Timozin-α1 v zdravju pljuč in COVID-19: imunsko reševanje, protivnetno delovanje in okrevanje

Opis možnih učinkov timozina-α1 na podlagi literature. (To ni opis izdelka, izjava o omejitvi odgovornosti je na dnu strani)

Timozin-α1 (Tα1) je peptid, ki uravnava imunski sistem in ima terapevtske učinke pri različnih pljučnih boleznih in okužbah, ki jih povzroča SARS-CoV-2. V dihalnem sistemu dosledno spodbuja odpornost ter zagotavlja učinkovitejši nadzor nad patogeni in tumorji, hkrati pa zmanjšuje škodljiva vnetja. 

Klinične študije pri poslabšanjih kronične obstruktivne pljučne bolezni (KOPB), bolnikih, ki so ventilirani v enoti intenzivne terapije, oskrbi po traheostomi, hudi pljučnici s sepso in pljučnem raku, zdravljenem s kemoterapijo ali radioterapijo, kažejo da je Tα1 povezan z boljšo izmenjavo plinov in pljučno funkcijo, manjšim številom ali odložitvijo okužb, hitrejšim okrevanjem v enoti za intenzivno nego, zaščito pred zmanjšanjem limfocitov, ki ga povzroči zdravljenje, in nižjo stopnjo radiološkega pnevmonitisa. Te koristi so bile dosežene brez novih varnostnih tveganj. Mehanistične študije celic dihalnih poti in populacij imunskih celic podpirajo te rezultate, saj dokazujejo, da lahko Tα1 uravnava aktivnost ACE2/ACE, ponovno uravnava aktivacijo monocitov in dendritičnih celic, znižuje ključne vnetne signale, kot so TNF-α, IL-6 in IL-8, ter obnovi delovanje celic T s povečanjem števila celic CD4⁺ in CD8⁺ ter hkrati zmanjša markerje izčrpanosti.

Pri COVID-19 je timozin-α1 (Tα1) pokazal ugodne podporne učinke v različnih fazah bolezni. Pri kritično bolnih bolnikih so kratki cikli zdravljenja povezani z manjšo smrtnostjo v 28 dneh in boljšo oksigenacijo, zlasti pri starejših, tistih z nizkim številom limfocitov ali drugimi tveganimi stanji. Pri blažjih primerih Tα1 skrajša čas do odstranitve virusa in skrajša bivanje v bolnišnici. Preliminarni rezultati o dolgoročnem COVID kažejo, da lahko pomaga obnoviti naivne rezerve limfocitov, preliminarni podatki o preventivi pri dializnih bolnikih pa kažejo na dober varnostni profil in možno zaščito pred hudimi posledicami.

Timozin-α1 (Tα1) pri pljučnih boleznih pri ljudeh

Klinične študije so pokazale terapevtski potencial timozina-α1 (Tα1) pri zdravljenju številnih bolezni dihal. Študije na ljudeh kažejo, da lahko Tα1 izboljša delovanje imunskega sistema, zmanjša vnetje, spodbuja regeneracijo pljuč in izboljša rezultate zdravljenja pri boleznih, kot so kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB), pljučni rak, pljučnica, tuberkuloza, poškodbe pljuč, povezane s sepso, in poškodbe pljuč, povezane z zdravljenjem raka.

Obnovi imunsko ravnovesje pri pljučnem raku

Dodajanje timozina-α1 (Tα1) lahko pomaga vzpostaviti ravnovesje imunskega sistema pri ljudeh s pljučnim rakom. Shi in drugi (2024) so izvedli študijo primera in kontrole, v kateri so primerjali 50 bolnikov z nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC) s 50 zdravimi posamezniki. Ugotovili so, da so imeli bolniki v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami bistveno višje ravni imunskih supresorskih celic, znanih kot HLA-DR-CD14-CD33⁺ mielodične supresorske celice (MDSC) (1,70 ± 0,52% proti 0,51 ± 0,15%, P < 0,05). Po dajanju timalfascina se je število teh tumorskih supresorskih celic znatno zmanjšalo tako v tumorskem tkivu (1,65 ± 0,43% na 1,15 ± 0,50%, P < 0,05) kot v krvnem obtoku (1,70 ± 0,52% na 0,59 ± 0,18%, P < 0,05). Ti rezultati kažejo, da lahko Tα1 zmanjša imunosupresijo, ki jo povzroča tumor, in pomaga vzpostaviti bolj uravnoteženo imunsko okolje, ugodno za nadzor tumorja [1].

Izboljša dolgoročne rezultate zdravljenja tuberkuloze 

Dodajanje timozina-α1 (Tα1) standardnemu zdravljenju tuberkuloze (TB) lahko izboljša dolgoročne rezultate pri bolnikih, ki imajo tudi sladkorno bolezen. Wu in drugi (2022) so izvedli randomizirano raziskavo, v kateri je sodelovalo 120 oseb s pljučno tuberkulozo in sladkorno boleznijo, ter primerjali kemoterapijo z več zdravili za tuberkulozo z in brez Tα1. Po šestih mesecih je bila pri obeh skupinah ugotovljena podobna stopnja konverzije sputuma, absorpcije lezij in zaprtja votline. Po 12 mesecih pa je skupina, ki je prejemala zdravilo Tα1, dosegla bistveno večji uspeh pri vseh treh meritvah (vse P < 0,05). Pomembno je, da so imunološke študije pokazale, da je zdravilo Tα1 povečalo število celic, ki se borijo proti okužbam, kot so celice CD3⁺, CD4⁺ in naravne celice ubijalke (NK), hkrati pa zmanjšalo število celic CD8⁺, Th17 in Treg. Tudi citokini so se spremenili v bolj zaščitni profil (Th1) z nižjimi ravnmi IL-4 in TNF-α ter višjimi ravnmi IL-2 in IFN-γ. Neželeni učinki so bili v obeh skupinah primerljivi, kar kaže, da je Tα1 varen in učinkovit dolgoročni imunski spodbujevalec pri bolnikih s tuberkulozo in sladkorno boleznijo [2].

Pospeši okrevanje in izboljša dihanje pri KOPB

Timozin-α1 (Tα1) lahko pospeši okrevanje in izboljša delovanje pljuč med akutnimi poslabšanji kronične obstruktivne pljučne bolezni (KOPB). V metaanalizi 39 kliničnih raziskav, v katerih je sodelovalo 3329 udeležencev, so Cao in drugi (2024) ugotovili, da je bilo dodajanje Tα1 rutinskemu zdravljenju učinkovitejše kot samo standardna oskrba. Respiratorni testi so se bistveno izboljšali: FEV₁ se je povečal za +0,29 L (95% CI 0,26-0,32), razmerje FEV₁/FVC pa za +6,24% (95% CI 3,83-8,65). Poleg tega se je raven kisika v krvi povečala za +7,24 mmHg (95% CI 3,42-11,07), raven ogljikovega dioksida pa zmanjšala za -5,85 mmHg (95% CI -9,38 do -2,33). Izboljšala se je tudi odpornost, saj se je število celic CD4⁺ povečalo za +7,54, razmerje CD4⁺/CD8⁺ pa izboljšalo (oboje P < 0,001). Poleg tega se je bivanje v bolnišnici skrajšalo za približno 5,4 dneva (MD -5,39; 95% CI -7,82 do -2,97). Skratka, ti rezultati kažejo, da Tα1 pripomore k obnovitvi dihalne zmogljivosti, izboljšanju odpornosti in skrajšanju časa okrevanja med poslabšanji KOPB [3].

pomaga preprečevati prihodnja poslabšanja KOPB

Uporaba timozina-α1 (Tα1) skupaj s standardno oskrbo lahko zmanjša tveganje ponovnih poslabšanj KOPB. Zheng in drugi (2008) so preučevali 80 oseb s KOPB in jih naključno razporedili na prejemanje običajne oskrbe ali injekcij Tα1 (1,6 mg podkožno vsak drugi dan v 10 odmerkih). Pri bolnikih, ki so prejemali Tα1, je bilo manj poslabšanj, obdobja poslabšanj so bila krajša, imunski odziv pa močnejši, vključno z izboljšanim številom celic CD4 in bolj zdravim razmerjem CD4/CD8. Čeprav spremembe pljučne funkcije niso bile glavni cilj te študije, nižja stopnja ponovitev kaže, da lahko Tα1 pomaga preprečevati prihodnje napade KOPB [4].

ščiti imuniteto in izboljšuje rezultate kemoterapije

Timozin-α1 (Tα1) lahko pomaga ohranjati imunsko obrambo in izboljša učinkovitost kemoterapije pri napredovalem pljučnem raku. Salvati in drugi (1996) so izvedli nadzorovano študijo faze II, ki je vključevala 22 bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC). Primerjali so kemoterapijo samo z ifosfamidom z ifosfamidom v kombinaciji z nizkimi odmerki interferona-α in Tα1. Skupina, ki je prejemala kombinacijo, je dosegla večjo stopnjo tumorskega odgovora (33% v primerjavi s 10%), bistveno daljši čas pred napredovanjem tumorja (P = 0,0059) in bistveno manjšo krvno toksičnost (brez dogodkov stopnje 3/4 v primerjavi s 50% v skupini, ki je prejemala samo kemoterapijo). Pomembno je, da so imunske celice, kot so CD4⁺, CD8⁺ in celice NK, pri uporabi Tα1 v kombinaciji z interferonom-α ostale stabilne, medtem ko je pri bolnikih, ki so prejemali samo kemoterapijo, prišlo do močnega upada. Ti rezultati kažejo, da Tα1 podpira imunsko zdravje ter omogoča učinkovitejše in bolje prenašano zdravljenje raka [5].

ščiti pljuča in imunske celice v primeru pljučnega raka

Timozin-α1 (Tα1) lahko med kombinirano kemoterapijo in radioterapijo zmanjša poškodbe pljuč, povezane z zdravljenjem, in zaščiti imunske celice. Liu in drugi (2022) so izvedli študijo faze II, GASTO-1043, v kateri je sodelovalo 69 bolnikov z neoperabilnim lokalno napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč (LA-NSCLC) in jih primerjali z 69 ustreznimi kontrolnimi bolniki. Bolniki so prejemali tedenske injekcije Tα1, ki so se začele prvi dan sočasne kemoradioterapije (CCRT) in se nadaljevale dva meseca po zdravljenju. Režim CCRT je bil sestavljen iz tedenskega docetaksela 25 mg/m² in nedaplatina 25 mg/m², z obsevalnimi odmerki 51 Gy v 17 frakcijah ali 40 Gy v 10 frakcijah, ki jim je sledil pospeševalni odmerek 15-24 Gy. Dodajanje Tα1 je zmanjšalo tveganje za zmeren do hud radiacijski pnevmonitis (36,2% proti 53,6%, p = 0,040), preprečilo pozne blage pljučne brazgotine (0% proti 3,7%) in zmanjšalo hudo limfopenijo z 62,1% na 19,1% (p < 0,001). Pomembno je, da je najnižje število limfocitov ostalo višje pri Tα1 (0,51 proti 0,30 k/µL, p < 0,001), nevarno visoke vrednosti C-reaktivnega proteina (CRP ≥ 100 mg/L) pa so bile manj pogoste (13,8% proti 29,7%, p = 0,029). Profili črevesne mikroflore so ostali stabilni. Skratka, rezultati te študije kažejo, da Tα1 med intenzivno kemoradioterapijo varno zmanjša pljučno vnetje in ohranja imunsko moč [6].

Odloži pljučnico, povezano z mehansko ventilacijo, in pospeši okrevanje v enoti za intenzivno nego.

Kratko dnevno zdravljenje s timozinom-α1 (Tα1) lahko kritično bolnim bolnikom pomaga pri hitrejšem okrevanju, hkrati pa zmanjša tveganje za zgodnje zaplete. Zhang in drugi (2015) so izvedli randomizirano raziskavo, v katero so vključili 52 bolnikov, priključenih na respirator, in primerjali standardno oskrbo z in brez Tα1 (1,6 mg subkutano enkrat dnevno sedem dni). Čeprav je bilo skupno število primerov z ventilatorjem povezane pljučnice (VAP) v obeh skupinah podobno, se je pljučnica pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tα1, razvila kasneje (p < 0,05). Poleg tega so ti bolniki preživeli manj dni na mehanski ventilaciji in v enoti intenzivne terapije (oboje p < 0,05). Po treh in sedmih dneh se je njihov imunski sistem hitreje okreval, z večjim številom celic, ki se borijo proti okužbam (CD3⁺ in CD4⁺), bolj zdravim razmerjem med CD4⁺/CD8⁺, večjo aktivnostjo monocitov (HLA-DR) in nižjimi ravnmi prokalcitonina (vse p < 0,05). Skratka, to pomeni, da je Tα1 tudi brez zmanjšanja skupnega števila primerov pljučnice pomagal bolnikom, da so si povrnili imunsko funkcijo in hitreje zapustili enoto intenzivne terapije [7].

izboljša dihanje in blaži vnetje dihalnih poti pri KOPB

Dodajanje timozina-α1 (Tα1) standardnemu zdravljenju lahko pomaga ljudem s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB) pri boljšem okrevanju med poslabšanji. Jia in drugi (2015) so izvedli randomizirano raziskavo, v kateri je sodelovalo 84 bolnikov, hospitaliziranih zaradi akutnih poslabšanj KOPB (AECOPD). Udeleženci so štiri tedne prejemali subkutani Tα1 ali placebo skupaj z rutinsko terapijo. Pri osebah, ki so prejemale Tα1, so bile vrednosti kisika (PaO₂) in ogljikovega dioksida (PaCO₂) v krvi boljše (oboje p < 0,01), pri spirometriji pa je bila v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi in placebom izboljšana pljučna funkcija. Imunološke študije so pokazale tudi višje ravni celic CD4⁺, boljše ravnovesje med CD4⁺/CD8⁺ in višji IFN-γ, medtem ko so se škodljivi imunski signali, kot so IL-4, IL-8 in levkotrien B4, zmanjšali (vse p < 0,05-0,01). Ti rezultati kažejo, da lahko Tα1 ublaži vnetje dihalnih poti, izboljša imunsko delovanje in izboljša dihanje med poslabšanji KOPB [8].

zmanjšuje pljučne okužbe in vnetja po traheotomiji

Vsakodnevno dajanje timozina-α1 (Tα1) lahko pomaga pri obvladovanju pljučnih okužb in zmanjševanju vnetja pri bolnikih z visokim tveganjem v enoti intenzivne nege po traheotomiji. Huang in drugi (2006) so 42 kritično bolnih bolnikov po traheotomiji naključno razporedili v skupino, ki je sedem dni prejemala 1,6 mg Tα1 podkožno enkrat na dan, ali v skupino, ki je prejemala fiziološko raztopino. Pri tistih, ki so prejemali Tα1, je bilo manj pljučnih okužb in znatno nižje ravni belih krvnih celic, C-reaktivnega proteina (CRP), TNF-α in IL-6 (vse p < 0,05). Ti rezultati kažejo, da Tα1 pomaga uravnavati imunske odzive in ščiti pred resnimi okužbami v tej ranljivi skupini [9].

Okrepi nadzor nad okužbami in pospeši okrevanje v primerih hude pljučnice s septikemijo

Dodajanje timozina-α1 (Tα1) k zgodnjemu zdravljenju lahko bolnikom s hudo pljučnico in sepso pomaga pri hitrejšem okrevanju in boljšem boju proti okužbi. Chen in drugi (2022) so preučevali 81 bolnikov, ki so vsi prejemali standardno zgodnjo oskrbo in intravenski zeliščni izvleček Xuebijing. Primerjali so samo zdravilo Xuebijing z zdravilom Xuebijing v kombinaciji s Tα1 (subkutane injekcije; natančen razpored ni bil v celoti opisan). Pri bolnikih, ki so prejemali Tα1, so se hitreje izboljšali vitalni znaki, kot so telesna temperatura, frekvenca dihanja, srčni utrip in število belih krvnih celic (vse p < 0,05). Poleg tega so se izboljšali rezultati plinometrije krvi, zabeležili so nižje vrednosti ogljikovega dioksida (PaCO₂) in boljše acidobazno ravnovesje. Markerji vnetja, vključno z IL-6, TNF-α in CRP, so se bolj strmo znižali, medtem ko sta bila izločanje bakterij in splošni odziv na zdravljenje večja (oboje p < 0,05). Ti rezultati kažejo, da lahko dodatek Tα1 pospeši okrevanje in izboljša obvladovanje okužb pri hudi pljučnici s sepso [10].

Timozin-α1 (Tα1) v eksperimentalnih modelih pljučnih bolezni

Predklinične študije na različnih živalskih modelih so pokazale, da lahko timozin-α1 (Tα1) modulira imunske odzive, zmanjšuje vnetja ter ščiti strukturo in delovanje pljuč. Te študije poudarjajo njegov potencial za preprečevanje ali zmanjševanje poškodb tkiva, spodbujanje obnove in obnovo dihalne funkcije pri različnih pljučnih boleznih. Lahko pomaga imunskemu sistemu v boju proti raku, potem ko ga je oslabila kemoterapija. Garaci in drugi (1990) so na miših preizkusili tristopenjski pristop: enkratni visoki odmerek ciklofosfamida (200 mg/kg) za zaviranje obrambnih mehanizmov tumorja, ki mu je sledil Tα1 (200 µg/kg dnevno štiri dni) in dva dni kasneje interferon-α/β (3 × 10⁴ IU/miš). To zaporedje je privedlo do skoraj popolnega zmanjšanja tumorja, bistveno daljšega preživetja in močne reaktivacije naravnih celic ubijalk (NK), ki so ključne imunske celice, ki uničujejo tumorje. Tumorji so postali gosto posejani z imunskimi celicami, ko pa so bile celice NK blokirane, so koristi izginile. Ti rezultati kažejo, da lahko Tα1 po kemoterapiji ponovno vzpostavi močno protitumorsko odpornost [11]. Poleg tega je Mao (2023) povzel klinične dokaze, ki kažejo, da lahko Tα1 izboljša preživetje po operaciji pljučnega in jetrnega raka, zaščiti imunski sistem med kemoradioterapijo pri napredovalem pljučnem raku in morda okrepi učinek sodobnih imunoterapij, kot so zaviralci kontrolnih točk, hkrati pa zmanjša neželene učinke, povezane s črevesjem. Pomembno je, da Tα1 deluje tako, da imunske celice, ki podpirajo tumor, spremeni v aktivne borce, "hladne" tumorje spremeni v bolj imunsko odzivne tarče in okrepi protitumorske odzive, ki jih povzročajo celice T [12].

Poleg tega lahko bolnikom pomaga ohraniti zdravje in bolje prenašati zdravljenje raka, saj ščiti več organov. Bellet in drugi (2021) so na modelih bolezni pokazali, da Tα1 popravlja črevesno pregrado, uravnava črevesno in sistemsko imunost, ščiti jetra in trebušno slinavko ter izboljšuje presnovno zdravje. Čeprav ne gre za neposredno študijo o raku, lahko takšni učinki pomagajo ljudem, ki se zdravijo z rakom, da se izognejo zapletom in ohranijo moč zdravljenja [13]. V drugi študiji sta Kharazmi-Khorassani in Asoodeh (2019) celice pljučnega raka (A549) 24 ur obdelovala s timozinom-α1 (Tα1) v koncentraciji 3-48 µg/ml. To je upočasnilo njihovo rast in gibanje, zmanjšalo raven škodljivih oksidativnih molekul in okrepilo naravne antioksidativne encime (katalazo, SOD in GPx), ne da bi povzročilo celično smrt. Te ugotovitve kažejo, da lahko Tα1 zmanjša agresivnost rakavih celic in jim pomaga, da se učinkoviteje spopadajo z oksidativnim stresom [14].

Klinična preskušanja potrjujejo, da je timozin-α1 (Tα1) varen in koristen dodatek k standardnemu zdravljenju pljučnega raka. Liu in Lu (2023) sta ugotovila, da dodajanje Tα1 kemoterapiji ali kemoradioterapiji izboljša celokupno preživetje in zmanjša tveganje za okužbo. Če se uporablja po operaciji, pospeši regeneracijo imunskega sistema in podaljša čas do ponovitve tumorja. Tα1 to doseže s povečanjem protitumorske imunosti, povečanjem števila celic T, ki uničujejo tumorske celice, in povečanjem občutljivosti tumorjev na imunske napade. Zmanjša lahko tudi neželene učinke, povezane z zdravljenjem, kar bolnikom pomaga, da nadaljujejo zdravljenje in imajo več koristi od sodobnih zdravil, kot so zaviralci imunskih kontrolnih točk [15]. Poleg tega lahko pomaga zmanjšati poškodbe pljuč zaradi obsevanja prsnega koša, ne da bi se povečalo tveganje smrti. Yu in drugi (2011) so izvedli 24-tedensko študijo na miših, v kateri so primerjali tri skupine: brez obsevanja, samo obsevanje in obsevanje ter Tα1. Miši v skupini Tα1 so prejemale 1,6 mg/kg enkrat dnevno subkutano. Stopnja umrljivosti je ostala podobna v skupini, ki je prejemala samo obsevanje, in skupini, ki je prejemala obsevanje v kombinaciji s Tα1 (2/10 proti 3/14 v tednih 23-24). V skupini, ki je prejemala samo radioterapijo, se je kopičila tekočina okoli pljuč (plevralni izliv), kar pa se ni zgodilo v skupini, ki je prejemala Tα1. V 8. in 24. tednu je Tα1 v primerjavi s samo radioterapijo zmanjšal puščanje beljakovin v pljučih, skupno infiltracijo imunskih celic in kopičenje nevtrofilcev. Poleg tega je zdravilo Tα1 povečalo prisotnost makrofagov v 8. tednu in zmanjšalo število točk pljučne fibroze kasneje v študiji. Ti rezultati kažejo, da lahko Tα1 omili vnetje in zmanjša brazgotinjenje po radioterapiji prsnega koša, ne da bi vplival na preživetje [16].

Poleg tega lahko znatno poveča učinkovitost kemoterapije in imunoterapije, če se uporabljata zaporedno. Mastino in drugi (1992) so kombinirani pristop preizkusili na miših z Lewisovim rakom pljuč. Živali so prejele enkratni visoki odmerek ciklofosfamida (200 mg/kg), ki mu je sledil timozin-α1 (Tα1) (200 µg/kg na dan štiri dni) in dva dni pozneje interlevkin-2 (IL-2). Niti Tα1 niti IL-2, uporabljena samostojno ali celo v kombinaciji s kemoterapijo, nista dala enakih rezultatov kot dajanje obeh zdravil po kemoterapiji. Celotno zaporedje je pri številnih miših popolnoma odstranilo tumorje, podaljšalo preživetje in povzročilo močan imunski odziv, ki je uničeval tumorje, z intenzivno infiltracijo limfocitov znotraj tumorjev. Odstranitev celic CD4, CD8 ali naravnih celic ubijalk (NK) ali popolna imunska supresija sta odpravili korist, kar kaže, da so bile te imunske celice bistvene za uspeh [17].

Pri okužbi s SARS-CoV-2 lahko timozin-α1 (Tα1) vpliva na to, kako SARS-CoV-2 vstopa v celice dihalnih poti. Zhang in drugi (2022) so uporabili modele človeških celic dihalnih poti in ugotovili, da Tα1 zmanjša količino beljakovine ACE2, glavnega vstopnega receptorja za viruse, kot je SARS-CoV-2, v odvisnosti od odmerka (p < 0,001). Zmanjšal je tudi raven angiotenzina (1-7), pri čemer je ohranil stabilno raven drugih beljakovin, povezanih z ACE, vendar se je splošna aktivnost ACE zmanjšala. Te ugotovitve kažejo, da lahko Tα1 pomaga omejiti vstop virusov v dihalni sistem z modulacijo poti ACE/ACE2 [18]. Poleg tega kaže potencial za zaviranje nastanka in širjenja raka. Moody (2007) je testiral dnevno dajanje Tα1 (0,4 mg/kg podkožno) na več modelih raka. Pri miših A/J, ki so bile izpostavljene kemičnemu uretanskemu raku pljuč, je Tα1 v laboratorijskih poskusih zmanjšal število pljučnih tumorjev za 15-45% in upočasnil rast tumorskih celic. Pri modelih raka dojk, vključno s podganami, izpostavljenimi NMU, in transgenimi mišmi s tumorji, povzročenimi s SV40, je dnevno dajanje zdravila Tα1 izboljšalo preživetje in zmanjšalo tumorsko breme pri hormonsko odvisnih in hormonsko neodvisnih rakih. Ti rezultati kažejo, da lahko Tα1 deluje neposredno na tumorske celice in upočasnjuje njihovo rast ter posredno krepi imunsko odpornost za preprečevanje nastanka in rasti tumorjev [19].

Timozin-α1 (Tα1) dolgoročno preprečuje raka. Moody in drugi (2000) so izvedli še eno dolgoročno študijo na miših A/J z uporabo uretana (400 mg/kg z injekcijo) za povzročitev pljučnega tumorja, ki mu je sledilo dnevno dajanje Tα1 (0,4 mg/kg). Število tumorjev se je v primerjavi s kontrolno skupino po 2,5 mesecih zmanjšalo za približno 45%, po 3 mesecih za 40% in po 4 mesecih za 17%. Tα1 je povečal tudi raven belih krvnih celic, kar kaže na močnejši imunski odziv. Zanimivo je, da so bili naravni peptidi, podobni Tα1, odkriti tako v normalnem kot v tumorskem pljučnem tkivu, kar kaže na obstoj vgrajenega obrambnega sistema v pljučih. Ti rezultati skupaj kažejo, da lahko Tα1 s krepitvijo imunosti in neposrednim delovanjem na pljučno okolje zagotavlja dolgoročno preprečevanje raka [20].

Timozin-α1 (Tα1) pri zdravljenju COVID-19

Zdi se, da timozin-α1 (Tα1) ponovno uravnovesi pretiran imunski odziv, opažen pri COVID-19, hkrati pa pomaga bolnikom, da hitreje okrevajo in se izognejo resnemu napredovanju bolezni. Matteucci in drugi (2020) so preučevali krvne celice ljudi s potrjeno COVID-19, da bi razumeli, kako Tα1 vpliva na imunsko aktivacijo. Osredotočili so se na celice CD8⁺ T, ki so pri COVID-19 pokazale močno prekomerno izražanje genov, povezanih z vnetjem, kar je ustvarilo vzorec "citokinske nevihte". Ko so te celice v laboratoriju zdravili s Tα1, se je izražanje vnetnih genov zmanjšalo, prekomerna aktivnost podskupine celic CD8⁺ tipa " " pa se je zmanjšala. To kaže, da lahko Tα1 vzpostavi bolj zdravo imunsko ravnovesje ob ekstremnem vnetnem stresu, ki so ga opazili pri COVID-19 [21]. Na podlagi tega imunomodulatornega učinka so klinične študije pokazale, da lahko Tα1 izboljša izide zdravljenja hospitaliziranih bolnikov. Wang in drugi (2023) so opravili retrospektivno analizo 338 bolnikov z zmerno pljučnico COVID-19, od katerih so nekateri prejemali samo standardno zdravljenje, drugi pa so skupaj s standardnim zdravljenjem prejemali timalfascin (sintetični Tα1). Tisti, ki so prejemali Tα1, so imeli krajše bivanje v bolnišnici (p < 0,01), hitrejše lajšanje vročine in utrujenosti ter manjše površine pljučnice na posnetkih CT (p < 0,05). Poleg tega so krvni testi pokazali nižje vrednosti vnetnih označevalcev (CRP in PCT). Multivariatna analiza je potrdila, da je timalfascin neodvisno zmanjšal tveganje za napredovanje bolezni v hudo pljučnico in pomagal bolnikom, zlasti mlajšim odraslim, hitreje odstraniti virus [22].

Prav tako je koristna za bolnike z najtežjimi oblikami COVID-19. Wu in drugi (2020) so preučevali 334 kritično bolnih bolnikov v osmih bolnišnicah na Kitajskem. Udeleženci so skupaj s standardno oskrbo več kot pet dni prejemali Tα1 v odmerku 1,6 mg subkutano enkrat na dan ali vsakih 12 ur. Pomembno je, da je bila umrljivost po 28 dneh s Tα1 bistveno nižja (P = 0,016), medtem ko se umrljivost po 60 dneh ni spremenila. Največ koristi so imeli bolniki iz skupine z največjim tveganjem, kot so starejši od 64 let ali tisti, ki so imeli slabe kazalnike, na primer zelo nizko število limfocitov ( 3, APACHE II > 7). V teh skupinah je Tα1 zmanjšal tveganje za smrt v 28 dneh (HR 0,11, p = 0,013) in izboljšal oksigenacijo (PaO₂/FiO₂, p = 0,036). Preživeli so običajno ostali dlje v bolnišnici, kar odraža boljše preživetje v kritični fazi [23]. Podobno so Liu in drugi (2020) ocenili 76 bolnikov s hudo COVID-19 v dveh bolnišnicah v Wuhanu in ugotovili, da je Tα1 zmanjšal smrtnost (11,11% proti 30,00%, p = 0,044). Prav tako je obnovil raven limfocitov, zlasti pri starejših bolnikih in tistih z zelo nizkim številom limfocitov na začetku zdravljenja. Tα1 je povečal število celic T CD8⁺ in CD4⁺, zmanjšal raven označevalcev izčrpanosti (PD-1 in Tim-3) na celicah CD8⁺ in povečal število krogov izločanja receptorjev T (TREC), ki so znak proizvodnje novih celic T v timusu. Največ koristi so imeli tisti z zelo nizkim številom celic CD8⁺ (<400/µl) ali CD4⁺ (<650/µl). Ti rezultati skupaj kažejo, da Tα1 ne le blaži nevarno vnetje, temveč tudi pomaga pri obnovi celic, ki se borijo proti okužbam, kar izboljša preživetje in okrevanje v hudih in kritičnih primerih COVID-19 [24].

Poleg tega lahko pomaga bolnikom z blagim potekom bolezni COVID-19, da se hitreje znebijo virusa in zapustijo bolnišnico, čeprav se zdi, da ne preprečuje poslabšanja bolezni ali smrti. Huang in drugi (2021) so analizirali 1388 bolnikov z netežjim potekom COVID-19, od katerih jih je 232 (16,7%) prejemalo timozin-α1 (Tα1) skupaj s standardno oskrbo, 1156 (83,3%) pa samo standardno oskrbo. Po prilagoditvi izhodiščnim dejavnikom tveganja med skupinami ni bilo pomembnih razlik glede napredovanja v hudo bolezen (2,17% proti 2,71%) in smrti (0,54% proti 0%). Vendar so bolniki, zdravljeni s Tα1, krajši čas izločali virus (mediana 13 vs 16 dni, p = 0,025) in imeli krajše bivanje v bolnišnici (14 vs 18 dni, p < 0,001). Nasprotno pa pri trajanju simptomov in uporabi antibiotikov ni bilo pomembnih razlik. Ti rezultati kažejo, da čeprav Tα1 ne preprečuje poslabšanja blagega poteka COVID-19 ali zmanjša umrljivost, lahko pospeši izkoreninjenje virusa in odpust iz bolnišnice, kar lahko zmanjša breme za zdravstvene sisteme [25]. Pomaga lahko zmanjšati tveganje za zgodnjo smrt in zmanjšati vnetje pri bolnikih, hospitaliziranih s COVID-19. Wang in drugi (2022) so preučevali 95 bolnikov, sprejetih v tretjo bolnišnico Wuhan med 31. januarjem in 4. marcem 2020. Od teh jih je 31 po sprejemu prejelo Tα1, 64 pa ne. Na 28. dan je bila stopnja umrljivosti 35,5% v skupini Tα1 v primerjavi z 28,1% v kontrolni skupini. Čeprav so začetne Kaplan-Meierjeve krivulje preživetja pokazale le trend izboljšanja, je multivariatna Coxova analiza pokazala pomembno prednost preživetja za Tα1 (HR 0,15, 95% CI 0,04-0,55, p = 0,004), nadaljnja tehtana analiza pa je potrdila izboljšano 28-dnevno preživetje (HR 0,45, 95% CI 0,25-0,84, p = 0,012). Dejavniki, povezani z večjim tveganjem za smrt, so bili starejša starost, kronična ledvična bolezen, nizko število limfocitov na začetku in uporaba metilprednizolona. Pri drugih rezultatih sta bila število dni brez mehanske ventilacije in obnova limfocitov podobna, vendar se je raven C-reaktivnega proteina (CRP) bolj znižala pri Tα1, kar kaže na protivnetni učinek. Režim odmerjanja ni bil podrobno opisan. Skratka, ti rezultati kažejo, da lahko Tα1 izboljša zgodnje preživetje in zmanjša vnetje pri hospitaliziranih bolnikih s COVID-19, čeprav ne skrajša časa mehanske ventilacije ali pospeši okrevanja limfocitov [26].

Poleg tega se zdi, da timozin-α1 (Tα1) natančno uravnava imunski odziv na SARS-CoV-2, ne da bi zmanjšal aktivnost celic T, njegov učinek pa je enak v vseh starostnih skupinah. Espinar-Buitrago in drugi (2023) so izvedli študijo in vitro z uporabo imunskih celic starejših (60-90 let) in mlajših darovalcev. Ugotovili so, da α1Thy (Tα1) poveča označevalce aktivacije (CD40, CD80, TIM-3) in spodbudi proizvodnjo TNF-α v plazmocitnih dendritičnih celicah (pDC). V mešanih kulturah, v katerih so dendritične celice aktivirale celice T z virusnimi peptidi, je α1Thy zmanjšal splošno proizvodnjo vnetnih citokinov, vendar je ohranil delovanje celic T in večcitokinske odzive. Zmanjšal je tudi raven CD40L na celicah T CD8⁺ in povečal raven PD-1 na celicah T CD4⁺, kar je pomagalo natančno uravnavati raven aktivacije. Pomembno je, da so bili ti učinki podobni pri starejših in mlajših darovalcih, kar dokazuje, da starost ne omejuje sposobnosti Tα1 za vzpostavitev imunskega ravnovesja. Te ugotovitve potrjujejo, da je Tα1 lahko potencialna terapevtska možnost ali ojačevalec cepiva COVID-19, tudi pri starejših [27]. Poleg tega lahko pomaga popraviti dolgoročne imunske poškodbe, ki jih opazimo pri akutnih posledicah SARS-CoV-2 (PASC ali dolgoročni COVID). Minutolo in drugi (2023) so analizirali krvne celice posameznikov z dolgotrajno COVID, za katero je značilna izguba naivnih celic T in B, ekspanzija spominskih celic T in nenehna aktivacija imunskega sistema. Ko so te celice ex vivo zdravili s Tα1, so obnovili bazen naivnih limfocitov in zmanjšali pretirano rast spominskih celic T. Ti učinki so bili najmočnejši pri posameznikih, ki so imeli hudo akutno COVID-19 in so potrebovali dihalno podporo. Klinična opazovanja so te imunološke spremembe povezala z izboljšanjem sistemskih in psihiatričnih simptomov dolgotrajne COVID. Poleg tega so ti rezultati skladni s poročili, da Tα1 zmanjšuje umrljivost in čas hospitalizacije pri akutnem COVID-19 z obnovitvijo odpornosti celic T. Skratka, rezultati kažejo, da lahko Tα1 pomaga popraviti dolgoročno imunsko disregulacijo pri PASC in je lahko dragocen kot terapija po akutni fazi okužbe [28].

Prav tako se zdi, da pospešuje imunsko obnovo in lahko izboljša izide zdravljenja bolnikov s hudo obliko COVID-19 in zmanjšanim številom limfocitov. Shehadeh in drugi (2023) so izvedli prospektivno, odprto, randomizirano pilotno študijo, v kateri je sodelovalo 49 hospitaliziranih bolnikov s COVID-19 s hipoksemijo in limfocitopenijo. Udeleženci so bili naključno razporejeni na samo standardno oskrbo ali na standardno oskrbo v kombinaciji s timalfascinom (sintetični Tα1). Čeprav splošna stopnja kliničnega okrevanja ni bila statistično pomembna, so bili trendi v korist Tα1: med tistimi, ki so v izhodišču potrebovali kisik z nizkim pretokom, je bilo razmerje tveganja za klinično okrevanje 1,48 (95% CI 0,68-3,25), med tistimi, ki so prejemali kisik z visokim pretokom, pa 1,28 (95% CI 0,35-4,63). Pomembno je, da se je pri bolnikih, ki so prejemali kisik z nizkim pretokom in so bili zdravljeni s Tα1, število celic CD4⁺ T od prvega do petega dne v primerjavi s kontrolno skupino povečalo za 3,84-krat (p = 0,01), kar kaže na hitrejšo povrnitev odpornosti. V skupini Tα1 je bilo devet resnih neželenih dogodkov, vendar nobeden od njih ni bil povezan z zdravilom. Čeprav so ti rezultati raziskovalni in majhnega obsega, torej nakazujejo, da lahko zdravilo Tα1 varno spodbuja obnovo celic T in prispeva k boljšim kliničnim izidom pri bolnikih s hipoksemijo COVID-19 in imunsko oslabljenimi bolniki, kar je treba potrditi v večjih študijah [29].

Druge študije so pokazale, da lahko timozin-α1 (Tα1) zmanjša tveganje smrti pri zmerni do hudi COVID-19, čeprav njegov učinek na ventilacijo in bivanje v bolnišnici ostaja nejasen. Soeroto in drugi (2023) so opravili sistematični pregled in metaanalizo osmih študij o osebah z zmerno do hudo ali kritično COVID-19. Združeni podatki so pokazali manjšo umrljivost s Tα1 v primerjavi s standardno oskrbo (RR 0,59, 95% CI 0,37-0,93, p = 0,02) kljub veliki variabilnosti med študijami (I² = 84%). V nasprotju s tem pa Tα1 ni bistveno zmanjšal potrebe po mehanski ventilaciji (RR 0,83, 95% CI 0,48-1,44, p = 0,51) ali skrajšal bivanja v bolnišnici (povprečna razlika +2,32 dneva; ni statistično pomembna). Nadaljnja analiza je pokazala, da je korist za smrtnost lahko odvisna od dejavnikov, kot sta velikost študije in spol bolnika. Odmerki in sheme so se med študijami precej razlikovali. Na splošno ti rezultati kažejo, da je Tα1 povezan z manjšim številom smrti, vendar kaže nedosledne rezultate glede uporabe ventilacije in dolžine hospitalizacije, kar poudarja potrebo po velikih, visokokakovostnih randomiziranih študijah, da bi pojasnili njegovo vlogo in optimalno odmerjanje [30]. Poleg tega se kaže kot zgodnja obetavna možnost profilakse pri dolgotrajnih hemodializnih bolnikih, ki so skupina s posebnim tveganjem za hudo COVID-19. Tuthill s sodelavci [2023] so izvedli randomizirano pilotno študijo, v kateri je sodelovalo 194 dializnih bolnikov in jih razporedili v skupino, ki je osem tednov prejemala timalfascin (Tα1) v odmerku 1,6 mg podkožno dvakrat tedensko, ali v skupino, ki ni prejemala Tα1. Sodelujoče so spremljali štiri mesece po zdravljenju. Do julija 2022 so v skupini, ki je prejemala zdravilo Tα1, umrli trije bolniki v primerjavi s sedmimi v kontrolni skupini, resni zapleti COVID-19 pa so se pojavljali nekoliko redkeje (pet proti sedmim primerom). Večina udeležencev je bila že cepljena (91 Tα1; 76 kontrolna skupina). Preliminarni rezultati so nakazovali morebitno korist za preživetje in manjšo resnost bolezni pri cepivu Tα1, pri čemer ni bilo novih pomislekov glede varnosti. V času priprave tega poročila še vedno nismo prejeli dokončnih rezultatov o odzivu protiteles in dolgoročnih izidih. Skratka, ti predhodni podatki kažejo, da se profilaktična uporaba Tα1 dobro prenaša in lahko pomaga zaščititi dializne bolnike z visokim tveganjem pred hudo COVID-19 [31].

Odmerjanje timozina-α1 (Tα1) pri pljučni bolezni in COVID-19

V pregledanih študijah COVID-19 in SARS-CoV-2 je bil klinični odmerek timozina-α1 (Tα1) 1,6 mg na subkutano injekcijo, razpored pa je bil prilagojen glede na klinične razmere. V multicentrični skupini kritično bolnih bolnikov s COVID-19 so Tα1 dajali po 1,6 mg SC enkrat na dan (q.d.) ali vsakih 12 ur (q12h) v petih dneh. V randomizirani pilotni študiji profilakse pri bolnikih na dolgotrajni hemodializi je bil režim odmerjanja 1,6 mg SC dvakrat tedensko osem tednov. 

Odmerjanje timozina-α1 (Tα1) v COVID-19 je bilo na splošno skladno z objavljenimi študijami. V večini protokolov akutnega zdravljenja je bil uporabljen odmerek 1,6 mg, ki so ga dajali enkrat ali dvakrat na dan kot del kratkih ciklov zdravljenja. Nasprotno pa so pri preventivnih ali vzdrževalnih režimih za populacije z visokim tveganjem, kot so bolniki na dolgotrajni dializi, običajno uporabljali odmerek 1,6 mg dvakrat tedensko več tednov. Ta režim odraža način prilagajanja zdravila Tα1 različnim kliničnim potrebam, z večjo pogostostjo pri akutni bolezni in manjšim, fiksnim odmerkom pri preventivi ali imunski podpori.

Izjava o omejitvi odgovornosti

Ta članek je bil napisan v izobraževalne namene in je namenjen ozaveščanju o obravnavani snovi. Pomembno je opozoriti, da članek govori o snovi na splošno - ni opis določenega izdelka (kemijskega reagenta). Ne predlagamo uporabe kemičnih reagentov na ljudeh - to je zakonsko prepovedano, saj mora biti izdelek za uporabo za zdravljenje registriran kot zdravilo. Informacije v besedilu temeljijo na razpoložljivih znanstvenih študijah in niso namenjene kot zdravniški nasvet ali spodbujanje samozdravljenja. Bralec se mora pri vseh odločitvah o zdravju in zdravljenju posvetovati z usposobljenim zdravstvenim delavcem.

Reference

1. Shi, F., Qiu, H., Yan, J., Ke, C. in Li, Y. (2024). Učinki timalfascina na mielocitne supresorske celice pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom. American Journal of Translational Research, 16(5), 1790-1797. https://doi.org/10.62347/QSWS7848 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38883367/
2. Wu, L., Luo, P. P., Tian, Y. H., Chen, L. Y. in Zhang, Y. L. (2022). Klinična učinkovitost timozina alfa 1 v kombinaciji z multimodalno kemoterapijo in njegov vpliv na imunsko funkcijo bolnikov s pljučno tuberkulozo, zapleteno s sladkorno boleznijo. Pakistan Journal of Medical Sciences, 38(1), 179-184. https://doi.org/10.12669/pjms.38.1.4419. PMID: 35035422; PMCID: PMC8713191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35035422/
3. Cao, A., Feng, F. in Zhou, X. (2024). Timozin alfa 1 v kombinaciji s standardnim zdravljenjem akutnega poslabšanja kronične obstruktivne pljučne bolezni: sistematični pregled in metaanaliza. Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan, 34(12), 1497–1507. https://doi.org/10.29271/jcpsp.2024.12.1497 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39648386/
4. Zheng, B., Cheng, D., Xu, G., Fan, L., Yang, Y. in Yang, W. (2008). Profilaktični učinek timozina alfa 1 na akutno poslabšanje kronične obstruktivne pljučne bolezni. Sečuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 39(4), 588-590. PMID: 18798500 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18798500/
5. Salvati, F., Rasi, G., Portalone, L., Antilli, A. in Garaci, E. (1996). Kombinirano zdravljenje s timozinom alfa-1 in nizkimi odmerki interferona alfa po ifosfamidu pri nedrobnoceličnem pljučnem raku: nadzorovana študija faze II. Raziskave proti raku, 16(2), 1001-1004. PMID: 8687090 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8687090/
6. Liu, F., Qiu, B., Xi, Y., Luo, Y., Luo, Q., Wu, Y., Chen, N., Zhou, R., Guo, J., Wu, Q., Xiong, M. in Liu, H. (2022). Učinkovitost timozina α1 pri zdravljenju radiološkega pnevmonitisa pri bolnikih z lokalno napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, zdravljenih s sočasno kemoradioterapijo: klinično preskušanje faze 2 (GASTO-1043). International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 114(3), 433-443. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2022.07.009. PMID: 35870709 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35870709/
7. Zhang, S., Li, K., Wang, Y., Ye, B., Pan, Y. in Shi, X. (2015). [Preventivni učinek timozina alfa-1 proti zgodnji pljučnici, povezani z mehansko ventilacijo, pri mehansko ventiliranih bolnikih]. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 46(6), 957-959. PMID: 26867337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26867337/
8. Jia, Z., Feng, Z., Tian, R., Wang, Q. in Wang, L. (2015). Timozin α1 v kombinaciji z rutinskim zdravljenjem zavira vnetni odziv in izboljša kakovost življenja pri bolnikih z AECOPD. Imunofarmakologija in imunotoksikologija, 37(4), 388-392. https://doi.org/10.3109/08923973.2015.1069837 (PMID: 26250523) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26250523/
9. Huang, D., Yang, M., Peng, W., Chen, X. in Chen, Z. (2006). Preprečevanje in zdravljenje pljučne okužbe s timozinom alfa1 pri kritično bolnih bolnikih po traheotomiji. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 26(1), 128-129. PMID: 16495194 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16495194/
10. Chen, Y., Zhou, L., Wang, J., Gu, T. in Li, S. (2022). Klinični učinek zdravila Xuebijing v kombinaciji s timozinom α1 pri bolnikih s hudo pljučnico, ki se je zapletla s sepso, in njegov vpliv na vnetne dejavnike v serumu. Celična in molekularna biologija, 67(6), 228–235. https://doi.org/10.14715/cmb/2021.67.6.30 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35818192/
11. Garaci, E., Mastino, A., Pica, F. in Favalli, C. (1990). Kombinirano zdravljenje s timozinom alfa 1 in interferonom po dajanju ciklofosfamida zdravi Lewisov pljučni rak pri miših. Imunologija raka, imunoterapija, 32(3), 154-160. https://doi.org/10.1007/BF01771450 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2126987/
12. Mao, L. (2023). Timozin alfa 1 - nove aplikacije v dobi imunoonkologije. Mednarodna imunofarmakologija, 117, 109952. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109952 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36871535/
13. Bellet, M. M., Borghi, M., Pariano, M., Renga, G., Stincardini, C., D'Onofrio, F., Brancorsini, S., Garaci, E., Costantini, C. in Romani, L. (2021). Timozin alfa 1 ima ugodne zunajpljučne učinke pri cistični fibrozi. European Journal of Medicinal Chemistry, 209, 112921. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112921 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33071052/
14. Kharazmi-Khorassani, J. in Asoodeh, A. (2019). Timozin alfa-1; naravni peptid, ki zavira celično proliferacijo, migracijo celic, raven reaktivnih kisikovih vrst in spodbuja antioksidativno encimsko aktivnost v celični liniji človeškega pljučnega adenokarcinoma (A549). Toksikologija okolja, 34(8), 941-949. https://doi.org/10.1002/tox.22765https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31067016/ 
15. Liu, Y. in Lu, J. (2023). Mehanizem delovanja in klinična uporaba timozina pri zdravljenju pljučnega raka. Meje v imunologiji, 14, 1237978. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1237978 【PMID: 37701432 | PMCID: PMC10493777】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37701432/
16. Yu, R., Sun, Y., Cai, Q., Li, Y. in Zhu, G. (2011). Učinki timozina alfa-1 na pljučnico, povzročeno z obsevanjem. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 14(3), 187-193. https://doi.org/10.3779/j.issn.1009-3419.2011.03.02 【PMID: 21426658 | PMCID: PMC5999649.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21426658/ 
17. Mastino, A., Favalli, C., Grelli, S., Rasi, G., Pica, F., Goldstein, A. L. in Garaci, E. (1992). Kombinirano zdravljenje s timozinom alfa 1 poveča protitumorski učinek interlevkina-2 s ciklofosfamidom pri zdravljenju Lewisovega pljučnega raka pri miših. International Journal of Cancer, 50(3), 493-499. https://doi.org/10.1002/ijc.2910500327 【PMID: 1735618】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1735618/
18. Zhang, Y. H., Wang, W. Y., Pang, X. C., Wang, Z., Wang, C. Z., Zhou, H., Zheng, B. in Cui, Y. M. (2022). Timozin-α1 se veže na ACE in zmanjšuje izražanje ACE2 v epiteliju človeških dihalnih poti . Frontiers in Bioscience (posebna izdaja), 27(2), 48. https://doi.org/10.31083/j.fbl2702048 【PMID: 35226991】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35226991/
19. Moody, T. W. (2007). Timozin alfa1 kot kemopreventivno sredstvo pri pljučnem raku in raku dojke. Letopis newyorške akademije znanosti, 1112(1), 297-304. https://doi.org/10.1196/annals.1415.040 【PMID: 17567944】 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17567944/
20. Moody, T. W., Leyton, J., Zia, F., Tuthill, C., Badamchian, M. in Goldstein, A. L. (2000). Timozin alfa1 kemopreventivno vpliva na nastanek pljučnega adenoma pri miših A/J. Pisma o raku, 155(2), 121-127. https://doi.org/10.1016/s0304-3835(00)00405-5 【PMID: 10822126】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10822126/
21. Matteucci, C., Minutolo, A., Balestrieri, E., Petrone, V., Fanelli, M., Malagnino, V., Ianetta, M., Giovinazzo, A., Barreca, F., Di Cesare, S., De Marco, P., Miele, M. T., Toschi, N., Mastino, A., Vallebona, P. S., Bernardini, S., Rogliani, P., Sarmati, L., Andreoni, M., Grelli, S., Garaci, E. (2020). Timozin alfa 1 omili citokinsko nevihto v krvnih celicah bolnikov s koronavirusno boleznijo 2019. Odprti forum Infekcijske bolezni, 8(1), odaa588. https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa588 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506065/
22. Wang, Z., Wang, C., Fei, X., Wu, H., Niu, P. in Shen, C. (2023). Terapija s timalfascinom pospeši rehabilitacijo po pljučnici, povzročeni s COVID-19, s protivnetnimi mehanizmi. Pljučnica, 15(1), 14. https://doi.org/10.1186/s41479-023-00116-6 【PMID: 37743481】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37743481/
23. Wu, M., Ji, J.-J., Zhong, L., Shao, Z.-Y., Xie, Q.-F., Liu, Z.-Y., Wang, C.-L., Su, L., Feng, Y.-W., Liu, Z.-F. in Yao, Y.-M. (2020). Zdravljenje s timozinom α1 pri kritično bolnih bolnikih s COVID-19: multicentrična retrospektivna kohortna študija. Mednarodna imunofarmakologija, 88, 106873. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106873 【PMID: 32795897, PMCID: PMC7409727】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32795897/
24. Liu, Y., Pan, Y., Hu, Z., Wu, M., Wang, C., Feng, Z., Mao, C., Tan, Y., Liu, Y., Chen, L., Li, M., Wang, G., Yuan, Z., Diao, B., Wu, Y. in Chen, Y. (2020). Timozin alfa 1 zmanjša smrtnost pri hudi bolezni, povzročeni s koronavirusom 2019, z obnovitvijo limfocitopenije in regeneracijo izčrpanih celic T. Klinične nalezljive bolezni, 71(16), 2150-2157. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa630 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32442287/
25. Huang, C., Fei, L., Xu, W., Li, W., Xie, X., Li, Q. in Chen, L. (2021). Ocena učinkovitosti timozina alfa 1 pri bolnikih z blago obliko COVID-19: retrospektivna kohortna študija s primerjavo nagnjenosti. Meje v medicini, 8, 664776. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.664776 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33968969/
26. Wang, T., Lin, Q., Xie, Y., Yang, L., Cao, S., Dong, H., Du, J. in Wang, R. (2022). Timozin alfa 1 pri dodatnem zdravljenju koronavirusne bolezni 2019: Retrospektivna kohortna študija. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 34(5), 497-501. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121430-20211013-01478. PMID: 35728851 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35728851/
27. Espinar-Buitrago, M. S., Tarancon-Diez, L., Vazquez-Alejo, E., Magro-Lopez, E., Genebat, M., Romero-Candau, F., Leal, M. in Muñoz-Fernandez, M. A. (2023). Uporaba timozina alfa 1 kot imunomodulatorja odziva proti SARS-Cov2. Imuniteta in staranje, 20(1), 32. https://doi.org/10.1186/s12979-023-00351-x. PMID: 37408063; PMCID: PMC10320944. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37408063/
28. Minutolo, A., Petrone, V., Fanelli, M., Maracchioni, C., Giudice, M., Teti, E., Coppola, L., Sorace, C., Iannetta, M., Miele, M. T., Bernardini, S., Mastino, A., Sinibaldi Vallebona, P., Balestrieri, E., Andreoni, M., Sarmati, L., Grelli, S., Garaci, E. in Matteucci, C. (2023). Timozin alfa 1 obnovi imunsko homeostazo v limfocitih med akutnimi posledicami okužbe s SARS-CoV-2. Mednarodna imunofarmakologija, 118, 110055. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110055 (Thymosin alfa-1 restores immune homeostasis in lymphocytes during the acute sequelae of SARS-CoV-2 infection). PMID: 36989892; PMCID: PMC10030336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36989892/
29. Shehadeh, F., Benitez, G., Mylona, E. K., Tran, Q. L., Tsikala-Vafea, M., Atalla, E., Kaczynski, M. in Mylonakis, E. (2023). Pilotna študija timalfascina (timozin-α-1) pri zdravljenju hospitaliziranih bolnikov s hipoksemijo in limfocitopenijo zaradi okužbe s koronavirusi 2019. Journal of Infectious Diseases, 227(2), 226-235. https://doi.org/10.1093/infdis/jiac362. PMID: 36056913; PMCID: PMC9494344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36056913/
30. Soeroto, A. Y., Suryadinata, H., Yanto, T. A. in Hariyanto, T. I. (2023). Učinkovitost zdravljenja s timozinom alfa-1 pri bolnikih z zmerno do kritično COVID-19: sistematični pregled, metaanaliza in metaregresija. Inflammopharmacology, 31(6), 3317–3325. https://doi.org/10.1007/s10787-023-01354-2 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37845598/
31. Tuthill, C. W., Awad, A., Parrigon, M. in Ershler, W. B. (2023). Pilotna študija timalfasina (Ta1) pri preprečevanju okužbe s COVID-19 in zapletov pri bolnikih na ledvični dializi: predhodno poročilo. Mednarodna imunofarmakologija, 117, 109950. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109950 (Vpliv zdravila timalfasin na aktivnost virusa SARS-CoV-2 v človeških in mišjih celicah). PMID: 36881981; PMCID: PMC9977612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36881981/