Timosina-α1 en la salud pulmonar y COVID-19: rescate inmunitario, acción antiinflamatoria y recuperación

Descripción de los efectos potenciales de Thymosin-α1 basada en la literatura. (Esto no es una descripción del producto, descargo de responsabilidad en la parte inferior de la página).

La timosina-α1 (Tα1) es un péptido inmunorregulador que ha demostrado tener efectos terapéuticos en diversas enfermedades pulmonares e infecciones causadas por el SARS-CoV-2. En el sistema respiratorio, promueve sistemáticamente la inmunidad, proporcionando un control más eficaz de patógenos y tumores, al tiempo que reduce la inflamación perjudicial. 

Los estudios clínicos en exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), pacientes ventilados en la unidad de cuidados intensivos, cuidados posteriores a una traqueotomía, neumonía grave con sepsis y cáncer de pulmón tratado con quimioterapia o radioterapia indican que el Tα1 se asocia a una mejora del intercambio gaseoso y de la función pulmonar, a un menor número de infecciones o a su retraso, a una recuperación más rápida en la unidad de cuidados intensivos, a la protección frente a la disminución de linfocitos inducida por el tratamiento y a tasas más bajas de neumonitis por radiación. Estos beneficios se lograron sin introducir nuevos riesgos para la seguridad. Los estudios mecanísticos de las células de las vías respiratorias y las poblaciones de células inmunitarias respaldan estos resultados, demostrando que Tα1 puede aumentar la actividad ACE2/ACE, reequilibrar la activación de monocitos y células dendríticas, reducir las señales inflamatorias clave como TNF-α, IL-6 e IL-8, y restaurar la función de las células T aumentando las células CD4⁺ y CD8⁺ al tiempo que se reducen los marcadores de agotamiento.

En la COVID-19, la timosina-α1 (Tα1) ha mostrado efectos beneficiosos de apoyo en distintas fases de la enfermedad. En pacientes en estado crítico, los ciclos cortos de tratamiento se asocian a una menor mortalidad en 28 días y a una mejor oxigenación, especialmente en ancianos, personas con recuentos bajos de linfocitos u otras afecciones de alto riesgo. En los casos más leves, el Tα1 acorta el tiempo hasta la eliminación del virus y la estancia hospitalaria. Los resultados preliminares sobre COVID a largo plazo sugieren que puede ayudar a restaurar las reservas de linfocitos naïve, y los datos preliminares sobre profilaxis en pacientes en diálisis sugieren un buen perfil de seguridad y una posible protección frente a desenlaces graves.

Timosina-α1 (Tα1) en las enfermedades pulmonares humanas

Los estudios clínicos han demostrado el potencial terapéutico de la timosina-α1 (Tα1) en el tratamiento de una amplia gama de trastornos respiratorios. Los estudios en humanos sugieren que la Tα1 puede mejorar la función inmunitaria, reducir la inflamación, promover la regeneración pulmonar y mejorar los resultados del tratamiento en afecciones como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el cáncer de pulmón, la neumonía, la tuberculosis, el daño pulmonar relacionado con la sepsis y el daño pulmonar asociado al tratamiento del cáncer.

Restablece el equilibrio inmunitario en el cáncer de pulmón

La adición de timosina-α1 (Tα1) puede ayudar a reequilibrar el sistema inmunitario en personas con cáncer de pulmón. Shi et al (2024) realizaron un estudio de casos y controles en el que compararon a 50 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con 50 individuos sanos. Descubrieron que los pacientes tenían niveles significativamente más altos de células inmunosupresoras conocidas como células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) HLA-DR-CD14-CD33⁺ en comparación con los controles sanos (1,70 ± 0,52% frente a 0,51 ± 0,15%, P < 0,05). Tras la administración de timalfascina, el número de estas células supresoras de tumores disminuyó significativamente tanto en el tejido tumoral (1,65 ± 0,43% a 1,15 ± 0,50%, P < 0,05) como en el torrente sanguíneo (1,70 ± 0,52% a 0,59 ± 0,18%, P < 0,05). Estos resultados indican que Tα1 puede reducir la inmunosupresión inducida por el tumor y ayudar a restaurar un entorno inmunitario más equilibrado que favorezca el control del tumor [1].

Mejora los resultados a largo plazo del tratamiento de la tuberculosis 

La adición de timosina-α1 (Tα1) al tratamiento estándar de la tuberculosis (TB) puede mejorar los resultados a largo plazo de los pacientes que también padecen diabetes. Wu et al (2022) realizaron un ensayo aleatorizado en el que participaron 120 personas con tuberculosis pulmonar y diabetes, comparando la quimioterapia multimedicamentosa contra la tuberculosis con y sin Tα1. Después de seis meses, ambos grupos mostraron tasas similares de conversión del esputo, absorción de la lesión y cierre de la cavidad. Sin embargo, después de 12 meses, el grupo que recibió Tα1 logró un éxito significativamente mayor en las tres medidas (todas P < 0,05). Es importante destacar que los estudios inmunológicos mostraron que Tα1 aumentó el número de células que combaten la infección, como las células CD3⁺, las células CD4⁺ y las células asesinas naturales (NK), mientras que disminuyó el número de células CD8⁺, Th17 y Treg. Las citocinas también cambiaron a un perfil más fuertemente protector (Th1), con niveles más bajos de IL-4 y TNF-α y más altos de IL-2 e IFN-γ. Los efectos secundarios fueron comparables en ambos grupos, lo que indica que el Tα1 es un refuerzo inmunitario seguro y eficaz a largo plazo en pacientes con tuberculosis y diabetes [2].

Acelera la recuperación y mejora la respiración en EPOC

La timosina-α1 (Tα1) puede acelerar la recuperación y mejorar la función pulmonar durante las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En un metaanálisis de 39 ensayos clínicos con 3329 participantes, Cao et al (2024) descubrieron que añadir Tα1 al tratamiento habitual era más eficaz que la atención estándar sola. Las pruebas respiratorias mejoraron significativamente: El FEV₁ aumentó en +0,29 L (IC 95%: 0,26-0,32) y el cociente FEV₁/FVC aumentó en +6,24% (IC 95%: 3,83-8,65). Además, los niveles de oxígeno en sangre aumentaron en +7,24 mmHg (95% IC 3,42-11,07) y los niveles de dióxido de carbono disminuyeron en -5,85 mmHg (95% IC -9,38 a -2,33). La inmunidad también mejoró, con un aumento de +7,54 en los recuentos de células CD4⁺ y una mejora en la relación CD4⁺/CD8⁺ (ambos P < 0,001). Además, la estancia hospitalaria se redujo en aproximadamente 5,4 días (DM -5,39; IC 95% -7,82 a -2,97). En conclusión, estos resultados muestran que Tα1 ayuda a restaurar la capacidad respiratoria, mejorar la inmunidad y reducir el tiempo de recuperación durante las exacerbaciones de EPOC [3].

Ayuda a prevenir futuras exacerbaciones de la EPOC

El uso de timosina-α1 (Tα1) junto con la atención estándar puede reducir el riesgo de exacerbaciones repetidas de la EPOC. Zheng et al (2008) estudiaron a 80 personas con EPOC y las asignaron aleatoriamente a recibir atención habitual o inyecciones de Tα1 (1,6 mg por vía subcutánea en días alternos durante 10 dosis). Los pacientes tratados con Tα1 experimentaron menos exacerbaciones, periodos de exacerbación más cortos y respuestas inmunitarias más fuertes, incluidos mejores recuentos de células CD4 y un equilibrio CD4/CD8 más saludable. Aunque los cambios en la función pulmonar no eran el objetivo principal de este estudio, la menor tasa de recaídas sugiere que Tα1 puede ayudar a prevenir futuras crisis de EPOC [4].

Protege la inmunidad y mejora los resultados de la quimioterapia

La timosina-α1 (Tα1) puede contribuir a mantener las defensas inmunitarias y mejorar la eficacia de la quimioterapia en el cáncer de pulmón avanzado. Salvati et al (1996) realizaron un estudio controlado de fase II en el que participaron 22 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado. Compararon la quimioterapia con ifosfamida sola con ifosfamida administrada en combinación con dosis bajas de interferón-α y Tα1. El grupo que recibió la combinación logró una tasa de respuesta tumoral más elevada (33% frente a 10%), un tiempo significativamente mayor antes de la progresión tumoral (P = 0,0059) y una toxicidad sanguínea significativamente menor (ningún evento de grado 3/4 frente a 50% en el grupo que recibió quimioterapia sola). Es importante destacar que las células inmunitarias, como CD4⁺, CD8⁺ y células NK, se mantuvieron estables cuando se utilizó Tα1 en combinación con interferón-α, mientras que se produjo un fuerte descenso en los pacientes que recibieron quimioterapia sola. Estos resultados sugieren que Tα1 favorece la salud inmunitaria y permite un tratamiento del cáncer más eficaz y mejor tolerado [5].

Protege los pulmones y las células inmunitarias en caso de cáncer de pulmón

La timosina-α1 (Tα1) puede reducir el daño pulmonar relacionado con el tratamiento y proteger las células inmunitarias durante la quimioterapia y la radioterapia combinadas. Liu et al (2022) realizaron un estudio de fase II, GASTO-1043, en el que participaron 69 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado (LA-NSCLC) inoperable, comparándolos con 69 controles emparejados. Los pacientes recibieron inyecciones semanales de Tα1, comenzando el primer día de quimiorradioterapia concurrente (CCRT) y continuando durante dos meses después del tratamiento. El régimen de CCRT consistió en la administración semanal de docetaxel 25 mg/m² y nedaplatino 25 mg/m², con dosis de radiación de 51 Gy en 17 fracciones o 40 Gy en 10 fracciones, seguidas de una dosis de refuerzo de 15-24 Gy. La adición de Tα1 redujo el riesgo de neumonitis por radiación de moderada a grave (36,2% frente a 53,6%, p = 0,040), evitó la cicatrización pulmonar leve tardía (0% frente a 3,7%) y redujo la linfopenia grave de 62,1% a 19,1% (p < 0,001). Es importante destacar que el recuento más bajo de linfocitos siguió siendo mayor para los Tα1 (0,51 frente a 0,30 k/µL, p < 0,001) y los niveles peligrosamente elevados de proteína C reactiva (PCR ≥100 mg/L) fueron menos frecuentes (13,8% frente a 29,7%, p = 0,029). Los perfiles de microflora intestinal permanecieron estables. En conclusión, los resultados de este estudio muestran que Tα1 reduce de forma segura la inflamación pulmonar y preserva la fortaleza inmunitaria durante la quimiorradioterapia intensiva [6].

Retrasa la neumonía asociada a la ventilación mecánica y acelera la recuperación en la unidad de cuidados intensivos

Los tratamientos diarios breves con timosina-α1 (Tα1) pueden ayudar a los pacientes críticos a recuperarse más rápidamente y reducir el riesgo de complicaciones tempranas. Zhang et al (2015) llevaron a cabo un ensayo aleatorizado en el que participaron 52 pacientes conectados a un respirador artificial y en el que se comparó la atención estándar con y sin Tα1 (1,6 mg por vía subcutánea una vez al día durante siete días). Aunque el número total de casos de neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAV) fue similar en ambos grupos, la neumonía se desarrolló más tarde en los pacientes tratados con Tα1 (p < 0,05). Además, estos pacientes pasaron menos días con ventilación mecánica y en la unidad de cuidados intensivos (ambos p < 0,05). A los tres y siete días, sus sistemas inmunitarios mostraron una recuperación más rápida, con un mayor número de células que combatían la infección (CD3⁺ y CD4⁺), un equilibrio CD4⁺/CD8⁺ más saludable, una actividad monocitaria (HLA-DR) más fuerte y niveles de procalcitonina más bajos (todos p < 0,05). En conclusión, esto significa que, incluso sin una reducción del número total de casos de neumonía, el Tα1 ayudó a los pacientes a recuperar la función inmunitaria y a abandonar más rápidamente la unidad de cuidados intensivos [7].

Mejora la respiración y alivia la inflamación de las vías respiratorias en la EPOC

Añadir timosina-α1 (Tα1) al tratamiento estándar puede ayudar a las personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) a recuperarse mejor durante las exacerbaciones. Jia et al (2015) realizaron un ensayo aleatorizado en el que participaron 84 pacientes hospitalizados por exacerbaciones agudas de EPOC (AECOPD). Los participantes recibieron Tα1 subcutáneo durante cuatro semanas o placebo junto con la terapia habitual. Los tratados con Tα1 presentaron mejores niveles de oxígeno (PaO₂) y dióxido de carbono (PaCO₂) en sangre (ambos p < 0,01) y mejor función pulmonar en la espirometría en comparación con los valores iniciales y el placebo. Los estudios inmunológicos también mostraron mayores niveles de células CD4⁺, mejor equilibrio CD4⁺/CD8⁺ y mayor IFN-γ, mientras que las señales inmunitarias nocivas como IL-4, IL-8 y leucotrieno B4 disminuyeron (todas p < 0,05-0,01). Estos resultados sugieren que Tα1 puede aliviar la inflamación de las vías respiratorias, mejorar la función inmunitaria y mejorar la respiración durante las exacerbaciones de la EPOC [8].

Reduce las infecciones e inflamaciones pulmonares tras una traqueotomía

La administración diaria de timosina-α1 (Tα1) puede ayudar a controlar la infección pulmonar y reducir la inflamación en pacientes de alto riesgo en la unidad de cuidados intensivos tras una traqueotomía. Huang et al (2006) asignaron aleatoriamente a 42 pacientes críticos sometidos a traqueotomía a un grupo que recibió 1,6 mg de Tα1 por vía subcutánea una vez al día durante siete días o a un grupo que recibió solución salina. Los que recibieron Tα1 tuvieron menos infecciones pulmonares y niveles significativamente más bajos de glóbulos blancos, proteína C reactiva (PCR), TNF-α e IL-6 (todos p < 0,05). Estos resultados indican que Tα1 ayuda a regular las respuestas inmunitarias y a proteger frente a infecciones graves en este grupo vulnerable [9].

Refuerza el control de la infección y acelera la recuperación en casos de neumonía grave con septicemia

Añadir timosina-α1 (Tα1) al tratamiento precoz puede ayudar a los pacientes con neumonía grave y sepsis a recuperarse más rápidamente y combatir mejor la infección. Chen et al (2022) estudiaron a 81 pacientes que recibieron atención precoz estándar y extracto de hierbas Xuebijing intravenoso. Compararon Xuebijing solo con Xuebijing en combinación con Tα1 (inyecciones subcutáneas; el programa exacto no se describió por completo). Los pacientes que recibieron Tα1 mostraron una mejoría más rápida de los signos vitales, como la temperatura corporal, la frecuencia respiratoria, la frecuencia cardiaca y el recuento de glóbulos blancos (todos p < 0,05). Además, mejoraron los resultados de la gasometría sanguínea, se registraron niveles más bajos de dióxido de carbono (PaCO₂) y un mejor equilibrio ácido-base. Los marcadores de inflamación, incluidos la IL-6, el TNF-α y la PCR, descendieron de forma más acusada, mientras que la eliminación bacteriana y la respuesta global al tratamiento fueron mayores (ambas p < 0,05). Estos resultados sugieren que la adición de Tα1 puede acelerar la recuperación y mejorar el control de la infección en la neumonía grave con sepsis [10].

Timosina-α1 (Tα1) en modelos experimentales de enfermedad pulmonar

Los estudios preclínicos realizados con una amplia gama de modelos animales han demostrado que la timosina-α1 (Tα1) puede modular las respuestas inmunitarias, reducir la inflamación y proteger la estructura y la función pulmonares. Estos estudios ponen de relieve su potencial para prevenir o reducir el daño tisular, promover la reparación y restaurar la función respiratoria en diversas enfermedades pulmonares. Puede ayudar al sistema inmunitario a combatir el cáncer después de haber sido debilitado por la quimioterapia. Garaci et al (1990) probaron en ratones un enfoque en tres fases: una dosis única elevada de ciclofosfamida (200 mg/kg) para inhibir los mecanismos de defensa del tumor, seguida de Tα1 (200 µg/kg diarios durante cuatro días) y dos días después interferón-α/β (3 × 10⁴ UI/ratón). Esta secuencia provocó una reducción casi completa del tumor, una supervivencia significativamente mayor y una fuerte reactivación de las células natural killer (NK), que son células inmunitarias clave para destruir tumores. Los tumores se llenaron densamente de células inmunitarias y, cuando se bloquearon las células NK, desaparecieron los beneficios. Estos resultados demuestran que Tα1 puede restaurar una fuerte inmunidad antitumoral tras la quimioterapia [11]. Además, Mao (2023) resumió las pruebas clínicas que demuestran que Tα1 puede mejorar la supervivencia tras la cirugía del cáncer de pulmón e hígado, proteger el sistema inmunitario durante la quimiorradioterapia en el cáncer de pulmón avanzado y posiblemente potenciar el efecto de las inmunoterapias modernas, como los inhibidores de puntos de control, al tiempo que reduce los efectos secundarios relacionados con el intestino. Es importante destacar que Tα1 actúa convirtiendo las células inmunitarias de apoyo al tumor en combatientes activos, convirtiendo los tumores "fríos" en dianas más inmunes y potenciando las respuestas antitumorales inducidas por células T [12].

Además, puede ayudar a los pacientes a mantenerse sanos y tolerar mejor la terapia contra el cáncer al proteger múltiples órganos. Bellet et al (2021) demostraron en modelos de enfermedad que la Tα1 repara la barrera intestinal, equilibra la inmunidad intestinal y sistémica, protege el hígado y el páncreas y mejora la salud metabólica. Aunque no se trata de un estudio directo sobre el cáncer, estos efectos pueden ayudar a las personas sometidas a terapia oncológica a evitar complicaciones y mantener la fuerza del tratamiento [13]. En otro estudio, Kharazmi-Khorassani y Asoodeh (2019) trataron células de cáncer de pulmón (A549) con timosina-α1 (Tα1) a una concentración de 3-48 µg/ml durante 24 horas. Esto ralentizó su crecimiento y movimiento, redujo los niveles de moléculas oxidativas dañinas y mejoró las enzimas antioxidantes naturales (catalasa, SOD y GPx) sin inducir la muerte celular. Estos hallazgos sugieren que la Tα1 puede reducir la agresividad de las células cancerosas, ayudándolas a enfrentarse más eficazmente al estrés oxidativo [14].

Los ensayos clínicos confirman que la timosina-α1 (Tα1) es un complemento seguro y útil de los tratamientos estándar del cáncer de pulmón. Liu y Lu (2023) descubrieron que añadir Tα1 a la quimioterapia o a la quimiorradioterapia mejora la supervivencia global y reduce el riesgo de infección. Cuando se utiliza después de la cirugía, acelera la regeneración del sistema inmunitario y prolonga el tiempo hasta la recidiva tumoral. La Tα1 consigue este objetivo mejorando la inmunidad antitumoral, aumentando el número de linfocitos T que destruyen las células tumorales y haciendo que los tumores sean más sensibles al ataque inmunitario. También puede reducir los efectos secundarios relacionados con el tratamiento, ayudando a los pacientes a continuar la terapia y a beneficiarse más de los fármacos modernos, como los inhibidores del punto de control inmunitario [15]. Además, puede ayudar a reducir el daño pulmonar causado por la irradiación torácica sin aumentar el riesgo de muerte. Yu et al (2011) realizaron un estudio de 24 semanas en ratones, comparando tres grupos: sin irradiación, solo irradiación e irradiación más Tα1. Los ratones del grupo Tα1 recibieron 1,6 mg/kg una vez al día por vía subcutánea. Las tasas de mortalidad se mantuvieron similares en el grupo de sólo radioterapia y en el grupo que recibió radioterapia en combinación con Tα1 (2/10 frente a 3/14 en las semanas 23-24). Sin embargo, se produjo una acumulación de líquido alrededor de los pulmones (derrame pleural) en el grupo tratado únicamente con radioterapia que no se produjo en el grupo tratado con Tα1. Tanto en la semana 8 como en la 24, Tα1 redujo la fuga de proteínas pulmonares, la infiltración total de células inmunitarias y la acumulación de neutrófilos en comparación con la radioterapia sola. Además, Tα1 aumentó la presencia de macrófagos en la semana 8 y redujo las puntuaciones de fibrosis pulmonar más adelante en el estudio. Estos resultados sugieren que Tα1 puede atenuar la inflamación y reducir la cicatrización tras la radioterapia torácica sin afectar a la supervivencia [16].

Además, puede aumentar significativamente la eficacia de la quimioterapia y la inmunoterapia cuando se utilizan de forma secuencial. Mastino et al (1992) probaron un enfoque combinado en ratones con cáncer de pulmón de Lewis. Los animales recibieron una dosis única elevada de ciclofosfamida (200 mg/kg), seguida de timosina-α1 (Tα1) (200 µg/kg al día durante cuatro días) y, dos días después, interleucina-2 (IL-2). Ni la Tα1 ni la IL-2 utilizadas solas, ni siquiera en combinación con la quimioterapia, produjeron los mismos resultados que la administración de ambos fármacos después de la quimioterapia. La secuencia completa eliminó por completo los tumores en muchos ratones, prolongó la supervivencia e indujo una fuerte respuesta inmunitaria de destrucción tumoral con una intensa infiltración de linfocitos en el interior de los tumores. La eliminación de las células CD4, CD8 o asesinas naturales (NK) o la supresión inmunitaria completa eliminaron el beneficio, demostrando que estas células inmunitarias eran esenciales para el éxito [17].

En la infección por SARS-CoV-2, la timosina-α1 (Tα1) puede afectar a la forma en que el SARS-CoV-2 entra en las células de las vías respiratorias. Zhang et al (2022) utilizaron modelos de células de las vías respiratorias humanas y descubrieron que la Tα1 reducía la proteína ACE2, un importante receptor de entrada de virus como el SARS-CoV-2, de forma dependiente de la dosis (p < 0,001). También redujo los niveles de angiotensina (1-7), manteniendo estables los niveles de otras proteínas relacionadas con la ECA, pero se redujo la actividad global de la ECA. Estos hallazgos sugieren que la Tα1 puede ayudar a limitar la entrada viral en el sistema respiratorio modulando la vía ACE/ACE2 [18]. Además, muestra potencial para inhibir la formación y propagación del cáncer. Moody (2007) probó la administración diaria de Tα1 (0,4 mg/kg por vía subcutánea) en varios modelos de cáncer. En ratones A/J expuestos a cáncer de pulmón inducido por uretano químico, Tα1 redujo el número de tumores de pulmón en 15-45% y ralentizó el crecimiento de células tumorales en experimentos de laboratorio. En modelos de cáncer de mama, incluidas ratas expuestas a NMU y ratones transgénicos con tumores inducidos por SV40, la administración diaria de Tα1 mejoró la supervivencia y redujo la carga tumoral tanto en tumores hormonodependientes como hormonodependientes. Estos resultados indican que la Tα1 puede actuar tanto directamente sobre las células tumorales, frenando su crecimiento, como indirectamente, potenciando la inmunidad inmunitaria para prevenir la formación y el crecimiento de tumores [19].

La timosina-α1 (Tα1) proporciona beneficios a largo plazo en la prevención del cáncer. Moody et al (2000) realizaron otro estudio a largo plazo en ratones A/J utilizando uretano (400 mg/kg por inyección) para inducir tumores de pulmón, seguido de la administración diaria de Tα1 (0,4 mg/kg). El número de tumores disminuyó aproximadamente 45% después de 2,5 meses, 40% después de 3 meses y 17% después de 4 meses en comparación con el grupo de control. Tα1 también aumentó los niveles de glóbulos blancos, lo que sugiere una respuesta inmunitaria más fuerte. Curiosamente, se detectaron péptidos naturales similares a Tα1 tanto en el tejido pulmonar normal como en el tumoral, lo que sugiere la existencia de un sistema de defensa incorporado en el pulmón. En conjunto, estos resultados demuestran que Tα1 puede prevenir el cáncer a largo plazo mejorando la inmunidad y actuando directamente en el entorno pulmonar [20].

Timosina-α1 (Tα1) en el tratamiento de COVID-19

La timosina-α1 (Tα1) parece reequilibrar la respuesta inmunitaria excesiva observada en la COVID-19, al tiempo que ayuda a los pacientes a recuperarse más rápidamente y evitar la progresión grave de la enfermedad. Matteucci et al (2020) estudiaron las células sanguíneas de personas con COVID-19 confirmada para comprender cómo la Tα1 afecta a la activación inmunitaria. Se centraron en las células T CD8⁺, que en COVID-19 mostraban una fuerte sobreexpresión de genes relacionados con la inflamación, creando un patrón de "tormenta de citoquinas". Cuando estas células se trataron con Tα1 en el laboratorio, disminuyó la expresión de genes inflamatorios y se redujo la hiperactividad de un subconjunto de células CD8⁺ de tipo " ". Esto sugiere que Tα1 puede restaurar un equilibrio inmunológico más saludable bajo el estrés inflamatorio extremo observado con COVID-19 [21]. Basándose en este efecto inmunomodulador, los estudios clínicos han demostrado que Tα1 puede mejorar los resultados de los pacientes hospitalizados. Wang et al (2023) llevaron a cabo un análisis retrospectivo de 338 pacientes con neumonía moderada por COVID-19, algunos de los cuales recibieron únicamente atención estándar, mientras que otros recibieron timalfascina (Tα1 sintética) junto con el tratamiento estándar. Los que recibieron Tα1 tuvieron una estancia hospitalaria más corta (p < 0,01), un alivio más rápido de la fiebre y la fatiga y áreas más pequeñas de neumonía en las tomografías computarizadas (p < 0,05). Además, los análisis de sangre mostraron marcadores inflamatorios más bajos (PCR y PCT). El análisis multivariante confirmó que la timalfascina reducía de forma independiente el riesgo de progresión de la enfermedad a neumonía grave y ayudaba a los pacientes a eliminar el virus con mayor rapidez, especialmente a los adultos más jóvenes [22].

También muestra beneficios para los pacientes que padecen las formas más graves de COVID-19. Wu et al (2020) estudiaron a 334 pacientes en estado crítico en ocho hospitales de China. Los participantes recibieron Tα1 a una dosis de 1,6 mg por vía subcutánea una vez al día o cada 12 horas durante más de cinco días junto con la atención estándar. Cabe destacar que la mortalidad a los 28 días fue significativamente menor con Tα1 (p = 0,016), mientras que la mortalidad a los 60 días no varió. Los pacientes del grupo de mayor riesgo, como los mayores de 64 años o los que mostraban malos indicadores como recuentos de linfocitos muy bajos ( 3, APACHE II > 7) fueron los que más se beneficiaron. En estos grupos, Tα1 redujo el riesgo de muerte a los 28 días (HR 0,11, p = 0,013) y mejoró la oxigenación (PaO₂/FiO₂, p = 0,036). Los supervivientes tendieron a permanecer más tiempo en el hospital, lo que refleja una mejor supervivencia en la fase crítica [23]. De forma similar, Liu et al (2020) evaluaron a 76 pacientes con COVID-19 grave en dos hospitales de Wuhan y descubrieron que Tα1 reducía la mortalidad (11,11% frente a 30,00%, p = 0,044). También restableció los niveles de linfocitos, especialmente en pacientes de edad avanzada y en aquellos con recuentos de linfocitos muy bajos al inicio del estudio. Tα1 aumentó el número de células T CD8⁺ y CD4⁺, disminuyó los niveles de marcadores de agotamiento (PD-1 y Tim-3) en las células CD8⁺ y aumentó el número de círculos de escisión de receptores de células T (TREC), un signo de producción de nuevas células T en el timo. Las personas con recuentos muy bajos de células CD8⁺ (<400/µl) o CD4⁺ (<650/µl) fueron las más beneficiadas. En conjunto, estos resultados sugieren que Tα1 no sólo alivia la inflamación peligrosa, sino que también ayuda a reconstruir las células que combaten la infección, mejorando la supervivencia y la recuperación en casos graves y críticos de COVID-19 [24].

Además, puede ayudar a los pacientes con un curso leve de COVID-19 a eliminar el virus más rápidamente y abandonar el hospital, aunque no parece prevenir el empeoramiento de la enfermedad o la muerte. Huang et al (2021) analizaron a 1388 pacientes con un curso no grave de COVID-19, de los cuales 232 (16,7%) recibieron timosina-α1 (Tα1) junto con la atención estándar, y 1156 (83,3%) recibieron atención estándar sola. Tras ajustar por factores de riesgo basales, no hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto a progresión a enfermedad grave (2,17% frente a 2,71%) y muerte (0,54% frente a 0%). Sin embargo, los pacientes tratados con Tα1 eliminaron virus durante menos tiempo (mediana de 13 frente a 16 días, p = 0,025) y tuvieron una estancia hospitalaria más corta (14 frente a 18 días, p < 0,001). En cambio, la duración de los síntomas y el uso de antibióticos no mostraron diferencias significativas. Estos resultados sugieren que, aunque la Tα1 no previene el empeoramiento del curso leve de la COVID-19 ni reduce la mortalidad, puede acelerar la erradicación viral y el alta hospitalaria, reduciendo potencialmente la carga para los sistemas sanitarios [25]. Puede ayudar a disminuir el riesgo de muerte prematura y reducir la inflamación en pacientes hospitalizados por COVID-19. Wang et al (2022) estudiaron a 95 pacientes ingresados en el Tercer Hospital de Wuhan entre el 31 de enero y el 4 de marzo de 2020. De ellos, 31 recibieron Tα1 tras el ingreso y 64 no. En el día 28, la tasa de mortalidad fue de 35,5% en el grupo de Tα1 en comparación con 28,1% en el grupo de control. Aunque las curvas iniciales de supervivencia de Kaplan-Meier sólo mostraron una tendencia a la mejoría, el análisis multivariante de Cox mostró una ventaja significativa en la supervivencia para el Tα1 (HR 0,15; 95%; IC: 0,04-0,55; p = 0,004) y el análisis ponderado posterior confirmó la mejoría en la supervivencia a 28 días (HR 0,45; 95%; IC: 0,25-0,84; p = 0,012). Los factores asociados con un mayor riesgo de muerte fueron la edad avanzada, la enfermedad renal crónica, un recuento bajo de linfocitos al inicio del estudio y el uso de metilprednisolona. Para otros resultados, el número de días sin ventilación mecánica y la recuperación de linfocitos fueron similares, pero los niveles de proteína C reactiva (PCR) disminuyeron más con Tα1, lo que muestra un efecto antiinflamatorio. No se describió en detalle el régimen de dosificación. En conclusión, estos resultados sugieren que Tα1 puede mejorar la supervivencia temprana y reducir la inflamación en pacientes hospitalizados con COVID-19, aunque no acorte el tiempo de ventilación mecánica ni acelere la recuperación linfocitaria [26].

Además, la timosina-α1 (Tα1) parece regular con precisión la respuesta inmunitaria al SARS-CoV-2 sin reducir la actividad de las células T, y su efecto es constante en todos los grupos de edad. Espinar-Buitrago et al (2023) realizaron un estudio in vitro utilizando células inmunitarias de donantes tanto de edad avanzada (60-90 años) como más jóvenes. Descubrieron que α1Thy (Tα1) aumentaba los marcadores de activación (CD40, CD80, TIM-3) y estimulaba la producción de TNF-α en células dendríticas plasmocitoides (pDC). En cultivos mixtos, en los que las células dendríticas activaron las células T con péptidos virales, α1Thy redujo la producción global de citoquinas inflamatorias, pero preservó la función de las células T y las respuestas multicitoquinas. También redujo los niveles de CD40L en las células T CD8⁺ y aumentó los niveles de PD-1 en las células T CD4⁺, ayudando a afinar los niveles de activación. Es importante destacar que estos efectos fueron similares en donantes jóvenes y mayores, lo que demuestra que la edad no limitó la capacidad de Tα1 para restaurar el equilibrio inmunitario. Estos hallazgos confirman que Tα1 puede ser una opción terapéutica potencial o un potenciador de vacunas en COVID-19, incluso en ancianos [27]. Además, puede ayudar a reparar el daño inmunitario a largo plazo observado en las secuelas agudas del SARS-CoV-2 (PASC o COVID a largo plazo). Minutolo et al (2023) analizaron células sanguíneas de individuos con COVID a largo plazo, una afección caracterizada por la pérdida de células T y B ingenuas, la expansión de células T de memoria y la activación continua del sistema inmunitario. Cuando estas células se trataron con Tα1 ex vivo, se restableció el conjunto de linfocitos ingenuos y se redujo el crecimiento excesivo de células T de memoria. Estos efectos fueron más intensos en los individuos que padecían COVID-19 aguda grave y requerían asistencia respiratoria. Las observaciones clínicas relacionaron estos cambios inmunológicos con mejoras en los síntomas sistémicos y psiquiátricos de la COVID a largo plazo. Además, estos resultados concuerdan con los informes que indican que la Tα1 reduce la mortalidad y el tiempo de hospitalización en la COVID-19 aguda al restaurar la inmunidad de las células T. En conclusión, los resultados sugieren que Tα1 puede ayudar a corregir la desregulación inmunitaria a largo plazo en la COVID y puede ser valioso como terapia más allá de la fase aguda de la infección [28].

También parece acelerar la reconstitución inmunitaria y puede mejorar los resultados de los pacientes con COVID-19 grave y recuentos linfocitarios reducidos. Shehadeh et al (2023) realizaron un estudio piloto prospectivo, abierto y aleatorizado en el que participaron 49 pacientes hospitalizados por COVID-19 con hipoxemia y linfocitopenia. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir atención estándar sola o atención estándar combinada con timalfascina (Tα1 sintética). Aunque la tasa global de recuperación clínica no fue estadísticamente significativa, las tendencias fueron favorables a la Tα1: entre los que precisaron oxígeno de bajo flujo al inicio del estudio, la hazard ratio de subdistribución (sHR) para la recuperación clínica fue de 1,48 (IC 95%: 0,68-3,25), y entre los que recibieron oxígeno de alto flujo fue de 1,28 (IC 95%: 0,35-4,63). Es importante destacar que los pacientes que recibieron oxígeno a bajo flujo y fueron tratados con Tα1 presentaron un aumento de 3,84 veces en los recuentos de células T CD4⁺ desde el día 1 hasta el día 5 en comparación con el grupo de control (p = 0,01), lo que indica un retorno más rápido de la inmunidad. Se produjeron nueve acontecimientos adversos graves en el grupo Tα1, pero ninguno de ellos estaba relacionado con el fármaco. Por lo tanto, aunque estos resultados son exploratorios y a pequeña escala, sugieren que Tα1 puede promover con seguridad la regeneración de células T y contribuir a mejores resultados clínicos en pacientes COVID-19 hipoxémicos e inmunocomprometidos, lo que requiere confirmación en estudios más amplios [29].

Otros estudios han demostrado que la timosina-α1 (Tα1) puede reducir el riesgo de muerte en la COVID-19 de moderada a grave, aunque su efecto sobre la ventilación y la estancia hospitalaria sigue sin estar claro. Soeroto et al (2023) realizaron una revisión sistemática y un metanálisis de ocho estudios en personas con COVID-19 moderada a grave o crítica. Los datos agrupados mostraron una menor mortalidad con Tα1 en comparación con la atención estándar (RR 0,59; IC 95%: 0,37-0,93; p = 0,02), a pesar de la elevada variabilidad entre estudios (I² = 84%). Por el contrario, el Tα1 no redujo significativamente la necesidad de ventilación mecánica (RR 0,83; IC 95%: 0,48-1,44; p = 0,51) ni acortó la estancia hospitalaria (diferencia media +2,32 días; no estadísticamente significativa). Análisis adicionales sugirieron que el beneficio en la mortalidad puede depender de factores como el tamaño del estudio y el sexo del paciente. La dosis y los horarios variaron significativamente entre los estudios. En general, estos resultados indican que la Tα1 se asocia a menos muertes, pero muestra resultados inconsistentes en cuanto al uso de ventilación y la duración de la estancia hospitalaria, lo que subraya la necesidad de ensayos aleatorizados amplios y de alta calidad para aclarar su papel y la dosificación óptima [30]. Además, parece prometedor como opción profiláctica para pacientes en hemodiálisis de larga duración, que son un grupo con especial riesgo de COVID-19 grave. Tuthill et al . (2023) realizaron un estudio piloto aleatorizado con 194 pacientes en diálisis, asignándolos a un grupo que recibía timalfascina (Tα1) a una dosis de 1,6 mg por vía subcutánea dos veces por semana durante ocho semanas o a un grupo que no recibía Tα1. Se realizó un seguimiento de los participantes durante cuatro meses después del tratamiento. En julio de 2022, hubo tres muertes en el grupo de Tα1, frente a siete en el grupo de control, y las complicaciones graves de COVID-19 se produjeron con una frecuencia ligeramente menor (cinco frente a siete casos). La mayoría de los participantes ya estaban vacunados (91 Tα1; 76 control). Los resultados preliminares sugirieron un posible beneficio para la supervivencia y una menor gravedad de la enfermedad con Tα1, sin nuevos problemas de seguridad. En el momento de redactar este informe, aún se esperaban los resultados definitivos sobre la respuesta de anticuerpos y los resultados a largo plazo. En conclusión, estos datos preliminares sugieren que el uso profiláctico de Tα1 es bien tolerado y puede ayudar a proteger a los pacientes en diálisis de alto riesgo de COVID-19 grave [31].

Dosificación de timosina-α1 (Tα1) en enfermedades pulmonares y COVID-19

En los estudios COVID-19 y SARS-CoV-2 revisados, siempre que se administró la dosis clínica de timosina-α1 (Tα1), fue de 1,6 mg por inyección subcutánea (SC), y la pauta se ajustó según las condiciones clínicas. En una cohorte multicéntrica de pacientes críticos con COVID-19, se administró Tα1 a 1,6 mg SC una vez al día (q.d.) o cada 12 horas (q12h) durante cinco días. En un estudio piloto aleatorizado de profilaxis en pacientes sometidos a hemodiálisis de larga duración, la pauta posológica fue de 1,6 mg SC dos veces por semana durante ocho semanas. 

La dosificación de timosina-α1 (Tα1) en COVID-19 fue en general coherente con los estudios publicados. La mayoría de los protocolos de tratamiento agudo utilizaron una dosis de 1,6 mg administrada una o dos veces al día como parte de ciclos de tratamiento cortos. En cambio, los regímenes profilácticos o de mantenimiento para poblaciones de alto riesgo, como los pacientes en diálisis a largo plazo, utilizaron normalmente una dosis de 1,6 mg dos veces por semana durante varias semanas. Este régimen refleja la forma en que la Tα1 se adapta a las distintas necesidades clínicas, con una frecuencia más alta en la enfermedad aguda y una dosis fija más baja en la profilaxis o el apoyo inmunitario.

Descargo de responsabilidad

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