Thymosine-α1 in longgezondheid en COVID-19: immuunredding, ontstekingsremmende werking en herstel

Beschrijving van de mogelijke effecten van Thymosine-α1 op basis van de literatuur. (Dit is geen productbeschrijving, disclaimer onderaan de pagina)

Thymosine-α1 (Tα1) is een immuunregulerende peptide waarvan is aangetoond dat het therapeutische effecten heeft bij verschillende longziekten en infecties veroorzaakt door SARS-CoV-2. In het ademhalingssysteem bevordert het consequent de immuniteit, waardoor ziekteverwekkers en tumoren effectiever worden bestreden, terwijl het schadelijke ontstekingen vermindert. 

Klinische onderzoeken bij exacerbaties van chronisch obstructieve longziekte (COPD), patiënten die worden beademd op de intensive care, post-tracheostomiezorg, ernstige pneumonie met sepsis en longkanker die wordt behandeld met chemotherapie of radiotherapie geven aan dat Tα1 geassocieerd is met verbeterde gasuitwisseling en longfunctie, minder of vertraagde infecties, sneller herstel op de intensive care, bescherming tegen door behandeling geïnduceerde afname van lymfocyten en lagere percentages longontsteking door bestraling. Deze voordelen werden bereikt zonder nieuwe veiligheidsrisico's te introduceren. Mechanistische studies van luchtwegcellen en immuuncelpopulaties ondersteunen deze resultaten en tonen aan dat Tα1 de ACE2/ACE-activiteit kan upreguleren, het evenwicht tussen monocyt- en dendritische celactivatie kan herstellen, belangrijke ontstekingssignalen zoals TNF-α, IL-6 en IL-8 kan downreguleren en de T-celfunctie kan herstellen door een toename van CD4⁺ en CD8⁺ cellen, terwijl markers van uitputting worden verminderd.

In COVID-19 heeft thymosine-α1 (Tα1) gunstige ondersteunende effecten laten zien in verschillende stadia van de ziekte. Bij ernstig zieke patiënten worden korte behandelingscycli geassocieerd met een lagere mortaliteit binnen 28 dagen en een betere oxygenatie, vooral bij ouderen, patiënten met een laag aantal lymfocyten of andere hoogrisicopatiënten. In mildere gevallen verkort Tα1 de tijd tot viruseliminatie en de ziekenhuisopname. Voorlopige resultaten over COVID op lange termijn suggereren dat het kan helpen om de naïeve lymfocytreserves te herstellen, en voorlopige gegevens over profylaxe bij dialysepatiënten suggereren een goed veiligheidsprofiel en mogelijke bescherming tegen ernstige gevolgen.

Thymosine-α1 (Tα1) bij longaandoeningen bij de mens

Klinische studies hebben het therapeutische potentieel van thymosine-α1 (Tα1) aangetoond bij de behandeling van een groot aantal ademhalingsaandoeningen. Menselijke studies suggereren dat Tα1 de immuunfunctie kan verbeteren, ontstekingen kan verminderen, de regeneratie van de longen kan bevorderen en de behandelresultaten kan verbeteren bij aandoeningen zoals chronisch obstructieve longziekte (COPD), longkanker, longontsteking, tuberculose, sepsis-gerelateerde longschade en longschade die gepaard gaat met de behandeling van kanker.

Herstelt immuunbalans bij longkanker

De toevoeging van thymosine-α1 (Tα1) kan helpen om het immuunsysteem van mensen met longkanker weer in balans te brengen. Shi et al. (2024) voerden een case-control onderzoek uit waarbij 50 patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) werden vergeleken met 50 gezonde personen. Ze ontdekten dat de patiënten significant hogere niveaus van immuunsuppressorcellen hadden die bekend staan als HLA-DR-CD14-CD33⁺ myeloid-derived suppressor cells (MDSC's) in vergelijking met gezonde controles (1,70 ± 0,52% vs 0,51 ± 0,15%, P <0,05). Na toediening van thymalfascine nam het aantal van deze tumorsuppressorcellen significant af, zowel in het tumorweefsel (1,65 ± 0,43% tot 1,15 ± 0,50%, P < 0,05) als in de bloedbaan (1,70 ± 0,52% tot 0,59 ± 0,18%, P < 0,05). Deze resultaten geven aan dat Tα1 door de tumor veroorzaakte immuunsuppressie kan verminderen en kan bijdragen aan het herstel van een evenwichtiger immuunomgeving die bevorderlijk is voor tumorcontrole [1].

Verbetert langetermijnresultaten van tuberculosebehandeling 

Het toevoegen van thymosine-α1 (Tα1) aan de standaardbehandeling voor tuberculose (TB) kan de langetermijnresultaten verbeteren voor patiënten die ook diabetes hebben. Wu et al. (2022) voerden een gerandomiseerd onderzoek uit met 120 mensen met longtuberculose en diabetes, waarbij multidrug TB-chemotherapie met en zonder Tα1 werd vergeleken. Na zes maanden vertoonden beide groepen vergelijkbare percentages sputumconversie, laesieabsorptie en holtesluiting. Echter, na 12 maanden had de groep die Tα1 kreeg significant meer succes in alle drie de metingen (alle P <0,05). Belangrijk is dat immunologische studies aantoonden dat Tα1 het aantal infectiebestrijdende cellen verhoogde, zoals CD3⁺ cellen, CD4⁺ cellen en natural killer (NK) cellen, terwijl het aantal CD8⁺, Th17 en Treg cellen daalde. Cytokinen veranderden ook naar een sterker beschermend (Th1) profiel, met lagere niveaus van IL-4 en TNF-α en hogere niveaus van IL-2 en IFN-γ. Bijwerkingen waren vergelijkbaar in beide groepen, wat aangeeft dat Tα1 een veilige en effectieve immuunbooster op lange termijn is bij patiënten met TB en diabetes [2].

Versnelt het herstel en verbetert de ademhaling bij COPD

Thymosine-α1 (Tα1) kan het herstel versnellen en de longfunctie verbeteren tijdens acute exacerbaties van chronische obstructieve longziekte (COPD). In een meta-analyse van 39 klinische onderzoeken waaraan 3329 deelnemers deelnamen, vonden Cao et al. (2024) dat het toevoegen van Tα1 aan routinetherapie effectiever was dan standaardbehandeling alleen. Ademhalingstests verbeterden significant: FEV₁ steeg met +0,29 L (95% CI 0,26-0,32) en de FEV₁/FVC ratio steeg met +6,24% (95% CI 3,83-8,65). Daarnaast steeg het zuurstofgehalte in het bloed met +7,24 mmHg (95% CI 3,42-11,07) en daalde het kooldioxidegehalte met -5,85 mmHg (95% CI -9,38 tot -2,33). De immuniteit verbeterde ook, waarbij het aantal CD4⁺ cellen steeg met +7,54 en de CD4⁺/CD8⁺ ratio verbeterde (beide P <0,001). Daarnaast was de ziekenhuisopname ongeveer 5,4 dagen korter (MD -5,39; 95% CI -7,82 tot -2,97). Concluderend tonen deze resultaten aan dat Tα1 helpt om de ademhalingscapaciteit te herstellen, de immuniteit te verbeteren en de hersteltijd tijdens COPD-exacerbaties te verkorten [3].

Helpt toekomstige verergeringen van COPD te voorkomen

Het gebruik van thymosine-α1 (Tα1) in combinatie met standaardzorg kan het risico op herhaalde exacerbaties van COPD verminderen. Zheng et al. (2008) bestudeerden 80 mensen met COPD en wezen hen willekeurig toe aan routinezorg of Tα1-injecties (1,6 mg subcutaan om de dag gedurende 10 doses). De met Tα1 behandelde patiënten hadden minder exacerbaties, kortere exacerbatieperioden en een sterkere immuunrespons, waaronder een verbeterd aantal CD4-cellen en een gezondere CD4/CD8-balans. Hoewel veranderingen in de longfunctie niet de belangrijkste focus van dit onderzoek waren, suggereert het lagere terugvalpercentage dat Tα1 kan helpen toekomstige COPD-aanvallen te voorkomen [4].

Beschermt de immuniteit en verbetert de resultaten van chemotherapie

Thymosine-α1 (Tα1) kan helpen om de immuunafweer in stand te houden en de werkzaamheid van chemotherapie bij gevorderde longkanker te verbeteren. Salvati et al. (1996) voerden een gecontroleerd fase II-onderzoek uit bij 22 patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Zij vergeleken chemotherapie met ifosfamide alleen met ifosfamide gegeven in combinatie met lage doses interferon-α en Tα1. De groep die de combinatie kreeg, behaalde een hogere tumorrespons (33% versus 10%), een significant langere tijd voor tumorprogressie (P = 0,0059) en significant minder bloedtoxiciteit (geen graad 3/4 voorvallen versus 50% in de groep die alleen chemotherapie kreeg). Belangrijk is dat immuuncellen, zoals CD4⁺, CD8⁺ en NK-cellen, stabiel bleven bij gebruik van Tα1 in combinatie met interferon-α, terwijl er een sterke afname was bij patiënten die alleen chemotherapie kregen. Deze resultaten suggereren dat Tα1 de gezondheid van het immuunsysteem ondersteunt en een effectievere en beter getolereerde behandeling van kanker mogelijk maakt [5].

Beschermt longen en immuuncellen in geval van longkanker

Thymosine-α1 (Tα1) kan behandelingsgerelateerde longschade verminderen en immuuncellen beschermen tijdens gecombineerde chemotherapie en radiotherapie. Liu et al. (2022) voerden een fase II-onderzoek uit, GASTO-1043, waarbij 69 patiënten met inoperabele lokaal gevorderde niet-kleincellige longkanker (LA-NSCLC) werden vergeleken met 69 gematchte controles. De patiënten kregen wekelijkse injecties met Tα1, te beginnen op de eerste dag van gelijktijdige chemoradiotherapie (CCRT) en gedurende twee maanden na de behandeling. Het CCRT-regime bestond uit wekelijks docetaxel 25 mg/m² en nedaplatin 25 mg/m², met bestralingsdoses van 51 Gy in 17 fracties of 40 Gy in 10 fracties, gevolgd door een boosterdosis van 15-24 Gy. De toevoeging van Tα1 verminderde het risico op matige tot ernstige radiatiepneumonitis (36,2% vs 53,6%, p = 0,040), voorkwam late milde pulmonale littekenvorming (0% vs 3,7%) en verminderde ernstige lymfopenie van 62,1% tot 19,1% (p < 0,001). Belangrijk is dat het laagste aantal lymfocyten hoger bleef voor Tα1 (0,51 vs 0,30 k/µL, p < 0,001) en dat gevaarlijk hoge niveaus van C-reactief proteïne (CRP ≥100 mg/L) minder vaak voorkwamen (13,8% vs 29,7%, p = 0,029). De darmmicroflora profielen bleven stabiel. Concluderend tonen de resultaten van deze studie aan dat Tα1 op een veilige manier longontsteking vermindert en immuunkracht behoudt tijdens intensieve chemoradiotherapie [6].

Vertraagt longontsteking die gepaard gaat met mechanische beademing en versnelt het herstel op de intensive care afdeling

Korte dagelijkse behandelingen met thymosine-α1 (Tα1) kunnen ernstig zieke patiënten helpen sneller te herstellen en tegelijkertijd het risico op vroege complicaties verminderen. Zhang et al. (2015) voerden een gerandomiseerde trial uit met 52 beademde patiënten, waarbij standaardzorg met en zonder Tα1 (1,6 mg subcutaan eenmaal daags gedurende zeven dagen) werd vergeleken. Hoewel het totale aantal gevallen van ventilatiegeassocieerde pneumonie (VAP) in beide groepen vergelijkbaar was, ontwikkelde de pneumonie zich later bij de met Tα1 behandelde patiënten (p <0,05). Bovendien verbleven deze patiënten minder dagen aan de beademing en op de intensive care (beide p < 0,05). Na drie en zeven dagen vertoonde hun immuunsysteem een sneller herstel, met hogere aantallen infectiebestrijdende cellen (CD3⁺ en CD4⁺), een gezondere CD4⁺/CD8⁺ balans, sterkere monocyt activiteit (HLA-DR) en lagere procalcitonine niveaus (alle p < 0,05). Concluderend betekent dit dat, zelfs zonder een vermindering van het totale aantal gevallen van longontsteking, Tα1 patiënten hielp hun immuunfunctie te herstellen en de intensive care sneller te verlaten [7].

Verbetert de ademhaling en verlicht luchtwegontsteking bij COPD

Het toevoegen van thymosine-α1 (Tα1) aan de standaardbehandeling kan mensen met chronisch obstructieve longziekte (COPD) helpen om beter te herstellen tijdens exacerbaties. Jia et al. (2015) voerden een gerandomiseerde trial uit met 84 patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen voor acute exacerbaties van COPD (AECOPD). De deelnemers ontvingen vier weken lang subcutaan Tα1 of placebo, samen met de routinetherapie. Degenen die werden behandeld met Tα1 hadden betere bloedzuurstof- (PaO₂) en kooldioxideniveaus (PaCO₂) (beide p < 0,01) en een betere longfunctie op spirometrie vergeleken met baseline en placebo. Immunologische studies toonden ook hogere CD4⁺ cel niveaus, verbeterde CD4⁺/CD8⁺ balans en hogere IFN-γ, terwijl schadelijke immuunsignalen zoals IL-4, IL-8 en leukotrieen B4 afnamen (alle p < 0,05-0,01). Deze resultaten suggereren dat Tα1 luchtwegontsteking kan verlichten, de immuunfunctie kan verbeteren en de ademhaling tijdens COPD exacerbaties kan verbeteren [8].

Vermindert longinfecties en ontstekingen na tracheotomie

Dagelijkse toediening van thymosine-α1 (Tα1) kan helpen longinfectie onder controle te houden en ontsteking te verminderen bij hoogrisicopatiënten op de intensive care na tracheotomie. Huang et al. (2006) wezen 42 ernstig zieke patiënten die een tracheotomie hadden ondergaan willekeurig toe aan een groep die zeven dagen lang eenmaal daags 1,6 mg Tα1 subcutaan kreeg toegediend of aan een groep die een zoutoplossing kreeg. De patiënten die Tα1 kregen, hadden minder longinfecties en significant lagere niveaus van witte bloedcellen, C-reactief proteïne (CRP), TNF-α en IL-6 (alle p < 0,05). Deze resultaten geven aan dat Tα1 helpt bij het reguleren van immuunreacties en bescherming biedt tegen ernstige infecties in deze kwetsbare groep [9].

Versterkt de infectiebeheersing en versnelt het herstel bij ernstige pneumonie met septikemie

Het toevoegen van thymosine-α1 (Tα1) aan vroegtijdige behandeling kan patiënten met ernstige longontsteking en sepsis helpen sneller te herstellen en de infectie beter te bestrijden. Chen et al. (2022) onderzochten 81 patiënten die allemaal standaard vroegtijdige zorg en intraveneus Xuebijing kruidenextract kregen. Ze vergeleken Xuebijing alleen met Xuebijing in combinatie met Tα1 (onderhuidse injecties; het exacte schema was niet volledig beschreven). Patiënten die Tα1 kregen, vertoonden een snellere verbetering in vitale functies zoals lichaamstemperatuur, ademhalingsfrequentie, hartslag en het aantal witte bloedcellen (alle p < 0,05). Daarnaast verbeterden de resultaten van de bloedgasometrie, werden lagere kooldioxideniveaus (PaCO₂) en een beter zuur-base-evenwicht geregistreerd. Markers van ontsteking, waaronder IL-6, TNF-α en CRP, daalden sterker, terwijl de eliminatie van bacteriën en de algehele respons op de behandeling hoger waren (beide p < 0,05). Deze resultaten suggereren dat de toevoeging van Tα1 het herstel kan versnellen en de infectiecontrole kan verbeteren bij ernstige pneumonie met sepsis [10].

Thymosine-α1 (Tα1) in experimentele modellen van longziekten

Preklinische studies met een breed scala aan diermodellen hebben aangetoond dat thymosine-α1 (Tα1) immuunreacties kan moduleren, ontstekingen kan verminderen en de longstructuur en -functie kan beschermen. Deze studies benadrukken het potentieel van thymosine-α1 om weefselschade te voorkomen of te verminderen, herstel te bevorderen en de ademhalingsfunctie te herstellen bij verschillende longziekten. Het kan het immuunsysteem helpen om kanker te bestrijden nadat het is verzwakt door chemotherapie. Garaci et al. (1990) testten een aanpak in drie stappen op muizen: een enkele hoge dosis cyclofosfamide (200 mg/kg) om de verdedigingsmechanismen van de tumor te remmen, gevolgd door Tα1 (200 µg/kg per dag gedurende vier dagen) en twee dagen later interferon-α/β (3 × 10⁴ IE/muis). Deze volgorde leidde tot bijna volledige krimp van de tumor, significant langere overleving en een sterke reactivering van natural killer (NK) cellen, die belangrijke tumordodende immuuncellen zijn. Tumoren raakten dicht opeengepakt met immuuncellen en wanneer NK-cellen werden geblokkeerd, verdwenen de voordelen. Deze resultaten tonen aan dat Tα1 een sterke anti-tumorimmuniteit kan herstellen na chemotherapie [11]. Daarnaast vatte Mao (2023) klinisch bewijs samen dat aantoont dat Tα1 de overleving na long- en leverkankerchirurgie kan verbeteren, het immuunsysteem kan beschermen tijdens chemoradiotherapie bij gevorderde longkanker en mogelijk het effect van moderne immuuntherapieën zoals checkpointremmers kan versterken, terwijl het darmgerelateerde bijwerkingen vermindert. Belangrijk is dat Tα1 tumorondersteunende immuuncellen omzet in actieve bestrijders, waardoor 'koude' tumoren veranderen in meer immuunresponsieve doelen en de door T-cellen geïnduceerde antitumorresponsen worden versterkt [12].

Bovendien kan het patiënten helpen gezond te blijven en kankertherapie beter te verdragen door meerdere organen te beschermen. Bellet et al. (2021) toonden in ziektemodellen aan dat Tα1 de darmbarrière herstelt, de intestinale en systemische immuniteit in balans brengt, de lever en alvleesklier beschermt en de metabole gezondheid verbetert. Hoewel het geen directe studie naar kanker is, kunnen dergelijke effecten mensen die een kankertherapie ondergaan helpen om complicaties te voorkomen en de kracht van de behandeling te behouden [13]. In een ander onderzoek behandelden Kharazmi-Khorassani en Asoodeh (2019) longkankercellen (A549) met thymosine-α1 (Tα1) in een concentratie van 3-48 µg/ml gedurende 24 uur. Dit vertraagde hun groei en beweging, verminderde de niveaus van schadelijke oxidatieve moleculen en versterkte natuurlijke antioxidantenzymen (catalase, SOD en GPx) zonder celdood te induceren. Deze bevindingen suggereren dat Tα1 de agressiviteit van kankercellen kan verminderen door ze te helpen beter om te gaan met oxidatieve stress [14].

Klinische onderzoeken bevestigen dat thymosine-α1 (Tα1) een veilige en nuttige aanvulling is op de standaardbehandeling van longkanker. Liu en Lu (2023) ontdekten dat toevoeging van Tα1 aan chemotherapie of chemoradiotherapie de algehele overleving verbetert en het risico op infectie vermindert. Bij gebruik na een operatie versnelt het de regeneratie van het immuunsysteem en verlengt het de tijd tot de tumor terugkeert. Tα1 bereikt dit door de anti-tumorimmuniteit te verbeteren, het aantal T-cellen dat tumorcellen doodt te verhogen en tumoren gevoeliger te maken voor immuunaanval. Het kan ook behandelingsgerelateerde bijwerkingen verminderen, waardoor patiënten de behandeling kunnen voortzetten en meer voordeel hebben van moderne medicijnen zoals immuuncheckpointremmers [15]. Daarnaast kan het longschade als gevolg van bestraling van de borstkas helpen verminderen zonder het risico op overlijden te verhogen. Yu et al. (2011) voerden een 24 weken durende studie uit bij muizen, waarbij drie groepen werden vergeleken: geen bestraling, alleen bestraling en bestraling plus Tα1. Muizen in de Tα1-groep kregen 1,6 mg/kg eenmaal daags subcutaan toegediend. Het sterftecijfer bleef vergelijkbaar in de groep die alleen bestraald werd en de groep die bestraald werd in combinatie met Tα1 (2/10 versus 3/14 op week 23-24). Er was echter een ophoping van vocht rond de longen (pleurale effusie) in de alleen bestraalde groep die niet optrad in de met Tα1 behandelde groep. Zowel op week 8 als op week 24 verminderde Tα1 de lekkage van longeiwitten, de totale infiltratie van immuuncellen en de ophoping van neutrofielen in vergelijking met alleen bestraling. Daarnaast verhoogde Tα1 de aanwezigheid van macrofagen op week 8 en verlaagde het de longfibrose scores later in het onderzoek. Deze resultaten suggereren dat Tα1 ontstekingen kan verminderen en littekenvorming na thoraxradiotherapie kan tegengaan zonder de overleving te beïnvloeden [16].

Bovendien kan het de werkzaamheid van chemotherapie en immuuntherapie aanzienlijk verhogen als ze na elkaar worden gebruikt. Mastino et al. (1992) testten een combinatieaanpak bij muizen met longkanker van Lewis. De dieren kregen een enkele hoge dosis cyclofosfamide (200 mg/kg), gevolgd door thymosine-α1 (Tα1) (200 µg/kg per dag gedurende vier dagen) en twee dagen later interleukine-2 (IL-2). Noch Tα1 noch IL-2 alleen, of zelfs niet in combinatie met chemotherapie, gaf dezelfde resultaten als het geven van beide medicijnen na de chemotherapie. De volledige sequentie verwijderde tumoren volledig in veel muizen, verlengde de overleving en induceerde een sterke tumordodende immuunrespons met intense infiltratie van lymfocyten in de tumoren. Verwijdering van CD4-, CD8- of natural killer (NK)-cellen of volledige immuunsuppressie deed het voordeel teniet, wat aantoonde dat deze immuuncellen essentieel waren voor het succes [17].

In SARS-CoV-2 infectie kan thymosine-α1 (Tα1) invloed hebben op de manier waarop SARS-CoV-2 luchtwegcellen binnendringt. Zhang et al. (2022) gebruikten menselijke luchtwegcelmodellen en ontdekten dat Tα1 het ACE2-eiwit, een belangrijke toegangsreceptor voor virussen zoals SARS-CoV-2, op dosisafhankelijke wijze verminderde (p <0,001). Het verlaagde ook de angiotensineniveaus (1-7), terwijl de niveaus van andere ACE-gerelateerde eiwitten stabiel bleven. Deze bevindingen suggereren dat Tα1 kan helpen om de virusinsleep in het ademhalingssysteem te beperken door de ACE/ACE2 pathway te moduleren [18]. Daarnaast toont het potentieel om de vorming en verspreiding van kanker te remmen. Moody (2007) testte dagelijkse toediening van Tα1 (0,4 mg/kg subcutaan) in verschillende kankermodellen. Bij A/J muizen blootgesteld aan chemische urethaan geïnduceerde longkanker, verminderde Tα1 het aantal longtumoren met 15-45% en vertraagde de groei van tumorcellen in laboratoriumexperimenten. In borstkankermodellen, waaronder ratten blootgesteld aan NMU en transgene muizen met SV40-geïnduceerde tumoren, verbeterde dagelijkse toediening van Tα1 de overleving en verminderde de tumorlast in zowel hormoonafhankelijke als hormoononafhankelijke tumoren. Deze resultaten geven aan dat Tα1 zowel direct op tumorcellen kan werken, waardoor hun groei wordt vertraagd, als indirect, door het verbeteren van de immuniteit om tumorvorming en -groei te voorkomen [19].

Thymosine-α1 (Tα1) biedt kankerpreventie op de lange termijn. Moody et al. (2000) voerden een ander langetermijnonderzoek uit bij A/J muizen met urethaan (400 mg/kg injectie) om longtumoren te induceren, gevolgd door dagelijkse toediening van Tα1 (0,4 mg/kg). Het aantal tumoren nam af met ongeveer 45% na 2,5 maand, 40% na 3 maanden en 17% na 4 maanden vergeleken met de controlegroep. Tα1 verhoogde ook de hoeveelheid witte bloedcellen, wat duidt op een sterkere immuunrespons. Interessant genoeg werden natuurlijke Tα1-achtige peptiden gedetecteerd in zowel normaal longweefsel als tumorweefsel, wat het bestaan van een ingebouwd afweersysteem in de long suggereert. Al met al laten deze resultaten zien dat Tα1 kanker op de lange termijn kan voorkomen door de immuniteit te versterken en direct in te werken op de longomgeving [20].

Thymosine-α1 (Tα1) in de behandeling van COVID-19

Thymosine-α1 (Tα1) lijkt de overmatige immuunrespons die wordt waargenomen bij COVID-19 weer in balans te brengen en patiënten te helpen sneller te herstellen en ernstige ziekteprogressie te voorkomen. Matteucci et al. (2020) bestudeerden de bloedcellen van mensen met bevestigde COVID-19 om te begrijpen hoe Tα1 de immuunactivatie beïnvloedt. Ze richtten zich op CD8⁺ T-cellen, die bij COVID-19 een sterke overexpressie van ontstekingsgerelateerde genen vertoonden, waardoor een 'cytokinestorm' werd gecreëerd. Toen deze cellen in het laboratorium werden behandeld met Tα1, nam de expressie van ontstekingsgenen af en verminderde de overactiviteit van een subset van CD8⁺ type "" cellen. Dit suggereert dat Tα1 een gezondere immuunbalans kan herstellen onder de extreme ontstekingsstress die werd waargenomen met COVID-19 [21]. Gebaseerd op dit immunomodulerende effect hebben klinische studies aangetoond dat Tα1 de resultaten voor gehospitaliseerde patiënten kan verbeteren. Wang et al. (2023) voerden een retrospectieve analyse uit van 338 patiënten met matige COVID-19 pneumonie, waarvan sommigen alleen de standaardbehandeling kregen, terwijl anderen thymalfascine (synthetische Tα1) kregen samen met de standaardbehandeling. Degenen die Tα1 kregen, hadden een korter verblijf in het ziekenhuis (p < 0,01), snellere verlichting van koorts en vermoeidheid en kleinere gebieden van longontsteking op CT-scans (p < 0,05). Daarnaast toonden bloedtests lagere ontstekingsmarkers (CRP en PCT). Multivariate analyse bevestigde dat thymalfascine onafhankelijk het risico op ziekteprogressie naar ernstige longontsteking verlaagde en patiënten hielp het virus sneller te verwijderen, vooral jongere volwassenen [22].

Het heeft ook voordelen voor patiënten die lijden aan de ernstigste vormen van COVID-19. Wu et al. (2020) onderzochten 334 ernstig zieke patiënten in acht ziekenhuizen in China. Deelnemers kregen Tα1 in een dosis van 1,6 mg subcutaan eenmaal daags of elke 12 uur gedurende meer dan vijf dagen, samen met standaardzorg. Belangrijk is dat de mortaliteit na 28 dagen significant lager was met Tα1 (P = 0,016), terwijl de mortaliteit na 60 dagen onveranderd was. Patiënten in de hoogste risicogroep, zoals patiënten ouder dan 64 jaar of patiënten met slechte indicatoren zoals een zeer laag aantal lymfocyten ( 3, APACHE II > 7) hadden het meeste voordeel. In deze groepen verlaagde Tα1 het risico op overlijden na 28 dagen (HR 0,11, p = 0,013) en verbeterde de oxygenatie (PaO₂/FiO₂, p = 0,036). Overlevenden bleven langer in het ziekenhuis, wat duidt op een verbeterde overleving in de kritieke fase [23]. Liu et al. (2020) evalueerden 76 patiënten met ernstige COVID-19 in twee ziekenhuizen in Wuhan en ontdekten dat Tα1 de mortaliteit verlaagde (11,11% vs 30,00%, p = 0,044). Het herstelde ook de lymfocytenspiegel, vooral bij oudere patiënten en patiënten met zeer lage lymfocytentallen bij aanvang. Tα1 verhoogde het aantal CD8⁺ en CD4⁺ T-cellen, verlaagde de niveaus van depletiemarkers (PD-1 en Tim-3) op CD8⁺ cellen en verhoogde het aantal T-celreceptor excisiecirkels (TRECs), een teken van nieuwe T-celproductie in de thymus. Degenen met een zeer laag aantal CD8⁺ (<400/µl) of CD4⁺ (<650/µl) cellen hadden het meeste voordeel. Al met al suggereren deze resultaten dat Tα1 niet alleen gevaarlijke ontstekingen vermindert, maar ook helpt bij de wederopbouw van infectiebestrijdende cellen, waardoor de overleving en het herstel in ernstige en kritieke gevallen van COVID-19 verbeteren [24].

Bovendien kan het patiënten met een mild verloop van COVID-19 helpen het virus sneller af te schudden en het ziekenhuis te verlaten, ook al lijkt het verergering van de ziekte of overlijden niet te voorkomen. Huang et al. (2021) analyseerden 1388 patiënten met een niet-ernstig beloop van COVID-19, waarvan 232 (16,7%) thymosine-α1 (Tα1) kregen in combinatie met standaardzorg, en 1156 (83,3%) alleen standaardzorg kregen. Na correctie voor risicofactoren bij aanvang waren er geen significante verschillen tussen de groepen wat betreft progressie naar ernstige ziekte (2,17% vs 2,71%) en overlijden (0,54% vs 0%). Patiënten die met Tα1 werden behandeld, scheidden het virus echter minder lang uit (mediaan 13 vs 16 dagen, p = 0,025) en verbleven korter in het ziekenhuis (14 vs 18 dagen, p < 0,001). Daarentegen vertoonden de duur van de symptomen en het antibioticagebruik geen significante verschillen. Deze resultaten suggereren dat, hoewel Tα1 de verergering van het milde beloop van COVID-19 niet voorkomt of de mortaliteit niet vermindert, het de virale eradicatie en het ziekenhuisontslag kan versnellen, waardoor de last voor de gezondheidszorg mogelijk wordt verminderd [25]. Het kan helpen om het risico op vroegtijdig overlijden te verlagen en ontstekingen te verminderen bij patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis met COVID-19. Wang e.a. (2022) onderzochten 95 patiënten die tussen 31 januari en 4 maart 2020 waren opgenomen in het derde ziekenhuis van Wuhan. Hiervan kregen er 31 Tα1 na opname en 64 niet. Op dag 28 was het sterftecijfer 35,5% in de Tα1-groep vergeleken met 28,1% in de controlegroep. Hoewel de initiële Kaplan-Meier overlevingscurves slechts een trend naar verbetering lieten zien, toonde multivariate Cox analyse een significant overlevingsvoordeel voor Tα1 (HR 0,15, 95% CI 0,04-0,55, p = 0,004) en verdere gewogen analyse bevestigde een verbeterde 28-dagen overleving (HR 0,45, 95% CI 0,25-0,84, p = 0,012). Factoren die in verband werden gebracht met een hoger risico op overlijden waren onder andere oudere leeftijd, chronische nierziekte, laag lymfocytgetal bij baseline en gebruik van methylprednisolon. Voor andere uitkomsten waren het aantal dagen zonder mechanische beademing en het lymfocytenherstel vergelijkbaar, maar de C-reactief proteïne (CRP) niveaus daalden meer met Tα1, wat een ontstekingsremmend effect liet zien. Het doseringsschema werd niet in detail beschreven. Concluderend suggereren deze resultaten dat Tα1 de vroege overleving kan verbeteren en ontstekingen kan verminderen bij gehospitaliseerde patiënten met COVID-19, zelfs als het de tijd van mechanische beademing niet verkort of het herstel van lymfocyten niet versnelt [26].

Bovendien lijkt thymosine-α1 (Tα1) de immuunrespons op SARS-CoV-2 nauwkeurig te reguleren zonder de T-celactiviteit te verminderen, en het effect is consistent voor alle leeftijdsgroepen. Espinar-Buitrago et al. (2023) voerden een in vitro studie uit met behulp van immuuncellen van zowel oudere (60-90 jaar) als jongere donoren. Ze ontdekten dat α1Thy (Tα1) activatiemarkers (CD40, CD80, TIM-3) verhoogde en de productie van TNF-α stimuleerde in plasmocytoïde dendritische cellen (pDC's). In gemengde culturen, waarin dendritische cellen T-cellen activeerden met virale peptiden, verminderde α1Thy de algehele productie van ontstekingsbevorderende cytokinen, maar behield het de T-celfunctie en multicytokineresponsen. Het verlaagde ook de CD40L-niveaus op CD8⁺ T-cellen en verhoogde de PD-1-niveaus op CD4⁺ T-cellen, wat bijdraagt aan de fijnafstemming van activeringsniveaus. Belangrijk is dat deze effecten vergelijkbaar waren bij zowel oudere als jongere donors, wat aantoont dat leeftijd het vermogen van Tα1 om de immuunbalans te herstellen niet beperkt. Deze bevindingen bevestigen dat Tα1 een potentiële therapeutische optie of vaccinversterker kan zijn in COVID-19, ook bij ouderen [27]. Bovendien kan het helpen bij het herstel van de immuunschade op lange termijn die wordt waargenomen in de acute gevolgen van SARS-CoV-2 (PASC of COVID op lange termijn). Minutolo et al. (2023) analyseerden bloedcellen van personen met langdurige COVID, een aandoening die wordt gekenmerkt door verlies van naïeve T- en B-cellen, expansie van T-geheugencellen en voortdurende activering van het immuunsysteem. Wanneer deze cellen ex vivo werden behandeld met Tα1, werd de pool van naïeve lymfocyten hersteld en de excessieve groei van geheugen T-cellen verminderd. Deze effecten waren het sterkst bij personen die ernstige acute COVID-19 hadden en ademhalingsondersteuning nodig hadden. Klinische observaties koppelden deze immunologische veranderingen aan verbeteringen in zowel systemische als psychiatrische symptomen van langdurige COVID. Bovendien zijn deze resultaten consistent met rapporten dat Tα1 de mortaliteit en opnameduur in acute COVID-19 vermindert door de T-cel immuniteit te herstellen. Concluderend suggereren de resultaten dat Tα1 kan helpen bij het corrigeren van langdurige immuundisregulatie in PASC en waardevol kan zijn als therapie na de acute fase van de infectie [28].

Het lijkt ook de immuunreconstitutie te versnellen en kan de resultaten verbeteren voor patiënten met ernstige COVID-19 en een verlaagd aantal lymfocyten. Shehadeh et al. (2023) voerden een prospectieve, open-label, gerandomiseerde pilotstudie uit bij 49 gehospitaliseerde COVID-19-patiënten met hypoxemie en lymfocytopenie. De deelnemers werden willekeurig toegewezen aan alleen standaardzorg of standaardzorg gecombineerd met thymalfascine (synthetisch Tα1). Hoewel het totale klinische herstelpercentage niet statistisch significant was, waren de trends in het voordeel van Tα1: onder degenen die bij aanvang zuurstof met lage stroomsnelheid nodig hadden, was de subdistribution hazard ratio (sHR) voor klinisch herstel 1,48 (95% CI 0,68-3,25), en onder degenen die zuurstof met hoge stroomsnelheid kregen was deze 1,28 (95% CI 0,35-4,63). Belangrijk is dat patiënten die zuurstof met lage stroming kregen en behandeld werden met Tα1 een 3,84-voudige toename in CD4⁺ T-celtellingen hadden van dag 1 tot dag 5 vergeleken met de controlegroep (p = 0,01), wat duidt op een snellere terugkeer van immuniteit. Er waren negen ernstige bijwerkingen in de Tα1-groep, maar geen daarvan was gerelateerd aan het geneesmiddel. Hoewel deze resultaten verkennend en kleinschalig zijn, suggereren ze dus dat Tα1 veilig de regeneratie van T-cellen kan bevorderen en kan bijdragen aan betere klinische resultaten bij hypoxemische en immuungecompromitteerde COVID-19-patiënten, wat moet worden bevestigd in grotere studies [29].

Andere onderzoeken hebben aangetoond dat thymosine-α1 (Tα1) het risico op overlijden bij matig tot ernstig COVID-19 kan verlagen, hoewel het effect op beademing en ziekenhuisopname onduidelijk blijft. Soeroto et al. (2023) voerden een systematische review en meta-analyse uit van acht studies bij mensen met matige tot ernstige of kritieke COVID-19. De gepoolde gegevens lieten een lagere mortaliteit zien met Tα1 in vergelijking met standaardzorg (RR 0,59, 95% CI 0,37-0,93, p = 0,02), ondanks een hoge inter-studievariabiliteit (I² = 84%). Daarentegen verminderde Tα1 de behoefte aan mechanische beademing niet significant (RR 0,83, 95% CI 0,48-1,44, p = 0,51) of verkortte de ziekenhuisopname niet (gemiddeld verschil +2,32 dagen; niet statistisch significant). Verdere analyse suggereerde dat het sterftevoordeel afhankelijk kan zijn van factoren zoals onderzoeksgrootte en geslacht van de patiënt. Dosering en schema's varieerden significant tussen studies. Over het geheel genomen suggereren deze resultaten dat Tα1 geassocieerd is met minder sterfgevallen, maar inconsistente resultaten laat zien wat betreft gebruik van beademing en verblijfsduur in het ziekenhuis, wat de noodzaak onderstreept van grote, gerandomiseerde onderzoeken van hoge kwaliteit om de rol en optimale dosering te verduidelijken [30]. Tuthill et al. (2023) voerden een gerandomiseerde pilotstudie uit onder 194 dialysepatiënten, waarbij ze werden toegewezen aan een groep die thymalfascine (Tα1) kreeg in een dosis van 1,6 mg subcutaan tweemaal per week gedurende acht weken, of aan een groep die geen Tα1 kreeg. De deelnemers werden gedurende vier maanden na de behandeling gevolgd. In juli 2022 waren er drie sterfgevallen in de Tα1-groep, vergeleken met zeven in de controlegroep, en ernstige COVID-19 complicaties traden iets minder vaak op (vijf versus zeven gevallen). De meeste deelnemers waren al gevaccineerd (91 Tα1; 76 controle). Voorlopige resultaten suggereerden een potentieel overlevingsvoordeel en een lagere ernst van de ziekte met Tα1, zonder nieuwe veiligheidsproblemen. Op het moment van schrijven waren de definitieve resultaten over antilichaamrespons en langetermijnresultaten nog niet bekend. Concluderend suggereren deze voorlopige gegevens dat profylactisch gebruik van Tα1 goed wordt verdragen en kan helpen om hoog-risico dialysepatiënten te beschermen tegen ernstige COVID-19 [31].

Dosering van thymosine-α1 (Tα1) bij longaandoeningen en COVID-19

In de onderzochte COVID-19- en SARS-CoV-2-studies was de klinische dosis thymosine-α1 (Tα1) 1,6 mg per subcutane (SC) injectie en werd het schema aangepast aan de klinische omstandigheden. In een multicentrisch cohort van kritisch zieke patiënten met COVID-19 werd Tα1 toegediend in 1,6 mg SC eenmaal daags (q.d.) of elke 12 uur (q12h) gedurende vijf dagen. In een gerandomiseerd proefonderzoek naar profylaxe bij patiënten met langdurige hemodialyse was het doseringsschema 1,6 mg SC tweemaal per week gedurende acht weken. 

De dosering van thymosine-α1 (Tα1) in COVID-19 was over het algemeen consistent met gepubliceerde studies. De meeste protocollen voor acute behandeling gebruikten een dosis van 1,6 mg die een- of tweemaal daags werd toegediend als onderdeel van korte behandelingscycli. Profylactische of onderhoudsregimes voor populaties met een hoog risico, zoals patiënten die langdurig worden gedialyseerd, gebruikten daarentegen meestal een dosis van 1,6 mg tweemaal per week gedurende meerdere weken. Dit schema weerspiegelt de manier waarop Tα1 is afgestemd op verschillende klinische behoeften, met een hogere frequentie bij acute ziekte en een lagere, vaste dosis bij profylaxe of immuunondersteuning.

Disclaimer

Dit artikel is geschreven voor educatieve doeleinden en is bedoeld om het bewustzijn over de stof in kwestie te vergroten. Het is belangrijk op te merken dat het artikel gaat over de stof in het algemeen - het is geen beschrijving van een specifiek product (chemisch reagens). We suggereren niet het gebruik van chemische reagentia op mensen - dit is bij wet verboden, om een product te kunnen gebruiken voor behandeling moet het geregistreerd zijn als geneesmiddel. De informatie in de tekst is gebaseerd op beschikbare wetenschappelijke studies en is niet bedoeld als medisch advies of om zelfmedicatie te bevorderen. De lezer moet een gekwalificeerde gezondheidsdeskundige raadplegen voor alle beslissingen over gezondheid en behandeling.

Referenties

1. Shi, F., Qiu, H., Yan, J., Ke, C. en Li, Y. (2024). Effecten van thymalfascine op myeloid-derived suppressor cells bij patiënten met niet-kleincellige longkanker. Amerikaans Tijdschrift voor Translationeel Onderzoek, 16(5), 1790-1797. https://doi.org/10.62347/QSWS7848 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38883367/
2. Wu, L., Luo, P. P., Tian, Y. H., Chen, L. Y. en Zhang, Y. L. (2022). Clinical efficacy of thymosin alfa 1 combined with multimodal chemotherapy and its effect on immune function of patients with pulmonary tuberculosis complicated by diabetes mellitus. Pakistaans Tijdschrift voor Medische Wetenschappen, 38(1), 179-184. https://doi.org/10.12669/pjms.38.1.4419. PMID: 35035422; PMCID: PMC8713191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35035422/
3. Cao, A., Feng, F. en Zhou, X. (2024). Thymosine alfa 1 in combinatie met standaardbehandeling van acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte: een systematische review en meta-analyse. Tijdschrift van het College van Artsen en Chirurgen Pakistan, 34(12), 1497–1507. https://doi.org/10.29271/jcpsp.2024.12.1497 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39648386/
4. Zheng, B., Cheng, D., Xu, G., Fan, L., Yang, Y. en Yang, W. (2008). Profylactisch effect van thymosine alfa 1 op acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 39(4), 588-590. PMID: 18798500 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18798500/
5. Salvati, F., Rasi, G., Portalone, L., Antilli, A. en Garaci, E. (1996). Combinatiebehandeling met thymosine alfa-1 en lage doses interferon alfa na ifosfamide voor niet-kleincellige longkanker: een gecontroleerde fase II-studie. Onderzoek naar kankerbestrijding, 16(2), 1001-1004. PMID: 8687090 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8687090/
6. Liu, F., Qiu, B., Xi, Y., Luo, Y., Luo, Q., Wu, Y., Chen, N., Zhou, R., Guo, J., Wu, Q., Xiong, M. en Liu, H. (2022). Efficacy of thymosin α1 in the treatment of radiation pneumonitis in patients with locally advanced non-small cell lung cancer treated with concurrent chemoradiotherapy: a phase 2 clinical trial (GASTO-1043). Internationaal Tijdschrift voor Stralingsoncologie, Biologie, Fysica, 114(3), 433-443. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2022.07.009. PMID: 35870709 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35870709/
7. Zhang, S., Li, K., Wang, Y., Ye, B., Pan, Y. en Shi, X. (2015). [Preventieve werking van thymosine alfa-1 tegen vroege longontsteking geassocieerd met mechanische beademing bij mechanisch beademde patiënten]. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 46(6), 957-959. PMID: 26867337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26867337/
8. Jia, Z., Feng, Z., Tian, R., Wang, Q. en Wang, L. (2015). Thymosine α1 gecombineerd met routinebehandeling onderdrukt ontstekingsreactie en verbetert kwaliteit van leven bij patiënten met AECOPD. Immunofarmacologie en immunotoxicologie, 37(4), 388-392. https://doi.org/10.3109/08923973.2015.1069837 (PMID: 26250523) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26250523/
9. Huang, D., Yang, M., Peng, W., Chen, X. en Chen, Z. (2006). Preventie en behandeling van longinfectie met thymosine alfa1 bij ernstig zieke patiënten na tracheotomie. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 26(1), 128-129. PMID: 16495194 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16495194/
10. Chen, Y., Zhou, L., Wang, J., Gu, T. en Li, S. (2022). Klinisch effect van Xuebijing gecombineerd met thymosine α1 bij patiënten met ernstige longontsteking gecompliceerd door sepsis en het effect op serum ontstekingsfactoren. Cellulaire en moleculaire biologie, 67(6), 228–235. https://doi.org/10.14715/cmb/2021.67.6.30 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35818192/
11. Garaci, E., Mastino, A., Pica, F. en Favalli, C. (1990). Combinatiebehandeling met thymosine alfa 1 en interferon na toediening van cyclofosfamide geneest Lewis longkanker bij muizen. Immunologie van kanker, immunotherapie, 32(3), 154-160. https://doi.org/10.1007/BF01771450 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2126987/
12. Mao, L. (2023). Thymosine alfa 1 - nieuwe toepassingen in het tijdperk van immuno-oncologie. Internationale Immunofarmacologie, 117, 109952. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109952 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36871535/
13. Bellet, M. M., Borghi, M., Pariano, M., Renga, G., Stincardini, C., D'Onofrio, F., Brancorsini, S., Garaci, E., Costantini, C. en Romani, L. (2021). Thymosine alfa 1 oefent gunstige extrapulmonale effecten uit bij mucoviscidose. Europees Tijdschrift voor Medicinale Chemie, 209, 112921. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112921 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33071052/
14. Kharazmi-Khorassani, J. en Asoodeh, A. (2019). Thymosine alfa-1; een natuurlijk peptide dat celproliferatie, celmigratie, reactieve zuurstofspecies niveaus remt en antioxidant enzymactiviteit bevordert in een menselijke long adenocarcinoom cellijn (A549). Milieutoxicologie, 34(8), 941-949. https://doi.org/10.1002/tox.22765https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31067016/ 
15. Liu, Y., & Lu, J. (2023). Werkingsmechanisme en klinische toepassing van thymosine bij de behandeling van longkanker. Grenzen in Immunologie, 14, 1237978. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1237978 【PMID: 37701432 | PMCID: PMC10493777】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37701432/
16. Yu, R., Sun, Y., Cai, Q., Li, Y. en Zhu, G. (2011). Effecten van thymosine alfa-1 op door straling veroorzaakte longontsteking. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 14(3), 187-193. https://doi.org/10.3779/j.issn.1009-3419.2011.03.02 【PMID: 21426658 | PMCID: PMC5999649.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21426658/ 
17. Mastino, A., Favalli, C., Grelli, S., Rasi, G., Pica, F., Goldstein, A. L. and Garaci, E. (1992). Combination therapy with thymosin alpha 1 enhances the antitumour effect of interleukin-2 with cyclophosphamide in the treatment of Lewis lung cancer in mice. Internationaal Tijdschrift voor Kanker, 50(3), 493-499. https://doi.org/10.1002/ijc.2910500327 【PMID: 1735618】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1735618/
18. Zhang, Y. H., Wang, W. Y., Pang, X. C., Wang, Z., Wang, C. Z., Zhou, H., Zheng, B. en Cui, Y. M. (2022). Thymosine-α1 bindt aan ACE en down-reguleert ACE2 expressie in menselijk luchtwegepitheel. Frontiers in Bioscience (speciale editie), 27(2), 48. https://doi.org/10.31083/j.fbl2702048 【PMID: 35226991】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35226991/
19. Moody, T. W. (2007). Thymosine alfa1 als chemopreventieve stof in long- en borstkanker. Annalen van de Academie van Wetenschappen van New York, 1112(1), 297-304. https://doi.org/10.1196/annals.1415.040 【PMID: 17567944】 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17567944/
20. Moody, T. W., Leyton, J., Zia, F., Tuthill, C., Badamchian, M. and Goldstein, A. L. (2000). Thymosine alpha1 heeft chemopreventieve effecten op de vorming van longadenomen in A/J muizen. Kankerbrieven, 155(2), 121-127. https://doi.org/10.1016/s0304-3835(00)00405-5 【PMID: 10822126】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10822126/
21. Matteucci, C., Minutolo, A., Balestrieri, E., Petrone, V., Fanelli, M., Malagnino, V., Ianetta, M., Giovinazzo, A., Barreca, F., Di Cesare, S., De Marco, P., Miele, M. T., Toschi, N., Mastino, A., Vallebona, P. S., Bernardini, S., Rogliani, P., Sarmati, L., Andreoni, M., Grelli, S., Garaci, E. (2020). Thymosine alpha 1 dempt cytokine storm in bloedcellen van patiënten met coronavirus 2019 ziekte. Open Forum Infectieziekten, 8(1), ofaa588. https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa588 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506065/
22. Wang, Z., Wang, C., Fei, X., Wu, H., Niu, P. en Shen, C. (2023). Thymalfascinetherapie versnelt revalidatie na COVID-19-geïnduceerde longontsteking door ontstekingsremmende mechanismen. Longontsteking, 15(1), 14. https://doi.org/10.1186/s41479-023-00116-6 【PMID: 37743481】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37743481/
23. Wu, M., Ji, J.-J., Zhong, L., Shao, Z.-Y., Xie, Q.-F., Liu, Z.-Y., Wang, C.-L., Su, L., Feng, Y.-W., Liu, Z.-F. en Yao, Y.-M. (2020). Thymosine α1 therapie in kritisch zieke patiënten met COVID-19: een multicenter retrospectieve cohortstudie. Internationale Immunofarmacologie, 88, 106873. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106873 【PMID: 32795897, PMCID: PMC7409727】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32795897/
24. Liu, Y., Pan, Y., Hu, Z., Wu, M., Wang, C., Feng, Z., Mao, C., Tan, Y., Liu, Y., Chen, L., Li, M., Wang, G., Yuan, Z., Diao, B., Wu, Y. en Chen, Y. (2020). Thymosine alfa 1 vermindert mortaliteit in ernstige coronavirus 2019-geïnduceerde ziekte door herstel van lymfocytopenie en regeneratie van uitgeputte T-cellen. Klinische infectieziekten, 71(16), 2150-2157. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa630 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32442287/
25. Huang, C., Fei, L., Xu, W., Li, W., Xie, X., Li, Q. en Chen, L. (2021). Evaluatie van de werkzaamheid van thymosine alfa 1 bij patiënten met milde COVID-19: een retrospectieve propensity-matched cohortstudie. Grenzen in de geneeskunde, 8, 664776. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.664776 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33968969/
26. Wang, T., Lin, Q., Xie, Y., Yang, L., Cao, S., Dong, H., Du, J. en Wang, R. (2022). Thymosine alfa 1 in de aanvullende behandeling van coronavirusziekte 2019: Een retrospectieve cohortstudie. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 34(5), 497-501. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121430-20211013-01478. PMID: 35728851 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35728851/
27. Espinar-Buitrago, M. S., Tarancon-Diez, L., Vazquez-Alejo, E., Magro-Lopez, E., Genebat, M., Romero-Candau, F., Leal, M. en Muñoz-Fernandez, M. A. (2023). Gebruik van alfa-1 thymosine als immunomodulator van de respons tegen SARS-Cov2. Immuniteit en veroudering, 20(1), 32. https://doi.org/10.1186/s12979-023-00351-x. PMID: 37408063; PMCID: PMC10320944. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37408063/
28. Minutolo, A., Petrone, V., Fanelli, M., Maracchioni, C., Giudice, M., Teti, E., Coppola, L., Sorace, C., Iannetta, M., Miele, M. T., Bernardini, S., Mastino, A., Sinibaldi Vallebona, P., Balestrieri, E., Andreoni, M., Sarmati, L., Grelli, S., Garaci, E. en Matteucci, C. (2023). Thymosine alfa 1 herstelt de immuunhomeostase in lymfocyten tijdens de acute gevolgen van SARS-CoV-2 infectie. Internationale Immunofarmacologie, 118, 110055. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110055 (Thymosine alfa-1 herstelt de immuunhomeostase in lymfocyten tijdens de acute gevolgen van een SARS-CoV-2-infectie). PMID: 36989892; PMCID: PMC10030336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36989892/
29. Shehadeh, F., Benitez, G., Mylona, E. K., Tran, Q. L., Tsikala-Vafea, M., Atalla, E., Kaczynski, M. en Mylonakis, E. (2023). A pilot study of thymalfascin (thymosin-α-1) in the treatment of hospitalised patients with hypoxaemia and lymphocytopenia due to coronavirus infection 2019. Tijdschrift voor besmettelijke ziekten, 227(2), 226-235. https://doi.org/10.1093/infdis/jiac362. PMID: 36056913; PMCID: PMC9494344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36056913/
30. Soeroto, A. Y., Suryadinata, H., Yanto, T. A. en Hariyanto, T. I. (2023). Efficacy of alpha-1 thymosin therapy in patients with moderate to critical COVID-19: a systematic review, meta-analysis and meta-regression. Inflammopharmacology, 31(6), 3317–3325. https://doi.org/10.1007/s10787-023-01354-2 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37845598/
31. Tuthill, C. W., Awad, A., Parrigon, M. en Ershler, W. B. (2023). A pilot study of Thymalfasin (Ta1) in the prevention of COVID-19 infection and complications in renal dialysis patients: a preliminary report. Internationale Immunofarmacologie, 117, 109950. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109950 (Effect van het geneesmiddel Thymalfasin op de activiteit van het SARS-CoV-2-virus in menselijke en muizencellen). PMID: 36881981; PMCID: PMC9977612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36881981/