Timozinas-α1 plaučių sveikatoje ir COVID-19: imuninė pagalba, priešuždegiminis poveikis ir atsigavimas

Galimo timozino-α1 poveikio aprašymas remiantis literatūra. (Tai nėra produkto aprašymas, atsisakymas dėl atsakomybės pateikiamas puslapio apačioje)

Timozinas-α1 (Tα1) yra imunitetą reguliuojantis peptidas, kurio gydomasis poveikis pasireiškia sergant įvairiomis plaučių ligomis ir SARS-CoV-2 sukeltomis infekcijomis. Kvėpavimo sistemoje jis nuosekliai stiprina imunitetą, veiksmingiau kontroliuoja patogenus ir navikus, kartu mažina žalingą uždegimą. 

Lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) paūmėjimų, intensyviosios terapijos skyriuje ventiliuojamų pacientų, pacientų po tracheostomijos, sunkios pneumonijos su sepsiu ir plaučių vėžio, gydomo chemoterapija ar radioterapija, klinikiniai tyrimai rodo, kad kad Tα1 yra susijęs su geresne dujų apykaita ir plaučių funkcija, mažesniu infekcijų skaičiumi arba jų uždelsimu, greitesniu atsigavimu intensyviosios terapijos skyriuje, apsauga nuo gydymo sukelto limfocitų mažėjimo ir mažesniu spindulinio pneumonito dažniu. Ši nauda buvo pasiekta nesukeliant naujos saugos rizikos. Šiuos rezultatus patvirtina kvėpavimo takų ląstelių ir imuninių ląstelių populiacijų mechanistiniai tyrimai, parodę, kad Tα1 gali padidinti ACE2/ACE aktyvumą, atkurti monocitų ir dendritinių ląstelių aktyvumo pusiausvyrą, sumažinti pagrindinių uždegimo signalų, tokių kaip TNF-α, IL-6 ir IL-8, kiekį ir atkurti T ląstelių funkciją, padidindamas CD4⁺ ir CD8⁺ ląstelių skaičių ir kartu sumažindamas išsekimo žymenis.

Įvairiose COVID-19 ligos stadijose naudingas palaikomasis poveikis pasireiškė tiomozino-α1 (Tα1) vartojimu. Kritiškai sergantiems pacientams trumpi gydymo ciklai susiję su mažesniu mirštamumu per 28 dienas ir geresne oksigenacija, ypač vyresnio amžiaus žmonėms, tiems, kurių limfocitų skaičius yra mažas, ar esant kitoms didelės rizikos būklėms. Lengvesniais atvejais Tα1 sutrumpina laiką iki viruso išnykimo ir buvimo ligoninėje. Preliminarūs ilgalaikio COVID rezultatai rodo, kad jis gali padėti atkurti naivius limfocitų rezervus, o preliminarūs duomenys apie dializuojamų pacientų profilaktiką rodo gerą saugumo profilį ir galimą apsaugą nuo sunkių padarinių.

Timozino-α1 (Tα1) poveikis žmogaus plaučių ligoms

Klinikiniai tyrimai parodė, kad timozino-α1 (Tα1) terapinis potencialas gydant įvairius kvėpavimo takų sutrikimus. Tyrimai su žmonėmis rodo, kad Tα1 gali sustiprinti imuninę funkciją, sumažinti uždegimą, paskatinti plaučių regeneraciją ir pagerinti gydymo rezultatus sergant lėtinėmis obstrukcinėmis plaučių ligomis (LOPL), plaučių vėžiu, pneumonija, tuberkulioze, su sepsiu susijusiais plaučių pažeidimais ir su vėžio gydymu susijusiais plaučių pažeidimais.

Atkuria imuninę pusiausvyrą sergant plaučių vėžiu

Timozino-α1 (Tα1) vartojimas gali padėti atkurti plaučių vėžiu sergančių žmonių imuninės sistemos pusiausvyrą. Shi ir kiti (2024) atliko atvejo-kontrolės tyrimą, kuriame palygino 50 pacientų, sergančių nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSLPV), su 50 sveikų asmenų. Jie nustatė, kad pacientai turėjo gerokai daugiau imuninės sistemos slopinamųjų ląstelių, vadinamų HLA-DR-CD14-CD33⁺ mieloidinės kilmės slopinamosiomis ląstelėmis (MDSC), palyginti su sveikais kontroliniais asmenimis (1,70 ± 0,52% prieš 0,51 ± 0,15%, P < 0,05). Suleidus timalfascino, šių naviką slopinančių ląstelių skaičius reikšmingai sumažėjo tiek naviko audinyje (1,65 ± 0,43% iki 1,15 ± 0,50%, P < 0,05), tiek kraujyje (1,70 ± 0,52% iki 0,59 ± 0,18%, P < 0,05). Šie rezultatai rodo, kad Tα1 gali sumažinti naviko sukeltą imunosupresiją ir padėti atkurti labiau subalansuotą imuninę aplinką, palankią naviko kontrolei [1].

Gerina ilgalaikius tuberkuliozės gydymo rezultatus 

Į standartinį tuberkuliozės (TB) gydymą įtraukus timozino-α1 (Tα1), gali pagerėti pacientų, kurie taip pat serga diabetu, ilgalaikiai gydymo rezultatai. Wu ir kiti (2022) atliko atsitiktinių imčių tyrimą, kuriame dalyvavo 120 žmonių, sergančių plaučių TB ir cukriniu diabetu, ir palygino kelių vaistų nuo TB chemoterapiją su Tα1 ir be jo. Praėjus šešiems mėnesiams abiejose grupėse nustatytas panašus skreplių konversijos, pažeidimų absorbcijos ir ertmės užsidarymo rodiklis. Tačiau po 12 mėnesių Tα1 gavusios grupės visų trijų rodiklių sėkmė buvo gerokai didesnė (visi rodikliai P < 0,05). Svarbu tai, kad imunologiniai tyrimai parodė, jog Tα1 padidino su infekcija kovojančių ląstelių, tokių kaip CD3⁺ ląstelės, CD4⁺ ląstelės ir natūraliosios žudikės (NK) ląstelės, skaičių, o CD8⁺, Th17 ir Treg ląstelių skaičių sumažino. Citokinų profilis taip pat pasikeitė į labiau apsauginį (Th1): sumažėjo IL-4 ir TNF-α, o padidėjo IL-2 ir IFN-γ kiekis. Šalutinis poveikis abiejose grupėse buvo panašus, o tai rodo, kad Tα1 yra saugus ir veiksmingas ilgalaikis imuninės sistemos stiprintuvas tuberkulioze ir diabetu sergantiems pacientams [2].

Pagreitina atsigavimą ir pagerina kvėpavimą sergant LOPL

Timozinas-α1 (Tα1) gali pagreitinti atsigavimą ir pagerinti plaučių funkciją ūmių lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) paūmėjimų metu. Cao ir kiti (2024), atlikę 39 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 3329 dalyviai, metaanalizę, nustatė, kad Tα1 pridėjimas prie įprastinio gydymo buvo veiksmingesnis nei vien tik standartinis gydymas. Kvėpavimo testai reikšmingai pagerėjo: FEV₁ padidėjo +0,29 L (95% CI 0,26-0,32), o FEV₁/FVC santykis padidėjo +6,24% (95% CI 3,83-8,65). Be to, deguonies kiekis kraujyje padidėjo +7,24 mmHg (95% CI 3,42-11,07), o anglies dioksido kiekis sumažėjo -5,85 mmHg (95% CI -9,38-2,33). Imunitetas taip pat pagerėjo: CD4⁺ ląstelių skaičius padidėjo +7,54, o CD4⁺/CD8⁺ santykis pagerėjo (abu rodikliai P < 0,001). Be to, buvimo ligoninėje trukmė sutrumpėjo maždaug 5,4 dienos (MD -5,39; 95% CI -7,82-2,97). Apibendrinant galima teigti, kad šie rezultatai rodo, jog Tα1 padeda atkurti kvėpavimo pajėgumą, sustiprinti imunitetą ir sutrumpinti sveikimo laiką LOPL paūmėjimo metu [3].

Padeda išvengti LOPL paūmėjimų ateityje

Timozino-α1 (Tα1) vartojimas kartu su standartine priežiūra gali sumažinti pakartotinių LOPL paūmėjimų riziką. Zhengas ir kiti (2008) ištyrė 80 LOPL sergančių žmonių ir atsitiktinės atrankos būdu paskyrė jiems įprastinę priežiūrą arba Tα1 injekcijas (1,6 mg po oda kas antrą dieną po 10 dozių). Tα1 gydomiems pacientams pasireiškė mažiau paūmėjimų, jie patyrė trumpesnį paūmėjimo laikotarpį ir stipresnį imuninį atsaką, įskaitant geresnį CD4 ląstelių skaičių ir sveikesnį CD4 ir CD8 balansą. Nors plaučių funkcijos pokyčiai nebuvo pagrindinis šio tyrimo tikslas, mažesnis atkryčių dažnis leidžia manyti, kad Tα1 gali padėti išvengti LOPL priepuolių ateityje [4].

Apsaugo imunitetą ir gerina chemoterapijos rezultatus

Timozinas-α1 (Tα1) gali padėti palaikyti imuninę apsaugą ir pagerinti chemoterapijos veiksmingumą sergant išplitusiu plaučių vėžiu. Salvati ir kiti (1996) atliko kontroliuojamą II fazės tyrimą, kuriame dalyvavo 22 pacientai, sergantys išplitusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSLPV). Jie lygino chemoterapiją vien tik ifosfamidu su ifosfamidu, skiriamu kartu su mažomis interferono-α ir Tα1 dozėmis. Grupėje, kurioje buvo taikomas derinys, buvo pasiektas didesnis atsako į naviką dažnis (33%, palyginti su 10%), žymiai ilgesnis laikas iki naviko progresavimo (P = 0,0059) ir žymiai mažesnis toksiškumas kraujui (nebuvo 3/4 laipsnio įvykių, palyginti su 50% grupėje, kurioje buvo taikoma vien tik chemoterapija). Svarbu tai, kad imuninės ląstelės, tokios kaip CD4⁺, CD8⁺ ir NK ląstelės, išliko stabilios naudojant Tα1 kartu su interferonu-α, o pacientams, kuriems buvo taikoma vien chemoterapija, jų smarkiai sumažėjo. Šie rezultatai rodo, kad Tα1 palaiko imuninės sistemos sveikatą ir leidžia efektyviau ir geriau toleruoti vėžio gydymą [5].

Apsaugo plaučius ir imunines ląsteles plaučių vėžio atveju

Timozinas-α1 (Tα1) gali sumažinti su gydymu susijusį plaučių pažeidimą ir apsaugoti imunines ląsteles kombinuotos chemoterapijos ir radioterapijos metu. Liu ir kiti (2022) atliko II fazės tyrimą GASTO-1043, kuriame dalyvavo 69 pacientai, sergantys neoperuojamu lokaliai išplitusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (LA-NSCLC), ir palygino juos su 69 atitinkamais kontroliniais pacientais. Pacientams kas savaitę buvo atliekamos Tα1 injekcijos, pradedant nuo pirmos vienalaikės chemoradioterapijos (CCRT) dienos ir tęsiant du mėnesius po gydymo. CCRT schemą sudarė kas savaitę vartojami docetakselis 25 mg/m² ir nedaplatinas 25 mg/m², spinduliuotės dozės buvo 51 Gy 17 frakcijų arba 40 Gy 10 frakcijų, po to - 15-24 Gy stiprinančioji dozė. Pridėjus Tα1 sumažėjo vidutinio sunkumo ir sunkaus spindulinio pneumonito rizika (36,2% palyginti su 53,6%, p = 0,040), išvengta vėlyvų lengvų plaučių randų (0% palyginti su 3,7%) ir nuo 62,1% iki 19,1% sumažėjo sunkios limfopenijos atvejų (p < 0,001). Svarbu tai, kad mažiausias limfocitų skaičius išliko didesnis Tα1 (0,51 vs 0,30 k/µL, p < 0,001), o pavojingai didelis C reaktyviojo baltymo (CRP ≥ 100 mg/l) kiekis buvo retesnis (13,8% vs 29,7%, p = 0,029). Žarnyno mikrofloros profiliai išliko stabilūs. Apibendrinant galima teigti, kad šio tyrimo rezultatai rodo, jog Tα1 saugiai mažina plaučių uždegimą ir išsaugo imuninės sistemos stiprumą intensyvios chemoradioterapijos metu [6].

Vėluoja pneumonija, susijusi su mechanine ventiliacija, ir pagreitina atsigavimą intensyviosios terapijos skyriuje.

Trumpas kasdienis gydymas timozinu-α1 (Tα1) gali padėti sunkiai sergantiems pacientams greičiau pasveikti ir sumažinti ankstyvų komplikacijų riziką. Zhang ir kiti (2015) atliko atsitiktinių imčių tyrimą, kuriame dalyvavo 52 prie dirbtinės plaučių ventiliacijos prijungti pacientai, ir palygino standartinę priežiūrą su Tα1 ir be jo (1,6 mg po oda vieną kartą per parą septynias dienas). Nors bendras su dirbtine plaučių ventiliacija susijusios pneumonijos (VAP) atvejų skaičius abiejose grupėse buvo panašus, Tα1 gydytiems pacientams pneumonija išsivystė vėliau (p < 0,05). Be to, šie pacientai mažiau dienų praleido mechaninėje ventiliacijoje ir intensyviosios terapijos skyriuje (abu atvejai p < 0,05). Po trijų ir septynių dienų jų imuninė sistema atsigavo greičiau: buvo didesnis su infekcija kovojančių ląstelių (CD3⁺ ir CD4⁺) skaičius, sveikesnis CD4⁺/CD8⁺ balansas, stipresnis monocitų (HLA-DR) aktyvumas ir mažesnis prokalcitonino kiekis (visi p < 0,05). Apibendrinant tai reiškia, kad net ir nesumažinus bendro pneumonijos atvejų skaičiaus, Tα1 padėjo pacientams atkurti imuninę funkciją ir greičiau palikti intensyviosios terapijos skyrių [7].

Gerina kvėpavimą ir mažina kvėpavimo takų uždegimą sergant LOPL

Lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) paūmėjimų metu sergantiems žmonėms gali padėti geriau pasveikti pridėjus timozino-α1 (Tα1) prie standartinio gydymo. Jia ir kiti (2015) atliko atsitiktinių imčių tyrimą, kuriame dalyvavo 84 pacientai, hospitalizuoti dėl ūmių LOPL paūmėjimų (AECOPD). Dalyviai keturias savaites kartu su įprastiniu gydymu gavo poodinį Tα1 arba placebą. Tα1 gydytų asmenų deguonies (PaO₂) ir anglies dioksido (PaCO₂) koncentracija kraujyje buvo geresnė (abiejų p < 0,01), o spirometrinis plaučių funkcijos tyrimas buvo geresnis, palyginti su pradiniu ir placebo. Imunologiniai tyrimai taip pat parodė didesnį CD4⁺ ląstelių kiekį, geresnį CD4⁺/CD8⁺ balansą ir didesnį IFN-γ, o žalingų imuninių signalų, tokių kaip IL-4, IL-8 ir leukotrienų B4, sumažėjo (visi p < 0,05-0,01). Šie rezultatai rodo, kad Tα1 gali sušvelninti kvėpavimo takų uždegimą, sustiprinti imuninę funkciją ir pagerinti kvėpavimą LOPL paūmėjimo metu [8].

Mažina plaučių infekcijų ir uždegimų po tracheotomijos

Kasdienis timozino-α1 (Tα1) vartojimas gali padėti kontroliuoti plaučių infekciją ir sumažinti uždegimą didelės rizikos pacientams, esantiems intensyviosios terapijos skyriuje po tracheotomijos. Huangas ir kiti (2006) atsitiktinės atrankos būdu priskyrė 42 kritiškai sergančius pacientus, kuriems buvo atlikta tracheotomija, į grupę, kuriai septynias dienas po oda kartą per dieną buvo skiriama 1,6 mg Tα1, arba į grupę, kuriai buvo skiriamas fiziologinis tirpalas. Tiems, kuriems buvo duodama Tα1, pasireiškė mažiau plaučių infekcijų ir žymiai sumažėjo baltųjų kraujo kūnelių, C reaktyvaus baltymo (CRP), TNF-α ir IL-6 kiekis (visi p < 0,05). Šie rezultatai rodo, kad Tα1 padeda reguliuoti imunines reakcijas ir apsaugoti nuo sunkių infekcijų šioje pažeidžiamoje grupėje [9].

Stiprina infekcijų kontrolę ir pagreitina pasveikimą sunkios pneumonijos su sepsiu atvejais

Ankstyvojo gydymo papildymas timozinu-α1 (Tα1) gali padėti sunkia pneumonija ir sepsiu sergantiems pacientams greičiau pasveikti ir geriau kovoti su infekcija. Chen ir kiti (2022) ištyrė 81 pacientą, kurie visi gavo standartinį ankstyvąjį gydymą ir į veną leidžiamą Xuebijing vaistažolių ekstraktą. Jie lygino vien Xuebijing su Xuebijing kartu su Tα1 (poodinės injekcijos; tikslus grafikas nebuvo išsamiai aprašytas). Pacientams, gavusiems Tα1, greičiau pagerėjo tokie gyvybiškai svarbūs rodikliai kaip kūno temperatūra, kvėpavimo dažnis, širdies susitraukimų dažnis ir baltųjų kraujo kūnelių skaičius (visi p < 0,05). Be to, pagerėjo kraujo gasometrijos rezultatai, užfiksuotas mažesnis anglies dioksido kiekis (PaCO₂) ir geresnė rūgščių ir šarmų pusiausvyra. Uždegimo žymenys, įskaitant IL-6, TNF-α ir CRP, mažėjo staigiau, o bakterijų pašalinimas ir bendras atsakas į gydymą buvo didesnis (abu p < 0,05). Šie rezultatai rodo, kad Tα1 papildymas gali pagreitinti pasveikimą ir pagerinti infekcijos kontrolę sergant sunkia pneumonija su sepsiu [10].

Timozinas-α1 (Tα1) eksperimentiniuose plaučių ligų modeliuose

Ikiklinikiniai tyrimai, atlikti naudojant įvairius gyvūnų modelius, parodė, kad timozinas-α1 (Tα1) gali moduliuoti imunines reakcijas, mažinti uždegimą ir apsaugoti plaučių struktūrą bei funkciją. Šie tyrimai rodo, kad jis gali užkirsti kelią audinių pažeidimams arba juos sumažinti, skatinti jų atstatymą ir atkurti kvėpavimo funkciją sergant įvairiomis plaučių ligomis. Jis gali padėti imuninei sistemai kovoti su vėžiu po to, kai ją susilpnino chemoterapija. Garaci ir kiti (1990) su pelėmis išbandė trijų etapų metodą: vienkartinė didelė ciklofosfamido dozė (200 mg/kg) naviko gynybos mechanizmams slopinti, po to Tα1 (200 µg/kg kasdien keturias dienas) ir po dviejų dienų interferonas-α/β (3 × 10⁴ IU/pelei). Tokia seka lėmė beveik visišką naviko susitraukimą, žymiai ilgesnį išgyvenamumą ir stiprų natūraliųjų ląstelių žudikių (NK), kurios yra pagrindinės naviką naikinančios imuninės ląstelės, suaktyvėjimą. Vėžiniai augliai tapo tankiai apaugę imuninėmis ląstelėmis, o užblokavus NK ląsteles, nauda išnyko. Šie rezultatai rodo, kad Tα1 gali atkurti stiprų priešvėžinį imunitetą po chemoterapijos [11]. Be to, Mao (2023) apibendrino klinikinius duomenis, rodančius, kad Tα1 gali pagerinti išgyvenamumą po plaučių ir kepenų vėžio operacijų, apsaugoti imuninę sistemą chemoradioterapijos metu sergant pažengusiu plaučių vėžiu ir galbūt sustiprinti šiuolaikinių imunoterapijų, pavyzdžiui, kontrolinių taškų inhibitorių, poveikį, kartu sumažinant su žarnynu susijusį šalutinį poveikį. Svarbu tai, kad Tα1 veikia naviką palaikančias imunines ląsteles paversdamas aktyviomis kovotojomis, "šaltus" navikus paversdamas imunologiškai jautresniais taikiniais ir sustiprindamas T ląstelių sukeltą priešnavikinį atsaką [12].

Be to, apsaugodamas kelis organus, jis gali padėti pacientams išlikti sveikiems ir geriau toleruoti vėžio gydymą. Bellet ir kiti (2021) ligos modeliuose parodė, kad Tα1 atkuria žarnyno barjerą, subalansuoja žarnyno ir sisteminį imunitetą, apsaugo kepenis ir kasą bei gerina medžiagų apykaitos būklę. Nors tai nėra tiesioginis vėžio tyrimas, toks poveikis gali padėti žmonėms, gydomiems nuo vėžio, išvengti komplikacijų ir išlaikyti gydymo stiprumą [13]. Kitame tyrime Kharazmi-Khorassani ir Asoodeh (2019) plaučių vėžio ląsteles (A549) 24 valandas veikė timozino-α1 (Tα1) 3-48 µg/ml koncentracija. Tai sulėtino jų augimą ir judėjimą, sumažino kenksmingų oksidacinių molekulių kiekį ir sustiprino natūralių antioksidacinių fermentų (katalazės, SOD ir GPx) veikimą, nesukeliant ląstelių mirties. Šie rezultatai rodo, kad Tα1 gali sumažinti vėžinių ląstelių agresyvumą, padėdamas joms veiksmingiau susidoroti su oksidaciniu stresu [14].

Klinikiniai tyrimai patvirtina, kad timozinas-α1 (Tα1) yra saugus ir naudingas standartinio plaučių vėžio gydymo priedas. Liu ir Lu (2023) nustatė, kad Tα1 pridėjus prie chemoterapijos ar chemoradioterapijos pagerėja bendras išgyvenamumas ir sumažėja infekcijos rizika. Naudojamas po operacijos, jis pagreitina imuninės sistemos regeneraciją ir pailgina laiką iki naviko atsinaujinimo. Tα1 tai pasiekiama stiprinant priešvėžinį imunitetą, didinant T ląstelių, naikinančių naviko ląsteles, skaičių ir darant navikus jautresnius imuninei atakai. Jis taip pat gali sumažinti su gydymu susijusį šalutinį poveikį, padėti pacientams tęsti gydymą ir gauti daugiau naudos iš šiuolaikinių vaistų, pavyzdžiui, imuninių kontrolinių taškų inhibitorių [15]. Be to, jis gali padėti sumažinti krūtinės ląstos švitinimo sukeliamą plaučių pažeidimą, nedidindamas mirties rizikos. Yu ir kiti (2011) atliko 24 savaičių trukmės tyrimą su pelėmis, lygindami tris grupes: be švitinimo, tik švitinimas ir švitinimas bei Tα1. Tα1 grupės pelėms kartą per parą po oda buvo skiriama 1,6 mg/kg. Mirštamumas išliko panašus grupėje, kurioje buvo taikoma tik spindulinė terapija, ir grupėje, kurioje buvo taikoma spindulinė terapija kartu su Tα1 (2/10 palyginti su 3/14 23-24 savaitę). Tačiau grupėje, kurioje buvo taikoma tik radioterapija, aplink plaučius susikaupė skysčio (pleuros išskyros), kurio nebuvo grupėje, kurioje buvo taikoma Tα1. 8 ir 24 savaitę Tα1 sumažino plaučių baltymų nutekėjimą, bendrą imuninių ląstelių infiltraciją ir neutrofilų susikaupimą, palyginti su vien tik radioterapija. Be to, 8 savaitę Tα1 padidino makrofagų kiekį ir vėliau tyrimo metu sumažino plaučių fibrozės balus. Šie rezultatai rodo, kad Tα1 gali susilpninti uždegimą ir sumažinti randus po krūtinės ląstos radioterapijos, nedarydamas įtakos išgyvenamumui [16].

Be to, jis gali gerokai padidinti chemoterapijos ir imunoterapijos veiksmingumą, kai yra naudojamas nuosekliai. Mastino ir kiti (1992) išbandė kombinuotą metodą su pelėmis, sergančiomis Lewiso plaučių vėžiu. Gyvūnai gavo vienkartinę didelę ciklofosfamido dozę (200 mg/kg), po to - timozino-α1 (Tα1) (200 µg/kg per dieną keturias dienas), o po dviejų dienų - interleukino-2 (IL-2). Nei Tα1, nei IL-2, vartojami atskirai ar net kartu su chemoterapija, nedavė tokių pačių rezultatų kaip abu vaistai, skirti po chemoterapijos. Visa seka daugeliui pelių visiškai pašalino navikus, pailgino išgyvenamumą ir sukėlė stiprų navikus naikinantį imuninį atsaką su intensyvia limfocitų infiltracija naviko viduje. Pašalinus CD4, CD8 ar natūraliojo žudiko (NK) ląsteles arba visiškai nuslopinus imuninę sistemą, nauda buvo panaikinta, o tai rodo, kad šios imuninės ląstelės buvo būtinos sėkmei [17].

Užsikrėtus SARS-CoV-2, timozinas-α1 (Tα1) gali turėti įtakos tam, kaip SARS-CoV-2 patenka į kvėpavimo takų ląsteles. Zhang et al (2022) naudojo žmogaus kvėpavimo takų ląstelių modelius ir nustatė, kad Tα1 priklausomai nuo dozės sumažino ACE2 baltymo, pagrindinio virusų, tokių kaip SARS-CoV-2, patekimo į kvėpavimo takus receptoriaus, kiekį (p < 0,001). Jis taip pat sumažino angiotenzino kiekį (1-7), išlaikydamas stabilų kitų su AKF susijusių baltymų kiekį, tačiau bendras AKF aktyvumas sumažėjo. Šie duomenys rodo, kad Tα1 gali padėti apriboti viruso patekimą į kvėpavimo sistemą, moduliuodamas AKF/ACE2 kelią [18]. Be to, jis rodo potencialą slopinti vėžio formavimąsi ir plitimą. Moody (2007) išbandė kasdienį Tα1 (0,4 mg/kg po oda) vartojimą keliuose vėžio modeliuose. A/J pelėms, veikiamoms cheminio uretano sukelto plaučių vėžio, Tα1 laboratorinių eksperimentų metu sumažino plaučių navikų skaičių 15-45% ir sulėtino navikinių ląstelių augimą. Krūties vėžio modeliuose, įskaitant žiurkes, veikiamas NMU, ir transgenines peles su SV40 sukeltais navikais, kasdienis Tα1 vartojimas pagerino išgyvenamumą ir sumažino naviko naštą tiek nuo hormonų priklausomo, tiek nuo hormonų nepriklausomo vėžio atveju. Šie rezultatai rodo, kad Tα1 gali veikti tiek tiesiogiai navikines ląsteles, lėtindamas jų augimą, tiek netiesiogiai, stiprindamas imuninį imunitetą ir taip užkirsdamas kelią naviko formavimuisi ir augimui [19].

Timozinas-α1 (Tα1) užtikrina ilgalaikę vėžio prevenciją. Moody ir kiti (2000) atliko dar vieną ilgalaikį tyrimą su A/J pelėmis, naudodami uretaną (400 mg/kg injekcija) plaučių navikams sukelti, po kurio kasdien buvo skiriamas Tα1 (0,4 mg/kg). Po 2,5 mėnesio navikų skaičius sumažėjo maždaug 45%, po 3 mėnesių - 40%, o po 4 mėnesių - 17%, palyginti su kontroline grupe. Tα1 taip pat padidino baltųjų kraujo kūnelių kiekį, o tai rodo stipresnį imuninį atsaką. Įdomu tai, kad natūralūs į Tα1 panašūs peptidai buvo aptikti ir normaliame, ir navikiniame plaučių audinyje, o tai leidžia manyti, kad plaučiuose egzistuoja integruota gynybos sistema. Apibendrinant šiuos rezultatus galima teigti, kad Tα1 gali užtikrinti ilgalaikę vėžio profilaktiką stiprindamas imunitetą ir tiesiogiai veikdamas plaučių aplinką [20].

Timozino-α1 (Tα1) naudojimas gydant COVID-19

Atrodo, kad timozinas-α1 (Tα1) padeda atkurti per didelį imuninį atsaką, pastebėtą COVID-19 atveju, ir padeda pacientams greičiau pasveikti bei išvengti sunkaus ligos progresavimo. Matteucci ir kiti (2020) tyrė žmonių, kuriems patvirtinta COVID-19, kraujo ląsteles, kad suprastų, kaip Tα1 veikia imuninės sistemos aktyvavimą. Jie sutelkė dėmesį į CD8⁺ T ląsteles, kurios COVID-19 atveju pasižymėjo stipria su uždegimu susijusių genų hiperekspresija, sukuriančia "citokinų audros" modelį. Kai šios ląstelės laboratorijoje buvo apdorotos Tα1, uždegimo genų raiška sumažėjo, o CD8⁺ tipo " " ląstelių pogrupio perdėtas aktyvumas sumažėjo. Tai rodo, kad Tα1 gali atkurti sveikesnę imuninės sistemos pusiausvyrą esant ekstremaliam uždegiminiam stresui, stebėtam su COVID-19 [21]. Remiantis šiuo imunomoduliuojančiu poveikiu, klinikiniai tyrimai parodė, kad Tα1 gali pagerinti hospitalizuotų pacientų gydymo rezultatus. Wangas ir kiti [2023] atliko retrospektyvinę 338 pacientų, sergančių vidutinio sunkumo COVID-19 pneumonija, retrospektyvinę analizę, kai kuriems iš jų buvo taikoma tik standartinė priežiūra, o kitiems kartu su standartiniu gydymu buvo skiriamas timalfascinas (sintetinis Tα1). Tiems, kurie gavo Tα1, trumpiau teko gulėti ligoninėje (p < 0,01), greičiau atslūgo karščiavimas ir nuovargis, o kompiuterinės tomografijos nuotraukose plaučių uždegimo plotai buvo mažesni (p < 0,05). Be to, kraujo tyrimai parodė mažesnius uždegimo žymenis (CRP ir PCT). Daugiamatė analizė patvirtino, kad timalfascinas savarankiškai sumažino ligos progresavimo į sunkią pneumoniją riziką ir padėjo pacientams greičiau išsivalyti nuo viruso, ypač jaunesniems suaugusiesiems [22].

Jis taip pat naudingas pacientams, sergantiems sunkiausiomis COVID-19 formomis. Wu ir kiti (2020) ištyrė 334 kritiškai sergančius pacientus aštuoniose Kinijos ligoninėse. Dalyviai daugiau nei penkias dienas kartu su standartine priežiūra gavo Tα1 1,6 mg po oda vieną kartą per parą arba kas 12 valandų dozę. Svarbu tai, kad mirtingumas po 28 dienų buvo reikšmingai mažesnis vartojant Tα1 (P = 0,016), o mirtingumas po 60 dienų nepakito. Didžiausios rizikos grupės pacientams, pavyzdžiui, vyresniems nei 64 metų amžiaus arba tiems, kurių rodikliai buvo prasti, pavyzdžiui, labai mažas limfocitų skaičius ( 3, APACHE II > 7), buvo naudingiausi. Šiose grupėse Tα1 sumažino mirties riziką po 28 dienų (HR 0,11, p = 0,013) ir pagerino oksigenaciją (PaO₂/FiO₂, p = 0,036). Išgyvenusieji buvo linkę ilgiau likti ligoninėje, o tai atspindi geresnį išgyvenamumą kritinėje fazėje [23]. Panašiai Liu ir kiti (2020) įvertino 76 pacientus, sergančius sunkia COVID-19 dviejose Wuhano ligoninėse, ir nustatė, kad Tα1 sumažino mirštamumą (11,11% vs 30,00%, p = 0,044). Jis taip pat atstatė limfocitų kiekį, ypač vyresnio amžiaus pacientams ir tiems, kurių limfocitų kiekis pradžioje buvo labai mažas. Tα1 padidino CD8⁺ ir CD4⁺ T ląstelių skaičių, sumažino CD8⁺ ląstelių deplecijos žymenų (PD-1 ir Tim-3) kiekį ir padidino T ląstelių receptorių išskyrimo ratų (TREC), kurie rodo naujų T ląstelių gamybą užkrūčio liaukoje, skaičių. Didžiausią naudą gavo tie, kurių CD8⁺ (<400/µl) arba CD4⁺ (<650/µl) ląstelių skaičius buvo labai mažas. Apibendrinant šiuos rezultatus galima daryti prielaidą, kad Tα1 ne tik palengvina pavojingą uždegimą, bet ir padeda atkurti su infekcija kovojančias ląsteles, pagerindamas išgyvenamumą ir pasveikimą sunkiais ir kritiniais COVID-19 atvejais [24].

Be to, jis gali padėti pacientams, sergantiems lengva COVID-19 eiga, greičiau išsigydyti virusą ir palikti ligoninę, net jei ir neužkerta kelio ligos paūmėjimui ar mirčiai. Huangas ir kiti (2021) išanalizavo 1388 pacientus, sergančius nesunkia COVID-19 eiga, iš kurių 232 (16,7%) gavo timozino-α1 (Tα1) kartu su standartine priežiūra, o 1156 (83,3%) gavo tik standartinę priežiūrą. Pakoregavus pagal pradinius rizikos veiksnius, tarp grupių nebuvo reikšmingų skirtumų dėl ligos progresavimo į sunkią (2,17% vs 2,71%) ir mirties (0,54% vs 0%). Tačiau pacientai, gydyti Tα1, virusą išskyrė trumpiau (mediana 13 vs 16 dienų, p = 0,025) ir trumpiau gulėjo ligoninėje (14 vs 18 dienų, p < 0,001). Priešingai, simptomų trukmė ir antibiotikų vartojimas reikšmingai nesiskyrė. Šie rezultatai rodo, kad, nors Tα1 neužkerta kelio lengvos COVID-19 eigos pablogėjimui ir nesumažina mirtingumo, jis gali pagreitinti viruso likvidavimą ir išrašymą iš ligoninės, galimai sumažindamas sveikatos priežiūros sistemoms tenkančią naštą [25]. Jis gali padėti sumažinti ankstyvos mirties riziką ir sumažinti uždegimą pacientams, hospitalizuotiems dėl COVID-19. Wang ir kiti (2022) ištyrė 95 pacientus, hospitalizuotus į Wuhano trečiąją ligoninę nuo 2020 m. sausio 31 d. iki kovo 4 d. Iš jų 31 pacientas po priėmimo gavo Tα1, o 64 - ne. 28 dieną Tα1 grupėje mirtingumas buvo 35,5%, palyginti su 28,1% kontrolinėje grupėje. Nors pirminės Kaplano-Mejerio išgyvenamumo kreivės rodė tik pagerėjimo tendenciją, daugialypė Cox analizė parodė reikšmingą Tα1 išgyvenamumo pranašumą (HR 0,15, 95% CI 0,04-0,55, p = 0,004), o tolesnė svertinė analizė patvirtino pagerėjusį 28 dienų išgyvenamumą (HR 0,45, 95% CI 0,25-0,84, p = 0,012). Su didesne mirties rizika buvo susiję šie veiksniai: vyresnis amžius, lėtinė inkstų liga, mažas limfocitų skaičius pradžioje ir metilprednizolono vartojimas. Kalbant apie kitus rezultatus, dienų be mechaninės ventiliacijos skaičius ir limfocitų atsistatymas buvo panašūs, tačiau C reaktyvaus baltymo (CRP) kiekis labiau sumažėjo vartojant Tα1, o tai rodo priešuždegiminį poveikį. Dozavimo schema nebuvo išsamiai aprašyta. Apibendrinant galima daryti išvadą, kad šie rezultatai rodo, jog Tα1 gali pagerinti ankstyvąjį išgyvenamumą ir sumažinti uždegimą hospitalizuotiems pacientams, sergantiems COVID-19, net jei jis nesutrumpina mechaninės ventiliacijos laiko ir nepaspartina limfocitų atsistatymo [26].

Be to, panašu, kad timozinas-α1 (Tα1) tiksliai reguliuoja imuninį atsaką į SARS-CoV-2, nesumažindamas T ląstelių aktyvumo, o jo poveikis yra vienodas įvairiose amžiaus grupėse. Espinar-Buitrago ir kiti (2023) atliko in vitro tyrimą, naudodami pagyvenusių (60-90 metų) ir jaunesnių donorų imunines ląsteles. Jie nustatė, kad α1Thy (Tα1) padidino aktyvacijos žymenų (CD40, CD80, TIM-3) kiekį ir paskatino TNF-α gamybą plazmocitinėse dendritinėse ląstelėse (pDC). Mišriose kultūrose, kuriose dendritinės ląstelės virusiniais peptidais aktyvino T ląsteles, α1Thy sumažino bendrą uždegiminių citokinų gamybą, tačiau išsaugojo T ląstelių funkciją ir multicitokininį atsaką. Jis taip pat sumažino CD40L kiekį CD8⁺ T ląstelėse ir padidino PD-1 kiekį CD4⁺ T ląstelėse, padėdamas tiksliai sureguliuoti aktyvavimo lygį. Svarbu tai, kad šis poveikis buvo panašus tiek vyresniems, tiek jaunesniems donorams, o tai rodo, kad amžius neriboja Tα1 gebėjimo atkurti imuninę pusiausvyrą. Šios išvados patvirtina, kad Tα1 gali būti potenciali terapinė galimybė arba vakcinų stiprintojas COVID-19, įskaitant vyresnio amžiaus žmones [27]. Be to, jis gali padėti atitaisyti ilgalaikius imuninės sistemos pažeidimus, pastebėtus esant ūminėms SARS-CoV-2 pasekmėms (PASC arba ilgalaikiam COVID). Minutolo ir kiti (2023) analizavo asmenų, sergančių ilgalaike COVID - būkle, kuriai būdingas naivių T ir B ląstelių praradimas, atminties T ląstelių išsiplėtimas ir nuolatinis imuninės sistemos aktyvavimas - kraujo ląsteles. Šias ląsteles apdorojus Tα1 ex vivo, buvo atkurtas naivių limfocitų rezervas ir sumažintas pernelyg didelis atminties T ląstelių augimas. Šis poveikis buvo stipriausias asmenims, kuriems buvo sunkus ūminis COVID-19 ir kuriems reikėjo kvėpavimo palaikymo. Klinikiniai stebėjimai susiejo šiuos imunologinius pokyčius su sisteminių ir psichiatrinių ilgalaikio COVID simptomų pagerėjimu. Be to, šie rezultatai atitinka pranešimus, kad Tα1 sumažina mirštamumą ir hospitalizavimo laiką ūminės COVID-19 atveju, atstatydamas T ląstelių imunitetą. Apibendrinant galima daryti išvadą, kad rezultatai rodo, jog Tα1 gali padėti koreguoti ilgalaikę PASC imuninės sistemos disreguliaciją ir gali būti vertingas kaip terapija po ūminės infekcijos fazės [28].

Taip pat atrodo, kad jis pagreitina imuninės sistemos atkūrimą ir gali pagerinti pacientų, sergančių sunkia COVID-19 forma ir turinčių sumažėjusį limfocitų skaičių, gydymo rezultatus. Shehadeh ir kiti (2023) atliko prospektyvinį, atvirą, atsitiktinių imčių bandomąjį tyrimą, kuriame dalyvavo 49 hospitalizuoti COVID-19 pacientai su hipoksemija ir limfocitopenija. Dalyviams atsitiktinės atrankos būdu buvo paskirtas vien tik standartinis gydymas arba standartinis gydymas kartu su timalfascinu (sintetiniu Tα1). Nors bendras klinikinio pasveikimo rodiklis nebuvo statistiškai reikšmingas, tendencijos buvo palankios Tα1: tarp asmenų, kuriems pradžioje reikėjo mažo srauto deguonies, klinikinio pasveikimo pavojaus santykis (sHR) buvo 1,48 (95% CI 0,68-3,25), o tarp asmenų, gaunančių didelio srauto deguonies, - 1,28 (95% CI 0,35-4,63). Svarbu tai, kad pacientų, gaunančių mažo srauto deguonį ir gydomų Tα1, CD4⁺ T ląstelių skaičius nuo pirmos iki penktos dienos padidėjo 3,84 karto, palyginti su kontroline grupe (p = 0,01), o tai rodo greitesnį imuniteto atsistatymą. Tα1 grupėje buvo devyni rimti nepageidaujami reiškiniai, tačiau nė vienas iš jų nebuvo susijęs su vaistu. Taigi, nors šie rezultatai yra tiriamojo pobūdžio ir nedidelės apimties, jie rodo, kad Tα1 gali saugiai skatinti T ląstelių regeneraciją ir prisidėti prie geresnių klinikinių rezultatų COVID-19 hipoksemija sergantiems ir imunodeficitais sergantiems pacientams, o tai reikia patvirtinti didesniais tyrimais [29].

Kiti tyrimai parodė, kad timozinas-α1 (Tα1) gali sumažinti vidutinio sunkumo ir sunkaus COVID-19 mirties riziką, nors jo poveikis ventiliacijai ir buvimo ligoninėje trukmei lieka neaiškus. Soeroto ir kiti (2023) atliko sisteminę aštuonių tyrimų, atliktų su vidutinio sunkumo ir sunkia arba kritine COVID-19 sergančiais žmonėmis, apžvalgą ir metaanalizę. Apibendrinti duomenys parodė mažesnį mirtingumą taikant Tα1, palyginti su standartine priežiūra (RR 0,59, 95% CI 0,37-0,93, p = 0,02), nepaisant didelio kintamumo tarp tyrimų (I² = 84%). Priešingai, Tα1 reikšmingai nesumažino mechaninės ventiliacijos poreikio (RR 0,83, 95% CI 0,48-1,44, p = 0,51) ir nesutrumpino buvimo ligoninėje trukmės (vidutinis skirtumas +2,32 dienos; statistiškai nereikšmingas). Tolesnė analizė parodė, kad mirtingumo nauda gali priklausyti nuo tokių veiksnių kaip tyrimo dydis ir pacientų lytis. Dozavimas ir planai įvairiuose tyrimuose labai skyrėsi. Apskritai šie rezultatai rodo, kad Tα1 yra susijęs su mažesniu mirčių skaičiumi, tačiau rodo prieštaringus rezultatus dėl ventiliacijos naudojimo ir buvimo ligoninėje trukmės, todėl būtina atlikti didelius, aukštos kokybės atsitiktinių imčių tyrimus, kad būtų išaiškintas jo vaidmuo ir optimalus dozavimas [30]. Be to, jis anksti pasirodė perspektyvus kaip profilaktinė priemonė ilgalaikės hemodializės pacientams, kurie yra grupė, patirianti ypatingą sunkios KOVID-19 riziką. Tuthill ir kt. atliko atsitiktinių imčių bandomąjį tyrimą, kuriame dalyvavo 194 dializuojami pacientai (2023), paskirstydami juos į grupę, kuriai aštuonias savaites buvo skiriamas timalfascinas (Tα1) 1,6 mg po oda du kartus per savaitę, arba į grupę, kuriai Tα1 nebuvo skiriamas. Dalyviai buvo stebimi keturis mėnesius po gydymo. Iki 2022 m. liepos mėnesio Tα1 grupėje buvo trys mirties atvejai, palyginti su septyniais kontrolinėje grupėje, o sunkių COVID-19 komplikacijų pasitaikė šiek tiek rečiau (penki palyginti su septyniais atvejais). Dauguma dalyvių jau buvo paskiepyti (91 Tα1; 76 kontrolinės grupės dalyviai). Preliminarūs rezultatai rodo, kad Tα1 skiepijimas gali būti naudingas išgyvenamumui ir mažesniam ligos sunkumui, o naujų saugumo problemų nekilo. Rašant šį straipsnį dar buvo laukiama galutinių rezultatų apie antikūnų atsaką ir ilgalaikius rezultatus. Apibendrinant galima teigti, kad šie preliminarūs duomenys rodo, jog profilaktinis Tα1 vartojimas yra gerai toleruojamas ir gali padėti apsaugoti didelės rizikos dializuojamus pacientus nuo sunkios COVID-19 [31].

Limozino-α1 (Tα1) dozavimas sergant plaučių ligomis ir COVID-19

Apžvelgtuose COVID-19 ir SARS-CoV-2 tyrimuose klinikinė timozino-α1 (Tα1) dozė buvo 1,6 mg poodinei (SC) injekcijai, o gydymo schema buvo koreguojama atsižvelgiant į klinikines sąlygas. Daugiacentrinėje kritiškai sergančių pacientų, sergančių COVID-19, grupėje Tα1 buvo skiriama po 1,6 mg SC kartą per parą (q.d.) arba kas 12 valandų (q12h) per penkias dienas. Atsitiktinių imčių bandomajame profilaktiniame profilaktiniame tyrime su pacientais, kuriems atliekamos ilgalaikės hemodializės, dozavimo schema buvo 1,6 mg SC du kartus per savaitę aštuonias savaites. 

COVID-19 tyrime timozino-α1 (Tα1) dozavimas iš esmės atitiko paskelbtus tyrimus. Daugumoje ūmaus gydymo protokolų buvo naudojama 1,6 mg dozė, skiriama vieną arba du kartus per parą kaip trumpų gydymo ciklų dalis. Priešingai, profilaktiniuose ar palaikomuosiuose režimuose, skirtuose didelės rizikos grupėms, pavyzdžiui, pacientams, kuriems atliekama ilgalaikė dializė, paprastai buvo naudojama 1,6 mg dozė du kartus per savaitę kelias savaites. Šis režimas atspindi, kaip Tα1 pritaikomas skirtingiems klinikiniams poreikiams, dažniau vartojant ūminės ligos atveju ir mažesne fiksuota doze profilaktikos ar imuniteto palaikymo atveju.

Atsakomybės apribojimas

Šis straipsnis parašytas švietimo tikslais ir skirtas informuoti apie aptariamą medžiagą. Svarbu pažymėti, kad straipsnyje kalbama apie medžiagą apskritai - tai nėra konkretaus gaminio (cheminio reagento) aprašymas. Nesiūlome naudoti cheminių reagentų žmonėms - tai draudžia įstatymai, kad produktas būtų naudojamas gydymui, jis turi būti registruotas kaip vaistas. Tekste pateikta informacija pagrįsta turimais moksliniais tyrimais ir nėra skirta kaip medicininis patarimas ar savigydos skatinimas. Skaitytojas dėl visų sprendimų, susijusių su sveikata ir gydymu, turėtų konsultuotis su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu.

Nuorodos

1. Shi, F., Qiu, H., Yan, J., Ke, C. ir Li, Y. (2024). Timalfascino poveikis mielominių supresorinių ląstelių poveikiui pacientams, sergantiems nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu. American Journal of Translational Research, 16(5), 1790-1797. https://doi.org/10.62347/QSWS7848 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38883367/
2. Wu, L., Luo, P. P., Tian, Y. H., Chen, L. Y. ir Zhang, Y. L. (2022). Klinikinis timozino alfa 1 kartu su multimodaline chemoterapija veiksmingumas ir jo poveikis pacientų, sergančių plaučių tuberkulioze, komplikuota cukriniu diabetu, imuninei funkcijai. Pakistano medicinos mokslų žurnalas, 38(1), 179-184. https://doi.org/10.12669/pjms.38.1.4419. PMID: 35035422; PMCID: PMC8713191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35035422/
3. Cao, A., Feng, F. ir Zhou, X. (2024). Timozinas alfa 1 kartu su standartiniu lėtinės obstrukcinės plaučių ligos ūminio paūmėjimo gydymu: sisteminė apžvalga ir metaanalizė. Pakistano gydytojų ir chirurgų kolegijos žurnalas, 34(12), 1497–1507. https://doi.org/10.29271/jcpsp.2024.12.1497 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39648386/
4. Zheng, B., Cheng, D., Xu, G., Fan, L., Yang, Y. ir Yang, W. (2008). Profilaktinis timozino alfa 1 poveikis ūminiam lėtinės obstrukcinės plaučių ligos paūmėjimui. Sičuano Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 39(4), 588-590. PMID: 18798500 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18798500/
5. Salvati, F., Rasi, G., Portalone, L., Antilli, A. ir Garaci, E. (1996). Kombinuotas gydymas timozino alfa-1 ir mažomis interferono alfa dozėmis po ifosfamido po nesmulkialąstelinio plaučių vėžio: kontroliuojamas II fazės tyrimas. Priešvėžiniai tyrimai, 16(2), 1001-1004. PMID: 8687090 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8687090/
6. Liu, F., Qiu, B., Xi, Y., Luo, Y., Luo, Q., Wu, Y., Chen, N., Zhou, R., Guo, J., Wu, Q., Xiong, M. ir Liu, H. (2022). Timozino α1 veiksmingumas gydant spindulinį pneumonitą pacientams, sergantiems lokaliai išplitusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, gydomiems kartu taikant chemoradioterapiją: 2 fazės klinikinis tyrimas (GASTO-1043). International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 114(3), 433-443. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2022.07.009. PMID: 35870709 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35870709/
7. Zhang, S., Li, K., Wang, Y., Ye, B., Pan, Y. ir Shi, X. (2015). [Profilaktinis timozino alfa-1 poveikis nuo ankstyvosios pneumonijos, susijusios su mechanine ventiliacija, mechaniškai ventiliuojamiems pacientams]. Sičuano Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 46(6), 957-959. PMID: 26867337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26867337/
8. Jia, Z., Feng, Z., Tian, R., Wang, Q. ir Wang, L. (2015). Timozinas α1 kartu su įprastiniu gydymu slopina uždegiminį atsaką ir gerina AECOPD sergančių pacientų gyvenimo kokybę. Imunofarmakologija ir imunotoksikologija, 37(4), 388-392. https://doi.org/10.3109/08923973.2015.1069837 (PMID: 26250523) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26250523/
9. Huang, D., Yang, M., Peng, W., Chen, X. ir Chen, Z. (2006). Kritiškai sergančių pacientų po tracheotomijos plaučių infekcijos prevencija ir gydymas timozinu alfa1. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 26(1), 128-129. PMID: 16495194 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16495194/
10. Chen, Y., Zhou, L., Wang, J., Gu, T. ir Li, S. (2022). Xuebijing kartu su timozinu α1 klinikinis poveikis pacientams, sergantiems sunkia pneumonija, komplikuota sepsiu, ir jo poveikis serumo uždegimo veiksniams. Ląstelių ir molekulinė biologija, 67(6), 228–235. https://doi.org/10.14715/cmb/2021.67.6.30 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35818192/
11. Garaci, E., Mastino, A., Pica, F. ir Favalli, C. (1990). Kombinuotas gydymas timozinu alfa 1 ir interferonu po ciklofosfamido vartojimo gydo pelių Lewiso plaučių vėžį. Vėžio imunologija, imunoterapija, 32(3), 154-160. https://doi.org/10.1007/BF01771450 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2126987/
12. Mao, L. (2023). Timozinas alfa 1 - naujas pritaikymas imunoonkologijos eroje. Tarptautinė imunofarmakologija, 117, 109952. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109952 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36871535/
13. Bellet, M. M., Borghi, M., Pariano, M., Renga, G., Stincardini, C., D'Onofrio, F., Brancorsini, S., Garaci, E., Costantini, C. ir Romani, L. (2021). Timozinas alfa 1 daro teigiamą ekstrapulmoninį poveikį sergant cistine fibroze. European Journal of Medicinal Chemistry, 209, 112921. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112921 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33071052/
14. Kharazmi-Khorassani, J. ir Asoodeh, A. (2019). Timozinas alfa-1; natūralus peptidas, slopinantis ląstelių proliferaciją, migraciją, reaktyvių deguonies rūšių kiekį ir skatinantis antioksidacinį fermentų aktyvumą žmogaus plaučių adenokarcinomos ląstelių linijoje (A549). Aplinkos toksikologija, 34(8), 941-949. https://doi.org/10.1002/tox.22765https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31067016/ 
15. Liu, Y., & Lu, J. (2023). Timozino veikimo mechanizmas ir klinikinis taikymas plaučių vėžiui gydyti. Imunologijos ribos, 14, 1237978. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1237978 【PMID: 37701432 | PMCID: PMC10493777】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37701432/
16. Yu, R., Sun, Y., Cai, Q., Li, Y. ir Zhu, G. (2011). Timozino alfa-1 poveikis radiacijos sukeltai pneumonijai. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 14(3), 187-193. https://doi.org/10.3779/j.issn.1009-3419.2011.03.02 【PMID: 21426658 | PMCID: PMC5999649.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21426658/ 
17. Mastino, A., Favalli, C., Grelli, S., Rasi, G., Pica, F., Goldstein, A. L. ir Garaci, E. (1992). Kombinuotas gydymas timozinu alfa 1 sustiprina priešvėžinį interleukino-2 su ciklofosfamidu poveikį gydant pelių Lewiso plaučių vėžį. Tarptautinis vėžio žurnalas, 50(3), 493-499. https://doi.org/10.1002/ijc.2910500327 【PMID: 1735618】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1735618/
18. Zhang, Y. H., Wang, W. Y., Pang, X. C., Wang, Z., Wang, C. Z., Zhou, H., Zheng, B. ir Cui, Y. M. (2022). Timozinas-α1 jungiasi su AKF ir mažina AKF2 raišką žmogaus kvėpavimo takų epitelyje . Biomokslų ribos (specialusis leidinys), 27(2), 48. https://doi.org/10.31083/j.fbl2702048 【PMID: 35226991】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35226991/
19. Moody, T. W. (2007). Timozinas alfa1 kaip chemoprofilaktinė priemonė plaučių ir krūties vėžiui gydyti. Niujorko mokslų akademijos metraštis, 1112(1), 297-304. https://doi.org/10.1196/annals.1415.040 【PMID: 17567944】 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17567944/
20. Moody, T. W., Leyton, J., Zia, F., Tuthill, C., Badamchian, M. ir Goldstein, A. L. (2000). Timozinas alfa1 turi chemoprevencinį poveikį A/J pelių plaučių adenomų formavimuisi. Vėžio laiškai, 155(2), 121-127. https://doi.org/10.1016/s0304-3835(00)00405-5 【PMID: 10822126】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10822126/
21. Matteucci, C., Minutolo, A., Balestrieri, E., Petrone, V., Fanelli, M., Malagnino, V., Ianetta, M., Giovinazzo, A., Barreca, F., Di Cesare, S., De Marco, P., Miele, M. T., Toschi, N., Mastino, A., Vallebona, P. S., Bernardini, S., Rogliani, P., Sarmati, L., Andreoni, M., Grelli, S., Garaci, E. (2020). Thymosin alpha 1 attenuates cytokine storm in blood cells of patients with coronavirus 2019 disease. Atviras forumas Infekcinės ligos, 8(1), ofaa588. https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa588 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506065/
22. Wang, Z., Wang, C., Fei, X., Wu, H., Niu, P. ir Shen, C. (2023). Timalfascino terapija pagreitina reabilitaciją po COVID-19 sukeltos pneumonijos dėl priešuždegiminių mechanizmų. Plaučių uždegimas, 15(1), 14. https://doi.org/10.1186/s41479-023-00116-6 【PMID: 37743481】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37743481/
23. Wu, M., Ji, J.-J., Zhong, L., Shao, Z.-Y., Xie, Q.-F., Liu, Z.-Y., Wang, C.-L., Su, L., Feng, Y.-W., Liu, Z.-F. ir Yao, Y.-M. (2020). Gydymas timozinu α1 kritiškai sergantiems pacientams, sergantiems COVID-19: daugiacentris retrospektyvus kohortinis tyrimas. Tarptautinė imunofarmakologija, 88, 106873. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106873 【PMID: 32795897, PMCID: PMC7409727】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32795897/
24. Liu, Y., Pan, Y., Hu, Z., Wu, M., Wang, C., Feng, Z., Mao, C., Tan, Y., Liu, Y., Chen, L., Li, M., Wang, G., Yuan, Z., Diao, B., Wu, Y. ir Chen, Y. (2020). Timozinas alfa 1 mažina mirtingumą sunkios koronaviruso 2019 sukeltos ligos atveju, atstatydamas limfocitopeniją ir regeneruodamas išsekusias T ląsteles. Klinikinės infekcinės ligos, 71(16), 2150-2157. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa630 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32442287/
25. Huang, C., Fei, L., Xu, W., Li, W., Xie, X., Li, Q. ir Chen, L. (2021). Tymozino alfa 1 veiksmingumo vertinimas pacientams, sergantiems lengvo laipsnio COVID-19: retrospektyvus polinkio suderintas kohortinis tyrimas. Medicinos ribos, 8, 664776. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.664776 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33968969/
26. Wang, T., Lin, Q., Xie, Y., Yang, L., Cao, S., Dong, H., Du, J. ir Wang, R. (2022). Thymosin alpha 1 in the adjunctive treatment of coronavirus disease 2019: Retrospektyvinis kohortinis tyrimas. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 34(5), 497-501. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121430-20211013-01478. PMID: 35728851 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35728851/
27. Espinar-Buitrago, M. S., Tarancon-Diez, L., Vazquez-Alejo, E., Magro-Lopez, E., Genebat, M., Romero-Candau, F., Leal, M. ir Muñoz-Fernandez, M. A. (2023). Alfa 1 timozino naudojimas kaip imunomoduliatoriaus atsakui prieš SARS-Cov2. Imunitetas ir senėjimas, 20(1), 32. https://doi.org/10.1186/s12979-023-00351-x. PMID: 37408063; PMCID: PMC10320944. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37408063/
28. Minutolo, A., Petrone, V., Fanelli, M., Maracchioni, C., Giudice, M., Teti, E., Coppola, L., Sorace, C., Iannetta, M., Miele, M. T., Bernardini, S., Mastino, A., Sinibaldi Vallebona, P., Balestrieri, E., Andreoni, M., Sarmati, L., Grelli, S., Garaci, E. ir Matteucci, C. (2023). Timozinas alfa 1 atkuria limfocitų imuninę homeostazę ūmių SARS-CoV-2 infekcijos padarinių metu. Tarptautinė imunofarmakologija, 118, 110055. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110055 (Thymosin alpha-1 restores immune homeostasis in lymphocytes during the acute sequelae of SARS-CoV-2 infection). PMID: 36989892; PMCID: PMC10030336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36989892/
29. Shehadeh, F., Benitez, G., Mylona, E. K., Tran, Q. L., Tsikala-Vafea, M., Atalla, E., Kaczynski, M. ir Mylonakis, E. (2023). Bandomasis tyrimas su timalfascinu (timozinu-α-1) gydant hospitalizuotus pacientus, sergančius hipoksemija ir limfocitopenija dėl koronavirusinės infekcijos 2019. Užkrečiamųjų ligų žurnalas, 227(2), 226-235. https://doi.org/10.1093/infdis/jiac362. PMID: 36056913; PMCID: PMC9494344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36056913/
30. Soeroto, A. Y., Suryadinata, H., Yanto, T. A. ir Hariyanto, T. I. (2023). Gydymo alfa-1 timozinu veiksmingumas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ir kritine COVID-19: sisteminė apžvalga, metaanalizė ir metaregresija. Inflammopharmacology, 31(6), 3317–3325. https://doi.org/10.1007/s10787-023-01354-2 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37845598/
31. Tuthill, C. W., Awad, A., Parrigon, M. ir Ershler, W. B. (2023). Tymalfasino (Ta1) bandomasis tyrimas inkstų dializės pacientų COVID-19 infekcijos ir komplikacijų profilaktikai: preliminari ataskaita. Tarptautinė imunofarmakologija, 117, 109950. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109950 (Vaistinio preparato timalfasino poveikis SARS-CoV-2 viruso aktyvumui žmogaus ir pelės ląstelėse). PMID: 36881981; PMCID: PMC9977612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36881981/