肺の健康とCOVID-19におけるチモシン-α1：免疫レスキュー、抗炎症作用と回復

文献に基づくThymosin-α1の潜在的な効果の説明。(これは製品の説明ではありません。）

チモシン-α1(Tα1)は、様々な肺疾患やSARS-CoV-2による感染症において治療効果が示されている免疫制御ペプチドである。 呼吸器系においては、常に免疫を促進し、病原体や腫瘍をより効果的に制御し、有害な炎症を抑制する。 

慢性閉塞性肺疾患（COPD）の増悪、集中治療室での人工呼吸、気管切開後のケア、敗血症を伴う重症肺炎、化学療法や放射線療法を受けた肺癌を対象とした臨床研究では、Tα1がガス交換や肺機能の改善、集中治療室での回復の遅延、治療によるリンパ球の減少に対する保護、放射線肺炎の発生率の低下と関連することが示されている。Tα1は、ガス交換と肺機能の改善、感染症の減少または遅延、集中治療室での回復の早さ、治療によるリンパ球の減少からの保護、放射線肺炎の発生率の低下と関連している。これらの利点は、新たな安全性リスクをもたらすことなく達成された。気道細胞と免疫細胞集団のメカニズム研究はこれらの結果を支持し、Tα1がACE2/ACE活性をアップレギュレートし、単球と樹状細胞の活性化をリバランスし、TNF-α、IL-6、IL-8のような主要な炎症シグナルをダウンレギュレートし、CD4⁺細胞とCD8⁺細胞を増加させることによってT細胞機能を回復させる一方で、疲弊のマーカーを減少させることができることを示している。

COVID-19において、チモシン-α1（Tα1）は様々な病期で有益な支持効果を示した。重篤な患者では、治療サイクルが短いほど28日以内の死亡率が低くなり、特に高齢者やリンパ球数の少ない患者、その他のリスクの高い患者では酸素化が改善する。軽症例では、Tα1はウイルス排除までの期間と入院期間を短縮する。COVIDの長期投与に関する予備的な結果からは、ナイーブなリンパ球予備能の回復に役立つ可能性が示唆され、透析患者における予防投与に関する予備的なデータからは、良好な安全性プロファイルと重篤な転帰に対する予防の可能性が示唆されている。

ヒト肺疾患におけるチモシン-α1（Tα1）

臨床研究により、幅広い呼吸器疾患の治療におけるチモシン-α1（Tα1）の可能性が実証されている。ヒトを対象とした研究では、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺がん、肺炎、結核、敗血症に関連した肺障害、がん治療に伴う肺障害などの疾患において、Tα1が免疫機能を高め、炎症を抑え、肺の再生を促進し、治療成績を改善することが示唆されている。

肺がんの免疫バランスを回復

チモシン-α1（Tα1）の添加は、肺癌患者の免疫系のバランスを取り戻すのに役立つかもしれない。Shiら（2024）は、非小細胞肺癌（NSCLC）患者50人と健常人50人を比較する症例対照研究を行った。その結果、患者は健常対照者と比較して、HLA-DR-CD14-CD33⁺骨髄由来抑制細胞（MDSC）として知られる免疫抑制細胞のレベルが有意に高いことがわかった（1.70±0.52% vs 0.51±0.15%、P＜0.05）。チマルファシン投与後、これらの腫瘍抑制細胞の数は腫瘍組織（1.65±0.43%→1.15±0.50%、P＜0.05）および血流（1.70±0.52%→0.59±0.18%、P＜0.05）の両方で有意に減少した。これらの結果は、Tα1が腫瘍によって誘発される免疫抑制を軽減し、腫瘍の制御に寄与する、よりバランスのとれた免疫環境の回復を助ける可能性を示している[1]。

結核治療の長期成績を改善する 

結核の標準療法にチモシン-α1（Tα1）を追加することで、糖尿病患者の長期転帰が改善する可能性がある。Wuら（2022年）は、肺結核と糖尿病の患者120人を対象に無作為化試験を行い、多剤併用結核化学療法とTα1無添加結核化学療法を比較した。6ヵ月後、両群とも喀痰転化率、病変吸収率、空洞閉鎖率は同程度であった。しかし、12ヵ月後には、Tα1投与群の方が3つの指標すべてにおいて有意に高い成功を収めた（すべてP＜0.05）。重要なことは、免疫学的研究によって、Tα1はCD3⁺細胞、CD4⁺細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞などの感染と闘う細胞の数を増加させ、一方でCD8⁺細胞、Th17細胞、Treg細胞の数を減少させたことである。サイトカインも、IL-4とTNF-αのレベルが低く、IL-2とIFN-γのレベルが高い、より強く防御的な（Th1）プロファイルに変化した。副作用は両群で同程度であり、Tα1は結核・糖尿病患者において安全で効果的な長期免疫増強剤であることが示された［2］。

COPDの回復を促進し、呼吸を改善する

チモシン-α1（Tα1）は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）の急性増悪時の回復を促進し、肺機能を改善する可能性がある。Caoら（2024）は、3,329人が参加した39の臨床試験のメタアナリシスにおいて、日常治療にTα1を追加することは標準治療単独よりも有効であることを明らかにした。呼吸器検査は有意に改善した：FEV₁は+0.29L（95% CI 0.26-0.32）増加し、FEV₁/FVC比は+6.24%（95% CI 3.83-8.65）増加した。さらに、血中酸素濃度は+7.24mmHg（95% CI 3.42～11.07）増加し、二酸化炭素濃度は-5.85mmHg（95% CI -9.38～-2.33）減少した。免疫力も改善し、CD4⁺細胞数は+7.54増加し、CD4⁺/CD8⁺比は改善した（いずれもP<0.001）。さらに、入院期間は約5.4日短縮した（MD -5.39；95% CI -7.82～-2.97）。結論として、これらの結果は、Tα1がCOPD増悪時の呼吸能力の回復、免疫力の増強、回復期間の短縮に役立つことを示している[3]。

COPDの将来の増悪を予防します。

チモシン-α1（Tα1）を標準治療と併用することで、COPDの増悪を繰り返すリスクが減少する可能性がある。Zhengら（2008年）は、80人のCOPD患者を対象に、日常診療を受ける群とTα1注射（1.6mgを1日おきに10回皮下注射）を受ける群に無作為に割り付けた。Tα1投与群では、増悪回数が減少し、増悪期間も短縮し、CD4細胞数の改善やCD4/CD8バランスの改善など、免疫応答が強くなった。肺機能の変化はこの研究の主眼ではなかったが、再発率の低下は、Tα1が将来のCOPD発作の予防に役立つ可能性を示唆している[4]。

免疫力を保護し、化学療法の結果を改善する

チモシン-α1（Tα1）は免疫防御を維持し、進行肺癌における化学療法の有効性を改善するのに役立つ可能性がある。Salvatiら（1996）は、進行非小細胞肺癌（NSCLC）患者22人を対象とした対照第II相試験を行った。彼らは、イホスファミド単独による化学療法と、イホスファミドに低用量のインターフェロン-αおよびTα1を併用した化学療法を比較した。併用療法を受けた群では、高い腫瘍奏効率（33%対10%）、腫瘍進行までの有意な延長期間（P = 0.0059）、および有意に少ない血液毒性（化学療法単独群ではグレード3/4のイベントなし対50%）を達成した。重要なことは、CD4⁺、CD8⁺、NK細胞などの免疫細胞は、Tα1をインターフェロン-αと併用した場合には安定したままであったのに対し、化学療法単独群では急激に減少したことである。これらの結果は、Tα1が免疫の健康をサポートし、より効果的で忍容性の高いがん治療を可能にすることを示唆している［5］。

肺がんの場合、肺と免疫細胞を守る

チモシン-α1（Tα1）は、化学療法と放射線療法の併用中に、治療に関連した肺の損傷を軽減し、免疫細胞を保護する可能性がある。Liuら（2022）は、手術不能な局所進行非小細胞肺癌（LA-NSCLC）患者69人を対象とした第II相試験GASTO-1043を実施し、マッチさせた対照群69人と比較した。患者は、同時化学放射線療法（CCRT）の初日から治療後2ヵ月間、Tα1を毎週注射された。CCRTレジメンは、毎週ドセタキセル25mg/m²とネダプラチン25mg/m²を投与し、放射線量は17分割で51Gyまたは10分割で40Gy、その後15-24Gyのブースター線量を照射した。Tα1の追加により、中等度から重度の放射線性肺炎のリスクが減少し（36.2% vs 53.6%、p = 0.040）、後期の軽度の肺瘢痕が予防され（0% vs 3.7%）、重度のリンパ球減少が62.1%から19.1%に減少した（p < 0.001）。重要なことは、リンパ球数の最低値はTα1の方が高いままであり（0.51 vs 0.30k/μL、p < 0.001）、危険なほど高値のCRP（≧100mg/L）は少なかったことである（13.8% vs 29.7%、p = 0.029）。腸内細菌叢のプロフィールは安定していた。結論として、本研究の結果は、Tα1が集中的化学放射線療法中に肺の炎症を安全に抑制し、免疫力を維持することを示している [6] 。

機械的人工呼吸に伴う肺炎を遅らせ、集中治療室での回復を早める。

チモシン-α1（Tα1）による1日短時間の治療は、重症患者の早期回復を助けるとともに、早期合併症のリスクを低減する可能性がある。Zhangら（2015年）は、52人の人工呼吸器接続患者を対象に、標準治療とTα1（1.6mgを1日1回、7日間皮下投与）の有無を比較する無作為化試験を行った。人工呼吸器関連肺炎（VAP）の総症例数は両群で同程度であったが、肺炎の発症はTα1投与患者の方が遅かった（p＜0.05）。さらに、Tα1投与群では機械的人工呼吸と集中治療室での入院日数が少なかった（いずれもp<0.05）。日後と7日後では、彼らの免疫系はより早い回復を示し、感染と闘う細胞（CD3⁺とCD4⁺）の数がより多く、CD4⁺／CD8⁺のバランスがより健康的で、単球活性（HLA-DR）がより強く、プロカルシトニン値がより低かった（すべてp＜0.05）。結論として、肺炎の総症例数が減少しなくても、Tα1は患者の免疫機能の回復を助け、集中治療室からの退室を早めたということである［7］。

COPDの呼吸を改善し、気道の炎症を和らげる

標準治療にチモシン-α1（Tα1）を追加することで、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者が増悪時に回復しやすくなる可能性がある。Jiaら（2015）は、COPDの急性増悪（AECOPD）で入院した患者84人を対象に無作為化試験を行った。参加者は通常の治療とともにTα1を4週間皮下投与されるか、プラセボを投与された。Tα1を投与された患者は、ベースラインおよびプラセボと比較して、血中酸素濃度（PaO₂）と二酸化炭素濃度（PaCO₂）が改善し（いずれもp＜0.01）、スパイロメトリーで肺機能が改善した。免疫学的研究でも、CD4⁺細胞レベルの上昇、CD4⁺/CD8⁺バランスの改善、IFN-γの上昇がみられ、IL-4、IL-8、ロイコトリエンB4などの有害な免疫シグナルは減少した（すべてp＜0.05-0.01）。これらの結果は、Tα1が気道の炎症を緩和し、免疫機能を高め、COPD増悪時の呼吸を改善する可能性を示唆している[8]。

気管切開後の肺感染と炎症を抑える

チモシン-α1（Tα1）の毎日投与は、気管切開後の集中治療室におけるハイリスク患者の肺感染制御と炎症軽減に役立つ可能性がある。Huangら（2006年）は、気管切開を受けた重症患者42人を、1.6mgのTα1を1日1回7日間皮下投与する群と生理食塩水を投与する群に無作為に割り付けた。Tα1を投与された群では肺感染症が少なく、白血球、CRP、TNF-α、IL-6の値が有意に低かった（すべてp<0.05）。これらの結果は、Tα1が免疫反応を制御し、この脆弱なグループの重篤な感染症から保護するのに役立つことを示している[9]。

感染管理を強化し、敗血症を伴う重症肺炎の回復を促進する。

チモシン-α1（Tα1）を早期治療に加えることで、重症肺炎や敗血症患者がより早く回復し、感染症に対抗しやすくなる可能性がある。Chenら（2022年）は、標準的な早期治療とXuebijingハーブエキスの静脈内投与を受けた患者81人を調査した。彼らは、Xuebijing単独投与とXuebijingとTα1（皮下注射；正確なスケジュールは完全には記述されていない）の併用投与を比較した。Tα1を投与された患者では、体温、呼吸数、心拍数、白血球数などのバイタルサインの改善が早かった（いずれもp＜0.05）。さらに、血液ガス測定の結果も改善し、二酸化炭素濃度（PaCO₂）の低下と酸塩基平衡の改善が記録された。IL-6、TNF-α、CRPを含む炎症マーカーはより急峻に低下し、細菌排除と全体的な治療効果はより高かった（いずれもp＜0.05）。これらの結果は、Tα1の添加が、敗血症を伴う重症肺炎の回復を促進し、感染制御を強化する可能性を示唆している[10]。

肺疾患の実験的モデルにおけるチモシン-α1（Tα1）

広範な動物モデルを用いた前臨床研究では、チモシン-α1（Tα1）が免疫応答を調節し、炎症を抑え、肺の構造と機能を保護することが示されている。これらの研究は、様々な肺疾患において、組織損傷を予防・軽減し、修復を促進し、呼吸機能を回復させる可能性を強調している。免疫系が化学療法によって弱まった後、がんと闘うのを助けるかもしれない。Garaciら（1990年）は、3段階のアプローチをマウスでテストした。腫瘍の防御機構を阻害するためにシクロホスファミド（200mg/kg）を単回大量投与し、その後Tα1（200μg/kgを1日4日間）を投与し、2日後にインターフェロン-α/β（3×10⁴ IU/マウス）を投与した。この順序により、腫瘍はほぼ完全に縮小し、生存期間は有意に延長し、主要な腫瘍殺傷免疫細胞であるナチュラルキラー（NK）細胞が強力に再活性化した。腫瘍は免疫細胞でびっしりと埋め尽くされるようになり、NK細胞がブロックされるとその効果は消失した。これらの結果は、Tα1が化学療法後に強力な抗腫瘍免疫を回復させることを示している[11]。さらに、Mao (2023)は、Tα1が肺癌や肝臓癌の手術後の生存率を改善し、進行肺癌の化学放射線療法中の免疫系を保護し、チェックポイント阻害剤などの最新の免疫療法の効果をおそらく増強し、同時に腸に関連する副作用を軽減することを示す臨床的証拠を要約した。重要なことは、Tα1は腫瘍を支持する免疫細胞を活性のある戦士に変え、「冷たい」腫瘍をより免疫反応性の高いターゲットに変え、T細胞が誘導する抗腫瘍反応を増強することによって働くということである [12]。

さらに、複数の臓器を保護することで、患者の健康維持とがん治療への耐性を向上させることができる。Belletら（2021年）は疾患モデルにおいて、Tα1が腸バリアを修復し、腸管免疫と全身免疫のバランスを整え、肝臓と膵臓を保護し、代謝の健康を改善することを示した。直接的ながん研究ではないが、このような効果は、がん治療を受けている人々が合併症を回避し、治療力を維持するのに役立つかもしれない[13]。別の研究では、Kharazmi-KhorassaniとAsoodeh（2019）が、肺がん細胞（A549）をチモシン-α1（Tα1）で3～48μg/mlの濃度で24時間処理した。その結果、細胞死を誘発することなく、細胞の増殖と動きが鈍化し、有害な酸化分子のレベルが低下し、天然の抗酸化酵素（カタラーゼ、SOD、GPx）が増強された。これらの知見は、Tα1ががん細胞の攻撃性を低下させ、酸化ストレスにより効果的に対処できるようにすることを示唆している[14]。

臨床試験では、チモシン-α1（Tα1）が標準的な肺癌治療の安全で有用な補助療法であることが確認されている。LiuとLu（2023）は、化学療法や化学放射線療法にTα1を追加すると、全生存期間が改善し、感染症のリスクが減少することを発見した。手術後に使用すると、免疫系の再生が促進され、腫瘍再発までの期間が延長する。Tα1は抗腫瘍免疫を増強し、腫瘍細胞を殺すT細胞の数を増やし、腫瘍を免疫攻撃に対してより敏感にすることでこれを達成する。また、治療に関連した副作用を軽減し、患者が治療を継続し、免疫チェックポイント阻害剤などの最新の薬剤からより多くの利益を得るのを助けることができる[15]。さらに、死亡リスクを増加させることなく、胸部照射による肺の損傷を軽減できる可能性もある。Yuら（2011）はマウスを用いて24週間の試験を行い、照射なし、照射のみ、照射＋Tα1の3群を比較した。 Tα1群のマウスは1.6mg/kgを1日1回皮下投与された。死亡率は放射線治療のみの群とTα1との併用群で同程度であった（23-24週で2/10対3/14）。しかし、放射線治療単独群では肺の周囲に液体が貯留（胸水）したが、Tα1投与群では発生しなかった。 8週目および24週目のいずれにおいても、Tα1は放射線治療単独群と比較して、肺タンパク漏出、免疫細胞浸潤および好中球の蓄積を減少させた。さらに、Tα1は8週目にマクロファージの存在を増加させ、試験の後半には肺線維症のスコアを減少させた。これらの結果は、Tα1が生存率に影響を与えることなく、胸部放射線治療後の炎症を抑制し、瘢痕化を軽減する可能性を示唆している [16] 。

さらに、化学療法と免疫療法を連続的に用いると、その効果を著しく高めることができる。Mastinoら（1992）は、ルイス肺癌のマウスで併用療法を試験した。動物にはシクロホスファミド（200mg/kg）を単回大量投与し、続いてチモシン-α1（Tα1）（200μg/kg/日を4日間）を投与し、その2日後にインターロイキン-2（IL-2）を投与した。Tα1もIL-2も単独で、あるいは化学療法と併用しても、化学療法後に両薬剤を投与したのと同じ結果は得られなかった。Tα1やIL-2を単独で、あるいは化学療法と併用しても、化学療法後にTα1やIL-2を投与した場合と同じ結果が得られた。このフルシークエンスにより、多くのマウスで腫瘍が完全に除去され、生存期間が延長し、腫瘍内にリンパ球が激しく浸潤して腫瘍を殺す強い免疫反応が誘発された。CD4、CD8あるいはナチュラルキラー（NK）細胞を除去するか、あるいは免疫を完全に抑制すると、この効果は消失し、これらの免疫細胞が成功に不可欠であることが示された［17］。

SARS-CoV-2感染において、チモシン-α1（Tα1）はSARS-CoV-2が気道細胞に侵入する方法に影響を及ぼす可能性がある。Zhangら（2022）はヒト気道細胞モデルを用い、Tα1がSARS-CoV-2のようなウイルスの主要な侵入受容体であるACE2タンパク質を用量依存的に減少させることを見出した（p<0.001）。Tα1はまた、アンジオテンシンレベル（1-7）を低下させ、他のACE関連タンパク質のレベルは安定したままであったが、全体的なACE活性は低下していた。これらの知見は、Tα1がACE/ACE2経路を調節することによって、呼吸器系へのウイルス侵入を制限するのに役立つ可能性を示唆している [18]。さらに、Tα1はがんの形成と拡散を抑制する可能性も示している。Moody（2007）は、いくつかのがんモデルにおいて、Tα1（0.4mg/kg皮下）の連日投与を試験した。化学物質によるウレタン誘発肺癌に暴露されたA/Jマウスにおいて、Tα1は肺腫瘍の数を15-45%減少させ、実験室実験では腫瘍細胞の増殖を遅らせた。NMUに暴露されたラットやSV40誘発腫瘍を持つトランスジェニックマウスを含む乳がんモデルにおいて、Tα1の連日投与は、ホルモン依存性およびホルモン非依存性腫瘍の両方において、生存率を改善し、腫瘍負荷を減少させた。これらの結果は、Tα1が腫瘍細胞に直接作用してその成長を遅らせ、また間接的に免疫力を高めて腫瘍の形成と成長を防ぐ可能性を示している[19]。

チモシン-α1（Tα1）は長期的ながん予防効果をもたらす。Moodyら（2000）は、ウレタン（注射で400mg/kg）を用いて肺腫瘍を誘発した後、Tα1（0.4mg/kg）を毎日投与する別の長期試験をA/Jマウスで行った。腫瘍の数は対照群と比較して、2.5ヵ月後には約45%、3ヵ月後には40%、4ヵ月後には17%減少した。Tα1は白血球レベルも増加させ、より強い免疫反応を示唆した。興味深いことに、天然のTα1様ペプチドが正常肺組織と腫瘍肺組織の両方で検出され、肺に内蔵された防御システムが存在することが示唆された。これらの結果を総合すると、Tα1は免疫力を高め、肺の環境に直接作用することで、長期的ながん予防が可能であることを示している [20] 。

COVID-19の治療におけるチモシン-α1（Tα1）

チモシン-α1（Tα1）は、COVID-19で観察される過剰な免疫反応のバランスを整え、患者の回復を早め、重症化を回避するのに役立つようである。Matteucciら（2020年）は、Tα1が免疫活性化にどのように影響するかを理解するために、COVID-19が確認された患者の血液細胞を研究した。彼らはCD8⁺ T細胞に注目した。CD8⁺ T細胞はCOVID-19では炎症関連遺伝子の強い過剰発現を示し、「サイトカインストーム」パターンを形成していた。これらの細胞を実験室でTα1で処理したところ、炎症性遺伝子の発現が減少し、CD8⁺型" "細胞のサブセットの過剰活性が減少した。このことは、Tα1がCOVID-19で観察された極度の炎症ストレス下で、より健康的な免疫バランスを回復できることを示唆している[21]。この免疫調節効果に基づき、臨床研究では、Tα1が入院患者の転帰を改善することが示されている。Wangら（2023）は、中等度のCOVID-19肺炎患者338人のレトロスペクティブ解析を行ったが、その中には標準治療のみを受けた患者と、標準治療とともにチマルファシン（合成Tα1）を受けた患者がいた。Tα1を投与された患者は、入院期間が短く（p<0.01）、発熱と疲労の緩和が早く、CTスキャンで肺炎の範囲が小さかった（p<0.05）。さらに、血液検査では炎症マーカー（CRPとPCT）が低かった。多変量解析では、チマルファシンが重症肺炎への病勢進行のリスクを低下させ、特に若年成人において、患者のウイルス排除をより迅速にすることが確認された [22]。

Wuら（2020年）は、中国の8つの病院で334人の重症患者を調査した。参加者は標準治療とともに、1日1回または12時間ごとに1.6mgのTα1を5日間以上皮下投与された。重要なことは、28日後の死亡率がTα1により有意に低下したことである（P = 0.016）。64歳以上の患者や、リンパ球数が非常に少ない（ 3、APACHE II > 7）といった悪い指標を示す患者など、最もリスクの高いグループの患者が最も恩恵を受けた。これらの群では、Tα1は28日後の死亡リスクを減少させ（HR 0.11、p = 0.013）、酸素化（PaO₂/FiO₂、p = 0.036）を改善した。生存者は入院期間が長い傾向があり、これは臨界期における生存率の改善を反映している [23] 。同様に、Liuら（2020）は武漢の2つの病院で76人の重症COVID-19患者を評価し、Tα1が死亡率を低下させることを発見した（11.11% vs 30.00%、p = 0.044）。Tα1はまた、特に高齢者やベースライン時のリンパ球数が非常に少ない患者において、リンパ球レベルを回復させた。Tα1は、CD8⁺とCD4⁺のT細胞数を増加させ、CD8⁺細胞上の枯渇マーカー（PD-1とTim-3）のレベルを減少させ、胸腺における新しいT細胞産生の徴候であるT細胞受容体切除円（TREC）の数を増加させた。CD8⁺細胞数（<400/μl）またはCD4⁺細胞数（<650/μl）が非常に少ない人が最も恩恵を受けた。これらの結果を総合すると、Tα1は危険な炎症を緩和するだけでなく、感染と闘う細胞の再構築を助け、COVID-19の重症で重篤な症例の生存と回復を改善することが示唆される[24]。

さらに、軽症のCOVID-19患者には、病気の悪化や死亡を防ぐ効果はないにせよ、ウイルスをより早く排出し、退院するのに役立つ可能性がある。Huangら（2021年）はCOVID-19の非重症経過の患者1388人を分析し、そのうち232人（16.7%）には標準治療とともにチモシン-α1（Tα1）が投与され、1156人（83.3%）には標準治療のみが投与された。ベースラインの危険因子で調整した後、重症への進行（2.17% vs 2.71%）および死亡（0.54% vs 0%）に関しては、群間に有意差はなかった。しかし、Tα1で治療された患者はウイルスの排出期間が短く（中央値13 vs 16日、p = 0.025）、入院期間も短かった（14 vs 18日、p < 0.001）。一方、症状の持続期間と抗生物質の使用量には有意差は認められなかった。これらの結果から、Tα1はCOVID-19の軽症経過の悪化を防いだり、死亡率を低下させたりはしないものの、ウイルス駆除と退院を早め、医療システムの負担を軽減する可能性があることが示唆された[25]。Wangら（2022）は、2020年1月31日から3月4日の間に武漢第三病院に入院した95人の患者を調査した。このうち31人は入院後にTα1を投与され、64人は投与されなかった。28日目の死亡率はTα1群で35.5%であったのに対し、対照群では28.1%であった。最初のKaplan-Meier生存曲線では改善傾向しか示さなかったが、多変量Cox解析ではTα1の有意な生存優位性が示され（HR 0.15, 95% CI 0.04-0.55, p = 0.004）、さらに重み付け解析では28日生存率の改善が確認された（HR 0.45, 95% CI 0.25-0.84, p = 0.012）。死亡リスクの上昇に関連する因子としては、高齢、慢性腎臓病、ベースライン時のリンパ球数低下、メチルプレドニゾロンの使用が挙げられた。その他の転帰については、人工呼吸を行わなかった日数とリンパ球の回復は同様であったが、C反応性蛋白（CRP）値はTα1の方がより低下し、抗炎症効果を示した。投与レジメンは詳述されていない。結論として、これらの結果は、Tα1が機械的換気時間の短縮やリンパ球の回復を促進しないとしても、COVID-19の入院患者の早期生存を改善し、炎症を軽減する可能性を示唆している[26]。

さらに、チモシン-α1（Tα1）は、T細胞活性を低下させることなく、SARS-CoV-2に対する免疫反応を正確に制御するようであり、その効果は年齢層を超えて一貫している。Espinar-Buitragoら（2023年）は、高齢者（60-90歳）と若いドナーの免疫細胞を用いたin vitro研究を行った。彼らは、α1Thy（Tα1）が形質細胞様樹状細胞（pDC）の活性化マーカー（CD40、CD80、TIM-3）を増加させ、TNF-α産生を刺激することを見出した。樹状細胞がウイルスペプチドでT細胞を活性化した混合培養では、α1Thyは全体的な炎症性サイトカイン産生を減少させたが、T細胞の機能とマルチサイトカイン応答は維持した。また、CD8⁺ T細胞のCD40Lレベルを低下させ、CD4⁺ T細胞のPD-1レベルを上昇させ、活性化レベルの微調整に役立った。重要なことは、これらの効果は高齢のドナーでも若いドナーでも同様であったことで、Tα1が免疫バランスを回復させる能力は年齢によって制限されないことが示された。これらの知見から、Tα1は高齢者を含むCOVID-19の治療オプションあるいはワクチン増強剤となる可能性があることが確認された［27］。さらに、SARS-CoV-2の急性後遺症（PASCまたは長期COVID）で観察される長期的な免疫損傷の修復にも役立つ可能性がある。Minutoloら（2023）は、ナイーブT細胞とB細胞の消失、メモリーT細胞の拡大、免疫系の持続的活性化を特徴とする長期COVID患者の血液細胞を分析した。これらの細胞を生体外でTα1で処理したところ、ナイーブなリンパ球のプールが回復し、メモリーT細胞の過剰な増殖が抑制された。 これらの効果は、重度の急性COVID-19を発症し、呼吸補助を必要とする患者において最も強かった。臨床観察では、これらの免疫学的変化が、長期にわたるCOVIDの全身症状および精神症状の改善に結びついた。さらに、これらの結果は、Tα1がT細胞免疫を回復させることによって急性COVID-19の死亡率と入院期間を短縮するという報告と一致している。結論として、この結果は、Tα1がPASCにおける長期的な免疫調節不全を是正するのに役立ち、感染の急性期を超える治療法として価値がある可能性を示唆している[28]。

また、免疫再構成を促進し、重症のCOVID-19でリンパ球数が減少している患者の転帰を改善する可能性もあるようだ。Shehadehら（2023）は、低酸素血症とリンパ球減少を伴う49人の入院COVID-19患者を対象に、前向き非盲検無作為化パイロット試験を行った。参加者は標準治療単独群と標準治療とチマルファシン（合成Tα1）併用群に無作為に割り付けられた。全体的な臨床的回復率は統計的に有意ではなかったが、傾向はTα1に有利であった：ベースライン時に低流量酸素を必要とした患者では、臨床的回復の部分分布ハザード比（sHR）は1.48（95% CI 0.68-3.25）であり、高流量酸素を受けた患者では1.28（95% CI 0.35-4.63）であった。重要なことは、低流量酸素を投与され、Tα1を投与された患者では、対照群と比較して、1日目から5日目までのCD4⁺ T細胞数が3.84倍増加し（p = 0.01）、免疫の回復がより速やかであったことである。Tα1群では9件の重篤な有害事象が認められたが、いずれも薬剤に関連したものではなかった。したがって、これらの結果は探索的で規模は小さいが、Tα1が安全にT細胞の再生を促進し、COVID-19低酸素血症および免疫不全患者におけるより良い臨床転帰に寄与する可能性を示唆しており、より大規模な試験での確認が必要である[29]。

他の研究では、チモシン-α1（Tα1）が中等症から重症のCOVID-19の死亡リスクを低下させる可能性が示されているが、人工呼吸や入院期間に対する効果は不明である。Soerotoら（2023）は、中等症から重症のCOVID-19患者を対象とした8つの研究の系統的レビューとメタ解析を行った。 プールされたデータは、研究間のばらつきが大きい（I² = 84%）にもかかわらず、標準治療と比較してTα1により死亡率が低い（RR 0.59、95% CI 0.37-0.93、p = 0.02）ことを示した。対照的に、Tα1は機械的換気の必要性を有意に減少させず（RR 0.83, 95% CI 0.48-1.44, p = 0.51）、入院期間を短縮しなかった（平均差+2.32日；統計学的に有意ではない）。さらに解析を進めると、死亡率の有益性は試験規模や患者の性別などの因子に依存する可能性が示唆された。投与量とスケジュールは研究間で有意に異なっていた。全体として、これらの結果は、Tα1が死亡の減少に関連することを示しているが、人工呼吸器の使用と入院期間に関しては一貫性のない結果を示しており、その役割と最適な投与量を明らかにするための大規模で質の高い無作為化試験の必要性を強調している [30] 。Tuthillら（2023）は、194人の透析患者を対象とした無作為化パイロット試験を実施し、チマルファシン（Tα1）1.6mgを週2回、8週間皮下投与する群とTα1を投与しない群に割り付けた。 参加者は投与後4ヵ月間追跡された。2022年7月までに、Tα1投与群では死亡例が3例であったのに対し、対照群では7例であり、COVID-19の重篤な合併症の発生頻度はわずかに低かった（5例対7例）。ほとんどの参加者はすでにワクチン接種を受けていた（Tα1群91人、対照群76人）。予備的な結果では、Tα1による生存期間の延長と重症度の低下が示唆されたが、安全性に関する新たな懸念はなかった。本稿執筆時点では、抗体反応と長期予後に関する確定的な結果が待たれている。結論として、これらの予備的データは、Tα1の予防的使用は忍容性が高く、高リスクの透析患者を重篤なCOVID-19から守るのに役立つ可能性を示唆している［31］。

肺疾患とCOVID-19におけるチモシン-α1（Tα1）の投与量

レビューされたCOVID-19とSARS-CoV-2の研究では、チモシン-α1（Tα1）の臨床用量は常に1.6mg/皮下（SC）注射であり、スケジュールは臨床状態に応じて調整された。COVID-19の重症患者の多施設コホートでは、Tα1は1.6mg SCを1日1回（q.d.）または12時間ごと（q12h）に5日間にわたって投与された。長期血液透析患者を対象とした無作為化パイロット予防試験では、投与レジメンは1.6mg SCを週2回、8週間にわたって投与された。 

COVID-19におけるチモシン-α1（Tα1）の投与量は、一般に発表された研究と一致していた。ほとんどの急性期治療プロトコールでは、短い治療サイクルの一部として1日1回または2回、1.6mgを投与していた。一方、長期透析患者のような高リスク集団に対する予防的あるいは維持療法では、通常1.6mgを週2回、数週間にわたって投与した。このレジメンは、Tα1が急性疾患では高い頻度で投与され、予防や免疫サポートでは低用量の固定量で投与されるなど、さまざまな臨床ニーズに応じて調整されていることを反映している。

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この記事は教育目的で書かれたものであり、議論中の物質についての認識を高めることを意図している。この記事は、物質全般に関するものであり、特定の製品（化学試薬）に関する記述ではないことに留意することが重要である。これは法律で禁止されており、製品を治療に使用するには医薬品として登録する必要があります。本文に含まれる情報は、利用可能な科学的研究に基づくものであり、医学的アドバイスやセルフメディケーションの促進を意図したものではありません。読者は、すべての健康および治療に関する決定について、資格を有する医療専門家に相談すべきである。

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