Timosina-α1 nella salute dei polmoni e COVID-19: salvataggio immunitario, effetti antinfiammatori e recupero

Descrizione dei potenziali effetti della Timosina-α1 sulla base della letteratura. (Questa non è una descrizione del prodotto, l'esclusione di responsabilità è riportata in fondo alla pagina).

La timosina-α1 (Tα1) è un peptide immunoregolatore che ha dimostrato di avere effetti terapeutici in diverse malattie polmonari e infezioni causate da SARS-CoV-2. Nell'apparato respiratorio, promuove costantemente l'immunità, fornendo un controllo più efficace di agenti patogeni e tumori, riducendo al contempo l'infiammazione dannosa. 

Studi clinici su esacerbazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), pazienti ventilati nell'unità di terapia intensiva, cure post-tracheostomiche, polmonite grave con sepsi e tumore al polmone trattato con chemioterapia o radioterapia indicano che il Tα1 è associato a un miglioramento degli scambi gassosi e della funzione polmonare, a un numero minore o ritardato di infezioni, a un recupero più rapido nell'unità di terapia intensiva, a una protezione contro il declino dei linfociti indotto dal trattamento e a tassi più bassi di polmonite da radiazioni. Questi benefici sono stati ottenuti senza introdurre nuovi rischi per la sicurezza. Studi meccanicistici sulle cellule delle vie aeree e sulle popolazioni di cellule immunitarie supportano questi risultati, dimostrando che il Tα1 è in grado di upregolare l'attività dell'ACE2/ACE, di riequilibrare l'attivazione dei monociti e delle cellule dendritiche, di ridurre i segnali infiammatori chiave come il TNF-α, l'IL-6 e l'IL-8 e di ripristinare la funzione delle cellule T aumentando le cellule CD4⁺ e CD8⁺ e riducendo i marcatori di esaurimento.

Nella COVID-19, la timosina-α1 (Tα1) ha mostrato effetti benefici di supporto in diverse fasi della malattia. Nei pazienti in condizioni critiche, brevi cicli di trattamento sono associati a una minore mortalità entro 28 giorni e a una migliore ossigenazione, soprattutto negli anziani, nei soggetti con bassa conta linfocitaria o in altre condizioni ad alto rischio. Nei casi più lievi, il Tα1 riduce il tempo di eliminazione del virus e la degenza in ospedale. I risultati preliminari sulla COVID a lungo termine suggeriscono che può aiutare a ripristinare le riserve di linfociti naïve e i dati preliminari sulla profilassi nei pazienti in dialisi suggeriscono un buon profilo di sicurezza e una possibile protezione contro gli esiti gravi.

Timosina-α1 (Tα1) nelle malattie polmonari umane

Studi clinici hanno dimostrato il potenziale terapeutico della timosina-α1 (Tα1) nel trattamento di un'ampia gamma di disturbi respiratori. Gli studi sull'uomo suggeriscono che la Tα1 può potenziare la funzione immunitaria, ridurre l'infiammazione, promuovere la rigenerazione polmonare e migliorare i risultati del trattamento in condizioni quali la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), il cancro ai polmoni, la polmonite, la tubercolosi, il danno polmonare legato alla sepsi e il danno polmonare associato al trattamento del cancro.

Ripristina l'equilibrio immunitario nel cancro del polmone

L'aggiunta di timosina-α1 (Tα1) può aiutare a riequilibrare il sistema immunitario nelle persone affette da cancro ai polmoni. Shi et al. (2024) hanno condotto uno studio caso-controllo confrontando 50 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con 50 individui sani. Hanno scoperto che i pazienti avevano livelli significativamente più elevati di cellule immunosoppressorie note come cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC) HLA-DR-CD14-CD33⁺ rispetto ai controlli sani (1,70 ± 0,52% vs 0,51 ± 0,15%, P < 0,05). Dopo la somministrazione di timalfascina, il numero di queste cellule soppressorie tumorali è diminuito significativamente sia nel tessuto tumorale (da 1,65 ± 0,43% a 1,15 ± 0,50%, P < 0,05) sia nel sangue (da 1,70 ± 0,52% a 0,59 ± 0,18%, P < 0,05). Questi risultati indicano che Tα1 può ridurre l'immunosoppressione indotta dal tumore e contribuire a ripristinare un ambiente immunitario più equilibrato e favorevole al controllo del tumore [1].

Migliora i risultati a lungo termine del trattamento della tubercolosi 

L'aggiunta di timosina-α1 (Tα1) alla terapia standard per la tubercolosi (TB) può migliorare i risultati a lungo termine per i pazienti che hanno anche il diabete. Wu et al. (2022) hanno condotto uno studio randomizzato su 120 persone con TB polmonare e diabete, confrontando la chemioterapia multifarmaco per la TB con e senza Tα1. Dopo sei mesi, entrambi i gruppi hanno mostrato tassi simili di conversione dell'espettorato, assorbimento delle lesioni e chiusura della cavità. Tuttavia, dopo 12 mesi, il gruppo che ha ricevuto Tα1 ha ottenuto un successo significativamente maggiore in tutte e tre le misure (tutte P < 0,05). È importante notare che gli studi immunologici hanno dimostrato che il Tα1 ha aumentato il numero di cellule che combattono l'infezione, come le cellule CD3⁺, le cellule CD4⁺ e le cellule natural killer (NK), mentre è diminuito il numero di cellule CD8⁺, Th17 e Treg. Anche le citochine sono passate a un profilo più fortemente protettivo (Th1), con livelli più bassi di IL-4 e TNF-α e più alti di IL-2 e IFN-γ. Gli effetti collaterali sono stati comparabili in entrambi i gruppi, indicando che Tα1 è un booster immunitario sicuro ed efficace a lungo termine nei pazienti con TB e diabete [2].

Accelera il recupero e migliora la respirazione nella BPCO

La timosina-α1 (Tα1) può accelerare il recupero e migliorare la funzione polmonare durante le esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). In una meta-analisi di 39 studi clinici che hanno coinvolto 3329 partecipanti, Cao et al. (2024) hanno riscontrato che l'aggiunta di Tα1 alla terapia di routine è più efficace della sola cura standard. I test respiratori sono migliorati in modo significativo: Il FEV₁ è aumentato di +0,29 L (95% CI 0,26-0,32) e il rapporto FEV₁/FVC è aumentato di +6,24% (95% CI 3,83-8,65). Inoltre, i livelli di ossigeno nel sangue sono aumentati di +7,24 mmHg (95% CI 3,42-11,07) e i livelli di anidride carbonica sono diminuiti di -5,85 mmHg (95% CI -9,38-2,33). Anche l'immunità è migliorata, con un aumento della conta delle cellule CD4⁺ di +7,54 e un miglioramento del rapporto CD4⁺/CD8⁺ (entrambi P < 0,001). Inoltre, la degenza ospedaliera si è ridotta di circa 5,4 giorni (MD -5,39; 95% CI -7,82 a -2,97). In conclusione, questi risultati dimostrano che il Tα1 aiuta a ripristinare la capacità respiratoria, a migliorare l'immunità e a ridurre i tempi di recupero durante le esacerbazioni della BPCO [3].

Aiuta a prevenire future esacerbazioni della BPCO

L'uso di timosina-α1 (Tα1) insieme alle cure standard può ridurre il rischio di esacerbazioni ripetute della BPCO. Zheng et al. (2008) hanno studiato 80 persone con BPCO e le hanno assegnate in modo casuale a ricevere cure di routine o iniezioni di Tα1 (1,6 mg per via sottocutanea a giorni alterni per 10 dosi). I pazienti trattati con Tα1 hanno sperimentato un minor numero di esacerbazioni, periodi di esacerbazione più brevi e una risposta immunitaria più forte, tra cui una migliore conta delle cellule CD4 e un equilibrio CD4/CD8 più sano. Sebbene i cambiamenti nella funzione polmonare non fossero l'obiettivo principale di questo studio, la riduzione del tasso di riacutizzazioni suggerisce che il Tα1 può aiutare a prevenire futuri attacchi di BPCO [4].

Protegge l'immunità e migliora i risultati della chemioterapia

La timosina-α1 (Tα1) può contribuire a mantenere le difese immunitarie e a migliorare l'efficacia della chemioterapia nel carcinoma polmonare avanzato. Salvati et al. (1996) hanno condotto uno studio controllato di fase II su 22 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato. Hanno confrontato la chemioterapia con ifosfamide da sola con l'ifosfamide somministrata in combinazione con basse dosi di interferone-α e Tα1. Il gruppo che ha ricevuto la combinazione ha ottenuto un tasso di risposta tumorale più elevato (33% rispetto a 10%), un tempo significativamente più lungo prima della progressione del tumore (P = 0,0059) e una tossicità ematica significativamente inferiore (nessun evento di grado 3/4 rispetto a 50% nel gruppo che ha ricevuto la sola chemioterapia). È importante notare che le cellule immunitarie, come le CD4⁺, le CD8⁺ e le cellule NK, sono rimaste stabili quando si è utilizzato il Tα1 in combinazione con l'interferone-α, mentre si è registrato un netto calo nei pazienti che hanno ricevuto la sola chemioterapia. Questi risultati suggeriscono che Tα1 supporta la salute immunitaria e consente un trattamento del cancro più efficace e meglio tollerato [5].

Protegge i polmoni e le cellule immunitarie in caso di tumore al polmone

La timosina-α1 (Tα1) può ridurre i danni polmonari correlati al trattamento e proteggere le cellule immunitarie durante la chemioterapia e la radioterapia combinate. Liu et al. (2022) hanno condotto uno studio di fase II, GASTO-1043, che ha coinvolto 69 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato (LA-NSCLC) non operabile, confrontandoli con 69 controlli appaiati. I pazienti hanno ricevuto iniezioni settimanali di Tα1, a partire dal primo giorno di chemioradioterapia concomitante (CCRT) e continuando per due mesi dopo il trattamento. Il regime di CCRT consisteva in docetaxel 25 mg/m² e nedaplatino 25 mg/m² a cadenza settimanale, con dosi di radiazioni di 51 Gy in 17 frazioni o 40 Gy in 10 frazioni, seguite da una dose di richiamo di 15-24 Gy. L'aggiunta di Tα1 ha ridotto il rischio di polmonite da radiazione moderata a grave (36,2% vs 53,6%, p = 0,040), ha impedito la cicatrizzazione polmonare lieve tardiva (0% vs 3,7%) e ha ridotto la linfopenia grave da 62,1% a 19,1% (p < 0,001). È importante notare che la conta linfocitaria più bassa è rimasta più alta per i Tα1 (0,51 vs 0,30 k/µL, p < 0,001) e i livelli di proteina C-reattiva pericolosamente elevati (CRP ≥100 mg/L) sono stati meno comuni (13,8% vs 29,7%, p = 0,029). I profili della microflora intestinale sono rimasti stabili. In conclusione, i risultati di questo studio dimostrano che il Tα1 riduce in modo sicuro l'infiammazione polmonare e preserva la forza immunitaria durante la chemioradioterapia intensiva [6].

Ritarda la polmonite associata alla ventilazione meccanica e accelera il recupero in terapia intensiva

Brevi trattamenti giornalieri con timosina-α1 (Tα1) possono aiutare i pazienti critici a riprendersi più velocemente, riducendo il rischio di complicazioni precoci. Zhang et al. (2015) hanno condotto uno studio randomizzato su 52 pazienti collegati al ventilatore, confrontando le cure standard con e senza Tα1 (1,6 mg per via sottocutanea una volta al giorno per sette giorni). Sebbene il numero totale di casi di polmonite associata al ventilatore (VAP) fosse simile nei due gruppi, la polmonite si è sviluppata più tardi nei pazienti trattati con Tα1 (p < 0,05). Inoltre, questi pazienti hanno trascorso meno giorni in ventilazione meccanica e in terapia intensiva (entrambi p < 0,05). A tre e sette giorni, il loro sistema immunitario ha mostrato un recupero più rapido, con un numero più elevato di cellule che combattono le infezioni (CD3⁺ e CD4⁺), un equilibrio CD4⁺/CD8⁺ più sano, una maggiore attività dei monociti (HLA-DR) e livelli più bassi di procalcitonina (tutti p < 0,05). In conclusione, ciò significa che, anche senza una riduzione del numero totale di casi di polmonite, il Tα1 ha aiutato i pazienti a recuperare la funzione immunitaria e a lasciare più rapidamente l'unità di terapia intensiva [7].

Migliora la respirazione e allevia l'infiammazione delle vie aeree nella BPCO

L'aggiunta di timosina-α1 (Tα1) al trattamento standard può aiutare le persone affette da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) a recuperare meglio durante le esacerbazioni. Jia et al (2015) hanno condotto uno studio randomizzato che ha coinvolto 84 pazienti ricoverati per esacerbazioni acute di BPCO (AECOPD). I partecipanti hanno ricevuto Tα1 sottocutaneo per quattro settimane o placebo insieme alla terapia di routine. I pazienti trattati con Tα1 presentavano migliori livelli di ossigeno (PaO₂) e di anidride carbonica (PaCO₂) nel sangue (entrambi p < 0,01) e una migliore funzione polmonare alla spirometria rispetto al basale e al placebo. Gli studi immunologici hanno inoltre evidenziato livelli di cellule CD4⁺ più elevati, un migliore equilibrio CD4⁺/CD8⁺ e un aumento dell'IFN-γ, mentre i segnali immunitari dannosi come IL-4, IL-8 e leucotriene B4 sono diminuiti (tutti p < 0,05-0,01). Questi risultati suggeriscono che il Tα1 può alleviare l'infiammazione delle vie aeree, potenziare la funzione immunitaria e migliorare la respirazione durante le esacerbazioni della BPCO [8].

Riduce le infezioni e le infiammazioni polmonari dopo la tracheotomia

La somministrazione quotidiana di timosina-α1 (Tα1) può aiutare a controllare l'infezione polmonare e a ridurre l'infiammazione nei pazienti ad alto rischio ricoverati in terapia intensiva dopo la tracheotomia. Huang et al. (2006) hanno assegnato a caso 42 pazienti critici sottoposti a tracheotomia a un gruppo che riceveva 1,6 mg di Tα1 per via sottocutanea una volta al giorno per sette giorni o a un gruppo che riceveva soluzione fisiologica. I pazienti a cui è stato somministrato il Tα1 hanno avuto meno infezioni polmonari e livelli significativamente più bassi di globuli bianchi, proteina C-reattiva (CRP), TNF-α e IL-6 (tutti p < 0,05). Questi risultati indicano che Tα1 contribuisce a regolare le risposte immunitarie e a proteggere dalle infezioni gravi in questo gruppo vulnerabile [9].

Rafforza il controllo delle infezioni e accelera la guarigione nei casi di polmonite grave con setticemia

L'aggiunta di timosina-α1 (Tα1) al trattamento precoce può aiutare i pazienti con polmonite grave e sepsi a recuperare più velocemente e a combattere meglio l'infezione. Chen et al. (2022) hanno studiato 81 pazienti che hanno ricevuto cure precoci standard e l'estratto di erbe Xuebijing per via endovenosa. Hanno confrontato lo Xuebijing da solo con lo Xuebijing in combinazione con il Tα1 (iniezioni sottocutanee; il programma esatto non è stato completamente descritto). I pazienti che hanno ricevuto il Tα1 hanno mostrato un miglioramento più rapido dei segni vitali, come la temperatura corporea, la frequenza respiratoria, la frequenza cardiaca e la conta dei globuli bianchi (tutti p < 0,05). Inoltre, i risultati della gasometria ematica sono migliorati, sono stati registrati livelli più bassi di anidride carbonica (PaCO₂) e un migliore equilibrio acido-base. I marcatori dell'infiammazione, tra cui IL-6, TNF-α e CRP, sono diminuiti più rapidamente, mentre l'eliminazione dei batteri e la risposta complessiva al trattamento sono state più elevate (entrambe p < 0,05). Questi risultati suggeriscono che l'aggiunta di Tα1 può accelerare il recupero e migliorare il controllo delle infezioni nella polmonite grave con sepsi [10].

Timosina-α1 (Tα1) in modelli sperimentali di malattie polmonari

Studi preclinici condotti su un'ampia gamma di modelli animali hanno dimostrato che la timosina-α1 (Tα1) può modulare le risposte immunitarie, ridurre l'infiammazione e proteggere la struttura e la funzione polmonare. Questi studi evidenziano il suo potenziale nel prevenire o ridurre il danno tissutale, promuovere la riparazione e ripristinare la funzione respiratoria in una serie di malattie polmonari. Può aiutare il sistema immunitario a combattere il cancro dopo che è stato indebolito dalla chemioterapia. Garaci et al. (1990) hanno testato un approccio in tre fasi sui topi: una singola dose elevata di ciclofosfamide (200 mg/kg) per inibire i meccanismi di difesa del tumore, seguita da Tα1 (200 µg/kg al giorno per quattro giorni) e due giorni dopo da interferone-α/β (3 × 10⁴ UI/mouse). Questa sequenza ha portato a un restringimento quasi completo del tumore, a una sopravvivenza significativamente più lunga e a una forte riattivazione delle cellule natural killer (NK), che sono cellule immunitarie chiave per uccidere i tumori. I tumori sono diventati densamente pieni di cellule immunitarie e quando le cellule NK sono state bloccate, i benefici sono scomparsi. Questi risultati dimostrano che Tα1 può ripristinare una forte immunità antitumorale dopo la chemioterapia [11]. Inoltre, Mao (2023) ha riassunto le prove cliniche che dimostrano che Tα1 può migliorare la sopravvivenza dopo la chirurgia del cancro al polmone e al fegato, proteggere il sistema immunitario durante la chemioradioterapia nel cancro al polmone avanzato e possibilmente potenziare l'effetto delle moderne immunoterapie, come gli inibitori del checkpoint, riducendo al contempo gli effetti collaterali legati all'intestino. È importante notare che Tα1 agisce convertendo le cellule immunitarie che sostengono il tumore in combattenti attivi, trasformando i tumori "freddi" in bersagli più responsivi al sistema immunitario e potenziando le risposte antitumorali indotte dalle cellule T [12].

Inoltre, può aiutare i pazienti a rimanere in salute e a tollerare meglio la terapia antitumorale proteggendo più organi. Bellet et al. (2021) hanno dimostrato in modelli patologici che Tα1 ripara la barriera intestinale, bilancia l'immunità intestinale e sistemica, protegge il fegato e il pancreas e migliora la salute metabolica. Anche se non si tratta di uno studio diretto sul cancro, questi effetti possono aiutare le persone sottoposte a terapia oncologica a evitare complicazioni e a mantenere la forza del trattamento [13]. In un altro studio, Kharazmi-Khorassani e Asoodeh (2019) hanno trattato cellule di cancro al polmone (A549) con timosina-α1 (Tα1) a una concentrazione di 3-48 µg/ml per 24 ore. Ciò ha rallentato la loro crescita e il loro movimento, ha ridotto i livelli di molecole ossidative dannose e ha potenziato gli enzimi antiossidanti naturali (catalasi, SOD e GPx) senza indurre la morte cellulare. Questi risultati suggeriscono che il Tα1 può ridurre l'aggressività delle cellule tumorali, aiutandole a far fronte in modo più efficace allo stress ossidativo [14].

Gli studi clinici confermano che la timosina-α1 (Tα1) è un'aggiunta sicura e utile ai trattamenti standard per il cancro al polmone. Liu e Lu (2023) hanno scoperto che l'aggiunta di Tα1 alla chemioterapia o alla chemioradioterapia migliora la sopravvivenza complessiva e riduce il rischio di infezioni. Se utilizzato dopo l'intervento chirurgico, accelera la rigenerazione del sistema immunitario e prolunga il tempo di recidiva del tumore. Il Tα1 ottiene questo risultato potenziando l'immunità antitumorale, aumentando il numero di cellule T che uccidono le cellule tumorali e rendendo i tumori più sensibili all'attacco immunitario. Può anche ridurre gli effetti collaterali legati al trattamento, aiutando i pazienti a continuare la terapia e a beneficiare maggiormente dei farmaci moderni, come gli inibitori del checkpoint immunitario [15]. Inoltre, può contribuire a ridurre i danni polmonari causati dall'irradiazione toracica senza aumentare il rischio di morte. Yu et al (2011) hanno condotto uno studio di 24 settimane su topi, confrontando tre gruppi: nessuna irradiazione, solo irradiazione e irradiazione più Tα1. I topi del gruppo Tα1 hanno ricevuto 1,6 mg/kg una volta al giorno per via sottocutanea. I tassi di mortalità sono rimasti simili nel gruppo con sola radioterapia e nel gruppo che ha ricevuto la radioterapia in combinazione con Tα1 (2/10 contro 3/14 alle settimane 23-24). Tuttavia, nel gruppo trattato con la sola radioterapia si è verificato un accumulo di liquido intorno ai polmoni (versamento pleurico) che non si è verificato nel gruppo trattato con Tα1. Sia alla settimana 8 che alla 24, Tα1 ha ridotto la perdita di proteine polmonari, l'infiltrazione totale di cellule immunitarie e l'accumulo di neutrofili rispetto alla sola radioterapia. Inoltre, Tα1 ha aumentato la presenza di macrofagi alla settimana 8 e ha ridotto i punteggi della fibrosi polmonare nel corso dello studio. Questi risultati suggeriscono che Tα1 può attenuare l'infiammazione e ridurre la cicatrizzazione dopo la radioterapia toracica senza influire sulla sopravvivenza [16].

Inoltre, può aumentare significativamente l'efficacia della chemioterapia e dell'immunoterapia se utilizzate in sequenza. Mastino et al. (1992) hanno testato un approccio combinato in topi con carcinoma polmonare di Lewis. Gli animali hanno ricevuto una singola dose elevata di ciclofosfamide (200 mg/kg), seguita da timosina-α1 (Tα1) (200 µg/kg al giorno per quattro giorni) e, due giorni dopo, da interleuchina-2 (IL-2). Né il Tα1 né l'IL-2 utilizzati da soli, o addirittura in combinazione con la chemioterapia, hanno prodotto gli stessi risultati della somministrazione di entrambi i farmaci dopo la chemioterapia. La sequenza completa ha rimosso completamente i tumori in molti topi, ha prolungato la sopravvivenza e ha indotto una forte risposta immunitaria killer del tumore con un'intensa infiltrazione di linfociti all'interno dei tumori. La rimozione delle cellule CD4, CD8 o natural killer (NK) o la soppressione immunitaria completa hanno eliminato il beneficio, dimostrando che queste cellule immunitarie sono essenziali per il successo [17].

Nell'infezione da SARS-CoV-2, la timosina-α1 (Tα1) può influire sulle modalità di ingresso del SARS-CoV-2 nelle cellule delle vie aeree. Zhang et al. (2022) hanno utilizzato modelli di cellule delle vie aeree umane e hanno scoperto che la Tα1 riduceva la proteina ACE2, uno dei principali recettori di ingresso per virus come il SARS-CoV-2, in modo dose-dipendente (p < 0,001). Ha inoltre ridotto i livelli di angiotensina (1-7), mantenendo stabili i livelli di altre proteine correlate all'ACE, ma l'attività complessiva dell'ACE è stata ridotta. Questi risultati suggeriscono che il Tα1 può contribuire a limitare l'ingresso dei virus nel sistema respiratorio modulando la via ACE/ACE2 [18]. Inoltre, mostra un potenziale di inibizione della formazione e della diffusione del cancro. Moody (2007) ha testato la somministrazione giornaliera di Tα1 (0,4 mg/kg per via sottocutanea) in diversi modelli di cancro. Nei topi A/J esposti al cancro polmonare indotto dall'uretano chimico, il Tα1 ha ridotto il numero di tumori polmonari di 15-45% e ha rallentato la crescita delle cellule tumorali negli esperimenti di laboratorio. In modelli di cancro al seno, tra cui ratti esposti a NMU e topi transgenici con tumori indotti da SV40, la somministrazione giornaliera di Tα1 ha migliorato la sopravvivenza e ridotto il carico tumorale sia nei tumori ormono-dipendenti che in quelli ormono-indipendenti. Questi risultati indicano che Tα1 può agire sia direttamente sulle cellule tumorali, rallentandone la crescita, sia indirettamente, potenziando l'immunità per prevenire la formazione e la crescita del tumore [19].

La timosina-α1 (Tα1) offre benefici di prevenzione del cancro a lungo termine. Moody et al. (2000) hanno condotto un altro studio a lungo termine su topi A/J utilizzando uretano (400 mg/kg per iniezione) per indurre tumori polmonari, seguito dalla somministrazione giornaliera di Tα1 (0,4 mg/kg). Il numero di tumori è diminuito di circa 45% dopo 2,5 mesi, 40% dopo 3 mesi e 17% dopo 4 mesi rispetto al gruppo di controllo. Tα1 ha anche aumentato i livelli di globuli bianchi, suggerendo una risposta immunitaria più forte. È interessante notare che peptidi naturali simili a Tα1 sono stati rilevati sia nel tessuto polmonare normale che in quello tumorale, suggerendo l'esistenza di un sistema di difesa intrinseco nel polmone. Nel complesso, questi risultati dimostrano che Tα1 può fornire una prevenzione a lungo termine del cancro potenziando l'immunità e agendo direttamente sull'ambiente polmonare [20].

Timosina-α1 (Tα1) nel trattamento della COVID-19

La timosina-α1 (Tα1) sembra riequilibrare l'eccessiva risposta immunitaria osservata nella COVID-19, aiutando i pazienti a recuperare più rapidamente e a evitare una grave progressione della malattia. Matteucci et al. (2020) hanno studiato le cellule del sangue di persone con COVID-19 confermata per capire come Tα1 influisca sull'attivazione immunitaria. Si sono concentrati sulle cellule T CD8⁺, che nella COVID-19 hanno mostrato una forte sovraespressione di geni legati all'infiammazione, creando un modello di "tempesta di citochine". Quando queste cellule sono state trattate con Tα1 in laboratorio, l'espressione dei geni infiammatori è diminuita e l'iperattività di un sottogruppo di cellule CD8⁺ di tipo " " è diminuita. Ciò suggerisce che Tα1 può ripristinare un equilibrio immunitario più sano nell'ambito dello stress infiammatorio estremo osservato con COVID-19 [21]. Sulla base di questo effetto immunomodulante, gli studi clinici hanno dimostrato che Tα1 può migliorare i risultati dei pazienti ospedalizzati. Wang et al (2023) hanno condotto un'analisi retrospettiva su 338 pazienti con polmonite moderata da COVID-19, alcuni dei quali hanno ricevuto le sole cure standard, mentre altri hanno ricevuto la timalfascina (Tα1 sintetico) insieme al trattamento standard. I pazienti che hanno ricevuto la Tα1 hanno avuto una degenza ospedaliera più breve (p < 0,01), una più rapida riduzione della febbre e dell'affaticamento e aree più piccole di polmonite sulla TAC (p < 0,05). Inoltre, gli esami del sangue hanno mostrato una riduzione dei marcatori infiammatori (CRP e PCT). L'analisi multivariata ha confermato che la timalfascina riduce in modo indipendente il rischio di progressione della malattia verso la polmonite grave e aiuta i pazienti a eliminare il virus più rapidamente, soprattutto gli adulti più giovani [22].

Inoltre, mostra benefici per i pazienti affetti dalle forme più gravi di COVID-19. Wu et al. (2020) hanno studiato 334 pazienti gravemente malati in otto ospedali della Cina. I partecipanti hanno ricevuto Tα1 alla dose di 1,6 mg per via sottocutanea una volta al giorno o ogni 12 ore per più di cinque giorni insieme alle cure standard. È importante notare che la mortalità a 28 giorni era significativamente più bassa con Tα1 (P = 0,016), mentre la mortalità a 60 giorni era invariata. I pazienti del gruppo a più alto rischio, come quelli di età superiore a 64 anni o quelli che mostravano indicatori scadenti come una conta linfocitaria molto bassa ( 3, APACHE II > 7) hanno tratto i maggiori benefici. In questi gruppi, il Tα1 ha ridotto il rischio di morte a 28 giorni (HR 0,11, p = 0,013) e ha migliorato l'ossigenazione (PaO₂/FiO₂, p = 0,036). I sopravvissuti tendevano a rimanere più a lungo in ospedale, riflettendo una migliore sopravvivenza nella fase critica [23]. Analogamente, Liu et al. (2020) hanno valutato 76 pazienti con COVID-19 grave in due ospedali di Wuhan e hanno riscontrato che Tα1 ha ridotto la mortalità (11,11% vs 30,00%, p = 0,044). Inoltre, ha ripristinato i livelli di linfociti, soprattutto nei pazienti anziani e in quelli con una conta linfocitaria molto bassa al basale. Il Tα1 ha aumentato il numero di cellule T CD8⁺ e CD4⁺, ha diminuito i livelli dei marcatori di deplezione (PD-1 e Tim-3) sulle cellule CD8⁺ e ha aumentato il numero di cerchi di escissione del recettore delle cellule T (TREC), un segno della produzione di nuove cellule T nel timo. I soggetti con una conta di cellule CD8⁺ molto bassa (<400/µl) o CD4⁺ (<650/µl) hanno tratto i maggiori benefici. Nel complesso, questi risultati suggeriscono che il Tα1 non solo allevia l'infiammazione pericolosa, ma aiuta anche a ricostruire le cellule che combattono l'infezione, migliorando la sopravvivenza e il recupero nei casi gravi e critici di COVID-19 [24].

Inoltre, può aiutare i pazienti con un decorso lieve di COVID-19 a eliminare il virus più rapidamente e a lasciare l'ospedale, anche se non sembra prevenire il peggioramento della malattia o il decesso. Huang et al. (2021) hanno analizzato 1388 pazienti con un decorso non grave di COVID-19, di cui 232 (16,7%) hanno ricevuto la timosina-α1 (Tα1) insieme alle cure standard e 1156 (83,3%) hanno ricevuto le sole cure standard. Dopo l'aggiustamento per i fattori di rischio basali, non ci sono state differenze significative tra i gruppi in termini di progressione a malattia grave (2,17% vs 2,71%) e di morte (0,54% vs 0%). Tuttavia, i pazienti trattati con il Tα1 hanno diffuso il virus per un periodo più breve (mediana 13 vs 16 giorni, p = 0,025) e hanno avuto una degenza ospedaliera più breve (14 vs 18 giorni, p < 0,001). Al contrario, la durata dei sintomi e l'uso di antibiotici non hanno mostrato differenze significative. Questi risultati suggeriscono che, sebbene il Tα1 non prevenga il peggioramento del decorso lieve della COVID-19 né riduca la mortalità, può accelerare l'eradicazione virale e la dimissione ospedaliera, riducendo potenzialmente l'onere per i sistemi sanitari [25]. Può contribuire a diminuire il rischio di morte precoce e a ridurre l'infiammazione nei pazienti ricoverati con COVID-19. Wang et al. (2022) hanno studiato 95 pazienti ricoverati al Wuhan Third Hospital tra il 31 gennaio e il 4 marzo 2020. Di questi, 31 hanno ricevuto Tα1 dopo il ricovero e 64 no. Al giorno 28, il tasso di mortalità era di 35,5% nel gruppo Tα1 rispetto a 28,1% nel gruppo di controllo. Sebbene le curve di sopravvivenza Kaplan-Meier iniziali mostrassero solo una tendenza al miglioramento, l'analisi multivariata di Cox ha mostrato un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza per Tα1 (HR 0,15, 95% CI 0,04-0,55, p = 0,004) e un'ulteriore analisi ponderata ha confermato un miglioramento della sopravvivenza a 28 giorni (HR 0,45, 95% CI 0,25-0,84, p = 0,012). I fattori associati a un maggior rischio di morte includevano l'età avanzata, la malattia renale cronica, una bassa conta linfocitaria al basale e l'uso di metilprednisolone. Per quanto riguarda gli altri risultati, il numero di giorni senza ventilazione meccanica e il recupero dei linfociti sono stati simili, ma i livelli di proteina C-reattiva (CRP) sono diminuiti maggiormente con Tα1, dimostrando un effetto antinfiammatorio. Il regime di dosaggio non è stato descritto in dettaglio. In conclusione, questi risultati suggeriscono che il Tα1 può migliorare la sopravvivenza precoce e ridurre l'infiammazione nei pazienti ospedalizzati con COVID-19, anche se non riduce il tempo di ventilazione meccanica o accelera il recupero dei linfociti [26].

Inoltre, la timosina-α1 (Tα1) sembra regolare con precisione la risposta immunitaria al SARS-CoV-2 senza ridurre l'attività delle cellule T e il suo effetto è coerente tra i gruppi di età. Espinar-Buitrago et al. (2023) hanno condotto uno studio in vitro utilizzando cellule immunitarie di donatori anziani (60-90 anni) e giovani. Hanno scoperto che l'α1Thy (Tα1) aumenta i marcatori di attivazione (CD40, CD80, TIM-3) e stimola la produzione di TNF-α nelle cellule dendritiche plasmocitoidi (pDC). In colture miste, in cui le cellule dendritiche hanno attivato le cellule T con peptidi virali, α1Thy ha ridotto la produzione complessiva di citochine infiammatorie, ma ha preservato la funzione delle cellule T e le risposte multicitochiniche. Inoltre, ha ridotto i livelli di CD40L sulle cellule T CD8⁺ e aumentato i livelli di PD-1 sulle cellule T CD4⁺, contribuendo a regolare con precisione i livelli di attivazione. È importante notare che questi effetti erano simili sia nei donatori più anziani che in quelli più giovani, dimostrando che l'età non limita la capacità dei Tα1 di ripristinare l'equilibrio immunitario. Questi risultati confermano che Tα1 può essere una potenziale opzione terapeutica o un potenziatore del vaccino in COVID-19, anche negli anziani [27]. Inoltre, potrebbe contribuire a riparare il danno immunitario a lungo termine osservato nelle sequele acute della SARS-CoV-2 (PASC o COVID a lungo termine). Minutolo et al. (2023) hanno analizzato le cellule del sangue di individui con COVID a lungo termine, una condizione caratterizzata dalla perdita di cellule T e B naïve, dall'espansione delle cellule T della memoria e dalla continua attivazione del sistema immunitario. Quando queste cellule sono state trattate con Tα1 ex vivo, il pool di linfociti naïve è stato ripristinato e la crescita eccessiva delle cellule T della memoria è stata ridotta. Questi effetti sono stati più forti nei soggetti che avevano una COVID-19 acuta grave e richiedevano un supporto respiratorio. Le osservazioni cliniche hanno collegato questi cambiamenti immunologici al miglioramento dei sintomi sistemici e psichiatrici della COVID a lungo termine. Inoltre, questi risultati sono coerenti con le segnalazioni secondo cui Tα1 riduce la mortalità e il tempo di ospedalizzazione nella COVID-19 acuta ripristinando l'immunità delle cellule T. In conclusione, i risultati suggeriscono che Tα1 può contribuire a correggere la disregolazione immunitaria a lungo termine nella PASC e può essere utile come terapia oltre la fase acuta dell'infezione [28].

Sembra inoltre che acceleri la ricostituzione immunitaria e possa migliorare gli esiti dei pazienti con COVID-19 grave e conta linfocitaria ridotta. Shehadeh et al. (2023) hanno condotto uno studio pilota prospettico, in aperto, randomizzato, coinvolgendo 49 pazienti COVID-19 ospedalizzati con ipossiemia e linfocitopenia. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere la sola terapia standard o la terapia standard combinata con la timalfascina (Tα1 sintetico). Sebbene il tasso di recupero clinico complessivo non fosse statisticamente significativo, le tendenze erano a favore di Tα1: tra i pazienti che necessitavano di ossigeno a basso flusso al basale, l'hazard ratio di sottodistribuzione (sHR) per il recupero clinico era di 1,48 (95% CI 0,68-3,25), mentre tra quelli che ricevevano ossigeno ad alto flusso era di 1,28 (95% CI 0,35-4,63). È importante notare che i pazienti che hanno ricevuto ossigeno a basso flusso e sono stati trattati con Tα1 hanno avuto un aumento di 3,84 volte della conta delle cellule T CD4⁺ dal giorno 1 al giorno 5 rispetto al gruppo di controllo (p = 0,01), indicando un ritorno più rapido dell'immunità. Nel gruppo Tα1 si sono verificati nove eventi avversi gravi, ma nessuno di questi era correlato al farmaco. Pertanto, sebbene questi risultati siano esplorativi e su piccola scala, suggeriscono che Tα1 può promuovere in modo sicuro la rigenerazione delle cellule T e contribuire a migliori risultati clinici in pazienti COVID-19 ipossiemici e immunocompromessi, il che richiede una conferma in studi più ampi [29].

Altri studi hanno dimostrato che la timosina-α1 (Tα1) può ridurre il rischio di morte nella COVID-19 moderata o grave, anche se il suo effetto sulla ventilazione e sulla degenza ospedaliera rimane poco chiaro. Soeroto et al (2023) hanno condotto una revisione sistematica e una meta-analisi di otto studi su persone con COVID-19 da moderata a grave o critica. I dati raggruppati hanno mostrato una minore mortalità con Tα1 rispetto alle cure standard (RR 0,59, 95% CI 0,37-0,93, p = 0,02), nonostante l'elevata variabilità inter-studio (I² = 84%). Al contrario, il Tα1 non ha ridotto significativamente la necessità di ventilazione meccanica (RR 0,83, 95% CI 0,48-1,44, p = 0,51) né ha accorciato la degenza ospedaliera (differenza media +2,32 giorni; non statisticamente significativa). Ulteriori analisi hanno suggerito che il beneficio in termini di mortalità può dipendere da fattori quali le dimensioni dello studio e il sesso del paziente. Il dosaggio e i programmi variavano significativamente tra gli studi. Nel complesso, questi risultati suggeriscono che il Tα1 è associato a un minor numero di decessi, ma mostra risultati incoerenti in termini di utilizzo della ventilazione e di durata della degenza, evidenziando la necessità di studi randomizzati di grandi dimensioni e di alta qualità per chiarire il suo ruolo e il dosaggio ottimale [30]. Inoltre, il farmaco si è rivelato presto promettente come opzione profilattica per i pazienti in emodialisi a lungo termine, che sono un gruppo particolarmente a rischio di COVID-19 grave. Tuthill et al. (2023) hanno condotto uno studio pilota randomizzato su 194 pazienti in dialisi, assegnandoli a un gruppo che riceveva timalfascina (Tα1) alla dose di 1,6 mg per via sottocutanea due volte alla settimana per otto settimane o a un gruppo che non riceveva Tα1. I partecipanti sono stati seguiti per quattro mesi dopo il trattamento. A luglio 2022, si sono verificati tre decessi nel gruppo Tα1, rispetto ai sette del gruppo di controllo, e le complicazioni gravi di COVID-19 si sono verificate con una frequenza leggermente inferiore (cinque contro sette casi). La maggior parte dei partecipanti era già vaccinata (91 Tα1; 76 di controllo). I risultati preliminari hanno suggerito un potenziale beneficio in termini di sopravvivenza e una minore gravità della malattia con Tα1, senza nuovi problemi di sicurezza. Al momento della stesura del presente documento, si attendono ancora risultati definitivi sulla risposta anticorpale e sugli esiti a lungo termine. In conclusione, questi dati preliminari suggeriscono che l'uso profilattico di Tα1 è ben tollerato e può contribuire a proteggere i pazienti in dialisi ad alto rischio dalla COVID-19 grave [31].

Dosaggio della timosina-α1 (Tα1) nelle malattie polmonari e COVID-19

Negli studi COVID-19 e SARS-CoV-2 esaminati, ogni volta che è stata somministrata la dose clinica di timosina-α1 (Tα1), questa è stata di 1,6 mg per iniezione sottocutanea (SC) e lo schema è stato adattato in base alle condizioni cliniche. In una coorte multicentrica di pazienti critici con COVID-19, Tα1 è stato somministrato a 1,6 mg SC una volta al giorno (q.d.) o ogni 12 ore (q12h) per cinque giorni. In uno studio pilota randomizzato di profilassi in pazienti in emodialisi a lungo termine, il regime di dosaggio è stato di 1,6 mg SC due volte alla settimana per otto settimane. 

Il dosaggio della timosina-α1 (Tα1) in COVID-19 è stato generalmente coerente con gli studi pubblicati. La maggior parte dei protocolli di trattamento acuto ha utilizzato una dose di 1,6 mg somministrata una o due volte al giorno come parte di brevi cicli di trattamento. Al contrario, i regimi profilattici o di mantenimento per le popolazioni ad alto rischio, come i pazienti in dialisi a lungo termine, hanno tipicamente utilizzato una dose di 1,6 mg due volte alla settimana per diverse settimane. Questo regime riflette il modo in cui il Tα1 viene adattato alle diverse esigenze cliniche, con una frequenza maggiore nella malattia acuta e una dose fissa più bassa nella profilassi o nel supporto immunitario.

Esclusione di responsabilità

Questo articolo è stato scritto a scopo didattico e ha lo scopo di far conoscere la sostanza in questione. È importante notare che l'articolo riguarda la sostanza in generale, non è una descrizione di un prodotto specifico (reagente chimico). Non stiamo suggerendo l'uso di reagenti chimici sull'uomo - questo è vietato dalla legge, perché un prodotto per essere usato per il trattamento deve essere registrato come farmaco. Le informazioni contenute nel testo si basano sulla ricerca scientifica disponibile e non sono intese come consigli medici o per promuovere l'automedicazione. Il lettore deve consultare un professionista qualificato per tutte le decisioni relative alla salute e al trattamento.

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