DSIP за съня: доказателства относно безсънието, качеството на съня и лишаването от сън

Делта-пептидът, предизвикващ сън (DSIP), е показал някои ефекти, свързани със съня, в малки, предимно по-стари проучвания с участието на хора, но наличните данни не потвърждават неговата ефективност, нито одобреното му приложение при лечението на безсъние, влошено качество на съня или последиците от лишаването от сън.

DSIP често се описва в интернет като „пептид на съня”, но самото наименование подсказва степен на сигурност, която научната литература не потвърждава. В няколко проучвания, проведени предимно от края на 70-те до началото на 90-те години на XX век, са наблюдавани промени, свързани с времето за заспиване, ефективността на съня, нощните събуждания или дълбокия NREM сън. Други контролирани проучвания обаче показаха незначителни ефекти, статистически несигурни или с ограничено клинично значение. Резултатите от изследванията върху животни също бяха противоречиви: в зависимост от вида, начина на приложение, времето на приложение и изследваната форма на молекулата, DSIP увеличаваше дълбокия сън с бавни вълни, предизвикваше минимални промени или дори ограничаваше съня.

Следователно при практическото тълкуване на тези данни трябва да се проявява предпазливост. DSIP е експериментален нонапептид, чиято физиологична роля и механизъм на действие не са напълно изяснени, а не е признато сънотворно лекарство. Не трябва да се разглежда като еквивалент на мелатонина, на одобрените лекарства за лечение на безсъние или на когнитивно-поведенческата терапия при безсъние (CBT-I). Означения като „DSIP 5 mg” информират единствено за декларираното количество вещество във флакона; те не означават клинично валидирана доза за хора, нито потвърждават, че даденият продукт е бил тестван за лечение на безсъние.

Какво представлява пептидът „делта“, предизвикващ сън?

Делта-пептидът, предизвикващ сън, е пептид, състоящ се от девет аминокиселини, известен също под международното наименование емиделтид, с последователност Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. Той е идентифициран по време на експерименти, при които венозната кръв, взета от мозъчните съдове на спящи зайци, изглежда е благоприятствала появата на свързана със съня електроенцефалографска активност при други зайци. В основни изследвания върху животни синтетичният DSIP, прилаган директно в мозъка, увеличаваше ЕЕГ характеристиките, свързани с вретеновидната и делта активността, което доведе до хипотезата, че DSIP може да изпълнява функцията на ендогенно вещество, стимулиращо съня [1].

Това ранно наблюдение обаче не потвърди физиологичната роля на DSIP при хората. По-късни прегледи подчертаха, че изследователите не са успели да идентифицират уникален ген, кодиращ DSIP, типичен пептиден прекурсор или специфичен рецептор за DSIP. Измерванията, определени като „имунореактивност, подобна на DSIP”, могат да откриват DSIP, който е част от по-големи молекули, или химически подобен на него материал, а не свободно циркулиращ, непроменен DSIP. Естествените му концентрации, моделът на секреция, метаболизмът и физиологичната му функция остават следователно неясни [2,3]. Определянето на DSIP като пептид, предизвикващ сън, отразява обстоятелствата около откриването му, но не означава, че съвременните клинични изследвания са го потвърдили като естествен човешки хормон на съня.

Самият сън обхваща няколко различни физиологични състояния. Полисомнографията съчетава ЕЕГ-запис с регистриране на движенията на очните ябълки и мускулното напрежение, за да се разграничи NREM-сънят от REM-съня. Съвременната класификация разделя NREM съня на фази N1, N2 и N3, като N3 съответства на съня с бавни вълни, т.е. дълбокия сън. По-старите проучвания на DSIP използваха термини като фаза 1, фаза 2, фази 3 и 4, „дълбок сън с бавни вълни” или „парадоксален сън”; парадоксалният сън по същество съответства на REM-фазата, докато предишните фази 3 и 4 понастоящем се обединяват като N3. Терминологичните разлики са от значение, тъй като увеличаването на активността на делта-вълните в ЕЕГ не означава непременно по-дълго общо време на сън, по-бързо заспиване или по-добро функциониране на следващия ден.

Помага ли DSIP за заспиването и съня?

DSIP може да повлияе на някои параметри на съня в експериментални условия, но данните от проучвания с участието на хора са твърде ограничени, остарели и противоречиви, за да може да се твърди, че пептидът надеждно подобрява съня.

Част от най-благоприятните резултати произтичаха от малките проучвания на Шнайдер-Хелмерт и колегите му. В едно двойно-сляпо кръстосано проучване, обхващащо едва шест здрави доброволци, бавното интравенозно вливане на DSIP сутрин беше свързано с по-силно желание за сън и по-дълъг сън по време на дневния тест за заспиване; по-късното нощно записване показа по-кратко време за заспиване, по-малко сън във фаза 1 и по-голяма ефективност на съня [4]. В друг експеримент с участието на шест души на средна възраст с хронична безсъние DSIP се свързваше с по-дълъг, по-малко прекъсван сън и леко увеличение на REM-фазата, като най-забележимият ефект, насърчаващ съня, се проявяваше едва през втория час [5]. Тези наблюдения предполагат възможно забавено регулаторно действие, а не бързо и предвидимо успокояващо действие, типично за класическите сънотворни лекарства.

Няколко по-късни публикации на същата или свързана изследователска група описват подобрение след многократно интравенозно прилагане на DSIP при малки групи от хора с хронична безсъние [6–9]. Тези публикации обаче не трябва да се тълкуват като серия от големи, независими повторения на изследванията. Те произхождаха от ограничена изследователска мрежа, обхващаха малки извадки, а някои обобщаваха припокриващи се експерименти или наблюдения без контролна група. Едно отворено проучване обхваща седем пациенти, при шест от които е описано продължително подобрение, но без слепа плацебо група не е било възможно да се разграничи ефектът на DSIP от очакванията на участниците, регресия към средната стойност, промени в графика на съня или естествено променящия се ход на безсънието [7].

Независимите контролирани проучвания дадоха значително по-малко убедителни резултати. В двойно-сляпо кръстосано проучване Монти и колегите му наблюдаваха количествено намаление на броя на събужданията, времето до началото на NREM съня, на общото време на бодърстване и на времето на бодърстване след заспиване, но тези разлики не бяха статистически значими в сравнение с изходните стойности или с плацебо. Общото време на сън и времето на NREM сън се увеличаваха главно в резултат на удължаване на фаза 2, а не на дълбокия бавноволнов сън, докато фази 3 и 4, както и REM сънят, оставаха по същество без промяна. Авторите са стигнали до заключението, че наблюдаваните промени са имали незначително клинично значение [10]. В по-късно проведено двойно-сляпо паралелно проучване, обхващащо 16 души с хронична безсъние, DSIP на пръв поглед подобряваше ефективността на съня и съкращаваше времето за заспиване, но ефектът беше слаб и отчасти се дължеше на случайна промяна в плацебо групата. Участниците не съобщиха за подобрение в субективното качество на съня, а авторите стигнаха до заключението, че е малко вероятно да има значителна терапевтична полза [11].

Като цяло тези резултати представляват интересен сигнал от историческа и механистична гледна точка, но не предоставят надеждни доказателства за ефективно лечение. Не е проведено голямо, съвременно, многоцентрово рандомизирано проучване, което да покаже значително подобрение в тежестта на безсънието, функционирането през деня, честотата на рецидивите или дългосрочното качество на живот.

DSIP предизвиква ли сънливост или улеснява ли заспиването?

Не е доказано, че DSIP предизвиква незабавна сънливост, а ограничените проучвания с участието на хора сочат, че евентуалното въздействие върху съня може да бъде забавено, нередовно и различно от това на типичните успокоителни лекарства.

В кръстосано проучване, обхващащо шестима доброволци, изследователите описаха повишено желание за сън, но не и типичната картина на седативно действие [4]. В проучване с участието на шест души с безсъние през първия час след приемането дори се наблюдаваше лека възбуда, докато по-благоприятните промени се появяваха главно през втория час [5]. По-късно обобщение на същата изследователска група предполагаше начало на действието след около един час и продължаване на ефекта извън самия период на приложение, но тази интерпретация се основаваше на няколко много малки, свързани проучвания, а не на решаващо фармакодинамично проучване [6].

Времето за заспиване е само един от елементите на съня. Човек може да заспи по-бързо, но в същото време да прекарва повече време в будно състояние през останалата част от нощта, без да получи допълнителен дълбок сън, нито да се почувства по-добре на следващия ден. От друга страна, дадена интервенция може да промени ЕЕГ-активността или съотношението между отделните фази на съня, без да предизвика осезаема сънливост. Наличните проучвания за DSIP не са показали последователна връзка между обективните резултати от полисомнографията и субективното усещане за отпочиналост, бдителността през деня или подобрението на функционирането. Поради тази причина твърденията, че DSIP просто „успива”, надхвърлят това, което действително е доказано в проучванията.

Също така не съществува подкрепен с доказателства метод за превръщане на информацията от етикета на продукта, като например „DSIP (делта-пептид, предизвикващ сън) – 5 мг”, в очаквано време за заспиване. В миналите проучвания с участието на хора обикновено се е използвало контролирано интравенозно приложение, а експозицията се е определяла спрямо телесното тегло или в молни единици, а не въз основа на търговската концентрация във флакона. Чистотата, идентичността на молекулата, формулировката, начинът на приложение и фармакокинетиката могат да повлияят на експозицията. Количеството, посочено върху флакона, не представлява протокол за клинично лечение, а наличните проучвания не потвърждават самостоятелното приложение на DSIP с цел подобряване на съня.

DSIP и архитектурата на съня

В някои експерименти DSIP е повишавал активността, характерна за дълбокия сън с бавни вълни, но не е доказано, че той последователно подобрява цялостната архитектура на съня при хората.

Архитектурата на съня се отнася до хода и съотношението на фазите NREM и REM през нощта, включително цикличните преходи между по-лекия сън N1/N2, дълбокия сън N3 и фазата REM. Клинично полезната интервенция трябва преди всичко да коригира конкретен проблем, като например дългото заспиване или прекомерното събуждане след заспиване, без да причинява вредни ефекти на следващия ден и без да нарушава регенеративните фази на съня. По-голямата активност на делта-вълните следователно не означава автоматично по-добър сън.

Изследванията с участието на хора не показват последователна тенденция в промените на отделните фази. Ранен експеримент, включващ шестима пациенти с безсъние, показа по-малко прекъсвания на съня и леко увеличение на REM-фазата, но извадката беше много малка [5]. Монти и колегите му отбелязаха увеличение на NREM съня, главно в резултат на удължаване на фаза 2, докато бавноволновите фази 3 и 4, както и REM фазата, останаха практически непроменени [10]. Двойно-сляпо проучване с участието на 16 души показа само незначителни обективни промени, без съответстващо подобрение в субективното качество на съня [11]. Несъответствието в тези резултати не позволява да се направи надеждно заключение, че естественият DSIP увеличава при хората фаза N3, REM или определен благоприятен профил на възстановителния сън.

Изследванията върху животни допълнително показват защо опростените изводи са необосновани. В едно проучване с участието на десет котки, прилагането на DSIP в мозъка е увеличило общата продължителност и дълбочината на съня с бавни вълни, както и е съкратило времето за заспиване [12]. Подкожното прилагане при осем котки увеличава дълбокия сън с бавни вълни и делта-активността в ЕЕГ, но не оказва значително влияние върху общото време на бодърстване, общото време на сън с бавни вълни, времето за заспиване или продължителността на REM-фазата [13]. От друга страна, в друго проучване интраперитонеалното прилагане на DSIP е ограничило съня, особено лекия сън с бавни вълни и REM, като едновременно с това е удължило времето до настъпване на REM [14]. Тези резултати произтичат от различни експериментални условия и показват биологична вариабилност, а не потвърден ефект върху съня при хората.

Изследванията върху фосфорилирания DSIP допълнително усложняват картината. Фосфорилираният аналог увеличаваше дълбокия сън и парадоксалния/REM сън при плъхове, а друго проучване върху плъхове показа увеличение и на двата вида сън при продължителна инфузия в мозъка [15,16]. Фосфо-DSIP обаче е химически различно молекула от естествения DSIP. Резултатите, отнасящи се до този аналог, не могат да се приемат като доказателство, че обикновеният DSIP предизвиква същия ефект при хората, в същото време и със същата интензивност.

Таблица с доказателства: какво всъщност показват проучванията на DSIP относно съня

DSIP при безсъние: какво показаха клиничните проучвания?

Клиничните проучвания на DSIP при безсъние бяха малки по мащаб и дадоха противоречиви резултати, а по-добре контролираните проучвания не показаха ясна или клинично значима полза.

Хроничната безсъние е нещо повече от една-единствена лошо прекарана нощ. Характеризира се с продължителни затруднения при заспиването, поддържането на съня или постигането на възстановителен сън, които водят до последствия през деня. Съвременните клинични проучвания обикновено използват ясно определени диагностични критерии, подходяща рандомизация, предварително дефинирани крайни точки, валидирани въпросници за безсъние, полисомнография или актиграфия, когато това е оправдано, систематично наблюдение на нежеланите реакции и достатъчно големи извадки, позволяващи да се разграничи истинският ефект от лечението от естествената променливост на съня от нощ на нощ. Повечето проучвания на DSIP са проведени, преди много от тези стандарти да станат рутинна практика.

По-обнадеждаващите проучвания включваха остри експерименти с участието на шестима пациенти, малки серии с повтарящо се прилагане, плацебо-контролирано проучване с 14 участници, както и проучване с участието на 18 души, в което се описва нормализирането на някои параметри на съня след кратък цикъл [5–9]. Тези публикации са важни, тъй като представляват реални проучвания с участието на хора, а не само екстраполация от експерименти върху животни. Все пак те все още не позволяват да се установи дали DSIP предизвиква повторяемо подобрение с клинично значение. Малките извадки увеличават риска от случайни резултати, селективното отчитане става по-проблематично при анализа на множество фази на съня и времеви интервали, а краткият период на наблюдение затруднява оценката на трайността на ефекта и нежеланите реакции.

Особено важни са отрицателните или неоднозначните контролирани проучвания. Монти и колегите му не са установили значимо, коригирано спрямо плацебо подобрение на основните показатели за непрекъснатостта на съня, нито увеличение на дълбокия сън или REM-фазата [10]. Бес и колегите му също не са установили подобрение в субективното качество на съня и са заключили, че значителна терапевтична полза е малко вероятна [11]. Въпреки че и двете проучвания са били малки по съвременните стандарти, заедно те опровергават твърдението, че клиничните проучвания последователно потвърждават ефективността на DSIP при лечението на безсънието.

Също така не съществува обширна програма от проучвания от фаза 2 или 3, която да определя зависимостта „доза–отговор”, оптималната формула, риска от взаимодействия, ефектите при спиране на лечението или сравнителната ефективност. Определянето на историческите публикации като „клинични проучвания на DSIP“ е правилно в широк смисъл, но не бива да подсказва мащаба или регулаторната строгост, характерни за съвременното разработване на лекарства срещу безсъние. Няма публикувани данни, които да потвърждават, че DSIP е алтернатива на CBT-I или одобрен лекарствен продукт, подбран според диагнозата и рисковия профил на конкретен пациент.

DSIP и качеството на съня

DSIP не показа последователно подобрение в качеството на съня, особено когато качеството се оценяваше от самия пациент, а не само въз основа на ЕЕГ или други лабораторни измервания.

Обективните и субективните показатели за съня са взаимосвързани, но не са едно и също нещо. Полисомнографията може да измерва времето за заспиване, общата продължителност на съня, времето на бодърстване след заспиване, ефективността на съня, разпределението на фазите, събужданията и ЕЕГ-активността. Субективните резултати от друга страна оценяват дали сънят е бил възприет като възстановяващ, дали събужданията са били неприятни и дали са се подобрили енергията, концентрацията, настроението или функционирането през деня. Лечението може да промени лабораторните показатели, без в същото време да доведе до осезаема полза за пациента.

Такива разминавания се наблюдават в литературата, посветена на DSIP. Някои ранни проучвания описват обективно по-дълъг или по-малко прекъсван сън [4,5], докато контролирано проучване, обхващащо 16 души, не показва подобрение в субективното качество на съня, въпреки привидно благоприятните промени в ефективността на съня и времето за заспиване [11]. В литературата липсват също така съвременни, валидирани крайни точки, като промяна в Индекса за тежестта на безсънието, обща оценка на подобрението от страна на пациента, трайно подобрение на функционирането през деня или клинично дефинирана ремисия.

Твърденията, че DSIP осигурява „възстановяващ” или „по-качествен” сън, трябва да се разглеждат като хипотези, а не като доказани ползи. По-голямата делта-активност в ЕЕГ на животното не означава, че човек ще се събуди по-отпочинал. По същия начин незначителната промяна, наблюдавана през една нощ в лабораторни условия, не доказва по-добър сън в домашни условия, където върху качеството му оказват влияние, наред с другото, стресът, светлината, работното време, стимулантите, дихателните нарушения, синдромът на неспокойните крака, болката и психичните проблеми.

DSIP в изследванията върху лишаването от сън

Изследванията върху лишаването от сън не са показали, че DSIP надеждно замества изгубения сън, предотвратява влошаването на функционалните способности или ускорява възстановяването при хората.

В един експеримент с участието на котки бе оценен DSIP след 72 часа селективна лишаване от парадоксален/REM сън. Прилагането в мозъка не променяше съществено общото време на бавноволновия сън, REM съня, общото време на сън или времето за заспиване. То обаче намаляваше бодърстването и лекия бавноволнов сън, като едновременно с това увеличаваше дела на по-дълбоката фаза на бавноволновия сън [17]. Този резултат съответства по-скоро на преразпределение на фазите на възстановителния сън, отколкото на действително възстановяване на загубения REM-сън. Тъй като проучването е проведено върху животни и е използвано директно вливане в мозъка, то не може да служи като доказателство за ефективност при лишаване от сън при хора.

В малък наблюдателен проучване с участието на седем здрави мъже бе измерена концентрацията на DSIP-подобна имунореактивност в плазмата по време на нормален нощен сън, частична нощна лишаване от сън и сутрешен възстановителен сън. Измерената имунореактивност намаляваше при прехода от събудено състояние към сън в различни часове на денонощието и не беше свързана с конкретна фаза на съня [18]. Това е интересно от научна гледна точка, тъй като не се вписва в простия подход, че концентрацията на циркулиращия DSIP се повишава с цел предизвикване на делта-сън. Тестът обаче измерваше имунореактивен материал, а не непременно непокътнат биологично активен DSIP, а проучването не включваше прилагане на DSIP, нито оценка на неговото въздействие върху възстановяването след лишаване от сън.

Няма надеждни проучвания с участието на хора, които да показват, че DSIP предотвратява когнитивните, емоционалните, метаболитните, имунологичните или свързаните с безопасността последствия от недостатъчния сън. Следователно той не трябва да се представя като заместител на достатъчното количество сън, като средство за противодействие на умората, произтичаща от работа на смени, или като начин за „наваксване” на недостига на сън. Такива приложения остават недоказани.

Може ли DSIP да доведе до влошаване на съня, липса на сън или безсъние?

Теоретично DSIP може в някои случаи да влоши съня, но наличните проучвания са твърде оскъдни, за да се оцени честотата на парадоксални или неблагоприятни реакции, свързани със съня.

Няколко наблюдения опровергават предположението, че DSIP винаги стимулира съня. В проучване с участието на шест души с безсъние през първия час след прилагането е наблюдавано леко възбуждане, последвано от подобрение на параметрите на съня [5]. При котки интраперитонеалното прилагане на DSIP е намалявало лекия сън с бавни вълни и REM съня, както и е удължавало времето до настъпване на REM съня [14]. В анестезиологично проучване, обхващащо 24 жени, DSIP променяше ЕЕГ показателите, свързани с дълбочината на анестезията, както и автономните параметри, като част от наблюденията бяха интерпретирани като възможно повърхностно, а не като задълбочаване на анестезията [19]. Тези резултати произтичат от много различни ситуации и не позволяват да се предвиди индивидуалната реакция, но показват, че DSIP не действа като обикновен биологичен превключвател на съня.

Наличната литература не позволява да се определи честотата на безсънието, интензивните сънища, кошмарите, дневната сънливост, отраженията под формата на повишена бдителност или промените в REM-съня. Проучванията са били с твърде малък обхват и в повечето случаи твърде стари, за да се създаде съвременна база данни за нежеланите реакции. Допълнителен източник на несигурност е качеството на неодобрените продукти, продавани като изследователски пептиди: самият етикет не потвърждава идентичността, чистотата, стерилността, концентрацията или стабилността при съхранение.

Продължителната безсъние, засилената сънливост през деня, силно хъркане или епизоди на задушаване, необичайни движения по време на сън или недостиг на сън, съчетан със значителни промени в настроението, изискват клинична оценка. Тези симптоми могат да се наблюдават при сънна апнея, нарушения на циркадния ритъм, синдром на неспокойните крака, действието на лекарства, употребата на психоактивни вещества, депресия, тревожност, мания, болка и други състояния, които експериментът с пептида не е в състояние да диагностицира.

DSIP и мелатонинът

Мелатонинът има определен циркадиан механизъм и значително по-обширна база от проучвания с участието на хора, докато за DSIP не е потвърден специфичен рецептор и съществуват само малък брой противоречиви проучвания относно безсънието.

Мелатонинът е хормон, който се произвежда предимно през нощта под контрола на циркадния ритъм. Той действа чрез идентифицираните рецептори MT1 и MT2 и представлява биологичен сигнал за тъмнина, който може да измести или засили фазата на съня. Ефективността ѝ зависи в голяма степен от времето на приемане, популацията, формулата и конкретния проблем със съня; тя не е универсално успокоително средство. Метаанализ на 19 рандомизирани, контролирани с плацебо проучвания, обхващащи 1683 участници, показа статистически значимо, но средно незначително подобрение на времето за заспиване, общото време на сън и качеството на съня [20]. Въпреки че и тази доказателствена база има ограничения, тя е значително по-обширна и по-повторима в сравнение с литературата относно DSIP.

При DSIP обаче не е потвърден нито специфичен рецептор, нито общоприета роля в човешката циркадианна система [2,3]. Изследванията с участието на хора са използвани експериментално интравенозно приложение и не са показали последователно подобрение на съня, нито на усещаното му качество [4–11]. Сравняването на двете съединения единствено въз основа на техните наименования — „хормон на съня” и „пептид, предизвикващ сън” — пропуска съществената разлика в нивото на доказателствата.

Не трябва да се приема, че някое от тези средства е подходящо за всеки вид проблеми със съня. Нарушенията на циркадния ритъм се различават от психофизиологичната безсъние, сънната апнея, безсънието, предизвикано от лекарства, или обикновената недостатъчна продължителност на съня. Регулациите относно мелатонина и качеството на продуктите също се различават между отделните държави. Липсата на ефективност на мелатонина не е основание за употреба на неодобрения DSIP, а в литературата не е установен валидиран коефициент за превръщане на дозите, начин на комбиниране или стратегия за директно сравнение на двете съединения. Също така не е проведено клинично проучване „DSIP срещу мелатонин“, което да докаже превъзходството на едното над другото.

DSIP в сравнение с други пептиди за сън и сънотворни средства

DSIP остава експериментален пептид, докато утвърдените методи за лечение на безсъние обикновено имат конкретни терапевтични цели, по-мащабни програми за контролирани проучвания и по-добре описани профили на безопасност.

Терминът „пептид на съня” може да се отнася за биологично много различни молекули. Орексинът, наричан още хипокретин, е ендогенна невропептидна система, която стимулира бодърстването. Одобрените антагонисти на орексиновите рецептори са малки молекули, които блокират орексиновата сигнализация; те не са нито DSIP, нито пептидни добавки. Други експериментални аналози на DSIP също могат да се държат по различен начин от естественото молекула. Например, в проучване върху мишки от 2024 г. е тестван модифициран фузионен конструкт на DSIP, проектиран с цел подобряване на доставката до мозъка в химически индуциран модел на безсъние. Този фузионен пептид не е еквивалент на нативния DSIP, а резултатите, свързани с поведението или невротрансмитерите при мишките, не представляват доказателство за ефективност при безсъние при хора [21].

Снотворните лекарства, действащи чрез ГАМК-системата — включително бензодиазепините и т.нар. „Z-лекарства“ — засилват сигнализацията в определени комплекси от ГАМК-А рецептори и могат да улеснят заспиването, макар че в зависимост от конкретното лекарство и пациента те са свързани с признати рискове, като нарушения на функционалността на следващия ден, падания, толерантност, зависимост и сложни поведения по време на сън. В експеримент ex vivo върху неврони на плъхове DSIP усилваше токовете, активирани от GABA, и влияеше върху NMDA/глутаминовата сигнализация [22]. Това механистично наблюдение обаче не превръща DSIP в еквивалент на сънотворно лекарство, действащо чрез GABA, тъй като проучването не е обхващало хора и не е потвърдило наличието на терапевтичен рецептор, клинично значима експозиция или марж на безопасност.

CBT-I не е лекарство, но е важно в това сравнение, тъй като въздейства върху поведението и когнитивните процеси, поддържащи хроничната безсъние. Обикновено включва контрол на стимулите, структурирано планиране на съня, когнитивни техники и промяна на поведението, което затруднява заспиването. Сравняването на DSIP единствено с фармакологични вещества може погрешно да внуши, че хроничната безсъние винаги изисква биологично вещество, „предизвикващо сън”.

Това сравнение не посочва един универсален „победител”. Подходящото лечение зависи от диагнозата, възрастта, здравословното състояние, другите лекарства, бременността, риска от дихателни нарушения, работния график и баланса между ползата през нощта и влошаването на функционирането през деня. То обаче показва защо DSIP понастоящем не може да се постави на същото ниво на доказателственост като утвърдените методи за лечение на безсъние.

Ограничения на доказателствата, свързани със съня

Литературата, посветена на DSIP и съня, е ограничена поради много малките групи участници в проучванията, остарелите изследователски методи, противоречивите резултати, несигурността относно измерването на самото молекула, както и липсата на съвременни потвърждаващи проучвания.

Повечето проучвания с участието на хора са обхващали само от шест до осемнадесет участници. Толкова малките извадки са податливи на случайни начални разлики, привидно големи ефекти от лечението и селективни резултати, когато се анализират много ЕЕГ-променливи и фази на съня. Няколко публикации с положителни резултати произхождаха също от свързани изследователи и можеха да представят свързани или частично припокриващи се проекти, а не напълно независими повторения. Някои проучвания бяха отворени или нямаха подходяща плацебо група, поради което очакванията на участниците и естествената променливост на безсънието представляват особено важни смущаващи фактори.

Начините на приложение и формулировките, използвани в историческите проучвания, също ограничават приложимостта им в реални условия. В експериментите с участието на хора DSIP обикновено се прилагаше бавно интравенозно под контрола на изследователите. Тези проучвания не потвърждават употребата при перорално, подкожно, интраназално или други съвременни търговски форми на приложение и не доказват, че дозата, посочена на етикета на ампулата, е безопасна или ефективна. Фармакокинетичните данни са недостатъчни, за да се предположи сравнима експозиция на мозъка при различните начини на приложение.

Самият биологичен механизъм на действие също остава необяснен. Не е потвърден наличието на специфичен рецептор за DSIP, а имунологичните тестове може да откриват материал, подобен на DSIP, вместо непокътнат пептид [2,3,18]. Резултатите от изследванията върху животни освен това варират в зависимост от вида, момента на прилагане, начина на прилагане и формата на молекулата. Естественият DSIP, фосфорилираният DSIP, съкратените аналози, пептидите, сродни на KND, и модифицираните фузионни конструкции, предназначени за доставка до мозъка, следва следователно да се разглеждат като отделни експериментални интервенции.

Накрая, наличните данни не включват много елементи, които се очакват при съвременното развитие на терапията на безсънието: достатъчно големи рандомизирани проучвания, проспективно регистрирани протоколи, възпроизводими зависимости „доза–реакция, валидирани показатели за тежестта на симптомите, докладвани от пациентите, систематична оценка на нежеланите реакции, резултати относно функционирането през деня, сравнения с признати методи на лечение и по-дългосрочно проследяване. Липсата на доказателства не означава, че DSIP няма никаква биологична активност, но представлява силен аргумент срещу представянето на потенциалните му ползи за съня като потвърдени клинични ефекти.

Често задавани въпроси: DSIP за сън

DSIP хапче за сън ли е?

Не. Делта-пептидът, предизвикващ сън, е експериментален нонапептид, а не одобрен сънотворен лекарствен продукт. В малки исторически проучвания е тествано контролирано интравенозно приложение, като са получени противоречиви резултати. DSIP няма потвърден рецептор, установен клиничен стандарт за дозиране при безсъние, нито съвременна програма за изследване на ефикасността и безопасността, сравнима с одобрено лекарство за сън.

DSIP увеличава ли дълбокия сън?

Някои проучвания върху животни показаха увеличение на дълбокия сън с бавни вълни или на делта-активността в ЕЕГ, но ефектът беше непостоянен в зависимост от начина на приложение и експеримента. Проучванията при хора с безсъние не показаха надеждно увеличение на бавноволновия сън; в едно контролирано проучване увеличението на NREM съня се дължеше главно на удължаване на фаза 2, докато фази 3 и 4 останаха без промяна [10]. Следователно не е вярно твърдението, че DSIP надеждно увеличава фаза N3 при хората.

DSIP увеличава ли REM-съня?

Резултатите относно естествения DSIP са противоречиви. Едно много малък проучване при хора показа леко увеличение на REM съня, докато контролирано проучване при безсъние не установи значителна промяна в REM съня [5,10]. Някои проучвания на фосфорилиран DSIP при плъхове показаха увеличение на парадоксалния/REM сън, докато друго проучване на нативния DSIP при котки показа неговото намаляване [14–16]. Разликите в молекулите, видовете и начините на приложение не позволяват да се предскаже ефектът върху REM съня при хора.

Колко бързо действа DSIP върху съня?

Няма клинично установено време за начало на действието. Ранните проучвания при хора описват забавени ефекти, понякога предшествани от период на леко възбуждане, но тези наблюдения произтичат от много малки проучвания с интравенозно приложение [4–6]. Те не могат да бъдат надеждно приложени към търговските продукти, други начини на приложение или дозировката на ампулите, предлагани в търговската мрежа.

Дали DSIP е доказано средство за лечение на хронична безсъние?

Не. Няколко малки проучвания показаха благоприятни промени в показателите на съня, но други двойно-сляпи проучвания показаха незначителна клинична значимост или липса на подобрение в субективното качество на съня [10,11]. Не са проведени големи съвременни проучвания, които да потвърждават трайно подобрение в степента на безсънието или в дневното функциониране.

Може ли DSIP да замести съня след лишаване от сън?

Няма доказателства, че DSIP може да замести изгубения сън. В експеримент с котки след лишаване от сън е наблюдавано преразпределение към по-дълбок бавноволнов сън, без да се увеличи общото време за сън или да се възстанови загубеният REM сън [17]. Едно малък проучване относно лишаването от сън при хора беше от наблюдателен характер и не тестваше лечението с DSIP [18]. DSIP не трябва да се представя като защита срещу здравните или свързаните с безопасността последици от недостатъчния сън.

DSIP по-добър ли е от мелатонина?

Не е проведено директно проучване при хора, което да докаже превъзходството на DSIP над мелатонина. Мелатонинът действа чрез идентифицирани рецептори и разполага със значително по-голяма база от рандомизирани проучвания, въпреки че средните му ползи обикновено са незначителни и зависят от показанията и времето на приложение [20]. Механизмът на действие и клиничната полза от DSIP остават неясни.

Какво означава „DSIP 5 mg”?

Обикновено това означава, че продавачът декларира наличието на 5 милиграма от веществото във флакона. Това не означава, че 5 мг е клинично изпитана доза, че съдържанието на продукта е било независимо проверено, нито че регулаторните органи са го одобрили за употреба при проблеми със съня. Базата данни за веществата на FDA признава емиделтид/DSIP като химическа идентичност, но подчертава, че присвояването на идентификационен номер на веществото не означава регулаторна оценка или одобрение [23].

Одобрен ли е DSIP от FDA или EMA за лечение на безсъние?

Не. DSIP, или емиделтид, не е одобрено от FDA или EMA като лекарство за безсъние. Наличието на веществото в регулаторната база данни не е равнозначно на разрешение за пускане на пазара. Тъй като регулаторният статус може да се променя, актуалната информация трябва да се проверява в официалните бази данни за лекарства на FDA и EMA, а не в описанията на продавачите.

Какво да се направи при продължаващи проблеми със съня?

Продължителната безсъние трябва да се оценява в контекста на причината за нея, а не да се разглежда като предполагаем „дефицит на пептид”. Лицензиран медицински специалист може да оцени времето, отделено за сън, циркадния ритъм, приеманите лекарства и вещества, психическото и физическото състояние, сънната апнея, синдрома на неспокойните крака и други възможни причини, след което да обсъди методи на лечение, основани на научни доказателства. Спешната оценка е особено важна, когато недостигът на сън е съпътстван от опасна сънливост през деня, прекъсвания в дишането, мания, суицидни мисли или други остри симптоми.

Отказ от отговорност

Настоящият текст има изцяло образователен и научно-информационен характер и не трябва да се тълкува като медицински съвет, диагноза, препоръка за лечение, информация за дозировката или препоръка за употреба на DSIP. Статията не трябва да се използва за самостоятелно лечение на нарушения на съня, нито за вземане на решения относно закупуването, приготвянето, възстановяването или самостоятелното прилагане на неодобрен пептид. Делта-пептидът, предизвикващ сън (DSIP/emideltide), е експериментален пептид и не е одобрен от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) нито от Европейската агенция по лекарствата (EMA) за лечение на безсъние, лишаване от сън, подобряване на качеството на съня или за което и да е друго сънно-свързано показание, обсъждано в тази статия. Наличните данни от проучвания при хора са ограничени, до голяма степен датират от преди няколко десетилетия и са противоречиви, докато значителна част от допълнителната литература обхваща проучвания върху животни, експерименти ex vivo или механистични наблюдения.

Препратки

1. Schoenenberger, G. A., & Monnier, M. (1977). Характеристика на пептид, предизвикващ делта-електроенцефалограма (-сън). Сборник с доклади на Националната академия на науките на Съединените американски щати, 74(3), 1282–1286. https://doi.org/10.1073/pnas.74.3.1282
2. Граф, М. В., и Кастин, А. Дж. (1986). Пептид, предизвикващ делта-сън (DSIP): Актуална информация. Пептиди, 7(6), 1165–1187. https://doi.org/10.1016/0196-9781(86)90148-8
3. Ковалзон, В. М., и Стрекалова, Т. В. (2006). Пептид, предизвикващ делта-сън (DSIP): все още неразгадана загадка. Списание „Journal of Neurochemistry“, 97(2), 303–309. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x
4. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., & Schoenenberger, G. A. (1981). Остри и забавени ефекти на DSIP (делта-пептид, предизвикващ сън) върху съня при човека. Международно списание по клинична фармакология, терапия и токсикология, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
5. Шнайдер-Хелмерт, Д., и Шоененбергер, Г. А. (1981). Влиянието на синтетичния DSIP (делта-пептид, предизвикващ сън) върху нарушения сън при човека. Experientia, 37(9), 913–917. https://doi.org/10.1007/BF01971753
6. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1983). Ефекти на DSIP при човека: Многофункционални психофизиологични свойства, освен индуцирането на естествен сън. „Невропсихобиология“, 9(4), 197–206. https://doi.org/10.1159/000117964
7. Каезер, Х. Е. (1984). Клинично проучване с DSIP. „European Neurology“, 23(5), 386–388. https://doi.org/10.1159/000115717
8. Шнайдер-Хелмерт, Д. (1986). Ефективност на пептида, предизвикващ делта-сън, за нормализиране на съня при хора на средна възраст и възрастни с хронична безсъние. „European Neurology“, 25(6), 448–453. https://doi.org/10.1159/000116050
9. Шнайдер-Хелмерт, Д. (1987). Влияние на пептида, предизвикващ делта-сън, върху 24-часовото поведение на сън и бодърстване при тежка хронична безсъние. „European Neurology“, 27(2), 120–129. https://doi.org/10.1159/000116143
10. Монти, Дж. М., Дебелис, Дж., Алтервейн, П., Пелехеро, Т. и Монти, Д. (1987). Изследване на ефикасността на пептида, предизвикващ делта-сън, при лечението на безсъние. Международно списание за изследвания в областта на клиничната фармакология, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
11. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J. и Van Boxtel, C. (1992). Ефекти на пептида, предизвикващ делта-сън, върху съня на пациенти с хронична безсъние: двойно-сляпо проучване. „Невропсихобиология“, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
12. Сусич, В., Масиревич, Г. и Тотич, С. (1987). Ефекти на пептида, предизвикващ делта-сън, върху състоянията на бодърстване и сън при котките. „Brain Research“, 414(2), 262–270. https://doi.org/10.1016/0006-8993(87)90006-0
13. Сусич, В. (1987). Ефекти от подкожното приложение на пептид, предизвикващ делта-сън, върху цикъла сън-будност при котките. „Physiology & Behavior“, 40(5), 569–572. https://doi.org/10.1016/0031-9384(87)90098-9
14. Соммерфелт, Л. (1985). Намален сън при котки след интраперитонеално инжектиране на пептид, предизвикващ делта-сън. Neuroscience Letters, 58(1), 73-77. https://doi.org/10.1016/0304-3940(85)90331-3
15. Накагаки, К., Ебихара, С., Усуи, С., Хонда, Й. и Такахаши, Й. (1988). Ефект на пептида, предизвикващ делта-сън (DSIP), върху насърчаването на съня след интрацеребровентрикуларно инжектиране на неговия фосфорилиран аналог при плъхове. Neuroscience Letters, 91(2), 160–164. https://doi.org/10.1016/0304-3940(88)90761-6
16. Кимура, М., и Иноуе, С. (1989). Фосфорилираният аналог на DSIP засилва съня с бавни вълни и парадоксалния сън при плъхове без ограничения. „Psychopharmacology“, 97(1), 35–39. https://doi.org/10.1007/BF00443409
17. Сусич, В., и Масиревич, Г. (1985). Ефекти на пептида, предизвикващ делта-сън, върху сънния цикъл на котки, лишени от парадоксален сън. „Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie“, 93(4), 271–277. https://doi.org/10.3109/13813458509079606
18. Seifritz, E., Müller, M. J., Schönenberger, G. A., Trachsel, L., Hemmeter, U., Hatzinger, M., Ernst, A., Moore, P., & Холсбоер-Трачслер, Е. (1995). Нивото на DSIP в човешката плазма намалява в началото на съня при различни циркадни моменти. Пептиди, 16(8), 1475–1481. https://doi.org/10.1016/0196-9781(95)02027-6
19. Pomfrett, C. J. D., Dolling, S., Anders, N. R. K., Glover, D. G., Bryan, A., & Полард, Б. Дж. (2009). Пептидът, предизвикващ делта-сън, променя биспектралния индекс, електроенцефалографския спектър на мощността и вариабилността на сърдечната честота по време на анестезия с изофлуран. Европейско списание по анестезиология, 26(2), 128–134. https://doi.org/10.1097/EJA.0b013e32831c8644
20. Ferracioli-Oda, E., Qawasmi, A., & Bloch, M. H. (2013). Метаанализ: Мелатонин за лечение на първични нарушения на съня. PLOS ONE, 8(5), e63773. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063773
21. Му, Х., Ку, Л., Ин, Л., Ван, Л., Лиу, Х., и Лиу, Д. (2024). Пептиди, секретирани от Pichia pastoris, които преминават кръвно-мозъчната бариера, и ефикасност на DSIP-фузионния пептид в миши модели на безсъние, предизвикано от PCPA. „Frontiers in Pharmacology“, 15, 1439536. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1439536
22. Григорьев, В. В., Иванова, Т. А., Кустова, Е. А., Петрова, Л. Н., Серкова, Т. П. и Бачурин, С. О. (2006). Ефекти на пептида, предизвикващ делта-сън, върху пре- и постсинаптичния глутамат и постсинаптичните ГАМК-рецептори в невроните на кората, хипокампуса и малкия мозък при плъхове. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 142(2), 186–188. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0323-9
23. Американска агенция по храните и лекарствата. (без дата). Емиделтид: UNII YN28Z5YZ73. Глобална система за регистрация на вещества. https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/yn28z5yz73