt a fertőzésellenes sejtek száma (CD3⁺ és CD4⁺), egészségesebb volt a CD4⁺/CD8⁺ egyensúly, erősebb a monocita-aktivitás (HLA-DR) és alacsonyabb a prokalcitoninszint (mind p < 0,05). Összefoglalva ez azt jelenti, hogy a Tα1 még a tüdőgyulladásos esetek teljes számának csökkenése nélkül is segített a betegeknek az immunfunkciók helyreállításában és az intenzív osztály gyorsabb elhagyásában [7].

Javítja a légzést és enyhíti a légúti gyulladást a COPD-ben.

A timozin-α1 (Tα1) hozzáadása a szokásos kezeléshez segíthet a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedőknek abban, hogy jobban gyógyuljanak a súlyosbodások idején. Jia és munkatársai (2015) randomizált vizsgálatot végeztek 84, a COPD akut súlyosbodása (AECOPD) miatt kórházba került beteg bevonásával. A résztvevők négy héten keresztül szubkután Tα1-et vagy placebót kaptak a rutinterápia mellett. A Tα1-gyel kezelteknél jobb volt a vér oxigén (PaO₂) és szén-dioxid (PaCO₂) szintje (mindkettő p < 0,01), és jobb volt a tüdőfunkció a spirometriás mérésen a kiindulási értékhez és a placebóhoz képest. Az immunológiai vizsgálatok magasabb CD4⁺-sejtszintet, jobb CD4⁺/CD8⁺-egyensúlyt és magasabb IFN-γ-t is kimutattak, míg a káros immunjelek, mint az IL-4, IL-8 és a leukotrién B4 csökkentek (mindegyik p < 0,05-0,01). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a Tα1 enyhítheti a légúti gyulladást, fokozhatja az immunfunkciót és javíthatja a légzést a COPD súlyosbodása során [8].

Csökkenti a légcsőmetszés utáni tüdőfertőzéseket és gyulladást

A timozin-α1 (Tα1) napi adagolása segíthet a tüdőfertőzés ellenőrzésében és a gyulladás csökkentésében a légcsőmetszést követően az intenzív osztályon fekvő, magas kockázatú betegeknél. Huang és munkatársai (2006) véletlenszerűen 42 kritikus állapotban lévő, légcsőmetszésen átesett beteget osztottak be egy olyan csoportba, amely hét napon keresztül naponta egyszer 1,6 mg Tα1-et kapott szubkután, vagy egy olyan csoportba, amely sóoldatot kapott. A Tα1-et kapóknál kevesebb tüdőfertőzés fordult elő, és szignifikánsan alacsonyabb volt a fehérvérsejtek, a C-reaktív fehérje (CRP), a TNF-α és az IL-6 szintje (mindegyik p < 0,05). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a Tα1 segít szabályozni az immunválaszt és védelmet nyújt a súlyos fertőzésekkel szemben ebben a veszélyeztetett csoportban [9].

Erősíti a fertőzésellenőrzést és felgyorsítja a gyógyulást szeptikémiával járó súlyos tüdőgyulladás esetén.

A timozin-α1 (Tα1) hozzáadása a korai kezeléshez segíthet a súlyos tüdőgyulladásban és szepszisben szenvedő betegeknek gyorsabban felépülni és jobban leküzdeni a fertőzést. Chen és munkatársai (2022) 81 beteget vizsgáltak, akik mindannyian standard korai kezelést és intravénás Xuebijing gyógynövénykivonatot kaptak. Összehasonlították a Xuebijinget önmagában és a Xuebijinget Tα1-gyel kombinálva (szubkután injekciók; a pontos ütemezést nem írták le teljesen). A Tα1-et kapó betegeknél gyorsabb javulást mutattak az olyan életjelek, mint a testhőmérséklet, a légzésszám, a szívfrekvencia és a fehérvérsejtszám (mindegyik p < 0,05). Emellett javultak a vérgázmérési eredmények, alacsonyabb szén-dioxid-szintet (PaCO₂) és jobb sav-bázis egyensúlyt regisztráltak. A gyulladásmarkerek, köztük az IL-6, a TNF-α és a CRP meredekebben csökkentek, míg a baktériumok eltávolítása és az általános kezelési válasz magasabb volt (mindkettő p < 0,05). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a Tα1 hozzáadása felgyorsíthatja a gyógyulást és fokozhatja a fertőzéskontrollt súlyos szepszissel járó tüdőgyulladásban [10].

Timozinα1 (Tα1) a tüdőbetegségek kísérleti modelljeiben

Állatmodellek széles skáláján végzett preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a timozin-α1 (Tα1) képes modulálni az immunválaszt, csökkenteni a gyulladást és védeni a tüdő szerkezetét és működését. Ezek a vizsgálatok rávilágítanak a szövetkárosodás megelőzésére vagy csökkentésére, a javulás elősegítésére és a légzésfunkció helyreállítására számos tüdőbetegségben. Segíthet az immunrendszernek a rák elleni küzdelemben, miután a kemoterápia legyengítette azt. Garaci és munkatársai (1990) egereken háromlépcsős megközelítést teszteltek: egyszeri nagy dózisú ciklofoszfamid (200 mg/kg) a tumor védelmi mechanizmusainak gátlására, majd Tα1 (200 µg/kg naponta négy napon át) és két nappal később interferon-α/β (3 × 10⁴ IU/egér). Ez a szekvencia a tumor szinte teljes zsugorodásához, jelentősen hosszabb túléléshez és a természetes ölősejtek (NK-sejtek), a kulcsfontosságú tumorölő immunsejtek erős reaktiválásához vezetett. A daganatok sűrűn tele lettek immunsejtekkel, és amikor az NK-sejteket blokkolták, az előnyök eltűntek. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a Tα1 képes helyreállítani az erős daganatellenes immunitást a kemoterápia után [11]. Emellett Mao (2023) összefoglalta azokat a klinikai bizonyítékokat, amelyek szerint a Tα1 javíthatja a tüdő- és májrák műtét utáni túlélést, védheti az immunrendszert az előrehaladott tüdőrák kemoradioterápiája során, és esetleg fokozhatja a modern immunterápiák, például a checkpoint-gátlók hatását, miközben csökkenti a bélrendszerrel kapcsolatos mellékhatásokat. Fontos, hogy a Tα1 úgy működik, hogy a daganatot támogató immunsejteket aktív harcosokká alakítja át, a "hideg" tumorokat immunválaszkészebb célpontokká változtatja, és fokozza a T-sejtek által kiváltott daganatellenes válaszokat [12].

Ezenkívül segíthet a betegeknek egészségesnek maradni és jobban tolerálni a rákterápiát, mivel több szervet is véd. Bellet és munkatársai (2021) betegségmodellekben kimutatták, hogy a Tα1 javítja a bélgátat, kiegyensúlyozza a bélrendszeri és szisztémás immunitást, védi a májat és a hasnyálmirigyet, és javítja az anyagcsere egészségét. Bár nem közvetlen rákkutatásról van szó, az ilyen hatások segíthetnek a rákterápián átesett embereknek a szövődmények elkerülésében és a kezelés erejének megőrzésében [13]. Egy másik tanulmányban Kharazmi-Khorassani és Asoodeh (2019) tüdőráksejteket (A549) kezeltek 3-48 µg/ml koncentrációban 3-48 µg/ml timozin-α1 (Tα1) hatóanyaggal 24 órán keresztül. Ez lelassította növekedésüket és mozgásukat, csökkentette a káros oxidatív molekulák szintjét és fokozta a természetes antioxidáns enzimeket (kataláz, SOD és GPx) anélkül, hogy sejthalált indukált volna. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a Tα1 csökkentheti a rákos sejtek agresszivitását, segítve őket abban, hogy hatékonyabban tudjanak megbirkózni az oxidatív stresszel [14].

A klinikai vizsgálatok megerősítik, hogy a timozin-α1 (Tα1) biztonságos és hasznos kiegészítője a tüdőrák standard kezelésének. Liu és Lu (2023) megállapította, hogy a Tα1 hozzáadása a kemoterápiához vagy kemoradioterápiához javítja a teljes túlélést és csökkenti a fertőzés kockázatát. Műtét után alkalmazva felgyorsítja az immunrendszer regenerálódását és meghosszabbítja a tumor kiújulásáig eltelt időt. A Tα1 ezt úgy éri el, hogy fokozza a daganatellenes immunitást, növeli a daganatsejteket elpusztító T-sejtek számát, és érzékenyebbé teszi a daganatokat az immunrendszer támadására. Emellett csökkentheti a kezeléssel összefüggő mellékhatásokat is, segítve a betegeket abban, hogy folytassák a terápiát, és nagyobb hasznot húzzanak az olyan modern gyógyszerekből, mint az immunellenőrzési pontgátlók [15]. Ezenkívül segíthet csökkenteni a mellkasi besugárzás okozta tüdőkárosodást anélkül, hogy növelné a halálozás kockázatát. Yu és munkatársai (2011) 24 hetes vizsgálatot végeztek egereken, amelyben három csoportot hasonlítottak össze: besugárzás nélkül, csak besugárzás és besugárzás plusz Tα1. A Tα1 csoportban az egerek naponta egyszer 1,6 mg/kg-ot kaptak szubkután. A halálozási arányok hasonlóak maradtak a csak sugárterápiát és a Tα1-gyel kombinált sugárterápiát kapó csoportban (2/10 versus 3/14 a 23-24. héten). A csak sugárterápiával kezelt csoportban azonban a tüdő körüli folyadék felhalmozódása (pleurális folyadékgyülem) jelentkezett, ami a Tα1-gyel kezelt csoportban nem fordult elő. A 8. és a 24. héten a Tα1 csökkentette a tüdőfehérje-szivárgást, a teljes immunsejt-infiltrációt és a neutrofilok felhalmozódását a csak sugárterápiával kezelt csoporthoz képest. Ezenkívül a Tα1 növelte a makrofágok jelenlétét a 8. héten, és csökkentette a tüdőfibrózis pontszámát a vizsgálat későbbi szakaszában. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a Tα1 mérsékelheti a gyulladást és csökkentheti a hegesedést a mellkasi sugárterápia után anélkül, hogy befolyásolná a túlélést [16].

Sőt, a kemoterápia és az immunterápia hatékonyságát is jelentősen növelheti, ha egymás után alkalmazzák. Mastino és munkatársai (1992) Lewis-tüdőrákos egereken tesztelték a kombinált megközelítést. Az állatok egyszeri nagy dózisú ciklofoszfamidot (200 mg/kg), majd timozin-α1-et (Tα1) (200 µg/kg naponta négy napon át) és két nappal később interleukin-2-t (IL-2) kaptak. Sem a Tα1, sem az IL-2 önmagában, de még kemoterápiával kombinálva sem hozott olyan eredményt, mintha mindkét gyógyszert a kemoterápia után adták volna. A teljes szekvencia sok egérnél teljesen eltávolította a daganatokat, meghosszabbította a túlélést, és erős tumorölő immunválaszt váltott ki, a daganatok belsejében a limfociták intenzív beszűrődésével. A CD4, CD8 vagy természetes ölősejtek (NK) eltávolítása vagy a teljes immunszuppresszió megszüntette az előnyöket, ami azt mutatja, hogy ezek az immunsejtek nélkülözhetetlenek voltak a sikerhez [17].

A SARS-CoV-2 fertőzésben a timozin-α1 (Tα1) befolyásolhatja, hogy a SARS-CoV-2 hogyan jut be a légúti sejtekbe. Zhang és munkatársai (2022) humán légúti sejtmodelleket használtak, és megállapították, hogy a Tα1 dózisfüggő módon (p < 0,001) csökkentette az ACE2 fehérjét, amely a vírusok, például a SARS-CoV-2 egyik fő belépési receptora. Csökkentette az angiotenzinszintet is (1-7), stabilan fenntartva más ACE-vel kapcsolatos fehérjék szintjét, de az ACE aktivitása összességében csökkent. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a Tα1 az ACE/ACE2 útvonal modulálásával segíthet korlátozni a vírusok légzőrendszerbe való bejutását [18]. Emellett potenciális lehetőséget mutat a rák kialakulásának és terjedésének gátlására. Moody (2007) a Tα1 (0,4 mg/kg szubkután) napi adagolását tesztelte több rákmodellben. Kémiai uretán által kiváltott tüdőráknak kitett A/J egerekben a Tα1 15-45%-vel csökkentette a tüdődaganatok számát, és lassította a tumorsejtek növekedését a laboratóriumi kísérletekben. Mellrákmodellekben, beleértve NMU-nak kitett patkányokat és SV40-indukált daganatokkal rendelkező transzgenikus egereket, a Tα1 napi adagolása javította a túlélést és csökkentette a tumorterhelést mind a hormonfüggő, mind a hormonfüggetlen daganatokban. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a Tα1 egyrészt közvetlenül a tumorsejtekre hathat, lassítva azok növekedését, másrészt közvetve, az immunrendszer immunitását erősítve megakadályozhatja a tumor kialakulását és növekedését [19].

A timozin-α1 (Tα1) hosszú távú rákmegelőző előnyöket biztosít. Moody és munkatársai (2000) egy másik hosszú távú vizsgálatot végeztek A/J egereken uretán (400 mg/kg injekcióban) alkalmazásával tüdődaganat kiváltására, amelyet Tα1 (0,4 mg/kg) napi adagolása követett. A daganatok száma 2,5 hónap után körülbelül 45%-tel, 3 hónap után 40%-tel, 4 hónap után pedig 17%-tel csökkent a kontrollcsoporthoz képest. A Tα1 emellett növelte a fehérvérsejtek szintjét, ami erősebb immunválaszra utal. Érdekes módon természetes Tα1-szerű peptideket mutattak ki mind a normál, mind a daganatos tüdőszövetben, ami arra utal, hogy a tüdőben létezik egy beépített védelmi rendszer. Összességében ezek az eredmények azt mutatják, hogy a Tα1 az immunitás fokozásával és a tüdő környezetére való közvetlen hatással hosszú távú rákmegelőzést biztosíthat [20].

Thymosin-α1 (Tα1) a COVID-19 kezelésében

Úgy tűnik, hogy a timozin-α1 (Tα1) helyreállítja a COVID-19-ben megfigyelt túlzott immunválaszt, miközben segít a betegek gyorsabb felépülésében és a betegség súlyos progressziójának elkerülésében. Matteucci és munkatársai (2020) a megerősített COVID-19-ben szenvedők vérsejtjeit tanulmányozták, hogy megértsék, hogyan befolyásolja a Tα1 az immunaktivációt. A CD8⁺ T-sejtekre összpontosítottak, amelyek a COVID-19 esetében a gyulladással kapcsolatos gének erős túlreprezentációját mutatták, "citokinvihar" mintázatot létrehozva. Amikor ezeket a sejteket laboratóriumban Tα1-gyel kezelték, a gyulladásos gének expressziója csökkent, és a CD8⁺ típusú " " sejtek egy alcsoportjának túlműködése mérséklődött. Ez arra utal, hogy a Tα1 képes helyreállítani az egészségesebb immunegyensúlyt a COVID-19 esetében megfigyelt extrém gyulladásos stressz alatt [21]. Ezen immunmoduláló hatás alapján klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a Tα1 javíthatja a kórházi betegek kimenetelét. Wang és munkatársai (2023) retrospektív elemzést végeztek 338 közepesen súlyos COVID-19 tüdőgyulladásban szenvedő betegről, akik közül néhányan csak standard kezelést kaptak, míg mások a standard kezelés mellett timalfascin-t (szintetikus Tα1) kaptak. Azoknál, akik Tα1-et kaptak, rövidebb volt a kórházi tartózkodás (p < 0,01), gyorsabban enyhült a láz és a fáradtság, és a CT-vizsgálatokon kisebb volt a tüdőgyulladás területe (p < 0,05). Emellett a vérvizsgálatok alacsonyabb gyulladásos markereket (CRP és PCT) mutattak ki. A többváltozós elemzés megerősítette, hogy a timalfascin önállóan csökkentette a betegség súlyos tüdőgyulladássá való progressziójának kockázatát, és segített a betegeknek gyorsabban kiürülni a vírusból, különösen a fiatalabb felnőtteknek [22].

A COVID-19 legsúlyosabb formáiban szenvedő betegek esetében is előnyösnek bizonyul. Wu és munkatársai (2020) 334 kritikusan beteg beteget vizsgáltak nyolc kínai kórházban. A résztvevők Tα1-et kaptak 1,6 mg-os adagban szubkután naponta egyszer vagy 12 óránként több mint öt napon keresztül a standard ellátás mellett. Fontos, hogy a 28 napon belüli halálozás szignifikánsan alacsonyabb volt a Tα1-kezeléssel (P = 0,016), míg a 60 napon belüli halálozás nem változott. A legnagyobb rizikócsoportba tartozó betegek, például a 64 évnél idősebbek vagy azok, akik rossz mutatókat mutattak, például nagyon alacsony limfocitaszámot ( 3, APACHE II > 7), részesültek a legnagyobb előnyben. Ezekben a csoportokban a Tα1 csökkentette a 28 napon belüli halálozás kockázatát (HR 0,11, p = 0,013) és javította az oxigénellátást (PaO₂/FiO₂, p = 0,036). A túlélők általában hosszabb ideig maradtak kórházban, ami a kritikus fázisban javuló túlélést tükrözi [23]. Hasonlóképpen Liu és munkatársai (2020) 76 súlyos COVID-19-es beteget értékeltek két wuhani kórházban, és azt találták, hogy a Tα1 csökkentette a halálozást (11,11% vs. 30,00%, p = 0,044). Emellett helyreállította a limfocitaszintet, különösen az idős betegeknél és azoknál, akiknél a kiindulási értéknél nagyon alacsony volt a limfocitaszám. A Tα1 növelte a CD8⁺ és CD4⁺ T-sejtek számát, csökkentette a CD8⁺ sejteken a depletációs markerek (PD-1 és Tim-3) szintjét, és növelte a T-sejt receptor kivágási körök (TREC) számát, ami az új T-sejtek termelődésének jele a tímuszban. A nagyon alacsony CD8⁺ (<400/µl) vagy CD4⁺ (<650/µl) sejtszámmal rendelkezők részesültek a legnagyobb előnyben. Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy a Tα1 nemcsak a veszélyes gyulladást enyhíti, hanem segít a fertőzés elleni sejtek újjáépítésében is, javítva a túlélést és a gyógyulást a COVID-19 súlyos és kritikus eseteiben [24].

Ezenkívül segíthet az enyhe lefolyású COVID-19-es betegeknél, hogy gyorsabban kiürüljön a vírus és elhagyják a kórházat, még akkor is, ha úgy tűnik, hogy nem akadályozza meg a betegség súlyosbodását vagy a halálozást. Huang és munkatársai (2021) 1388, nem súlyos lefolyású COVID-19-es beteget elemeztek, akik közül 232 (16,7%) kapott timozin-α1-et (Tα1) a standard kezelés mellett, 1156 (83,3%) pedig csak a standard kezelést. A kiindulási kockázati tényezőkre való korrekciót követően nem volt szignifikáns különbség a csoportok között a súlyos betegség progressziója (2,17% vs. 2,71%) és a halálozás (0,54% vs. 0%) tekintetében. A Tα1-gyel kezelt betegek azonban rövidebb ideig ürítették a vírust (medián 13 vs. 16 nap, p = 0,025), és rövidebb volt a kórházi tartózkodásuk (14 vs. 18 nap, p < 0,001). Ezzel szemben a tünetek időtartama és az antibiotikum-használat nem mutatott jelentős különbségeket. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy bár a Tα1 nem akadályozza meg a COVID-19 enyhe lefolyásának súlyosbodását vagy nem csökkenti a halálozást, felgyorsíthatja a vírus felszámolását és a kórházi elbocsátást, potenciálisan csökkentve az egészségügyi rendszerekre nehezedő terheket [25]. Segíthet a korai halálozás kockázatának csökkentésében és a gyulladás mérséklésében a COVID-19-vel kórházba került betegeknél. Wang és munkatársai (2022) 95, a Wuhan Third Hospitalba 2020. január 31. és március 4. között felvett beteget vizsgáltak. Közülük 31-en kaptak Tα1-et a felvétel után, 64-en pedig nem. A 28. napon a halálozási arány 35,5% volt a Tα1-csoportban, szemben a kontrollcsoport 28,1%-vel. Bár a kezdeti Kaplan-Meier-túlélési görbék csak javuló tendenciát mutattak, a többváltozós Cox-elemzés szignifikáns túlélési előnyt mutatott a Tα1 számára (HR 0,15, 95% CI 0,04-0,55, p = 0,004), és a további súlyozott elemzés megerősítette a 28 napos túlélés javulását (HR 0,45, 95% CI 0,25-0,84, p = 0,012). A magasabb halálozási kockázattal összefüggő tényezők közé tartozott az idősebb életkor, a krónikus vesebetegség, a kiindulási alacsony limfocitaszám és a metilprednizolon alkalmazása. Az egyéb kimenetelek tekintetében a gépi lélegeztetés nélküli napok száma és a nyiroksejtek helyreállítása hasonló volt, de a C-reaktív fehérje (CRP) szintje jobban csökkent a Tα1 esetében, ami gyulladáscsökkentő hatásról tanúskodik. Az adagolási rendet nem írták le részletesen. Összefoglalva, ezek az eredmények arra utalnak, hogy a Tα1 javíthatja a korai túlélést és csökkentheti a gyulladást a COVID-19 kórházba került betegeknél, még akkor is, ha nem rövidíti a mechanikus lélegeztetés idejét vagy nem gyorsítja a limfociták regenerálódását [26].

Ezenkívül úgy tűnik, hogy a timozin-α1 (Tα1) pontosan szabályozza a SARS-CoV-2 elleni immunválaszt anélkül, hogy csökkentené a T-sejtek aktivitását, és hatása korcsoportonként egységes. Espinar-Buitrago és munkatársai (2023) in vitro vizsgálatot végeztek idősebb (60-90 éves) és fiatalabb donorok immunsejtjeinek felhasználásával. Azt találták, hogy az α1Thy (Tα1) növelte az aktivációs markereket (CD40, CD80, TIM-3) és serkentette a TNF-α termelést a plazmocitoid dendritikus sejtekben (pDC). Vegyes kultúrákban, amelyekben a dendritikus sejtek vírusos peptidekkel aktiválták a T-sejteket, az α1Thy csökkentette az általános gyulladásos citokintermelést, de megőrizte a T-sejtek működését és a multicitokin válaszokat. Emellett csökkentette a CD40L-szintet a CD8⁺ T-sejteken és növelte a PD-1-szintet a CD4⁺ T-sejteken, segítve az aktivációs szintek finomhangolását. Fontos, hogy ezek a hatások hasonlóak voltak mind az idősebb, mind a fiatalabb donorok esetében, ami azt mutatja, hogy az életkor nem korlátozza a Tα1 immunegyensúly helyreállítására való képességét. Ezek az eredmények megerősítik, hogy a Tα1 potenciális terápiás lehetőség vagy vakcinaerősítő lehet a COVID-19 esetében, beleértve az időseket is [27]. Ezenkívül segíthet a SARS-CoV-2 akut következményeiben (PASC vagy hosszú távú COVID) megfigyelt hosszú távú immunkárosodás helyreállításában. Minutolo és munkatársai (2023) hosszú távú COVID-ben szenvedő egyének vérsejtjeit elemezték, amely állapotot a naiv T- és B-sejtek elvesztése, a memória T-sejtek terjeszkedése és az immunrendszer folyamatos aktivációja jellemzi. Amikor ezeket a sejteket ex vivo Tα1-gyel kezelték, a naiv limfociták poolja helyreállt, és csökkent a memória T-sejtek túlzott növekedése. Ezek a hatások a legerősebbek voltak azoknál az egyéneknél, akik súlyos akut COVID-19-ben szenvedtek, és légzéstámogatásra szorultak. A klinikai megfigyelések ezeket az immunológiai változásokat a hosszú távú COVID szisztémás és pszichiátriai tüneteinek javulásával hozták összefüggésbe. Továbbá ezek az eredmények összhangban vannak azokkal a jelentésekkel, amelyek szerint a Tα1 a T-sejtes immunitás helyreállítása révén csökkenti a halálozást és a kórházi kezelési időt akut COVID-19 esetén. Összefoglalva, az eredmények arra utalnak, hogy a Tα1 segíthet a hosszú távú immunrendszeri diszreguláció korrekciójában a PASC-ben, és értékes terápia lehet a fertőzés akut fázisán túl [28].

Úgy tűnik, hogy felgyorsítja az immunrekonstitúciót, és javíthatja a súlyos COVID-19-ben és csökkent limfocitaszámban szenvedő betegek kimenetelét. Shehadeh és munkatársai (2023) prospektív, nyílt, randomizált kísérleti vizsgálatot végeztek 49 kórházi COVID-19-es beteg bevonásával, akik hypoxaemiával és limfocitopéniával rendelkeztek. A résztvevőket véletlenszerűen osztották ki arra, hogy csak standard kezelést kapjanak, vagy standard kezelést timalfascin (szintetikus Tα1) adásával kombinálva. Bár az általános klinikai gyógyulási arány nem volt statisztikailag szignifikáns, a tendenciák a Tα1 javára mutattak: a kiinduláskor alacsony áramlású oxigént igénylő betegek körében a klinikai gyógyulás aluleloszlási kockázati aránya (sHR) 1,48 (95% CI 0,68-3,25), a magas áramlású oxigént kapók körében pedig 1,28 (95% CI 0,35-4,63) volt. Fontos, hogy az alacsony áramlású oxigénben részesülő és Tα1-gyel kezelt betegeknél a CD4⁺ T-sejtek száma 3,84-szeresére nőtt az 1. naptól az 5. napig a kontrollcsoporthoz képest (p = 0,01), ami az immunitás gyorsabb visszatérését jelzi. A Tα1 csoportban kilenc súlyos nemkívánatos esemény fordult elő, de ezek egyike sem volt gyógyszerrel kapcsolatos. Így, bár ezek az eredmények feltáró jellegűek és kis léptékűek, arra utalnak, hogy a Tα1 biztonságosan elősegítheti a T-sejtek regenerálódását és hozzájárulhat a jobb klinikai eredményekhez COVID-19 hipoxaemiás és immunhiányos betegeknél, ami nagyobb vizsgálatokban történő megerősítést igényel [29].

Más tanulmányok kimutatták, hogy a timozin-α1 (Tα1) csökkentheti a halálozás kockázatát a közepes vagy súlyos COVID-19 esetében, bár a lélegeztetésre és a kórházi tartózkodásra gyakorolt hatása továbbra is tisztázatlan. Soeroto és munkatársai (2023) nyolc tanulmány szisztematikus áttekintését és metaanalízisét végezték el a közepesen súlyos és súlyos vagy kritikus COVID-19-ben szenvedőkön. Az összevont adatok a Tα1 alkalmazásával alacsonyabb halálozást mutattak ki a standard ellátáshoz képest (RR 0,59, 95% CI 0,37-0,93, p = 0,02), a tanulmányok közötti nagyfokú változékonyság ellenére (I² = 84%). Ezzel szemben a Tα1 nem csökkentette szignifikánsan a gépi lélegeztetés szükségességét (RR 0,83, 95% CI 0,48-1,44, p = 0,51), és nem rövidítette a kórházi tartózkodást (átlagos különbség +2,32 nap; statisztikailag nem szignifikáns). További elemzések szerint a halálozási előny olyan tényezőktől függhet, mint a vizsgálat mérete és a betegek neme. Az adagolás és az ütemezés jelentősen különbözött a tanulmányok között. Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy a Tα1 kevesebb halálozással jár, de a lélegeztetés alkalmazása és a kórházi tartózkodás hossza tekintetében ellentmondásos eredményeket mutat, ami rávilágít arra, hogy nagy, magas színvonalú, randomizált vizsgálatokra van szükség a szerepének és optimális adagolásának tisztázására [30]. Ezen túlmenően, korai ígéretet mutat, mint profilaktikus lehetőség a hosszú távú hemodialízisben részesülő betegek számára, akik a súlyos COVID-19 különös kockázatának kitett csoportot jelentik. Tuthill és munkatársai (2023) 194 dializált beteg bevonásával randomizált kísérleti vizsgálatot végeztek, amelyben 194 beteget osztottak be egy csoportba, akik nyolc héten keresztül heti kétszer 1,6 mg szubkután adagban tímalfascin (Tα1) kezelésben részesültek, vagy egy olyan csoportba, amely nem kapott Tα1-t. A résztvevőket a kezelés után négy hónapig követték nyomon. 2022 júliusáig a Tα1-csoportban három haláleset történt, míg a kontrollcsoportban hét, és a COVID-19 súlyos szövődményei valamivel ritkábban fordultak elő (öt vs. hét eset). A legtöbb résztvevő már be volt oltva (91 Tα1; 76 kontroll). Az előzetes eredmények szerint a Tα1 potenciális túlélési előnyt és a betegség alacsonyabb súlyosságát eredményezte, és nem merültek fel új biztonsági aggályok. A cikk megírásának időpontjában az antitestválaszra és a hosszú távú eredményekre vonatkozó végleges eredmények még várattak magukra. Összefoglalva, ezek az előzetes adatok arra utalnak, hogy a Tα1 profilaktikus alkalmazása jól tolerálható, és segíthet megvédeni a nagy kockázatú dializált betegeket a súlyos COVID-19-től [31].

A timozin-α1 (Tα1) adagolása tüdőbetegségben és COVID-19-ben

Az áttekintett COVID-19 és SARS-CoV-2 vizsgálatokban a timozin-α1 (Tα1) klinikai dózisa 1,6 mg volt szubkután (SC) injekciónként, és az ütemezést a klinikai körülményekhez igazították. A COVID-19-ben szenvedő, kritikus állapotú betegek multicentrikus kohorszában a Tα1-et napi egyszer (q.d.) vagy 12 óránként (q12h) 1,6 mg SC adagban adták öt napon keresztül. Egy hosszú távú hemodialízisben részesülő betegeken végzett randomizált kísérleti profilaxis vizsgálatban az adagolási séma heti kétszer 1,6 mg SC volt nyolc héten keresztül. 

A timozin-α1 (Tα1) adagolása a COVID-19-ben általában összhangban volt a közzétett tanulmányokkal. A legtöbb akut kezelési protokollban 1,6 mg-os adagot alkalmaztak, amelyet naponta egyszer vagy kétszer adtak be rövid kezelési ciklusok részeként. Ezzel szemben a nagy kockázatú populációk, például a hosszú távú dialízisben részesülő betegek profilaktikus vagy fenntartó kezelésében jellemzően hetente kétszer 1,6 mg-os adagot alkalmaztak több héten keresztül. Ez a séma tükrözi azt, ahogyan a Tα1-et a különböző klinikai igényekhez igazítják, akut betegségben nagyobb gyakorisággal, profilaxisban vagy immunerősítésben pedig alacsonyabb, fix dózissal.

Felelősségi nyilatkozat

Ez a cikk oktatási céllal készült, és célja, hogy felhívja a figyelmet a tárgyalt anyagra. Fontos megjegyezni, hogy a cikk az anyagról általánosságban szól - nem egy konkrét termék (kémiai reagens) leírása. Nem javasoljuk a kémiai reagensek embereken való alkalmazását - ezt a törvény tiltja, ahhoz, hogy egy terméket kezelésre lehessen használni, gyógyszerként kell bejegyezni. A szövegben szereplő információk a rendelkezésre álló tudományos vizsgálatokon alapulnak, és nem orvosi tanácsadásnak vagy öngyógyítás elősegítésének szánták. Az olvasónak minden egészségügyi és kezelési döntéseivel kapcsolatban konzultálnia kell képzett egészségügyi szakemberrel.

Hivatkozások

1. Shi, F., Qiu, H., Yan, J., Ke, C. és Li, Y. (2024). A timalfascin hatása a myeloid-eredetű szuppresszor sejtekre nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél. American Journal of Translational Research, 16(5), 1790-1797. https://doi.org/10.62347/QSWS7848 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38883367/
2. Wu, L., Luo, P. P., Tian, Y. H., Chen, L. Y. és Zhang, Y. L. (2022). A multimodális kemoterápiával kombinált timozin alfa 1 klinikai hatékonysága és hatása a diabetes mellitusszal szövődményes tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek immunfunkciójára. Pakisztán Journal of Medical Sciences, 38(1), 179-184. https://doi.org/10.12669/pjms.38.1.4419. PMID: 35035422; PMCID: PMC8713191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35035422/
3. Cao, A., Feng, F. és Zhou, X. (2024). A timozin-alfa-1 a krónikus obstruktív tüdőbetegség akut súlyosbodásának standard kezelésével kombinálva: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakisztán, 34(12), 1497–1507. https://doi.org/10.29271/jcpsp.2024.12.1497 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39648386/
4. Zheng, B., Cheng, D., Xu, G., Fan, L., Yang, Y. és Yang, W. (2008). A timozin-alfa-1 profilaktikus hatása a krónikus obstruktív tüdőbetegség akut súlyosbodására. Sichuan Da Xue Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 39 éves(4), 588-590. PMID: 18798500 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18798500/
5. Salvati, F., Rasi, G., Portalone, L., Antilli, A. és Garaci, E. (1996). Kombinált kezelés timozin alfa-1-gyel és alacsony dózisú interferon alfával ifoszfamid után nem kissejtes tüdőrák esetén: kontrollált II. fázisú vizsgálat. Anticancer Research, 16(2), 1001-1004. PMID: 8687090 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8687090/
6. Liu, F., Qiu, B., Xi, Y., Luo, Y., Luo, Q., Wu, Y., Chen, N., Zhou, R., Guo, J., Wu, Q., Xiong, M. és Liu, H. (2022). A timozin α1 hatékonysága a sugárterápiás tüdőgyulladás kezelésében az egyidejű kemoradioterápiával kezelt, lokálisan előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél: 2. fázisú klinikai vizsgálat (GASTO-1043). International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 114(3), 433-443. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2022.07.009. PMID: 35870709 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35870709/.
7. Zhang, S., Li, K., Wang, Y., Ye, B., Pan, Y. és Shi, X. (2015). [A timozin alfa-1 megelőző hatása a mechanikus lélegeztetéssel járó korai tüdőgyulladás ellen mechanikusan lélegeztetett betegeknél]. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 46(6), 957-959. PMID: 26867337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26867337/
8. Jia, Z., Feng, Z., Tian, R., Wang, Q. és Wang, L. (2015). A timozin α1 rutinkezeléssel kombinálva elnyomja a gyulladásos választ és javítja az életminőséget AECOPD-ben szenvedő betegeknél. Immunfarmakológia és immuntoxikológia, 37(4), 388-392. https://doi.org/10.3109/08923973.2015.1069837 (PMID: 26250523) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26250523/. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26250523/
9. Huang, D., Yang, M., Peng, W., Chen, X. és Chen, Z. (2006). A tüdőfertőzés megelőzése és kezelése timozin alfa1-gyel kritikusan beteg betegeknél légcsőmetszés után. Nan Fang Yi Ke Ke Da Xue Xue Bao, 26(1), 128-129. PMID: 16495194 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16495194/
10. Chen, Y., Zhou, L., Wang, J., Gu, T. és Li, S. (2022). A timozin α1-gyel kombinált Xuebijing klinikai hatása szepszissel szövődményes súlyos tüdőgyulladásban szenvedő betegeknél és hatása a szérum gyulladásos faktoraira. Sejt- és molekuláris biológia, 67(6), 228–235. https://doi.org/10.14715/cmb/2021.67.6.30 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35818192/
11. Garaci, E., Mastino, A., Pica, F. és Favalli, C. (1990). Ciklofoszfamid beadása után timozin-alfa-1 és interferon kombinált kezelése gyógyítja a Lewis-tüdőrákot egerekben. Rák immunológia, immunterápia, 32(3), 154-160. https://doi.org/10.1007/BF01771450 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2126987/
12. Mao, L. (2023). Timozin alfa 1 - új alkalmazások az immunonkológia korában. Nemzetközi immunfarmakológia, 117, 109952. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109952 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36871535/
13. Bellet, M. M., Borghi, M., Pariano, M., Renga, G., Stincardini, C., D'Onofrio, F., Brancorsini, S., Garaci, E., Costantini, C. és Romani, L. (2021). A timozin alfa-1 jótékony extrapulmonális hatásokat fejt ki cisztás fibrózisban. European Journal of Medicinal Chemistry, 209, 112921. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112921 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33071052/
14. Kharazmi-Khorassani, J. és Asoodeh, A. (2019). Thymosin alfa-1; egy természetes peptid, amely gátolja a sejtproliferációt, a sejtmigrációt, a reaktív oxigénfajok szintjét és elősegíti az antioxidáns enzimaktivitást egy humán tüdő adenokarcinóma sejtvonalban (A549). Környezeti toxikológia, 34(8), 941-949. https://doi.org/10.1002/tox.22765https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31067016/ 
15. Liu, Y., & Lu, J. (2023). A timozin hatásmechanizmusa és klinikai alkalmazása a tüdőrák kezelésében. Határok az immunológiában, 14, 1237978. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1237978 【PMID: 37701432 | PMCID: PMC10493777】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37701432/
16. Yu, R., Sun, Y., Cai, Q., Li, Y. és Zhu, G. (2011). A timozin alfa-1 hatása a sugárzás okozta tüdőgyulladásra. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 14(3), 187-193. https://doi.org/10.3779/j.issn.1009-3419.2011.03.02 【PMID: 21426658 | PMCID: PMC5999649.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21426658/ 
17. Mastino, A., Favalli, C., Grelli, S., Rasi, G., Pica, F., Goldstein, A. L. és Garaci, E. (1992). A timozin-alfa-1 kombinációs terápia fokozza az interleukin-2 és a ciklofoszfamid tumorellenes hatását a Lewis-tüdőrák kezelésében egerekben. International Journal of Cancer, 50(3), 493-499. https://doi.org/10.1002/ijc.2910500327 【PMID: 1735618】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1735618/
18. Zhang, Y. H., Wang, W. Y., Pang, X. C., Wang, Z., Wang, C. Z., Zhou, H., Zheng, B. és Cui, Y. M. (2022). A timozin-α1 kötődik az ACE-hez és lefelé szabályozza az ACE2 expresszióját a humán légúti epitéliumban . Frontiers in Bioscience (különkiadás), 27(2), 48. https://doi.org/10.31083/j.fbl2702048 【PMID: 35226991】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35226991/
19. Moody, T. W. (2007). A timozin alfa1 mint kemopreventív szer a tüdő- és emlőrákban. A New York-i Tudományos Akadémia Közleményei, 1112.(1), 297-304. https://doi.org/10.1196/annals.1415.040 【PMID: 17567944】 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17567944/
20. Moody, T. W., Leyton, J., Zia, F., Tuthill, C., Badamchian, M. és Goldstein, A. L. (2000). A timozin alfa1 kemopreventív hatással van a tüdő adenoma kialakulására A/J egerekben. Cancer Letters, 155(2), 121-127. https://doi.org/10.1016/s0304-3835(00)00405-5 【PMID: 10822126】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10822126/.
21. Matteucci, C., Minutolo, A., Balestrieri, E., Petrone, V., Fanelli, M., Malagnino, V., Ianetta, M., Giovinazzo, A., Barreca, F., Di Cesare, S., De Marco, P., Miele, M. T., Toschi, N., Mastino, A., Vallebona, P. S., Bernardini, S., Rogliani, P., Sarmati, L., Andreoni, M., Grelli, S., Garaci, E. (2020). A timozin alfa-1 csillapítja a citokinvihart a 2019-es coronavírus betegségben szenvedő betegek vérsejtjeiben. Open Forum Infectious Diseases, 8(1), ofaa588. https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa588 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506065/
22. Wang, Z., Wang, C., Fei, X., Wu, H., Niu, P. és Shen, C. (2023). A timalfascin terápia gyulladáscsökkentő mechanizmusokon keresztül gyorsítja a rehabilitációt COVID-19 által kiváltott tüdőgyulladás után. Tüdőgyulladás, 15(1), 14. https://doi.org/10.1186/s41479-023-00116-6 【PMID: 37743481】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37743481/.
23. Wu, M., Ji, J.-J., Zhong, L., Shao, Z.-Y., Xie, Q.-F., Liu, Z.-Y., Wang, C.-L., Su, L., Feng, Y.-W., Liu, Z.-F. és Yao, Y.-M. (2020). Thymosin α1 terápia kritikusan beteg COVID-19-es betegeknél: multicentrikus retrospektív kohorszvizsgálat. Nemzetközi immunfarmakológia, 88, 106873. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106873 【PMID: 32795897, PMCID: PMC7409727】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32795897/.
24. Liu, Y., Pan, Y., Hu, Z., Wu, M., Wang, C., Feng, Z., Mao, C., Tan, Y., Liu, Y., Chen, L., Li, M., Wang, G., Yuan, Z., Diao, B., Wu, Y. és Chen, Y. (2020). A timozin alfa 1 csökkenti a halálozást a súlyos coronavírus 2019 által kiváltott betegségben a limfocitopénia helyreállításával és a kimerült T-sejtek regenerálásával. Klinikai fertőző betegségek, 71(16), 2150-2157. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa630 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32442287/
25. Huang, C., Fei, L., Xu, W., Li, W., Xie, X., Li, Q. és Chen, L. (2021). A timozin alfa-1 hatékonyságának értékelése enyhe COVID-19-ben szenvedő betegeknél: retrospektív, propensity-matched kohorszvizsgálat. Frontiers in Medicine, 8, 664776. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.664776 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33968969/
26. Wang, T., Lin, Q., Xie, Y., Yang, L., Cao, S., Dong, H., Du, J. és Wang, R. (2022). A timozin alfa-1 a coronavírus betegség kiegészítő kezelésében 2019: Egy retrospektív kohorszvizsgálat. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Ji Jiu Yi Xue, 34 éves(5), 497-501. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121430-20211013-01478. PMID: 35728851 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35728851/
27. Espinar-Buitrago, M. S., Tarancon-Diez, L., Vazquez-Alejo, E., Magro-Lopez, E., Genebat, M., Romero-Candau, F., Leal, M. és Muñoz-Fernandez, M. A. (2023). Az alfa-1 timozin alkalmazása a SARS-Cov2 elleni válasz immunmodulátorként. Immunity & Ageing, 20(1), 32. https://doi.org/10.1186/s12979-023-00351-x. PMID: 37408063; PMCID: PMC10320944. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37408063/
28. Minutolo, A., Petrone, V., Fanelli, M., Maracchioni, C., Giudice, M., Teti, E., Coppola, L., Sorace, C., Iannetta, M., Miele, M.T., Bernardini, S., Mastino, A., Sinibaldi Vallebona, P., Balestrieri, E., Andreoni, M., Sarmati, L., Grelli, S., Garaci, E. és Matteucci, C. (2023). A timozin alfa-1 helyreállítja az immunhomeosztázist a limfocitákban a SARS-CoV-2 fertőzés akut következményei során. Nemzetközi immunfarmakológia, 118, 110055. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110055 (A timozin alfa-1 helyreállítja az immunhomeosztázist a limfocitákban a SARS-CoV-2 fertőzés akut következményei során). PMID: 36989892; PMCID: PMC10030336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36989892/
29. Shehadeh, F., Benitez, G., Mylona, E. K., Tran, Q. L., Tsikala-Vafea, M., Atalla, E., Kaczynski, M. és Mylonakis, E. (2023). A thymalfascin (thymosin-α-1) kísérleti vizsgálata a coronavírus-fertőzés miatt hypoxaemiás és lymphocytopeniás kórházi betegek kezelésében 2019. Journal of Infectious Diseases, 227(2), 226-235. https://doi.org/10.1093/infdis/jiac362. PMID: 36056913; PMCID: PMC9494344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36056913/
30. Soeroto, A. Y., Suryadinata, H., Yanto, T. A. és Hariyanto, T. I. (2023). Az alfa-1 timozin terápia hatékonysága mérsékelt vagy kritikus COVID-19-ben szenvedő betegeknél: szisztematikus áttekintés, metaanalízis és metaregresszió. Inflammopharmacology, 31(6), 3317–3325. https://doi.org/10.1007/s10787-023-01354-2 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37845598/
31. Tuthill, C. W., Awad, A., Parrigon, M. és Ershler, W. B. (2023). A Thymalfasin (Ta1) kísérleti vizsgálata a COVID-19 fertőzés és szövődmények megelőzésében vesedializált betegeknél: előzetes jelentés. Nemzetközi immunfarmakológia, 117, 109950. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109950 (A timalfazin hatóanyag hatása a SARS-CoV-2 vírus aktivitására emberi és egérsejtekben). PMID: 36881981; PMCID: PMC9977612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36881981/