DSIP en slaap: bewijs met betrekking tot slapeloosheid, slaapkwaliteit en slaapdeprivatie

Delta-slaapinducerend peptide (DSIP) vertoonde enige slaapgerelateerde effecten in kleine, grotendeels oudere studies bij mensen, maar de beschikbare gegevens bevestigen de werkzaamheid of een goedgekeurd gebruik bij de behandeling van slapeloosheid, verminderde slaapkwaliteit of de gevolgen van slaaptekort niet.

DSIP wordt op internet vaak omschreven als een „slaappeptide”, maar de naam zelf suggereert een zekerheidsniveau dat door de wetenschappelijke literatuur niet wordt ondersteund. In enkele onderzoeken, die voornamelijk werden uitgevoerd van de late jaren 70 tot begin jaren 90 van de twintigste eeuw, werden veranderingen waargenomen met betrekking tot de inslaaptijd, slaapefficiëntie, nachtelijk ontwaken of de diepe NREM-slaap. Andere gecontroleerde onderzoeken toonden daarentegen kleine, statistisch onzekere of klinisch beperkt relevante effecten aan. De resultaten van dierproeven waren eveneens inconsistent: afhankelijk van de diersoort, de toedieningsweg, het tijdstip van toediening en de onderzochte vorm van het DSIP-molecuul, verhoogde DSIP de diepe golven-slaap, veroorzaakte het minimale veranderingen of beperkte het zelfs de slaap.

Een praktische interpretatie van deze gegevens moet daarom voorzichtig blijven. DSIP is een experimenteel nonapeptide waarvan de fysiologische rol en het werkingsmechanisme niet volledig zijn opgehelderd, en geen erkend slaapmiddel. Het moet niet worden beschouwd als een vervanging voor melatonine, goedgekeurde geneesmiddelen tegen slapeloosheid of cognitieve gedragstherapie bij slapeloosheid (CBT-I). Aanduidingen zoals „DSIP 5 mg” geven enkel de gedeclareerde hoeveelheid materiaal in de flacon weer; ze impliceren geen klinisch gevalideerde dosering voor de mens en bevestigen evenmin dat het product is onderzocht voor de behandeling van slapeloosheid.

Wat is delta-slaap-inducerend peptide?

Delta-slaapinducerend peptide is een peptide samengesteld uit negen aminozuren, ook bekend onder de internationale naam emideltide, met de sequentie Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. Het werd geïdentificeerd tijdens experimenten waarin veneus bloed afkomstig uit de hersenvaten van slapende konijnen de slaapgerelateerde elektroencephalografische activiteit bij andere konijnen leek te bevorderen. In fundamenteel dieronderzoek verhoogde synthetisch DSIP, direct toegediend aan de hersenen, de EEG-kenmerken die geassocieerd zijn met slaapspoelen en delta-activiteit, wat heeft bijgedragen aan de hypothese dat DSIP kan functioneren als een endogene, slaapbevorderende stof [1].

Deze vroegere waarneming bevestigde echter niet de fysiologische rol van DSIP bij de mens. Latere overzichten benadrukrden dat onderzoekers er niet in zijn geslaagd om een uniek gen te identificeren dat codeert voor DSIP, een typische peptidevoorloper of een specifieke DSIP-receptor. Metingen die worden aangeduid als „DSIP-achtige immunoreactiviteit” kunnen DSIP detecteren dat deel uitmaakt van grotere moleculen of chemisch daarop lijkend materiaal, en geen vrij circulerend, onveranderd DSIP. De natuurlijke concentraties, het afscheidingspatroon, het metabolisme en de fysiologische functie ervan blijven dus onzeker [2,3]. De aanduiding van DSIP als slaapinducerend peptide weerspiegelt de omstandigheden van de ontdekking ervan, maar betekent niet dat modern klinisch onderzoek dit heeft bevestigd als een natuurlijk menselijk slaaphormoon.

De slaap zelf omvat verschillende fysiologische toestanden. Polisomnografie combineert een EEG-registratie met de registratie van oogbewegingen en spierspanning om NREM-slaap te onderscheiden van REM-slaap. De hedendaagse classificatie verdeelt de NREM-slaap in de fasen N1, N2 en N3, waarbij N3 overeenkomt met de trage golvenslaap, oftewel de diepe slaap. Oudere DSIP-onderzoeken hanteerden termen als fase 1, fase 2, fasen 3 en 4, „diepe trage golvenslaap” of „paradoxale slaap”; de paradoxale slaap komt in wezen overeen met de REM-slaap, terwijl de voormalige fasen 3 en 4 tegenwoordig worden samengevoegd als N3. Terminologische verschillen zijn van belang omdat een toename van de delta-activiteit in het EEG niet per se hoeft te duiden op een langere totale slaaptijd, sneller in slaap vallen of een beter functioneren de volgende dag.

Helpt DSIP bij het in slaap vallen en de slaap?

DSIP kan bepaalde slaapparameters beïnvloeden in experimentele omstandigheden, maar gegevens uit menselijke studies zijn te beperkt, verouderd en inconsistent om te kunnen concluderen dat het peptide de slaap betrouwbaar verbetert.

Enkele van de meest gunstige resultaten waren afkomstig van kleine onderzoeken door Schneider-Helmert en collega's. In één dubbelblind cross-overonderzoek met slechts zes gezonde vrijwilligers werd langzame intraveneuze toediening van DSIP in de ochtend geassocieerd met een grotere slaapdruk en een langer slaapduur tijdens een middagslaapje; latere nachtelijke registratie toonde een kortere inslaaptijd, minder slaap in fase 1 en een hogere slaapefficiëntie [4]. In een ander experiment met zes personen van middelbare leeftijd met chronische slapeloosheid werd DSIP geassocieerd met een langere, minder onderbroken slaap en een lichte toename van de REM-slaap, waarbij het meest opvallende slaapbevorderende effect pas in het tweede uur optrad [5]. Deze waarnemingen suggereren een mogelijk vertraagd regulerend effect, in plaats van de snelle en voorspelbare sedatie die typisch is voor klassieke slaapmiddelen.

Verschillende latere publicaties van dezelfde of een verwante onderzoeksgroep beschreven verbetering na herhaalde intraveneuze toediening van DSIP bij kleine groepen mensen met chronische slapeloosheid [6–9]. Deze publicaties mogen echter niet worden geïnterpreteerd als een reeks grote, onafhankelijke replicaties. Ze waren afkomstig uit een beperkt onderzoeksnetwerk, omvatten kleine steekproeven en sommige vatten overlappende experimenten of observaties zonder controlegroep samen. Eén open studie omvatte zeven patiënten, bij wie bij zes een langdurige verbetering werd beschreven, maar zonder een geblindeerde placebogroep was het onmogelijk om het effect van DSIP te onderscheiden van de verwachtingen van de deelnemers, regressie naar het gemiddelde, veranderingen in het slaapschema of het van nature wisselende beloop van de slapeloosheid [7].

Onafhankelijke gecontroleerde onderzoeken gaven aanzienlijk minder overtuigende resultaten. In een dubbelblind cross-over onderzoek waarnamen Monti en medewerkers een numerieke afname van het aantal ontwaken, de tijd tot het begin van de NREM-slaap, de totale waaktijd en de waaktijd na het inslapen, maar deze verschillen waren niet statistisch significant in vergelijking met de uitgangswaarde of placebo. De totale slaaptijd en de NREM-slaaptijd namen met name toe als gevolg van een verlenging van fase 2, en niet van de diepe langzame-golven-slaap, terwijl fasen 3 en 4 en REM in wezen onveranderd bleven. De auteurs concludeerden dat de waargenomen veranderingen van geringe klinische betekenis waren [10]. In een later dubbelblind parallel onderzoek onder 16 personen met chronische slapeloosheid verbeterde DSIP schijnbaar de slaapefficiëntie en verkortte het de inslaaptijd, maar het effect was zwak en gedeeltelijk te wijten aan een toevallige verandering in de placebogroep. De deelnemers meldden geen verbetering in de subjectieve slaapkwaliteit en de auteurs concludeerden dat een significant therapeutisch voordeel onwaarschijnlijk is [11].

Samen vormen deze resultaten een historisch en mechanistisch interessant signaal, maar ze leveren geen betrouwbaar bewijs op voor een effectieve behandeling. Er is geen groot, modern, multicentrisch gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd dat een significante verbetering aantoont van de ernst van de slapeloosheid, het overdag functioneren, de frequentie van terugval of de langetermijnkwaliteit van leven.

Veroorzaakt DSIP slaperigheid of maakt het in slaap vallen gemakkelijker?

Er is niet aangetoond dat DSIP onmiddellijke slaperigheid veroorzaakt, en kleine menselijke studies suggereren dat een eventueel slaapgerelateerd effect vertraagd, onregelmatig en anders kan zijn dan dat van typische kalmerende middelen.

In een cross-overonderzoek onder zes vrijwilligers beschreven de onderzoekers een verhoogde slaapdruk, maar niet het typische beeld van een sedatieve werking [4]. In een studie bij zes personen met slapeloosheid werd in het eerste uur na toediening zelfs een lichte opwinding waargenomen, terwijl gunstigere veranderingen vooral in het tweede uur optraden [5]. Een latere samenvatting van dezelfde onderzoeksgroep suggereerde een begin van de werking na ongeveer een uur en een aanhoudend effect buiten de toedieningsperiode zelf, maar deze interpretatie was gebaseerd op enkele zeer kleine, gerelateerde studies in plaats van op een doorslaggevend farmacodynamisch onderzoek [6].

De inslaaptijd is slechts één van de elementen van de slaap. Een persoon kan sneller in slaap vallen en tegelijkertijd meer tijd besteden aan wakker zijn in de rest van de nacht, geen extra diepe slaap krijgen of zich de volgende dag niet beter voelen. Aan de andere kant kan een bepaalde interventie de EEG-activiteit of de verhouding van de afzonderlijke slaapfasen veranderen zonder merkbare slaperigheid te veroorzaken. Beschikbare DSIP-onderzoeken hebben geen consistent verband aangetoond tussen objectieve polysomnografieresultaten en het the subjectieve gevoel van uitgerust zijn, alertheid overdag of verbeterd functioneren. Om deze reden gaan beweringen dat DSIP simpelweg „in laat slapen” verder dan wat daadwerkelijk in onderzoeken is aangetoond.

Er is evenmin een op bewijs gebaseerde manier om een productetiket, zoals „DSIP (delta sleep-inducing peptide) – 5 mg”, om te rekenen naar een verwachte inslaaptijd. Historische onderzoeken bij mensen maakten doorgaans gebruik van gecontroleerde intraveneuze toediening, waarbij de blootstelling werd bepaald op basis van lichaamsgewicht of in molaire eenheden, en niet op basis van de commerciële sterkte van de vial. Zuiverheid, moleculaire identiteit, formulering, toedieningsweg en farmacokinetiek kunnen de blootstelling beïnvloeden. De hoeveelheid vermeld op de vial is geen klinisch behandelprotocol, en het beschikbare onderzoek ondersteunt het zelfstandig gebruik van DSIP voor een betere slaap niet.

DSIP en de slaaparchitectuur

In sommige experimenten verhoogde DSIP de activiteit die kenmerkend is voor diepe slow-waveslaap, maar er is niet aangetoond dat het de algehele slaaparchitectuur bij mensen consequent verbetert.

Slaaparchitectuur verwijst naar het verloop en de verhouding van de NREM- en REM-fasen gedurende de nacht, inclusief de cyclische overgangen tussen lichtere slaap N1/N2, diepe slaap N3 en de REM-fase. Een klinisch nuttige interventie moet in de eerste plaats een specifiek probleem verbeteren, zoals een lange inslaaptijd of overmatig wakker liggen na het inslapen, zonder schadelijke effecten op de volgende dag te veroorzaken en zonder de herstellende slaapfasen te verstoren. Een grotere delta-activiteit betekent dan ook niet automatisch een betere slaap.

Mensenstudies tonen geen consistent patroon van veranderingen in individuele fasen aan. Een vroege experimentele studie bij zes patiënten met slapeloosheid toonde minder slaaponderbrekingen en een lichte stijging van de REM-slaap, maar de steekproef was erg klein [5]. Monti en collega's merkten een toename van de NREM-slaap op, voornamelijk als gevolg van een verlenging van fase 2, terwijl de langzame golfslapen 3 en 4 en de REM-slaap vrijwel ongewijzigd bleven [10]. Een dubbelblind onderzoek onder 16 personen toonde slechts kleine objectieve veranderingen aan zonder een overeenkomstige verbetering van de ervaren slaapkwaliteit [11]. De inconsistentie van deze resultaten maakt het onmogelijk om betrouwbaar vast te stellen dat natieve DSIP bij mensen de N3-fase, de REM-slaap of een specifiek, gunstig profiel van herstellende slaap verhoogt.

Dierproeven tonen bovendien aan waarom eenvoudige conclusies ongegrond zijn. In één studie met tien katten verhoogde de toediening van DSIP in de hersenen de totale en diepe langzame slaap en verkortte de inslaaptijd [12]. Subcutane toediening bij acht katten verhoogde de diepe langzame slaap en delta-activiteit in het EEG, maar had geen significant effect op de totale waakduur, de totale duur van de langzame slaap, de inslaaptijd of de duur van de REM-fase [13]. Daarentegen beperkte intraperitoneale toediening van DSIP in een andere studie de slaap, met name de lichte langzame slaap en de REM-slaap, terwijl tegelijkertijd de latentie tot de REM-slaap werd verlengd [14]. Deze resultaten zijn afkomstig van verschillende experimentele omstandigheden en tonen biologische variabiliteit aan, en geen bevestigd slaapeffect bij mensen.

Onderzoek naar gefosforyleerd DSIP compliceren het beeld extra. Het gefosforyleerde analoog verhoogde de slow-wave-slaap en de REM-slaap bij ratten, en uit een andere studie bij ratten bleek een toename van beide slaaptypen tijdens langdurige infusie in de hersenen [15,16]. Fosfo-DSIP is echter chemisch gezien een andere molecuul dan natief DSIP. De resultaten met betrekking tot dit analoog kunnen niet worden beschouwd als bewijs dat gewone DSIP bij mensen hetzelfde effect veroorzaakt, op dezelfde tijdstippen en in dezelfde mate.

Bewijstabel: wat DSIP-slaaponderzoeken werkelijk aantonen

DSIP bij slapeloosheid: wat hebben klinische studies aangetoond?

Klinische onderzoeken naar DSIP bij slapeloosheid waren kleinschalig en leverden tegenstrijdige resultaten op, en beter gecontroleerde studies toonden geen duidelijk of klinisch significant voordeel aan.

Chronische slapeloosheid is meer dan alleen een enkele slecht geslapen nacht. Het wordt gekenmerkt door aanhoudende moeilijkheden bij het in slaap vallen, het doorslapen of het verkrijgen van herstellende slaap, die gepaard gaan met gevolgen overdag. Hedendaagse klinische studies maken doorgaans gebruik van duidelijk omschreven diagnostische criteria, adequate randomisatie, vooraf gedefinieerde eindpunten, gevalideerde vragenlijsten voor slapeloosheid, polysomnografie of actigrafie waar dit gerechtvaardigd is, systematische monitoring van bijwerkingen en voldoende grote steekproeven om het werkelijke effect van de behandeling te kunnen onderscheiden van de natuurlijke variatie in slaap van nacht tot nacht. De meeste DSIP-onderzoeken werden uitgevoerd voordat veel van deze normen routine waren geworden.

De gunstigere onderzoeken betrof acute experimenten met zes patiënten, kleine series met herhaalde toediening, een placebo-gecontroleerd onderzoek met 14 personen en een onderzoek met 18 personen waarin de normalisatie van sommige slaapparameters na een korte cyclus werd beschreven [5–9]. Deze publicaties zijn relevant omdat het daadwerkelijke onderzoeken bij mensen betreft, en niet uitsluitend extrapolatie uit dierproeven. Ze maken echter nog steeds niet duidelijk of DSIP een herhaalbare verbetering van klinisch belang teweegbrengt. Kleine steekproeven vergroten het risico op toevallige resultaten, selectieve rapportage wordt problematischer wanneer meerdere slaapfasen en tijdsintervallen worden geanalyseerd, en de korte observatieperiode bemoeilijkt de beoordeling van de duurzaamheid van het effect en de bijwerkingen.

Met name negatieve of dubbelzinnige gecontroleerde onderzoeken zijn belangrijk. Monti en collega's vonden geen significante, voor placebo gecorrigeerde verbetering van de belangrijkste parameters voor slaapcontinuïteit, noch een toename van de langzame-golfslaap of REM-slaap [10]. Bes en collega's vonden eveneens geen verbetering in de subjectieve slaapkwaliteit en concludeerden dat een aanzienlijk therapeutisch voordeel onwaarschijnlijk is [11]. Hoewel beide studies naar moderne maatstaven klein waren, verzwakken ze samen de bewering dat klinische studies consequent de werkzaamheid van DSIP bij de behandeling van slapeloosheid bevestigen.

Er bestaat evenmin een uitgebreid fase 2- of fase 3-onderzoeksprogramma waarin de dosis-responsrelatie, de optimale formulering, het risico op interacties, de ontwenningsverschijnselen of de vergelijkende werkzaamheid worden vastgesteld. Het bestempelen van historische publicaties als „DSIP-klinische onderzoeken” is in algemene zin correct, maar mag niet suggereren dat er sprake is van de schaal of de regulatoire strengheid die kenmerkend is voor de hedendaagse ontwikkeling van geneesmiddelen tegen slapeloosheid. Geen enkele gepubliceerde datum bevestigt DSIP als vervanging voor CBT-I of als een goedgekeurd geneesmiddel dat is afgestemd op de diagnose en het risicoprofiel van een specifieke patiënt.

DSIP en de slaapkwaliteit

Uit het DSIP-onderzoek bleek geen consistente verbetering van de slaapkwaliteit, vooral wanneer de kwaliteit door de persoon zelf werd beoordeeld en niet uitsluitend op basis van EEG- of andere laboratoriummetingen.

Objectieve en subjectieve slaapparameters hangen met elkaar samen, maar zijn niet hetzelfde. Met polysomnografie kunnen de inslaaptijd, de totale slaaptijd, de tijd dat men na het inslapen wakker blijft, de slaapefficiëntie, de faseverdeling, het aantal ontwaken en de EEG-activiteit worden gemeten. Subjectieve resultaten geven daarentegen aan of de slaap als verkwikkend werd ervaren, of het ontwaken vervelend was en of de energie, concentratie, stemming of het functioneren overdag zijn verbeterd. Een behandeling kan een laboratoriumparameter veranderen, zonder dat dit tegelijkertijd een merkbaar voordeel voor de patiënt oplevert.

Dergelijke verschillen komen naar voren in de literatuur over DSIP. Sommige vroege onderzoeken beschreven objectief gezien een langere of minder onderbroken slaap [4,5], terwijl een gecontroleerd onderzoek onder 16 personen geen verbetering van de subjectieve slaapkwaliteit aantoonde, ondanks ogenschijnlijk gunstige veranderingen in de slaapefficiëntie en de inslaaptijd [11]. In de literatuur ontbreken ook actuele, gevalideerde eindpunten, zoals een verandering in de Insomnia Severity Index, een globale beoordeling van de verbetering door de patiënt, een blijvende verbetering van het functioneren overdag of een klinisch gedefinieerde remissie.

Beweringen dat DSIP zorgt voor een „herstellende” of „betere kwaliteit” slaap, moeten daarom worden beschouwd als hypothesen en niet als bewezen voordelen. Een hogere delta-activiteit in het EEG van een dier betekent niet dat een mens meer uitgerust wakker wordt. Evenzo bewijst een kleine verandering die tijdens één nacht in het laboratorium wordt waargenomen, niet dat er thuis beter wordt geslapen, waar de slaapkwaliteit onder andere wordt beïnvloed door stress, licht, werktijden, stimulerende middelen, ademhalingsstoornissen, rusteloze benen, pijn en psychische problemen.

DSIP in onderzoek naar slaapdeprivatie

Onderzoek naar slaapdeprivatie heeft niet aangetoond dat DSIP betrouwbaar de verloren slaap vervangt, achteruitgang in het functioneren voorkomt of het herstel bij mensen versnelt.

In één experiment met katten werd de DSIP gemeten na 72 uur selectieve deprivatie van paradoxale slaap/REM-slaap. Toediening aan de hersenen had geen significant effect op de totale duur van de slow-wave-slaap, de REM-slaap, de totale slaaptijd of de tijd die nodig was om in slaap te vallen. Het verminderde daarentegen de waaktoestand en de lichte slow-wave-slaap, terwijl het aandeel van het diepere stadium van de slow-wave-slaap toenam [17]. Dit resultaat komt meer overeen met een herverdeling van de fasen van de herstelslaap dan met een daadwerkelijke compensatie van het verloren REM-slaap. Aangezien het onderzoek bij dieren werd uitgevoerd en er sprake was van directe toediening aan de hersenen, kan het geen bewijs vormen voor de effectiviteit bij slaapdeprivatie bij mensen.

In een kleinschalig observationeel onderzoek met zeven gezonde mannen werd de concentratie van DSIP-achtige immunoreactiviteit in het plasma gemeten tijdens normale nachtrust, gedeeltelijke slaapdeprivatie ’s nachts en regeneratieve ochtendslaap. De gemeten immunoreactiviteit nam af tijdens de overgang van wakker zijn naar slapen op verschillende tijdstippen van de dag en hield geen verband met een specifieke slaapfase [18]. Dit is wetenschappelijk interessant, omdat het niet past bij de eenvoudige aanname dat de concentratie van circulerend DSIP toeneemt om deltaslaap op te wekken. De test mat echter immunoreactief materiaal, en niet noodzakelijkerwijs intact biologisch actief DSIP, en het onderzoek omvatte geen toediening van DSIP of een beoordeling van het effect ervan op het herstel na slaaptekort.

Er zijn geen betrouwbare onderzoeken bij mensen die aantonen dat DSIP de cognitieve, emotionele, metabolische, immunologische of veiligheidsgerelateerde gevolgen van slaaptekort voorkomt. Het mag daarom niet worden gepresenteerd als vervanging voor voldoende slaap, als middel tegen vermoeidheid als gevolg van ploegendienst of als manier om een slaaptekort „in te halen”. Dergelijke toepassingen zijn niet bewezen.

Kan DSIP slaapverslechtering, gebrek aan slaap of slapeloosheid veroorzaken?

In theorie kan DSIP in bepaalde situaties de slaap verslechteren, maar de beschikbare onderzoeken zijn veel te beperkt om de frequentie van paradoxale of ongewenste reacties met betrekking tot de slaap in te schatten.

Enkele waarnemingen spreken de veronderstelling tegen dat DSIP altijd de slaap bevordert. In een onderzoek onder zes personen met slapeloosheid werd in het eerste uur na toediening een lichte opwinding waargenomen, gevolgd door een verbetering van de slaapparameters [5]. Bij katten verminderde intraperitoneale toediening van DSIP de lichte slow-wave-slaap en de REM-slaap en verlengde het de tijd tot het optreden van de REM-fase [14]. In een anesthesiologisch onderzoek onder 24 vrouwen veranderde DSIP de EEG-indicatoren die verband hielden met de diepte van de verdoving en de autonome parameters, waarbij een deel van de waarnemingen werd geïnterpreteerd als een mogelijke verzwakking in plaats van een verdieping van de verdoving [19]. Deze resultaten zijn afkomstig uit zeer uiteenlopende situaties en maken het onmogelijk om de individuele reactie te voorspellen, maar ze tonen aan dat DSIP niet werkt als een eenvoudige biologische slaapschakelaar.

Op basis van de beschikbare literatuur is het niet mogelijk om de prevalentie van slapeloosheid, intense dromen, nachtmerries, slaperigheid overdag, reacties in de vorm van verhoogde waakzaamheid of veranderingen in de REM-slaap vast te stellen. De onderzoeken waren te kleinschalig en meestal te oud om een actuele database over bijwerkingen samen te stellen. Een bijkomende bron van onzekerheid is de kwaliteit van niet-goedgekeurde producten die als onderzoekspeptiden worden verkocht: het etiket alleen is geen garantie voor de identiteit, zuiverheid, steriliteit, concentratie of stabiliteit tijdens opslag.

Aanhoudende slapeloosheid, overmatige slaperigheid overdag, luid snurken of verstikkingsaanvallen, ongebruikelijke bewegingen tijdens de slaap of slaaptekort in combinatie met aanzienlijke stemmingswisselingen vereisen een klinische beoordeling. Deze symptomen kunnen voorkomen bij slaapapneu, circadiane ritmestoornissen, het rusteloze-benen-syndroom, de werking van geneesmiddelen, het gebruik van psychoactieve stoffen, depressie, angst, manie, pijn en andere aandoeningen voorkomen, die niet met het peptide-experiment kunnen worden gediagnosticeerd.

DSIP en melatonine

Melatonine heeft een specifiek circa-dian mechanisme en een aanzienlijk grotere onderzoekscasus met mensen, terwijl voor DSIP geen specifieke receptor is bevestigd en er slechts een klein aantal inconsistente onderzoeken naar slapeloosheid bestaat.

Melatonine is een hormoon dat voornamelijk ’s nachts wordt aangemaakt onder invloed van het circadiane ritme. Het werkt via de geïdentificeerde MT1- en MT2-receptoren en fungeert als een biologisch signaal voor duisternis, dat het tijdstip waarop slaap optreedt kan verschuiven of versterken. De werkzaamheid hangt sterk af van het tijdstip van toediening, de doelgroep, de formulering en het specifieke slaapprobleem; het is geen universeel kalmeringsmiddel. Een meta-analyse van 19 gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies met 1683 deelnemers toonde een statistisch significante, maar gemiddeld geringe verbetering aan van de tijd die nodig is om in slaap te vallen, de totale slaaptijd en de slaapkwaliteit [20]. Hoewel ook deze bewijsbasis beperkingen heeft, is ze aanzienlijk omvangrijder en beter reproduceerbaar dan de literatuur over DSIP.

Wat DSIP betreft, zijn daarentegen geen specifiek receptor of een geaccepteerde rol in het menselijke circadiane systeem bevestigd [2,3]. Menselijke studies maakten gebruik van experimentele intraveneuze toediening en toonden geen consistente verbetering van de slaap of de ervaren slaapkwaliteit aan [4–11]. Het vergelijken van beide verbindingen op basis van uitsluitend hun namen — „slaapelhormoon” en „slaapinducerend peptide” — gaat dus voorbij aan het fundamentele verschil in bewijsniveau.

Men mag er niet van uitgaan dat een van deze middelen geschikt is voor elk soort slaapstoornis. Verstoorde circadiane ritmes verschillen van psychofysiologische slapeloosheid, slaapapneu, door medicijnen veroorzaakte slapeloosheid of gewoonweg onvoldoende tijd die aan slaap wordt besteed. De regelgeving inzake melatonine en de kwaliteit van de producten verschillen ook van land tot land. Het gebrek aan effectiviteit van melatonine is geen reden om het niet-goedgekeurde DSIP te gebruiken, en in de literatuur wordt geen gevalideerde doseringsomrekening, combinatiewijze of strategie voor een directe vergelijking van beide stoffen vastgesteld. Er is ook geen klinisch onderzoek uitgevoerd waarin DSIP tegenover melatonine werd vergeleken en waaruit de superioriteit van het ene middel ten opzichte van het andere zou blijken.

DSIP in vergelijking met andere slaappeptiden en slaapmiddelen

DSIP blijft een experimenteel peptide, terwijl gevestigde interventies voor slapeloosheid meestal specifieke therapeutische doelen, grotere gecontroleerde onderzoeksblauwdrukken en beter beschreven veiligheidsprofielen hebben.

De term „slaappeptide” kan betrekking hebben op moleculen die biologisch gezien sterk van elkaar verschillen. Orexine, ook wel hypocretine genoemd, is een endogeen neuropeptidesysteem dat het wakker zijn bevordert. Goedgekeurde orexine-receptorantagonisten zijn kleine moleculen die de orexine-signalering blokkeren; het zijn geen DSIP's en ook geen peptide-supplementen. Andere experimentele DSIP-analogen kunnen zich eveneens anders gedragen dan het natuurlijke molecuul. Zo werd in een onderzoek bij muizen uit 2024 een gemodificeerd DSIP-fusie-construct getest dat was ontworpen om de afgifte aan de hersenen te verbeteren in een chemisch geïnduceerd model van slapeloosheid. Dit fusiepeptide is geen equivalent van het natuurlijke DSIP, en de gedrags- of neurotransmitterresultaten bij muizen vormen geen bewijs voor de effectiviteit bij slapeloosheid bij mensen [21].

Slaapmiddelen die via het GABA-systeem werken — waaronder benzodiazepinen en de zogenaamde Z-middelen — versterken de signalering in specifieke GABA-A-receptorcomplexen en kunnen de slaap bevorderen, hoewel ze, afhankelijk van het specifieke middel en de patiënt, gepaard gaan met bekende risico's zoals verminderd functioneren de volgende dag, vallen, tolerantie, afhankelijkheid en complexe slaapgedragingen. In een ex-vivo-experiment met rattenneuronen versterkte DSIP door GABA geactiveerde stromen en beïnvloedde het de NMDA/glutamaatsignalering [22]. Deze mechanistische waarneming maakt DSIP echter niet gelijk aan een GABA-erg slaapmiddel, aangezien de studie geen betrekking had op mensen en geen therapeutische receptor, klinisch relevante blootstelling of veiligheidsmarge aantoonde.

CBT-I is geen medicijn, maar het is belangrijk in deze vergelijking omdat het invloed heeft op gedragingen en cognitieve processen die chronische slapeloosheid in stand houden. Het omvat meestal stimuluscontrole, gestructureerde slaaprestrictie, cognitieve technieken en aanpassing van gedrag dat de slaap bemoeilijkt. Het uitsluitend vergelijken van DSIP met farmacologische stoffen kan ten onrechte suggereren dat chronische slapeloosheid altijd een biologische „slaapverwekkende” stof vereist.

Deze vergelijking wijst geen enkele universele „winnaar” aan. De juiste aanpak hangt af van de diagnose, leeftijd, gezondheidstoestand, andere medicijnen, zwangerschap, het risico op ademhalingsstoornissen, het werkschema en de balans tussen nachtelijk voordeel en verminderde alertheid overdag. Het laat echter zien waarom DSIP momenteel niet op hetzelfde bewijsniveau kan worden geplaatst als gevestigde behandelingen voor slapeloosheid.

Beperkingen van slaapbewijs

De literatuur over DSIP en slaap wordt beperkt door zeer kleine proefpersongroepen, verouderde onderzoeksmethoden, inconsistente resultaten, onzekerheid over de meting van het molecuul zelf en een gebrek aan modern bevestigend onderzoek.

De meeste onderzoeken met mensen omvatten slechts zes tot achttien deelnemers. Dergelijke kleine steekproeven zijn gevoelig voor toevallige verschillen in de uitgangssituatie, schijnbaar grote behandelingseffecten en selectieve resultaten wanneer er veel EEG-variabelen en slaapfasen worden geanalyseerd. Enkele positieve publicaties waren bovendien afkomstig van aan elkaar gelieerde onderzoekers en betrof mogelijk verwante of gedeeltelijk overlappende projecten, in plaats van volledig onafhankelijke replicaties. Sommige onderzoeken waren open of hadden geen adequate placebogroep, waardoor de verwachtingen van de deelnemers en de natuurlijke variabiliteit van slapeloosheid bijzonder belangrijke verstorende factoren vormen.

De toedieningswegen en formuleringen die in historisch onderzoek zijn gebruikt, beperken eveneens de bruikbaarheid ervan onder reële omstandigheden. Bij experimenten met mensen werd DSIP doorgaans langzaam intraveneus toegediend onder toezicht van onderzoekers. Deze onderzoeken ondersteunen geen oraale, subcutane, intranasale of andere moderne commerciële preparaten en tonen niet aan dat de hoeveelheid die op het etiket van het detailhandelsflacon vermeld staat veilig of effectief is. De farmacokinetische gegevens zijn onvoldoende om te veronderstellen dat er sprake is van een vergelijkbare blootstelling van de hersenen bij verschillende toedieningswegen.

Ook het biologische doel van de werking blijft onduidelijk. Er is geen specifieke DSIP-receptor aangetoond, en bij immunologische tests wordt mogelijk DSIP-achtig materiaal gedetecteerd in plaats van het intacte peptide [2,3,18]. Bovendien variëren de resultaten van dierstudies afhankelijk van de diersoort, het tijdstip van toediening, de toedieningsweg en de vorm van het molecuul. Natuurlijk DSIP, gefosforyleerd DSIP, verkorte analogen, KND-verwante peptiden en gemodificeerde fusie-constructen die bedoeld zijn voor toediening aan de hersenen, moeten daarom worden beschouwd als afzonderlijke experimentele interventies.

Tenslotte omvatten de beschikbare gegevens niet veel elementen die verwacht worden in de hedendaagse ontwikkeling van therapieën tegen slapeloosheid: adequaat grote gerandomiseerde onderzoeken, prospectief geregistreerde protocollen, reproduceerbare dosis-respondsrelaties, door patiënten gerapporteerde en gevalideerde indices van de ernst van de symptomen, systematische evaluatie van bijwerkingen, uitkomsten met betrekking tot overdag functioneren, vergelijkingen met erkende behandelingen en een langere follow-up. Het ontbreken van bewijs betekent niet dat DSIP geen biologische activiteit heeft, maar vormt wel een sterk argument tegen het presenteren van de potentiële voordelen voor de slaap als bevestigde klinische effecten.

FAQ: DSIP na de slaap

Is DSIP een slaaptablet?

Nee. Delta sleep-inducing peptide is een experimenteel nonapeptide en geen goedgekeurd slaapmiddel. In kleine historische studies werd gecontroleerde intraveneuze toediening getest, wat inconsistente resultaten opleverde. DSIP heeft geen bevestigde receptor, geen vastgestelde klinische doseringsstandaard voor slapeloosheid en geen modern programma voor werkzaamheid- en veiligheidsonderzoek dat vergelijkbaar is met een goedgekeurd slaapmiddel.

Verhoogt DSIP de diepe slaap?

Sommige dierstudies toonden een toename van diepe slow-waveslaap of delta-activiteit in het EEG aan, maar het effect was inconsistent afhankelijk van de toedieningsweg en het experiment. Studies bij mensen met slapeloosheid toonden geen betrouwbare toename van de slow-waveslaap aan; in één gecontroleerde studie was de toename van de NREM-slaap voornamelijk het gevolg van een verlenging van fase 2, terwijl fase 3 en 4 onveranderd bleven [10]. Het is daarom niet correct om te beweren dat DSIP de N3-fase bij mensen betrouwbaar verlengt.

Verhoogt DSIP de REM-slaap?

De resultaten voor natieve DSIP zijn wisselend. Eén zeer kleine studie bij mensen toonde een lichte stijging van de REM-slaap aan, terwijl een gecontroleerde studie bij slapeloosheid geen significante verandering in de REM-slaap aantoonde [5,10]. Sommige onderzoeken naar gefosforyleerd DSIP bij ratten toonden een toename van de paradoxale slaap/REM-slaap aan, terwijl een ander onderzoek naar natief DSIP bij katten juist een afname liet zien [14–16]. Verschillen in moleculen, soorten en toedieningswegen maken het onmogelijk om het REM-effect bij mensen te voorspellen.

Hoe snel werkt DSIP voor de slaap?

Er is geen klinisch vastgestelde aanvangstijd. Vroege studies bij mensen beschreven vertraagde effecten, soms voorafgegaan door een periode van lichte stimulatie, maar deze waarnemingen zijn afkomstig van zeer kleine onderzoeken met intraveneuze toediening [4–6]. Ze kunnen niet betrouwbaar worden gerelateerd aan commerciële producten, andere toedieningswegen of de sterktes van de verkochte flesjes.

Is DSIP een bewezen middel tegen chronische slapeloosheid?

Nee. Verschillende kleine onderzoeken hebben gunstige veranderingen in slaapparameters aangetoond, maar andere dubbelblinde onderzoeken hebben weinig klinische significantie of geen verbetering van de the subjectieve slaapkwaliteit aangetoond [10,11]. Er zijn geen grote, hedendaagse onderzoeken uitgevoerd die een blijvende verbetering van de ernst van slapeloosheid of het overdag functioneren bevestigen.

Kan DSIP de slaap na slaaptekort vervangen?

Er is geen bewijs dat DSIP verloren slaap kan vervangen. In een experiment op katten na slaapdeprivatie werd een herverdeling naar diepere langzame slaap waargenomen zonder toename van de totale slaaptijd of herstel van de verloren REM-slaap [17]. Een kleine studie naar slaapdeprivatie bij mensen was observationeel van aard en testte de behandeling met DSIP niet [18]. DSIP moet niet worden voorgesteld als bescherming tegen de gezondheids- of veiligheidsgevolgen van onvoldoende slaap.

Is DSIP beter dan melatonine?

Er is geen direct onderzoek bij mensen uitgevoerd dat de superioriteit van DSIP ten opzichte van melatonine aantoont. Melatonine werkt via geïdentificeerde receptoren en heeft een aanzienlijk grotere basis van gerandomiseerde onderzoeken, hoewel de gemiddelde voordelen meestal klein zijn en afhangen van de indicatie en het tijdstip van toediening [20]. Het mechanisme en de klinische bruikbaarheid van DSIP blijven onzeker.

Wat betekent „DSIP 5 mg”?

Meestal betekent dit dat de verkoper verklaart dat er 5 milligram materiaal in de flacon zit. Dit betekent niet dat 5 mg een klinisch onderzochte dosis is, dat de inhoud van het product onafhankelijk is geverifieerd, noch dat regelgevende instanties het hebben goedgekeurd voor gebruik bij slaap. De stoffendatabase van de FDA erkent emideltide/DSIP als chemische identiteit, maar merkt op dat het toekennen van een stofidentificatie geen goedkeuring of beoordeling door regelgevende instanties impliceert [23].

Is DSIP goedgekeurd door de FDA of EMA voor de behandeling van slapeloosheid?

Nee. DSIP, of te wel emideltide, is geen door de FDA of EMA goedgekeurde behandeling voor slapeloosheid. De aanwezigheid van de stof in een regelgevende database staat niet gelijk aan een vergunning voor het in de handel brengen. Aangezien de regelgevende status kan veranderen, dient actuele informatie te worden geraadpleegd in de officiële medicijndatabases van de FDA en EMA, en niet in de beschrijvingen van verkopers.

Wat te doen bij aanhoudende slaapproblemen?

Aanhoudende slapeloosheid moet worden beoordeeld in de context van de oorzaak, en niet worden behandeld als een vermoedelijk „peptide-tekort”. Een geregistreerde zorgverlener kan de hoeveelheid slaaptijd, het circadiaan ritme, gebruikte medicijnen en substanties, de mentale en fysieke gezondheid, slaapapneu, het rustelozebenensyndroom en andere mogelijke oorzaken beoordelen, en vervolgens op bewijs gebaseerde behandelingsmethoden bespreken. Een urgente beoordeling is met name belangrijk wanneer slaaptekort gepaard gaat met gevaarlijke slaperigheid overdag, ademstops, manie, suïcidale gedachten of andere acute symptomen.

Disclaimer

De inhoud van dit document is uitsluitend bedoeld voor educatieve en wetenschappelijk-informatieve doeleinden en mag niet worden geïnterpreteerd als medisch advies, diagnose, behandelingsaanbeveling, doseringsinformatie of een aanbeveling voor het gebruik van DSIP. Dit artikel mag niet worden gebruikt voor de zelfbehandeling van slaapstoornissen of voor het nemen van beslissingen met betrekking tot de aankoop, bereiding, reconstitutie of zelf-toediening van een niet-goedgekeurd peptide. Delta sleep-inducing peptide (DSIP/emideltide) is een experimenteel peptide en is niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) of het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) voor de behandeling van slapeloosheid, slaapgebrek, het verbeteren van de slaapkwaliteit of enige andere slaapgerelateerde indicatie die in dit artikel wordt besproken. Beschikbare gegevens uit menselijk onderzoek zijn beperkt, stammen grotendeels uit tientallen jaren geleden en zijn inconsistent, terwijl een groot deel van de aanvullende literatuur dieronderzoek, ex vivo-experimenten of mechanistische observaties omvat.

Referenties

1. Schoenenberger, G. A., & Monnier, M. (1977). Characterization of a delta-electroencephalogram (-sleep)-inducing peptide. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 74(3), 1282–1286. https://doi.org/10.1073/pnas.74.3.1282
2. Graf, M. V., & Kastin, A. J. (1986). Delta-slaap-inducerend peptide (DSIP): Een update. Peptiden, 7(6), 1165–1187. https://doi.org/10.1016/0196-9781(86)90148-8
3. Kovalzon, V. M., & Strekalova, T. V. (2006). Delta-slaap-inducerend peptide (DSIP): Een nog steeds onopgelost raadsel. Journal of Neurochemistry, 97(2), 303–309. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x
4. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., & Schoenenberger, G. A. (1981). Acute and delayed effects of DSIP (delta sleep-inducing peptide) on human sleep behavior. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
5. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1981). De invloed van synthetische DSIP (delta-sleep-inducing-peptide) op verstoorde menselijke slaap. Experientia, 37(9), 913–917. https://doi.org/10.1007/BF01971753
6. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1983). Effecten van DSIP bij de mens: Multifunctionele psychofysiologische eigenschappen naast inductie van natuurlijke slaap. Neuropsychobiology, 9(4), 197–206. https://doi.org/10.1159/000117964
7. Kaeser, H. E. (1984). A clinical trial with DSIP. Europese Neurologie, 23(5), 386–388. https://doi.org/10.1159/000115717
8. Schneider-Helmert, D. (1986). Werkzaamheid van delta-slaap-inducerend peptide voor het normaliseren van de slaap bij middelbare en oudere chronische slapelozen. Europese Neurologie, 25(6), 448–453. https://doi.org/10.1159/000116050
9. Schneider-Helmert, D. (1987). Effecten van delta-slaap-inducerend peptide op het 24-uurs slaap-waakgedrag bij ernstige chronische insomnie. European Neurology, 27(2), 120–129. https://doi.org/10.1159/000116143
10. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., & Monti, D. (1987). Studie naar de werkzaamheid van delta-slaapopwekkend peptide bij de behandeling van slapeloosheid. International Journal of Clinical Pharmacology Research, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
11. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J., & Van Boxtel, C. (1992). Effecten van delta-slaap-inducerend peptide op de slaap van chronische slapeloze patiënten: Een dubbelblind onderzoek. Neuropsychobiology, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
12. Susić, V., Masirević, G., & Totić, S. (1987). Effecten van delta-slaap-inducerend peptide op de waakzaamheid en slaappatronen bij de kat. Hersenonderzoek, 414(2), 262–270. https://doi.org/10.1016/0006-8993(87)90006-0
13. Susić, V. (1987). Effecten van subcutane toediening van delta-slaap-inducerend peptide op de slaap-waakcyclus bij de kat. Fysiologie & Gedrag, 40(5), 569–572. https://doi.org/10.1016/0031-9384(87)90098-9
14. Sommerfelt, L. (1985). Verminderde slaap bij katten na intraperitoneale injectie van delta-slaapinducerend peptide. Neuroscience Letters, 58(1), 73-77. https://doi.org/10.1016/0304-3940(85)90331-3
15. Nakagaki, K., Ebihara, S., Usui, S., Honda, Y., & Takahashi, Y. (1988). Slaapbevorderend effect van delta-slaapinducerend peptide (DSIP) na intracerebroventriculaire injectie van het gefosforyleerde analoog in de rat. Neuroscience Letters, 91(2), 160–164. https://doi.org/10.1016/0304-3940(88)90761-6
16. Kimura, M., & Inoué, S. (1989). Het gefosforyleerde analoog van DSIP verhoogt de slow-wave-slaap en de paradoxale slaap bij niet-vastgelegde ratten. Psychofarmacologie, 97(1), 35–39. https://doi.org/10.1007/BF00443409
17. Susić, V., & Masirević, G. (1985). Effecten van delta-slaap-inducerend peptide op de slaapcyclus van katten die waren gedepriveerd van paradoxale slaap. Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie, 93(4), 271–277. https://doi.org/10.3109/13813458509079606
18. Seifritz, E., Müller, M. J., Schönenberger, G. A., Trachsel, L., Hemmeter, U., Hatzinger, M., Ernst, A., Moore, P., & Holsboer-Trachsler, E. (1995). Het DSIP-gehalte in menselijk plasma daalt bij het begin van de slaap op verschillende circadiane tijdstippen. Peptiden, 16(8), 1475–1481. https://doi.org/10.1016/0196-9781(95)02027-6
19. Pomfrett, C. J. D., Dolling, S., Anders, N. R. K., Glover, D. G., Bryan, A., & Pollard, B. J. (2009). Delta sleep-inducing peptide alters bispectral index, electroencephalographic power spectrum, and heart rate variability during isoflurane anaesthesia. European Journal of Anaesthesiology, 26(2), 128–134. https://doi.org/10.1097/EJA.0b013e32831c8644
20. Ferracioli-Oda, E., Qawasmi, A., & Bloch, M. H. (2013). Meta-analyse: Melatonine voor de behandeling van primaire slaapstoornissen. PLOS ONE, 8(5), e63773. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063773
21. Mu, X., Qu, L., Yin, L., Wang, L., Liu, X., & Liu, D. (2024). Pichia pastoris gescheiden peptiden die de bloed-hersenbarrière passeren en de werkzaamheid van het DSIP-fusiepeptide in PCPA-muismodellen voor slapeloosheid. Frontiers in Pharmacology, 15, 1439536. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1439536
22. Grigor’ev, V. V., Ivanova, T. A., Kustova, E. A., Petrova, L. N., Serkova, T. P., & Bachurin, S. O. (2006). Effecten van het delta-slaap-inducerende peptide op pre- en postsynaptische glutamaat- en postsynaptische GABA-receptoren in neuronen van de cortex, hippocampus en cerebellum bij ratten. Bulletin van Experimentele Biologie en Geneeskunde, 142(2), 186–188. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0323-9
23. U.S. Food and Drug Administration. (n.d.). Emideltide: UNII YN28Z5YZ73. Global Substance Registration System. https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/yn28z5yz73