Timozīns-α1 plaušu veselībā un COVID-19: imūnsistēmas glābšana, pretiekaisuma darbība un atveseļošanās

Timozīna-α1 iespējamās iedarbības apraksts, pamatojoties uz literatūras datiem. (Tas nav produkta apraksts, atruna ir lapas apakšā)

Timozīns-α1 (Tα1) ir imūnregulējošs peptīds, kam ir pierādīta terapeitiska iedarbība dažādu plaušu slimību un SARS-CoV-2 izraisītu infekciju gadījumā. Elpošanas sistēmā tas konsekventi veicina imunitāti, nodrošinot efektīvāku patogēnu un audzēju kontroli, vienlaikus samazinot kaitīgo iekaisumu. 

Klīniskajos pētījumos hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) paasinājumu gadījumā, pacientiem, kas tiek ventilēti intensīvās terapijas nodaļā, pēc traheostomas, smagas pneimonijas ar sepsi un plaušu vēža, kas ārstēts ar ķīmijterapiju vai staru terapiju, gadījumā norādīts. ka Tα1 ir saistīts ar labāku gāzu apmaiņu un plaušu funkciju, mazāku vai aizkavētu infekciju skaitu, ātrāku atveseļošanos intensīvās terapijas nodaļā, aizsardzību pret ārstēšanas izraisītu limfocītu skaita samazināšanos un zemāku radiācijas pneimonīta biežumu. Šīs priekšrocības tika panāktas, neradot jaunus drošības riskus. Mehāniski elpceļu šūnu un imūno šūnu populāciju pētījumi apstiprina šos rezultātus, pierādot, ka Tα1 var palielināt ACE2/ACE aktivitāti, atjaunot monocītu un dendrītšūnu aktivācijas līdzsvaru, samazināt galvenos iekaisuma signālus, piemēram, TNF-α, IL-6 un IL-8, un atjaunot T šūnu funkciju, palielinot CD4⁺ un CD8⁺ šūnu skaitu, vienlaikus samazinot izsīkuma marķierus.

COVID-19 gadījumā timozīna-α1 (Tα1) labvēlīga atbalstoša iedarbība dažādās slimības stadijās. Kritiski slimiem pacientiem īsi ārstēšanas cikli ir saistīti ar mazāku mirstību 28 dienu laikā un labāku skābekļa nodrošinājumu, īpaši gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar zemu limfocītu skaitu vai citiem augsta riska stāvokļiem. Vieglākos gadījumos Tα1 samazina vīrusa eliminācijas laiku un uzturēšanos slimnīcā. Provizoriskie rezultāti par ilgtermiņa COVID liecina, ka tas var palīdzēt atjaunot naivās limfocītu rezerves, un provizoriskie dati par profilaksi dialīzes pacientiem liecina par labu drošības profilu un iespējamu aizsardzību pret smagām sekām.

Timozīns-α1 (Tα1) cilvēka plaušu slimībās

Klīniskajos pētījumos ir pierādīts timozīna-α1 (Tα1) terapeitiskais potenciāls dažādu elpošanas traucējumu ārstēšanā. Pētījumi ar cilvēkiem liecina, ka Tα1 var uzlabot imūnsistēmas darbību, mazināt iekaisumu, veicināt plaušu reģenerāciju un uzlabot ārstēšanas rezultātus, piemēram, hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS), plaušu vēža, pneimonijas, tuberkulozes, sepses izraisītu plaušu bojājumu un ar vēža ārstēšanu saistītu plaušu bojājumu gadījumos.

Atjauno imūnsistēmas līdzsvaru plaušu vēža gadījumā

Timozīna-α1 (Tα1) pievienošana var palīdzēt atjaunot imūnsistēmas līdzsvaru cilvēkiem ar plaušu vēzi. Shi et al (2024) veica gadījumu kontroles pētījumu, kurā salīdzināja 50 pacientus ar nesmalto šūnu plaušu vēzi (NSCLC) ar 50 veseliem cilvēkiem. Viņi atklāja, ka pacientiem bija ievērojami augstāks imunitāti nomācošo šūnu, kas pazīstamas kā HLA-DR-CD14-CD14-CD33⁺ mieloīdu izcelsmes nomācošās šūnas (MDSC), līmenis salīdzinājumā ar veselām kontrolēm (1,70 ± 0,52% pret 0,51 ± 0,15%, P < 0,05). Pēc timalfascīna ievadīšanas šo audzēju nomācošo šūnu skaits ievērojami samazinājās gan audzēja audos (1,65 ± 0,43% līdz 1,15 ± 0,50%, P < 0,05), gan asinsritē (1,70 ± 0,52% līdz 0,59 ± 0,18%, P < 0,05). Šie rezultāti liecina, ka Tα1 var samazināt audzēja izraisītu imūnsupresiju un palīdzēt atjaunot līdzsvarotāku imūno vidi, kas veicina audzēja kontroli [1].

Uzlabo tuberkulozes ārstēšanas ilgtermiņa rezultātus 

Timozīna-α1 (Tα1) pievienošana standarta tuberkulozes (TB) terapijai var uzlabot ilgtermiņa rezultātus pacientiem, kuriem ir arī diabēts. Wu et al (2022) veica randomizētu pētījumu, kurā piedalījās 120 cilvēki ar plaušu tuberkulozi un diabētu, salīdzinot daudzu zāļu tuberkulozes ķīmijterapiju ar un bez Tα1. Pēc sešiem mēnešiem abās grupās bija līdzīgi krēpu pārveidošanās, bojājumu absorbcijas un dobuma slēgšanās rādītāji. Tomēr pēc 12 mēnešiem grupa, kas saņēma Tα1, visos trīs rādītājos sasniedza ievērojami lielāku panākumu (visi P < 0,05). Svarīgi, ka imunoloģiskie pētījumi parādīja, ka Tα1 palielināja infekcijas apkarošanas šūnu, piemēram, CD3⁺ šūnu, CD4⁺ šūnu un dabisko killer (NK) šūnu skaitu, vienlaikus samazinot CD8⁺, Th17 un Treg šūnu skaitu. Arī citokīnu profils mainījās uz spēcīgāk aizsargājošu (Th1) profilu ar zemāku IL-4 un TNF-α līmeni un augstāku IL-2 un IFN-γ līmeni. Blakusparādības abās grupās bija salīdzināmas, kas liecina, ka Tα1 ir drošs un efektīvs ilgtermiņa imūnās sistēmas pastiprinātājs pacientiem ar tuberkulozi un diabētu [2].

Paātrina atveseļošanos un uzlabo elpošanu HOPS gadījumā.

Timozīns-α1 (Tα1) var paātrināt atveseļošanos un uzlabot plaušu funkciju hroniskas obstruktīvas plaušu slimības (HOPS) akūtu paasinājumu laikā. Cao et al (2024), veicot 39 klīnisko pētījumu metaanalīzi, kuros piedalījās 3329 dalībnieki, konstatēja, ka Tα1 pievienošana parastajai terapijai ir efektīvāka nekā tikai standarta aprūpe. Ievērojami uzlabojās elpošanas testi: FEV₁ palielinājās par +0,29 L (95% CI 0,26-0,32) un FEV₁/FVC attiecība palielinājās par +6,24% (95% CI 3,83-8,65). Turklāt skābekļa līmenis asinīs palielinājās par +7,24 mmHg (95% CI 3,42-11,07) un oglekļa dioksīda līmenis samazinājās par -5,85 mmHg (95% CI -9,38 līdz -2,33). Uzlabojās arī imunitāte - CD4⁺ šūnu skaits palielinājās par +7,54 un CD4⁺/CD8⁺ attiecība uzlabojās (abi rādītāji P < 0,001). Turklāt uzturēšanās slimnīcā saīsinājās par aptuveni 5,4 dienām (MD -5,39; 95% CI -7,82 līdz -2,97). Noslēgumā šie rezultāti liecina, ka Tα1 palīdz atjaunot elpošanas spēju, uzlabo imunitāti un samazina atveseļošanās laiku HOPS paasinājumu laikā [3].

Palīdz novērst turpmākus HOPS paasinājumus.

Timozīna-α1 (Tα1) lietošana kopā ar standarta aprūpi var samazināt atkārtotu HOPS paasinājumu risku. Zheng et al (2008) pētīja 80 cilvēkus ar HOPS un pēc nejaušības principa viņiem tika piešķirta parastā aprūpe vai Tα1 injekcijas (1,6 mg zemādas katru otro dienu 10 devas). Ar Tα1 ārstētajiem pacientiem bija retāki paasinājumi, īsāki paasinājumu periodi un spēcīgāka imūnreakcija, tostarp uzlabojās CD4 šūnu skaits un uzlabojās CD4/CD8 līdzsvars. Lai gan plaušu funkcijas izmaiņas nebija galvenais šī pētījuma mērķis, mazāks recidīvu skaits liecina, ka Tα1 var palīdzēt novērst turpmākus HOPS lēkmes [4].

Aizsargā imunitāti un uzlabo ķīmijterapijas rezultātus.

Timozīns-α1 (Tα1) var palīdzēt uzturēt imūno aizsardzību un uzlabot ķīmijterapijas efektivitāti progresējoša plaušu vēža gadījumā. Salvati et al (1996) veica kontrolētu II fāzes pētījumu, kurā piedalījās 22 pacienti ar progresējušu nesmalto šūnu plaušu vēzi (NSCLC). Viņi salīdzināja ķīmijterapiju tikai ar ifosfamīdu ar ifosfamīdu, ko lietoja kombinācijā ar mazām interferona-α un Tα1 devām. Grupā, kurā lietoja kombināciju, tika panākts lielāks audzēja atbildes reakcijas biežums (33% pret 10%), ievērojami ilgāks laiks līdz audzēja progresēšanai (P = 0,0059) un ievērojami mazāka asins toksicitāte (nebija 3/4 pakāpes gadījumu pret 50% grupā, kurā lietoja tikai ķīmijterapiju). Svarīgi, ka, lietojot Tα1 kombinācijā ar interferonu-α, imūnšūnas, piemēram, CD4⁺, CD8⁺ un NK šūnas, saglabājās stabilas, savukārt pacientiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju, to skaits strauji samazinājās. Šie rezultāti liecina, ka Tα1 atbalsta imūnsistēmas veselību un ļauj veikt efektīvāku un labāk panesamu vēža ārstēšanu [5].

Aizsargā plaušas un imūnsistēmas šūnas plaušu vēža gadījumā.

Timozīns-α1 (Tα1) var samazināt ar ārstēšanu saistītos plaušu bojājumus un aizsargāt imūnās šūnas kombinētās ķīmijterapijas un staru terapijas laikā. Liu et al (2022) veica II fāzes pētījumu GASTO-1043, kurā piedalījās 69 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējušu lokāli progresējušu nesmalto šūnu plaušu vēzi (LA-NSCLC), salīdzinot tos ar 69 atbilstošām kontrolpēdējām personām. Pacienti saņēma iknedēļas Tα1 injekcijas, sākot ar ķīmijterapijas (CCRT) pirmo dienu un turpinot divus mēnešus pēc ārstēšanas. CCRT shēma sastāvēja no iknedēļas docetaksela 25 mg/m² un nedaplatīna 25 mg/m², ar starojuma devām 51 Gy 17 frakcijās vai 40 Gy 10 frakcijās, kam sekoja pastiprinātā deva 15-24 Gy. Tα1 pievienošana samazināja vidēji smaga līdz smaga radiācijas pneimonīta risku (36,2% pret 53,6%, p = 0,040), novērsa vēlīnu vieglu plaušu rētas veidošanos (0% pret 3,7%) un samazināja smagu limfopēniju no 62,1% līdz 19,1% (p < 0,001). Svarīgi, ka zemākais limfocītu skaits saglabājās augstāks Tα1 (0,51 pret 0,30 k/µL, p < 0,001) un bīstami augsts C-reaktīvā proteīna (CRP ≥ 100 mg/l) līmenis bija retāks (13,8% pret 29,7%, p = 0,029). Zarnu mikrofloras profili saglabājās stabili. Noslēgumā šī pētījuma rezultāti liecina, ka Tα1 droši samazina plaušu iekaisumu un saglabā imūnsistēmas izturību intensīvas ķīmijterapijas laikā [6].

Aizkavē pneimoniju, kas saistīta ar mehānisko ventilāciju, un paātrina atveseļošanos intensīvās terapijas nodaļā.

Īsa ikdienas ārstēšana ar timozīnu-α1 (Tα1) var palīdzēt kritiski slimiem pacientiem ātrāk atveseļoties, vienlaikus samazinot agrīnu komplikāciju risku. Zhang et al (2015) veica randomizētu pētījumu, kurā piedalījās 52 ventilācijai pieslēgti pacienti, salīdzinot standarta aprūpi ar un bez Tα1 (1,6 mg subkutāni vienu reizi dienā septiņas dienas). Lai gan kopējais ar ventilatoru saistītas pneimonijas (VAP) gadījumu skaits abās grupās bija līdzīgs, pneimonija attīstījās vēlāk pacientiem, kuri saņēma Tα1 (p < 0,05). Turklāt šie pacienti mazāk dienu pavadīja mehāniskajā ventilācijā un intensīvās terapijas nodaļā (abos gadījumos p < 0,05). Pēc trim un septiņām dienām viņu imūnsistēma ātrāk atveseļojās - bija lielāks infekciju apkarojošo šūnu (CD3⁺ un CD4⁺) skaits, veselīgāks CD4⁺/CD8⁺ līdzsvars, spēcīgāka monocītu aktivitāte (HLA-DR) un zemāks prokalcitonīna līmenis (visi p < 0,05). Tātad tas nozīmē, ka, pat nesamazinot pneimonijas gadījumu kopējo skaitu, Tα1 palīdzēja pacientiem ātrāk atgūt imūnsistēmas funkcijas un atstāt intensīvās terapijas nodaļu [7].

Uzlabo elpošanu un mazina elpceļu iekaisumu HOPS gadījumā.

Timozīna-α1 (Tα1) pievienošana standarta ārstēšanai var palīdzēt cilvēkiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS) labāk atveseļoties paasinājumu laikā. Jia et al (2015) veica randomizētu pētījumu, kurā piedalījās 84 pacienti, kas hospitalizēti akūtu HOPS paasinājumu (AECOPD) dēļ. Dalībnieki četras nedēļas kopā ar parasto terapiju saņēma zemādas Tα1 vai placebo. Ar Tα1 ārstētajiem pacientiem bija labāks skābekļa (PaO₂) un oglekļa dioksīda (PaCO₂) līmenis asinīs (abos gadījumos p < 0,01) un labāka plaušu funkcija spirometrijā, salīdzinot ar sākotnējo līmeni un placebo. Imunoloģiskie pētījumi arī parādīja augstāku CD4⁺ šūnu līmeni, uzlabotu CD4⁺/CD8⁺ līdzsvaru un augstāku IFN-γ, savukārt kaitīgo imūnās sistēmas signālu, piemēram, IL-4, IL-8 un leikotriēna B4, līmenis samazinājās (visi p < 0,05-0,01). Šie rezultāti liecina, ka Tα1 var mazināt elpceļu iekaisumu, uzlabot imūnsistēmas darbību un uzlabot elpošanu HOPS paasinājumu laikā [8].

mazina plaušu infekcijas un iekaisumu pēc traheotomijas.

Ikdienas timozīna-α1 (Tα1) lietošana var palīdzēt kontrolēt plaušu infekciju un mazināt iekaisumu augsta riska pacientiem intensīvās terapijas nodaļā pēc traheotomijas. Huang et al (2006) pēc nejaušības principa iedalīja 42 kritiski slimus pacientus, kuriem tika veikta traheotomija, grupā, kurā septiņas dienas vienu reizi dienā zemādas veidā saņēma 1,6 mg Tα1, vai grupā, kurā saņēma fizioloģisko šķīdumu. Pacientiem, kuriem tika lietots Tα1, bija mazāk plaušu infekciju un ievērojami zemāks balto asinsķermenīšu, C-reaktīvā proteīna (CRP), TNF-α un IL-6 līmenis (visi p < 0,05). Šie rezultāti liecina, ka Tα1 palīdz regulēt imūnās atbildes reakcijas un aizsargāt pret nopietnām infekcijām šajā neaizsargātajā grupā [9].

Pastiprina infekciju kontroli un paātrina atveseļošanos smagas pneimonijas ar septicēmiju gadījumos.

Timozīna-α1 (Tα1) pievienošana agrīnai ārstēšanai var palīdzēt pacientiem ar smagu pneimoniju un sepsi ātrāk atveseļoties un labāk cīnīties ar infekciju. Chen et al (2022) pētīja 81 pacientu, kuri visi saņēma standarta agrīno aprūpi un intravenozi Xuebijing augu ekstraktu. Viņi salīdzināja Xuebijing atsevišķi ar Xuebijing kombinācijā ar Tα1 (zemādas injekcijas; precīzs grafiks nebija pilnībā aprakstīts). Pacientiem, kuri saņēma Tα1, straujāk uzlabojās tādi dzīvības rādītāji kā ķermeņa temperatūra, elpošanas biežums, sirdsdarbība un balto asins šūnu skaits (visi p < 0,05). Turklāt uzlabojās asins gāzometrijas rezultāti, tika reģistrēts zemāks oglekļa dioksīda līmenis (PaCO₂) un labāks skābju un bāzu līdzsvars. Iekaisuma marķieri, tostarp IL-6, TNF-α un CRP, samazinājās straujāk, bet baktēriju likvidācija un kopējā atbildes reakcija uz ārstēšanu bija lielāka (abi p < 0,05). Šie rezultāti liecina, ka Tα1 pievienošana var paātrināt atveseļošanos un uzlabot infekcijas kontroli smagas pneimonijas ar sepsi gadījumā [10].

Timozīns-α1 (Tα1) eksperimentālos plaušu slimību modeļos

Preklīniskie pētījumi, kuros izmantoti dažādi dzīvnieku modeļi, liecina, ka timozīns-α1 (Tα1) var modulēt imūnās atbildes reakcijas, mazināt iekaisumu un aizsargāt plaušu struktūru un funkciju. Šie pētījumi liecina par tā potenciālu novērst vai mazināt audu bojājumus, veicināt atjaunošanos un atjaunot elpošanas funkciju dažādu plaušu slimību gadījumā. Tas var palīdzēt imūnsistēmai cīnīties ar vēzi pēc tam, kad tā ir novājināta ķīmijterapijas rezultātā. Garaci et al (1990) izmēģināja trīs posmu pieeju ar pelēm: vienreizēja liela ciklofosfamīda deva (200 mg/kg), lai nomāktu audzēja aizsargmehānismus, kam sekoja Tα1 (200 µg/kg dienā četras dienas) un pēc divām dienām interferons-α/β (3 × 10⁴ IU/pelei). Šāda secība izraisīja gandrīz pilnīgu audzēja sarukumu, ievērojami ilgāku izdzīvošanas laiku un spēcīgu dabisko killer (NK) šūnu, kas ir galvenās audzēju nogalinošās imūnšūnas, reaktivizāciju. Audzēji kļuva blīvi apauguši ar imūnšūnām, un, kad NK šūnas tika bloķētas, ieguvumi izzuda. Šie rezultāti liecina, ka Tα1 var atjaunot spēcīgu pretvēža imunitāti pēc ķīmijterapijas [11]. Turklāt Mao (2023) apkopoja klīniskos pierādījumus, kas liecina, ka Tα1 var uzlabot izdzīvošanu pēc plaušu un aknu vēža operācijām, aizsargāt imūnsistēmu ķīmijterapijas laikā progresējoša plaušu vēža gadījumā un, iespējams, pastiprināt moderno imūnterapiju, piemēram, kontrolpunktu inhibitoru, iedarbību, vienlaikus samazinot ar zarnām saistītas blakusparādības. Svarīgi, ka Tα1 darbojas, audzēju atbalstošās imūnšūnas pārvēršot aktīvās cīnītājšūnās, pārvēršot "aukstos" audzējus par imunoloģiski jutīgākiem mērķiem un pastiprinot T šūnu izraisīto pretvēža reakciju [12].

Turklāt, aizsargājot vairākus orgānus, tas var palīdzēt pacientiem saglabāt veselību un labāk panest vēža terapiju. Bellet et al (2021) slimību modeļos pierādīja, ka Tα1 atjauno zarnu barjeru, līdzsvaro zarnu un sistēmisko imunitāti, aizsargā aknas un aizkuņģa dziedzeri un uzlabo vielmaiņu. Lai gan tiešā veidā nav pētīts vēzis, šāda iedarbība var palīdzēt cilvēkiem, kuriem tiek veikta vēža terapija, izvairīties no komplikācijām un saglabāt ārstēšanas izturību [13]. Citā pētījumā Kharazmi-Khorassani un Asoodeh (2019) plaušu vēža šūnas (A549) 24 stundas apstrādāja ar timozīnu-α1 (Tα1) 3-48 µg/ml koncentrācijā. Tas palēnināja to augšanu un kustību, samazināja kaitīgo oksidatīvo molekulu līmeni un pastiprināja dabisko antioksidantu enzīmu (katalāzes, SOD un GPx) darbību, neizraisot šūnu nāvi. Šie rezultāti liecina, ka Tα1 var samazināt vēža šūnu agresivitāti, palīdzot tām efektīvāk tikt galā ar oksidatīvo stresu [14].

Klīniskie pētījumi apstiprina, ka timozīns-α1 (Tα1) ir drošs un noderīgs papildinājums standarta plaušu vēža ārstēšanai. Liu un Lu (2023) atklāja, ka Tα1 pievienošana ķīmijterapijai vai ķīmoradioterapijai uzlabo kopējo izdzīvošanas ilgumu un samazina infekcijas risku. Lietojot to pēc operācijas, tas paātrina imūnsistēmas atjaunošanos un paildzina laiku līdz audzēja recidīvam. Tα1 to panāk, uzlabojot pretvēža imunitāti, palielinot T-šūnu skaitu, kas iznīcina audzēja šūnas, un padarot audzējus jutīgākus pret imūnās sistēmas uzbrukumu. Tas var arī mazināt ar ārstēšanu saistītās blakusparādības, palīdzot pacientiem turpināt terapiju un gūt lielāku labumu no modernajiem medikamentiem, piemēram, imūnsistēmas kontrolpunktu inhibitoriem [15]. Turklāt tas var palīdzēt samazināt krūškurvja apstarošanas izraisītos plaušu bojājumus, nepalielinot nāves risku. Yu et al (2011) veica 24 nedēļas ilgu pētījumu ar pelēm, salīdzinot trīs grupas: bez apstarošanas, tikai apstarošana un apstarošana plus Tα1. Tα1 grupas peles saņēma 1,6 mg/kg vienu reizi dienā zemādas veidā. Mirstības rādītāji saglabājās līdzīgi gan grupā, kas saņēma tikai staru terapiju, gan grupā, kas saņēma staru terapiju kombinācijā ar Tα1 (2/10 pret 3/14 23.-24. nedēļā). Tomēr tikai ar staru terapiju saņēmušajā grupā bija vērojama šķidruma uzkrāšanās ap plaušām (pleiras izsvīdums), kas nenotika ar Tα1 ārstētajā grupā. 8. un 24. nedēļā Tα1 samazināja plaušu olbaltumvielu noplūdi, kopējo imūnšūnu infiltrāciju un neitrofilu uzkrāšanos, salīdzinot tikai ar staru terapiju. Turklāt Tα1 palielināja makrofāgu klātbūtni 8. nedēļā un samazināja plaušu fibrozes rādītājus vēlāk pētījuma laikā. Šie rezultāti liecina, ka Tα1 var vājināt iekaisumu un mazināt rētas veidošanos pēc krūšu kurvja staru terapijas, neietekmējot izdzīvošanu [16].

Turklāt tas var ievērojami palielināt ķīmijterapijas un imūnterapijas efektivitāti, ja to lieto secīgi. Mastino et al (1992) pārbaudīja kombinētu pieeju pelēm ar Lewisa plaušu vēzi. Dzīvnieki saņēma vienreizēju lielu ciklofosfamīda devu (200 mg/kg), kam sekoja timozīna-α1 (Tα1) (200 μg/kg dienā četras dienas) un divas dienas vēlāk interleikīna-2 (IL-2) deva. Ne Tα1, ne IL-2, ko lietoja atsevišķi vai pat kombinācijā ar ķīmijterapiju, nedeva tādus pašus rezultātus kā abu zāļu lietošana pēc ķīmijterapijas. Pilna secība pilnībā likvidēja audzējus daudzām pelēm, paildzināja izdzīvošanas ilgumu un izraisīja spēcīgu audzēju nogalinošu imūno reakciju ar intensīvu limfocītu infiltrāciju audzēju iekšienē. CD4, CD8 vai dabisko killer (NK) šūnu izņemšana vai pilnīga imūnās sistēmas nomākšana likvidēja ieguvumu, parādot, ka šīs imūnās šūnas bija būtiskas panākumu gūšanai [17].

SARS-CoV-2 infekcijas gadījumā timozīns-α1 (Tα1) var ietekmēt SARS-CoV-2 iekļūšanu elpceļu šūnās. Zhang et al (2022) izmantoja cilvēka elpceļu šūnu modeļus un konstatēja, ka Tα1 samazina ACE2 proteīna, kas ir galvenais vīrusu, piemēram, SARS-CoV-2, iekļūšanas receptors, daudzumu atkarībā no devas (p < 0,001). Tas samazināja arī angiotensīna līmeni (1-7), saglabājot stabilu citu ar AKE saistīto olbaltumvielu līmeni, bet kopējā AKE aktivitāte bija samazināta. Šie rezultāti liecina, ka Tα1 var palīdzēt ierobežot vīrusa iekļūšanu elpošanas sistēmā, modulējot ACE/ACE2 ceļu [18]. Turklāt tam piemīt potenciāls kavēt vēža veidošanos un izplatīšanos. Moody (2007) testēja Tα1 (0,4 mg/kg subkutāni) ikdienas lietošanu vairākos vēža modeļos. A/J pelēm, kas bija pakļautas ķīmiska uretāna izraisīta plaušu vēža iedarbībai, Tα1 samazināja plaušu audzēju skaitu par 15-45% un palēnināja audzēja šūnu augšanu laboratorijas eksperimentos. Krūts vēža modeļos, tostarp žurkām, kas pakļautas NMU iedarbībai, un transgēnām pelēm ar SV40 inducētiem audzējiem, Tα1 ikdienas lietošana uzlaboja izdzīvošanas ilgumu un samazināja audzēju slogu gan no hormoniem atkarīgu, gan no hormoniem neatkarīgu audzēju gadījumā. Šie rezultāti liecina, ka Tα1 var iedarboties gan tieši uz audzēja šūnām, palēninot to augšanu, gan netieši, pastiprinot imūnsistēmu, lai novērstu audzēju veidošanos un augšanu [19].

Timozīns-α1 (Tα1) nodrošina ilgtermiņa vēža profilakses ieguvumus. Moody et al (2000) veica vēl vienu ilgtermiņa pētījumu ar A/J pelēm, izmantojot uretānu (400 mg/kg injekcijā), lai izraisītu plaušu audzējus, pēc tam katru dienu ievadot Tα1 (0,4 mg/kg). Pēc 2,5 mēnešiem audzēju skaits samazinājās par aptuveni 45%, pēc 3 mēnešiem - par 40% un pēc 4 mēnešiem - par 17%, salīdzinot ar kontroles grupu. Tα1 palielināja arī balto asinsķermenīšu līmeni, kas liecina par spēcīgāku imūnsistēmas reakciju. Interesanti, ka dabiskie Tα1 līdzīgie peptīdi tika konstatēti gan normālos, gan audzēja plaušu audos, kas liecina par iebūvētas aizsardzības sistēmas esamību plaušās. Kopumā šie rezultāti liecina, ka Tα1 var nodrošināt ilgtermiņa vēža profilaksi, pastiprinot imunitāti un tieši iedarbojoties uz plaušu vidi [20].

Timozīns-α1 (Tα1) COVID-19 ārstēšanā

Šķiet, ka timozīns-α1 (Tα1) līdzsvaro pārmērīgo imūnsistēmas reakciju, kas novērota COVID-19, vienlaikus palīdzot pacientiem ātrāk atveseļoties un izvairīties no smagas slimības progresēšanas. Matteucci et al (2020) pētīja cilvēku ar apstiprinātu COVID-19 asins šūnas, lai saprastu, kā Tα1 ietekmē imūnsistēmas aktivāciju. Viņi koncentrējās uz CD8⁺ T šūnām, kurām COVID-19 gadījumā bija novērojama spēcīga ar iekaisumu saistītu gēnu hiperekspresija, radot "citokīnu vētras" modeli. Kad šīs šūnas laboratorijā apstrādāja ar Tα1, iekaisuma gēnu ekspresija samazinājās un CD8⁺ apakšgrupas " " šūnu pārmērīgā aktivitāte samazinājās. Tas liecina, ka Tα1 var atjaunot veselīgāku imūnsistēmas līdzsvaru ārkārtējā iekaisuma stresa apstākļos, kas novērots ar COVID-19 [21]. Pamatojoties uz šo imūnmodulējošo iedarbību, klīniskie pētījumi liecina, ka Tα1 var uzlabot hospitalizēto pacientu ārstēšanas rezultātus. Wang et al [2023] veica retrospektīvu analīzi par 338 pacientiem ar vidēji smagu COVID-19 pneimoniju, no kuriem daži saņēma tikai standarta aprūpi, bet citi saņēma timalfascīnu (sintētisko Tα1) kopā ar standarta ārstēšanu. Tiem, kuri saņēma Tα1, bija īsāka uzturēšanās slimnīcā (p < 0,01), ātrāk mazinājās drudzis un nogurums, un datortomogrāfijas izmeklējumos bija mazākas pneimonijas zonas (p < 0,05). Turklāt asins analīzes uzrādīja zemāku iekaisuma marķieru (CRP un PCT) līmeni. Multivariantu analīze apstiprināja, ka timalfascīns neatkarīgi samazināja slimības progresēšanas risku līdz smagai pneimonijai un palīdzēja pacientiem ātrāk atbrīvoties no vīrusa, īpaši gados jaunākiem pieaugušajiem [22].

Tā arī liecina par ieguvumu pacientiem, kas cieš no smagākajām COVID-19 formām. Wu et al (2020) pētīja 334 kritiski slimus pacientus astoņās Ķīnas slimnīcās. Dalībnieki saņēma Tα1 1,6 mg subkutāni vienu reizi dienā vai ik pēc 12 stundām vairāk nekā piecas dienas kopā ar standarta aprūpi. Svarīgi, ka mirstība 28 dienu laikā, lietojot Tα1, bija ievērojami mazāka (P = 0,016), bet mirstība 60 dienu laikā nemainījās. Vislielāko ieguvumu guva pacienti, kas piederēja visaugstākā riska grupai, piemēram, vecāki par 64 gadiem vai pacienti, kuriem bija tādi slikti rādītāji kā ļoti zems limfocītu skaits ( 3, APACHE II > 7). Šajās grupās Tα1 samazināja nāves risku 28 dienu laikā (HR 0,11, p = 0,013) un uzlaboja skābekļa līmeni (PaO₂/FiO₂, p = 0,036). Izdzīvojušajiem bija tendence ilgāk palikt slimnīcā, kas atspoguļo labāku izdzīvošanu kritiskajā fāzē [23]. Līdzīgi Liu et al (2020) novērtēja 76 pacientus ar smagu COVID-19 divās Wuhanas slimnīcās un konstatēja, ka Tα1 samazināja mirstību (11,11% pret 30,00%, p = 0,044). Tas arī atjaunoja limfocītu līmeni, īpaši gados vecākiem pacientiem un pacientiem, kuriem sākotnēji bija ļoti zems limfocītu skaits. Tα1 palielināja CD8⁺ un CD4⁺ T šūnu skaitu, samazināja deplecijas marķieru (PD-1 un Tim-3) līmeni uz CD8⁺ šūnām un palielināja T šūnu receptoru izgriešanas apļu (TREC) skaitu, kas liecina par jaunu T šūnu veidošanos aizkrūts dziedzerī. Visvairāk ieguvēji bija tie, kuriem bija ļoti zems CD8⁺ (<400/µl) vai CD4⁺ (<650/µl) šūnu skaits. Kopumā šie rezultāti liecina, ka Tα1 ne tikai mazina bīstamo iekaisumu, bet arī palīdz atjaunot infekcijas apkarošanas šūnas, uzlabojot izdzīvošanu un atveseļošanos smagos un kritiskos COVID-19 gadījumos [24].

Turklāt tas var palīdzēt pacientiem ar vieglu COVID-19 norisi ātrāk atbrīvoties no vīrusa un atstāt slimnīcu, pat ja tas, šķiet, nenovērš slimības pasliktināšanos vai nāvi. Huang et al (2021) analizēja 1388 pacientus ar COVID-19 ar nevieglu norisi, no kuriem 232 (16,7%) saņēma timozīnu-α1 (Tα1) kopā ar standarta aprūpi, bet 1156 (83,3%) saņēma tikai standarta aprūpi. Pēc korekcijas attiecībā uz sākotnējiem riska faktoriem starp grupām nebija būtisku atšķirību attiecībā uz slimības progresēšanu līdz smagai formai (2,17% pret 2,71%) un nāvi (0,54% pret 0%). Tomēr ar Tα1 ārstētie pacienti īsāku laiku izdalīja vīrusu (mediāna 13 pret 16 dienām, p = 0,025) un īsāk uzturējās slimnīcā (14 pret 18 dienām, p < 0,001). Turpretī simptomu ilgums un antibiotiku lietošana būtiski neatšķīrās. Šie rezultāti liecina, ka, lai gan Tα1 nenovērš COVID-19 vieglās gaitas pasliktināšanos vai nesamazina mirstību, tas var paātrināt vīrusa likvidēšanu un izrakstīšanu no slimnīcas, potenciāli samazinot slogu veselības aprūpes sistēmām [25]. Tas var palīdzēt samazināt agrīnas nāves risku un mazināt iekaisumu pacientiem, kas hospitalizēti ar COVID-19. Wang et al (2022) pētīja 95 pacientus, kas no 2020. gada 31. janvāra līdz 4. martam uzņemti Wuhan Trešajā slimnīcā. No tiem 31 pacients pēc uzņemšanas saņēma Tα1, bet 64 pacienti to nesaņēma. 28. dienā mirstība Tα1 grupā bija 35,5%, salīdzinot ar 28,1% kontroles grupā. Lai gan sākotnējās Kaplana-Meiera izdzīvošanas līknes liecināja tikai par tendenci uzlaboties, multivariantu Cox analīze parādīja būtisku izdzīvošanas priekšrocību Tα1 (HR 0,15, 95% CI 0,04-0,55, p = 0,004), un turpmākā svērtā analīze apstiprināja labāku 28 dienu izdzīvošanu (HR 0,45, 95% CI 0,25-0,84, p = 0,012). Faktori, kas saistīti ar augstāku nāves risku, ietvēra vecāku vecumu, hronisku nieru slimību, zemu limfocītu skaitu sākumā un metilprednizolona lietošanu. Attiecībā uz citiem rezultātiem dienu skaits bez mehāniskās ventilācijas un limfocītu atjaunošanās bija līdzīgi, bet C-reaktīvā proteīna (CRP) līmenis vairāk samazinājās, lietojot Tα1, kas liecina par pretiekaisuma efektu. Dozēšanas režīms netika sīki aprakstīts. Noslēgumā šie rezultāti liecina, ka Tα1 var uzlabot agrīno izdzīvošanu un mazināt iekaisumu hospitalizētiem pacientiem ar COVID-19, pat ja tas nesaīsina mehāniskās ventilācijas laiku un nepaātrina limfocītu atveseļošanos [26].

Turklāt šķiet, ka timozīns-α1 (Tα1) precīzi regulē imūnsistēmas reakciju uz SARS-CoV-2, nesamazinot T šūnu aktivitāti, un tā iedarbība ir konsekventa visās vecuma grupās. Espinar-Buitrago et al (2023) veica in vitro pētījumu, izmantojot imūnšūnas gan no gados vecākiem (60-90 gadi), gan jaunākiem donoriem. Viņi konstatēja, ka α1Thy (Tα1) palielina aktivācijas marķierus (CD40, CD80, TIM-3) un stimulē TNF-α veidošanos plazmocitīdās dendrītšūnās (pDC). Jauktās kultūrās, kurās dendrītšūnas aktivizēja T šūnas ar vīrusu peptīdiem, α1Thy samazināja kopējo iekaisuma citokīnu veidošanos, bet saglabāja T šūnu funkciju un multicitokīnu atbildes reakcijas. Tas arī samazināja CD40L līmeni CD8⁺ T šūnās un palielināja PD-1 līmeni CD4⁺ T šūnās, palīdzot precīzi regulēt aktivācijas līmeni. Svarīgi, ka šī ietekme bija līdzīga gan vecākiem, gan jaunākiem donoriem, kas liecina, ka vecums neierobežo Tα1 spēju atjaunot imūno līdzsvaru. Šie atklājumi apstiprina, ka Tα1 var būt potenciāla terapeitiska iespēja vai vakcīnas pastiprinātājs COVID-19, tostarp gados vecākiem cilvēkiem [27]. Turklāt tas var palīdzēt novērst ilgtermiņa imūnsistēmas bojājumus, kas novēroti SARS-CoV-2 akūtās sekās (PASC vai ilgtermiņa COVID). Minutolo et al (2023) analizēja asins šūnas no personām ar ilgtermiņa COVID, kam raksturīgs naivās T un B šūnas zudums, atmiņas T šūnu ekspansija un nepārtraukta imūnsistēmas aktivācija. Kad šīs šūnas tika apstrādātas ar Tα1 ex vivo, tika atjaunots naivās limfocītu kopums un samazināta pārmērīga atmiņas T šūnu augšana. Šī ietekme bija visspēcīgākā indivīdiem, kuriem bija smaga akūta COVID-19 un kuriem bija nepieciešama elpošanas atbalsts. Klīniskie novērojumi saistīja šīs imunoloģiskās izmaiņas ar ilgtermiņa COVID sistēmisko un psihiatrisko simptomu uzlabošanos. Turklāt šie rezultāti atbilst ziņojumiem, ka Tα1 samazina mirstību un hospitalizācijas laiku akūtas COVID-19 gadījumā, atjaunojot T šūnu imunitāti. Noslēgumā rezultāti liecina, ka Tα1 var palīdzēt koriģēt ilgtermiņa imūnregulācijas traucējumus PASC un var būt vērtīgs kā terapija pēc infekcijas akūtās fāzes [28].

Šķiet, ka tas arī paātrina imūnsistēmas atjaunošanos un var uzlabot rezultātus pacientiem ar smagu COVID-19 un samazinātu limfocītu skaitu. Shehadeh et al (2023) veica prospektīvu, atklātu, randomizētu izmēģinājuma pētījumu, kurā piedalījās 49 hospitalizēti COVID-19 pacienti ar hipoksēmiju un limfocitopēniju. Dalībniekiem pēc nejaušības principa tika piešķirta tikai standarta aprūpe vai standarta aprūpe kombinācijā ar timalfascīnu (sintētisko Tα1). Lai gan kopējais klīniskās atveseļošanās rādītājs nebija statistiski nozīmīgs, tendences bija par labu Tα1: to pacientu vidū, kuriem sākotnēji bija nepieciešams skābeklis ar mazu plūsmu, apakšizplatījuma riska attiecība (sHR) attiecībā uz klīnisko atveseļošanos bija 1,48 (95% CI 0,68-3,25), bet to pacientu vidū, kuri saņēma skābekli ar lielu plūsmu, tā bija 1,28 (95% CI 0,35-4,63). Svarīgi, ka pacientiem, kuri saņēma skābekli ar zemu plūsmas līmeni un kuri tika ārstēti ar Tα1, CD4⁺ T šūnu skaits no 1. līdz 5. dienai palielinājās 3,84 reizes, salīdzinot ar kontroles grupu (p = 0,01), kas norāda uz ātrāku imunitātes atjaunošanos. Tα1 grupā bija deviņi nopietni nevēlami notikumi, bet neviens no tiem nebija saistīts ar zālēm. Tādējādi, lai gan šie rezultāti ir pētnieciski un neliela apjoma, tie liecina, ka Tα1 var droši veicināt T šūnu reģenerāciju un sekmēt labākus klīniskos rezultātus COVID-19 hipoksēmijas un imūnkompromitētiem pacientiem, kam nepieciešams apstiprinājums lielākos pētījumos [29].

Citi pētījumi liecina, ka timozīns-α1 (Tα1) var samazināt nāves risku vidēji smagas vai smagas COVID-19 gadījumā, lai gan tā ietekme uz ventilāciju un uzturēšanos slimnīcā joprojām nav skaidra. Soeroto et al (2023) veica astoņu pētījumu sistemātisku pārskatu un metaanalīzi par cilvēkiem ar vidēji smagu vai smagu vai kritisku COVID-19. Apkopotie dati liecināja par mazāku mirstību, lietojot Tα1, salīdzinot ar standarta aprūpi (RR 0,59, 95% CI 0,37-0,93, p = 0,02), neraugoties uz lielo pētījuma mainību (I² = 84%). Turpretī Tα1 būtiski nesamazināja nepieciešamību pēc mehāniskās ventilācijas (RR 0,83, 95% CI 0,48-1,44, p = 0,51) vai saīsināja uzturēšanos slimnīcā (vidējā atšķirība +2,32 dienas; nav statistiski nozīmīga). Turpmāka analīze liecināja, ka ieguvums mirstības ziņā var būt atkarīgs no tādiem faktoriem kā pētījuma lielums un pacientu dzimums. Devas un shēmas dažādos pētījumos ievērojami atšķīrās. Kopumā šie rezultāti liecina, ka Tα1 ir saistīts ar mazāku nāves gadījumu skaitu, bet uzrāda pretrunīgus rezultātus attiecībā uz ventilācijas lietošanu un uzturēšanās ilgumu slimnīcā, uzsverot nepieciešamību veikt lielus, augstas kvalitātes randomizētus pētījumus, lai noskaidrotu tā nozīmi un optimālo dozēšanu [30]. Turklāt tas jau agrīni solās būt profilaktisks līdzeklis ilgstošas hemodialīzes pacientiem, kuri ir grupa ar īpašu smagas COVID-19 risku. Tuthill et al . 2023. gadā veica randomizētu izmēģinājuma pētījumu, kurā piedalījās 194 dialīzes pacienti, iedalot tos grupā, kas astoņas nedēļas saņēma timalfascīnu (Tα1) 1,6 mg devā zemādas veidā divas reizes nedēļā, vai grupā, kas nesaņēma Tα1. Dalībnieki tika novēroti četrus mēnešus pēc ārstēšanas. Līdz 2022. gada jūlijam Tα1 grupā bija trīs nāves gadījumi salīdzinājumā ar septiņiem gadījumiem kontroles grupā, un nopietnas COVID-19 komplikācijas bija nedaudz retākas (pieci pret septiņiem gadījumiem). Lielākā daļa dalībnieku jau bija vakcinēti (91 Tα1; 76 kontrolgrupa). Sākotnējie rezultāti liecināja par iespējamu ieguvumu izdzīvošanas ziņā un mazāku slimības smaguma pakāpi, lietojot Tα1, un neradīja jaunas bažas par drošību. Rakstīšanas laikā vēl nebija zināmi galīgie rezultāti par antivielu atbildes reakciju un ilgtermiņa rezultātiem. Noslēgumā šie provizoriskie dati liecina, ka Tα1 profilaktiska lietošana ir labi panesama un var palīdzēt pasargāt augsta riska dialīzes pacientus no smagas COVID-19 [31].

Timozīna-α1 (Tα1) deva plaušu slimību un COVID-19 gadījumā

COVID-19 un SARS-CoV-2 pētījumos, kas tika pārskatīti, ja tika ievadīta klīniskā timozīna-α1 (Tα1) deva, tā bija 1,6 mg katrai zemādas injekcijai, un shēma tika pielāgota atbilstoši klīniskajiem apstākļiem. Daudzcentru kohortā ar COVID-19 kritiski slimiem pacientiem Tα1 ievadīja 1,6 mg SC reizi dienā (q.d.) vai ik pēc 12 stundām (q12h) piecu dienu laikā. Randomizētā profilakses izmēģinājuma pētījumā ar pacientiem, kuri tiek ilgstoši pakļauti hemodialīzei, dozēšanas režīms bija 1,6 mg SC divas reizes nedēļā astoņas nedēļas. 

COVID-19 izmantotā timozīna-α1 (Tα1) dozēšana kopumā atbilda publicētajiem pētījumiem. Lielākajā daļā akūtās ārstēšanas protokolu tika lietota 1,6 mg deva, ko ievadīja vienu vai divas reizes dienā īsos ārstēšanas ciklos. Turpretī profilaktiskajos vai uzturošajos režīmos augsta riska grupām, piemēram, pacientiem, kuriem veic ilgstošu dialīzi, parasti lietoja 1,6 mg devu divas reizes nedēļā vairāku nedēļu garumā. Šis režīms atspoguļo to, kā Tα1 tiek pielāgots dažādām klīniskām vajadzībām, ar lielāku biežumu akūtas slimības gadījumā un mazāku, fiksētu devu profilakses vai imūnsistēmas atbalsta gadījumā.

Atruna

Šis raksts ir rakstīts izglītojošos nolūkos, un tā mērķis ir veicināt izpratni par aplūkojamo vielu. Ir svarīgi atzīmēt, ka raksts ir par vielu kopumā - tas nav konkrēta produkta (ķīmiskā reaģenta) apraksts. Mēs neierosinām lietot ķīmiskos reaģentus cilvēkiem - to aizliedz likums, lai produktu varētu izmantot ārstēšanai, tam jābūt reģistrētam kā medikamentam. Tekstā ietvertā informācija ir balstīta uz pieejamajiem zinātniskajiem pētījumiem, un tā nav paredzēta kā medicīnisks padoms vai pašārstēšanās veicināšana. Lasītājam par visiem veselības un ārstēšanas lēmumiem jākonsultējas ar kvalificētu veselības aprūpes speciālistu.

Atsauces

1. Shi, F., Qiu, H., Yan, J., Ke, C. un Li, Y. (2024). Timalfascīna ietekme uz mieloīdu izcelsmes supresoru šūnām pacientiem ar nesmalko šūnu plaušu vēzi. American Journal of Translational Research, 16(5), 1790-1797. https://doi.org/10.62347/QSWS7848 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38883367/
2. Wu, L., Luo, P. P., Tian, Y. H., Chen, L. Y. un Zhang, Y. L. (2022). Timozīna alfa 1 kombinācijas ar multimodālu ķīmijterapiju klīniskā efektivitāte un tās ietekme uz imūnsistēmas funkciju pacientiem ar plaušu tuberkulozi, kas komplicējas ar cukura diabētu. Pakistānas Medicīnas zinātņu žurnāls, 38(1), 179-184. https://doi.org/10.12669/pjms.38.1.4419. PMID: 35035422; PMCID: PMC8713191. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35035422/
3. Cao, A., Feng, F. un Zhou, X. (2024). Thymosin alfa 1 kombinācijā ar hroniskas obstruktīvas plaušu slimības akūta paasinājuma standarta ārstēšanu: sistemātisks pārskats un metaanalīze. Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan, 34(12), 1497–1507. https://doi.org/10.29271/jcpsp.2024.12.1497 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39648386/
4. Zheng, B., Cheng, D., Xu, G., Fan, L., Yang, Y. un Yang, W. (2008). Timozīna alfa 1 profilaktiskā ietekme uz hroniskas obstruktīvas plaušu slimības akūtu paasinājumu. Sičuaņas Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 39 gadi(4), 588-590. PMID: 18798500 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18798500/
5. Salvati, F., Rasi, G., Portalone, L., Antilli, A. un Garaci, E. (1996). Kombinēta ārstēšana ar timozīnu alfa-1 un mazām interferona alfa devām pēc ifosfamīda terapijas, lai ārstētu nesmalto šūnu plaušu vēzi: kontrolēts II fāzes pētījums. Pretvēža pētījumi, 16(2), 1001-1004. PMID: 8687090 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8687090/
6. Liu, F., Qiu, B., Xi, Y., Luo, Y., Luo, Q., Wu, Y., Chen, N., Zhou, R., Guo, J., Wu, Q., Xiong, M. un Liu, H. (2022). Timozīna α1 efektivitāte radiācijas pneimonīta ārstēšanā pacientiem ar lokāli progresējušu nedaliklo šūnu plaušu vēzi, kurus ārstē ar vienlaicīgu ķīmijterapiju: 2. fāzes klīniskais pētījums (GASTO-1043). International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 114(3), 433-443. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2022.07.009. PMID: 35870709 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35870709/.
7. Zhang, S., Li, K., Wang, Y., Ye, B., Pan, Y. un Shi, X. (2015). [Profilaktiska timozīna alfa-1 iedarbība pret agrīnu pneimoniju, kas saistīta ar mehānisko ventilāciju mehāniski ventilējamiem pacientiem]. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 46(6), 957-959. PMID: 26867337. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26867337/
8. Jia, Z., Feng, Z., Tian, R., Wang, Q. un Wang, L. (2015). Timozīns α1 kombinācijā ar parasto ārstēšanu nomāc iekaisuma reakciju un uzlabo dzīves kvalitāti pacientiem ar AECOPD. Imūnfarmakoloģija un imunotoksikoloģija, 37(4), 388-392. https://doi.org/10.3109/08923973.2015.1069837 (PMID: 26250523) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26250523/
9. Huang, D., Yang, M., Peng, W., Chen, X. un Chen, Z. (2006). Plaušu infekcijas profilakse un ārstēšana ar timozīnu alfa1 kritiski slimiem pacientiem pēc traheotomijas. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 26 gadi(1), 128-129. PMID: 16495194 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16495194/
10. Chen, Y., Zhou, L., Wang, J., Gu, T. un Li, S. (2022). Xuebijing kombinācijas ar timozīnu α1 klīniskā iedarbība pacientiem ar smagu pneimoniju, kas komplicējas ar sepsi, un tās ietekme uz iekaisuma faktoriem serumā. Cellular and Molecular Biology, 67(6), 228–235. https://doi.org/10.14715/cmb/2021.67.6.30 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35818192/
11. Garaci, E., Mastino, A., Pica, F. un Favalli, C. (1990). Kombinēta ārstēšana ar timozīnu alfa 1 un interferonu pēc ciklofosfamīda lietošanas izārstē Lewisa plaušu vēzi pelēm. Vēža imunoloģija, imunoterapija, 32(3), 154-160. https://doi.org/10.1007/BF01771450 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2126987/
12. Mao, L. (2023). Timozīns alfa 1 - jauni pielietojumi imūnonkoloģijas laikmetā. Starptautiskā imunofarmakoloģija, 117, 109952. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109952 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36871535/
13. Bellet, M. M., Borghi, M., Pariano, M., Renga, G., Stincardini, C., D'Onofrio, F., Brancorsini, S., Garaci, E., Costantini, C. un Romani, L. (2021). Thymosin alpha 1 exerts beneficial extrapulmonary effects in cystic fibrosis. European Journal of Medicinal Chemistry, 209, 112921. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112921 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33071052/
14. Kharazmi-Khorassani, J. un Asoodeh, A. (2019). Timozīns alfa-1; dabisks peptīds, kas inhibē šūnu proliferāciju, šūnu migrāciju, reaktīvo skābekļa sugu līmeni un veicina antioksidantu enzīmu aktivitāti cilvēka plaušu adenokarcinomas šūnu līnijā (A549). Vides toksikoloģija, 34(8), 941-949. https://doi.org/10.1002/tox.22765https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31067016/ 
15. Liu, Y., & Lu, J. (2023). Timozīna darbības mehānisms un klīniskais pielietojums plaušu vēža ārstēšanā. Imunoloģijas robežas, 14, 1237978. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1237978 【PMID: 37701432 | PMCID: PMC10493777】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37701432/
16. Yu, R., Sun, Y., Cai, Q., Li, Y. un Zhu, G. (2011). Timozīna alfa-1 ietekme uz radiācijas izraisītu pneimoniju. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 14(3), 187-193. https://doi.org/10.3779/j.issn.1009-3419.2011.03.02 【PMID: 21426658 | PMCID: PMC5999649.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21426658/ 
17. Mastino, A., Favalli, C., Grelli, S., Rasi, G., Pica, F., Goldstein, A. L. un Garaci, E. (1992). Kombinētā terapija ar timozīnu alfa 1 pastiprina interleikīna-2 un ciklofosfamīda pretvēža iedarbību Lewisa plaušu vēža ārstēšanā pelēm. International Journal of Cancer, 50(3), 493-499. https://doi.org/10.1002/ijc.2910500327 【PMID: 1735618】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1735618/
18. Zhang, Y. H., Wang, W. Y., Pang, X. C., Wang, Z., Wang, C. Z., Zhou, H., Zheng, B. un Cui, Y. M. (2022). Thymosin-α1 saistās ar ACE un pazemina ACE2 ekspresiju cilvēka elpceļu epitēlijā . Frontiers in Bioscience (īpašais izdevums), 27(2), 48. https://doi.org/10.31083/j.fbl2702048 【PMID: 35226991】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35226991/
19. Moody, T. W. (2007). Timozīns alfa1 kā plaušu un krūts vēža ķīmoprotektors. Ņujorkas Zinātņu akadēmijas vēstneši, 1112(1), 297-304. https://doi.org/10.1196/annals.1415.040 【PMID: 17567944】 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17567944/
20. Moody, T. W., Leyton, J., Zia, F., Tuthill, C., Badamchian, M. un Goldstein, A. L. (2000). Timozīnam alfa1 ir ķīmopreventīva ietekme uz plaušu adenomu veidošanos A/J pelēm. Vēža vēstules, 155(2), 121-127. https://doi.org/10.1016/s0304-3835(00)00405-5 【PMID: 10822126】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10822126/
21. Matteucci, C., Minutolo, A., Balestrieri, E., Petrone, V., Fanelli, M., Malagnino, V., Ianetta, M., Giovinazzo, A., Barreca, F., Di Cesare, S., De Marco, P., Miele, M. T., Toschi, N., Mastino, A., Vallebona, P. S., Bernardini, S., Rogliani, P., Sarmati, L., Andreoni, M., Grelli, S., Garaci, E. (2020). Thymosin alfa 1 vājina citokīnu vētru koronavīrusa 2019. gada slimības pacientu asins šūnās. Atvērt forumu Infekcijas slimības, 8(1), ofaa588. https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa588 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33506065/
22. Wang, Z., Wang, C., Fei, X., Wu, H., Niu, P. un Shen, C. (2023). Timalfascīna terapija paātrina rehabilitāciju pēc COVID-19 izraisītas pneimonijas, izmantojot pretiekaisuma mehānismus. Pneimonija, 15(1), 14. https://doi.org/10.1186/s41479-023-00116-6 【PMID: 37743481】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37743481/
23. Wu, M., Ji, J.-J., Zhong, L., Shao, Z.-Y., Xie, Q.-F., Liu, Z.-Y., Wang, C.-L., Su, L., Feng, Y.-W., Liu, Z.-F. un Yao, Y.-M. (2020). Timozīna α1 terapija kritiski slimiem pacientiem ar COVID-19: multicentriska retrospektīvs kohorta pētījums. International Immunopharmacology, 88, 106873. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106873 【PMID: 32795897, PMCID: PMC7409727】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32795897/
24. Liu, Y., Pan, Y., Hu, Z., Wu, M., Wang, C., Feng, Z., Mao, C., Tan, Y., Liu, Y., Chen, L., Li, M., Wang, G., Yuan, Z., Diao, B., Wu, Y. un Chen, Y. (2020). Thymosin alfa 1 samazina mirstību smagas koronavīrusa 2019 izraisītas slimības gadījumā, atjaunojot limfocitopēniju un reģenerējot izsmeltas T šūnas. Klīniskās infekcijas slimības, 71(16), 2150-2157. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa630 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32442287/
25. Huang, C., Fei, L., Xu, W., Li, W., Xie, X., Li, Q. un Chen, L. (2021). Timozīna alfa 1 efektivitātes novērtēšana pacientiem ar vieglu COVID-19: retrospektīvs, ar tieksmi saskaņots kohortas pētījums. Robežas medicīnā, 8, 664776. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.664776 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33968969/
26. Wang, T., Lin, Q., Xie, Y., Yang, L., Cao, S., Dong, H., Du, J. un Wang, R. (2022). Thymosin alpha 1 in the adjunctive treatment of coronavirus disease 2019. gadā: A retrospektīvs kohorta pētījums. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue, 34 gadi(5), 497-501. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121430-20211013-01478. PMID: 35728851 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35728851/
27. Espinar-Buitrago, M. S., Tarancon-Diez, L., Vazquez-Alejo, E., Magro-Lopez, E., Genebat, M., Romero-Candau, F., Leal, M. un Muñoz-Fernandez, M. A. (2023). Alfa 1 timozīna izmantošana kā imūnmodulators atbildes reakcijai pret SARS-Cov2. Imunitāte un novecošanās, 20(1), 32. https://doi.org/10.1186/s12979-023-00351-x. PMID: 37408063; PMCID: PMC10320944. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37408063/
28. Minutolo, A., Petrone, V., Fanelli, M., Maracchioni, C., Giudice, M., Teti, E., Coppola, L., Sorace, C., Iannetta, M., Miele, M.T., Bernardini, S., Mastino, A., Sinibaldi Vallebona, P., Balestrieri, E., Andreoni, M., Sarmati, L., Grelli, S., Garaci, E. un Matteucci, C. (2023). Thymosin alpha 1 atjauno imūnsistēmas homeostāzi limfocītos SARS-CoV-2 infekcijas akūtu seku laikā. International Immunopharmacology, 118, 110055. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110055 (Thymosin alpha-1 restares immune homeostasis in lymphocytes during the acute sequelae of SARS-CoV-2 infection). PMID: 36989892; PMCID: PMC10030336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36989892/
29. Shehadeh, F., Benitez, G., Mylona, E. K., Tran, Q. L., Tsikala-Vafea, M., Atalla, E., Kaczynski, M. un Mylonakis, E. (2023). Timalfascīna (timozīna-α-1) izmēģinājuma pētījums hospitalizētu pacientu ar hipoksēmiju un limfocitopēniju koronavīrusu infekcijas dēļ 2019. gadā. Journal of Infectious Diseases, 227(2), 226-235. https://doi.org/10.1093/infdis/jiac362. PMID: 36056913; PMCID: PMC9494344. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36056913/
30. Soeroto, A. Y., Suryadinata, H., Yanto, T. A. un Hariyanto, T. I. (2023). Alfa-1 timozīna terapijas efektivitāte pacientiem ar vidēji smagu līdz kritisku COVID-19: sistemātisks pārskats, metaanalīze un metaregresija. Inflammopharmacology, 31(6), 3317–3325. https://doi.org/10.1007/s10787-023-01354-2 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37845598/
31. Tuthill, C. W., Awad, A., Parrigon, M. and Ershler, W. B. (2023). Timalfasīna (Ta1) izmēģinājuma pētījums COVID-19 infekcijas un komplikāciju profilaksei nieru dialīzes pacientiem: sākotnējais ziņojums. Starptautiskā imunofarmakoloģija, 117, 109950. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109950 (Thymalfasin zāļu ietekme uz SARS-CoV-2 vīrusa aktivitāti cilvēka un peles šūnās). PMID: 36881981; PMCID: PMC9977612. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36881981/