DSIP na sen: dowody dotyczące bezsenności, jakości snu i deprywacji snu

Delta sleep-inducing peptide (DSIP), czyli peptyd indukujący sen delta, wykazywał pewne efekty związane ze snem w niewielkich, w większości starszych badaniach z udziałem ludzi, jednak dostępne dane nie potwierdzają jego skuteczności ani zatwierdzonego zastosowania w leczeniu bezsenności, obniżonej jakości snu czy skutków deprywacji snu.

DSIP jest często opisywany w internecie jako „peptyd snu”, jednak sama nazwa sugeruje poziom pewności, którego literatura naukowa nie potwierdza. W kilku badaniach przeprowadzonych głównie od końca lat 70. do początku lat 90. XX wieku obserwowano zmiany dotyczące czasu zasypiania, efektywności snu, nocnych wybudzeń lub głębokiego snu NREM. Inne kontrolowane badania wykazywały natomiast efekty niewielkie, statystycznie niepewne albo mające ograniczone znaczenie kliniczne. Wyniki badań na zwierzętach również były niespójne: w zależności od gatunku, drogi podania, czasu podania i badanej formy cząsteczki DSIP zwiększał głęboki sen wolnofalowy, powodował minimalne zmiany albo nawet ograniczał sen.

Praktyczna interpretacja tych danych powinna więc pozostać ostrożna. DSIP jest eksperymentalnym nonapeptydem o nie w pełni wyjaśnionej roli fizjologicznej i mechanizmie działania, a nie uznanym lekiem nasennym. Nie należy traktować go jako odpowiednika melatoniny, zatwierdzonych leków stosowanych w bezsenności ani terapii poznawczo-behawioralnej bezsenności (CBT-I). Oznaczenia takie jak „DSIP 5 mg” informują jedynie o deklarowanej ilości materiału w fiolce; nie oznaczają klinicznie zwalidowanej dawki dla człowieka ani nie potwierdzają, że dany produkt został przebadany w leczeniu bezsenności.

Czym jest delta sleep-inducing peptide?

Delta sleep-inducing peptide to peptyd złożony z dziewięciu aminokwasów, znany również pod międzynarodową nazwą emideltide, o sekwencji Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. Zidentyfikowano go podczas eksperymentów, w których krew żylna pobrana z naczyń mózgowych śpiących królików wydawała się sprzyjać powstawaniu związanej ze snem aktywności elektroencefalograficznej u innych królików. W podstawowych badaniach na zwierzętach syntetyczny DSIP podawany bezpośrednio do mózgu zwiększał cechy EEG związane z aktywnością wrzecionowatą i delta, co przyczyniło się do powstania hipotezy, że DSIP może pełnić funkcję endogennej substancji promującej sen [1].

Ta wczesna obserwacja nie potwierdziła jednak fizjologicznej roli DSIP u ludzi. Późniejsze przeglądy podkreślały, że badaczom nie udało się zidentyfikować unikalnego genu kodującego DSIP, typowego prekursora peptydowego ani specyficznego receptora DSIP. Pomiary określane jako „immunoreaktywność podobna do DSIP” mogą wykrywać DSIP będący częścią większych cząsteczek lub materiał chemicznie do niego podobny, a nie swobodnie krążący, niezmieniony DSIP. Jego naturalne stężenia, wzorzec wydzielania, metabolizm oraz fizjologiczna funkcja pozostają więc niepewne [2,3]. Określenie DSIP jako peptydu indukującego sen odzwierciedla okoliczności jego odkrycia, ale nie oznacza, że współczesne badania kliniczne potwierdziły go jako naturalny ludzki hormon snu.

Sam sen obejmuje kilka odmiennych stanów fizjologicznych. Polisomnografia łączy zapis EEG z rejestracją ruchów gałek ocznych i napięcia mięśniowego, aby odróżnić sen NREM od snu REM. Współczesna klasyfikacja dzieli sen NREM na fazy N1, N2 i N3, przy czym N3 odpowiada snu wolnofalowemu, czyli głębokiemu. Starsze badania DSIP posługiwały się określeniami takimi jak faza 1, faza 2, fazy 3 i 4, „głęboki sen wolnofalowy” lub „sen paradoksalny”; sen paradoksalny zasadniczo odpowiada fazie REM, natomiast dawne fazy 3 i 4 są obecnie łączone jako N3. Różnice terminologiczne mają znaczenie, ponieważ wzrost aktywności fal delta w EEG nie musi oznaczać dłuższego całkowitego czasu snu, szybszego zasypiania ani lepszego funkcjonowania następnego dnia.

Czy DSIP pomaga w zasypianiu i śnie?

DSIP może wpływać na niektóre parametry snu w warunkach eksperymentalnych, jednak dane z badań z udziałem ludzi są zbyt ograniczone, stare i niespójne, aby można było stwierdzić, że peptyd niezawodnie poprawia sen.

Część najbardziej korzystnych wyników pochodziła z niewielkich badań Schneider-Helmert i współpracowników. W jednym podwójnie zaślepionym badaniu krzyżowym obejmującym zaledwie sześciu zdrowych ochotników powolne dożylne podanie DSIP rano wiązało się z większą presją snu i dłuższym snem podczas dziennej możliwości zaśnięcia; późniejszy nocny zapis wykazał krótszy czas zasypiania, mniej snu w fazie 1 oraz większą efektywność snu [4]. W innym eksperymencie z udziałem sześciu osób w średnim wieku z przewlekłą bezsennością DSIP wiązał się z dłuższym, mniej przerywanym snem oraz niewielkim wzrostem fazy REM, przy czym najbardziej zauważalny efekt promujący sen pojawiał się dopiero w drugiej godzinie [5]. Obserwacje te sugerują ewentualne opóźnione działanie regulacyjne, a nie szybkie i przewidywalne uspokojenie typowe dla klasycznych leków nasennych.

Kilka późniejszych publikacji tej samej lub powiązanej grupy badawczej opisywało poprawę po powtarzanym dożylnym podawaniu DSIP w małych grupach osób z przewlekłą bezsennością [6–9]. Publikacji tych nie należy jednak interpretować jako serii dużych, niezależnych replikacji. Pochodziły one z ograniczonej sieci badawczej, obejmowały niewielkie próby, a niektóre podsumowywały nakładające się eksperymenty lub obserwacje bez grupy kontrolnej. Jedno otwarte badanie objęło siedmiu pacjentów, z których u sześciu opisano przedłużoną poprawę, ale bez zaślepionej grupy placebo nie było możliwe odróżnienie wpływu DSIP od oczekiwań uczestników, regresji do średniej, zmian harmonogramu snu czy naturalnie zmiennego przebiegu bezsenności [7].

Niezależne badania kontrolowane dawały znacznie mniej przekonujące wyniki. W podwójnie zaślepionym badaniu krzyżowym Monti i współpracownicy zaobserwowali liczbowy spadek liczby wybudzeń, czasu do rozpoczęcia snu NREM, całkowitego czasu czuwania oraz czasu czuwania po zaśnięciu, jednak różnice te nie były statystycznie istotne w porównaniu z wartością wyjściową ani placebo. Całkowity czas snu i czas snu NREM zwiększały się głównie wskutek wydłużenia fazy 2, a nie głębokiego snu wolnofalowego, natomiast fazy 3 i 4 oraz REM pozostawały zasadniczo bez zmian. Autorzy uznali, że obserwowane zmiany miały niewielkie znaczenie kliniczne [10]. W późniejszym, podwójnie zaślepionym badaniu równoległym obejmującym 16 osób z przewlekłą bezsennością DSIP pozornie poprawiał efektywność snu i skracał czas zasypiania, jednak efekt był słaby i częściowo wynikał z przypadkowej zmiany w grupie placebo. Uczestnicy nie zgłaszali poprawy subiektywnej jakości snu, a autorzy uznali, że istotna korzyść terapeutyczna jest mało prawdopodobna [11].

Łącznie wyniki te stanowią interesujący z historycznego i mechanistycznego punktu widzenia sygnał, ale nie dostarczają wiarygodnych dowodów skutecznego leczenia. Nie przeprowadzono dużego, współczesnego, wieloośrodkowego randomizowanego badania, które wykazałoby istotną poprawę nasilenia bezsenności, funkcjonowania w ciągu dnia, częstości nawrotów czy długoterminowej jakości życia.

Czy DSIP powoduje senność lub ułatwia zasypianie?

Nie wykazano, aby DSIP powodował natychmiastową senność, a niewielkie badania z udziałem ludzi sugerują, że ewentualne działanie związane ze snem może być opóźnione, nieregularne i odmienne od działania typowych leków uspokajających.

W badaniu krzyżowym obejmującym sześciu ochotników badacze opisali zwiększoną presję snu, ale nie typowy obraz działania sedacyjnego [4]. W badaniu z udziałem sześciu osób z bezsennością w pierwszej godzinie po podaniu obserwowano nawet łagodne pobudzenie, natomiast bardziej korzystne zmiany pojawiały się głównie w drugiej godzinie [5]. Późniejsze podsumowanie tej samej grupy badawczej sugerowało początek działania po około godzinie i utrzymywanie się efektu poza samym okresem podawania, ale interpretacja ta opierała się na kilku bardzo małych, powiązanych badaniach, a nie na rozstrzygającym badaniu farmakodynamicznym [6].

Czas zasypiania jest tylko jednym z elementów snu. Osoba może zasnąć szybciej, a jednocześnie spędzać więcej czasu na czuwaniu w dalszej części nocy, nie uzyskać dodatkowego snu głębokiego ani nie czuć się lepiej następnego dnia. Z drugiej strony dana interwencja może zmieniać aktywność EEG lub proporcje poszczególnych faz snu bez wywoływania odczuwalnej senności. Dostępne badania DSIP nie wykazały spójnego związku między obiektywnymi wynikami polisomnografii a subiektywnym poczuciem wypoczęcia, czujnością w ciągu dnia czy poprawą funkcjonowania. Z tego względu twierdzenia, że DSIP po prostu „usypia”, wykraczają poza to, co rzeczywiście wykazano w badaniach.

Nie istnieje także oparty na dowodach sposób przeliczenia etykiety produktu, takiej jak „DSIP (delta sleep-inducing peptide) – 5 mg”, na przewidywany czas zasypiania. Historyczne badania z udziałem ludzi wykorzystywały zazwyczaj kontrolowane podawanie dożylne, a ekspozycję określano względem masy ciała lub w jednostkach molowych, a nie na podstawie mocy handlowej fiolki. Czystość, tożsamość cząsteczki, formulacja, droga podania i farmakokinetyka mogą wpływać na ekspozycję. Ilość podana na fiolce nie jest protokołem leczenia klinicznego, a dostępne badania nie potwierdzają samodzielnego stosowania DSIP w celu poprawy snu.

DSIP a architektura snu

W niektórych eksperymentach DSIP zwiększał aktywność charakterystyczną dla głębokiego snu wolnofalowego, jednak nie wykazano, aby konsekwentnie poprawiał całą architekturę snu u ludzi.

Architektura snu odnosi się do przebiegu i proporcji faz NREM i REM w ciągu nocy, w tym cyklicznych przejść pomiędzy lżejszym snem N1/N2, głębokim snem N3 i fazą REM. Klinicznie użyteczna interwencja powinna przede wszystkim poprawiać konkretny problem, taki jak długi czas zasypiania czy nadmierne czuwanie po zaśnięciu, bez powodowania szkodliwych efektów następnego dnia i bez zaburzania regeneracyjnych faz snu. Większa aktywność fal delta nie oznacza więc automatycznie lepszego snu.

Badania z udziałem ludzi nie pokazują spójnego wzorca zmian poszczególnych faz. Wczesny eksperyment obejmujący sześciu pacjentów z bezsennością wykazał mniej przerw w śnie i niewielki wzrost fazy REM, jednak próba była bardzo mała [5]. Monti i współpracownicy odnotowali zwiększenie snu NREM głównie wskutek wydłużenia fazy 2, podczas gdy fazy wolnofalowe 3 i 4 oraz REM pozostawały praktycznie niezmienione [10]. Podwójnie zaślepione badanie z udziałem 16 osób wykazało jedynie niewielkie zmiany obiektywne bez odpowiadającej im poprawy odczuwanej jakości snu [11]. Niespójność tych wyników uniemożliwia wiarygodne stwierdzenie, że natywny DSIP zwiększa u ludzi fazę N3, REM lub określony, korzystny profil snu regeneracyjnego.

Badania na zwierzętach dodatkowo pokazują, dlaczego proste wnioski są nieuzasadnione. W jednym badaniu z udziałem dziesięciu kotów podanie DSIP do mózgu zwiększało całkowity i głęboki sen wolnofalowy oraz skracało czas zasypiania [12]. Podanie podskórne u ośmiu kotów zwiększało głęboki sen wolnofalowy i aktywność delta w EEG, ale nie wpływało istotnie na całkowity czas czuwania, łączny czas snu wolnofalowego, czas zasypiania ani długość fazy REM [13]. Z kolei w innym badaniu podanie dootrzewnowe DSIP ograniczało sen, zwłaszcza lekki sen wolnofalowy i REM, jednocześnie wydłużając czas do wystąpienia REM [14]. Wyniki te pochodzą z różnych warunków eksperymentalnych i pokazują biologiczną zmienność, a nie potwierdzony efekt snu u ludzi.

Badania nad fosforylowanym DSIP dodatkowo komplikują obraz. Fosforylowany analog zwiększał sen wolnofalowy i paradoksalny/REM u szczurów, a inne badanie na szczurach wykazało wzrost obu typów snu podczas długotrwałej infuzji do mózgu [15,16]. Fosfo-DSIP jest jednak chemicznie inną cząsteczką niż natywny DSIP. Wyników dotyczących tego analogu nie można traktować jako dowodu, że zwykły DSIP wywołuje u ludzi taki sam efekt, w tym samym czasie i w takim samym nasileniu.

Tabela dowodów: co naprawdę pokazują badania DSIP dotyczące snu

DSIP na bezsenność: co wykazały badania kliniczne?

Badania kliniczne nad DSIP w bezsenności były niewielkie i dawały sprzeczne wyniki, a lepiej kontrolowane prace nie wykazały wyraźnej ani klinicznie istotnej korzyści.

Przewlekła bezsenność to coś więcej niż pojedyncza źle przespana noc. Charakteryzuje się utrzymującymi się trudnościami z zasypianiem, utrzymaniem snu lub uzyskaniem regenerującego snu, którym towarzyszą konsekwencje w ciągu dnia. Współczesne badania kliniczne zazwyczaj wykorzystują jasno określone kryteria diagnostyczne, odpowiednią randomizację, wcześniej zdefiniowane punkty końcowe, zwalidowane kwestionariusze bezsenności, polisomnografię lub aktygrafię tam, gdzie jest to uzasadnione, systematyczne monitorowanie działań niepożądanych oraz odpowiednio duże próby pozwalające odróżnić prawdziwy efekt leczenia od naturalnej zmienności snu z nocy na noc. Większość badań DSIP przeprowadzono zanim wiele z tych standardów stało się rutyną.

Bardziej korzystne badania obejmowały ostre eksperymenty z udziałem sześciu pacjentów, małe serie z powtarzanym podawaniem, badanie kontrolowane placebo z 14 osobami oraz badanie z udziałem 18 osób, w którym opisywano normalizację części parametrów snu po krótkim cyklu [5–9]. Publikacje te są istotne, ponieważ stanowią rzeczywiste badania z udziałem ludzi, a nie wyłącznie ekstrapolację z eksperymentów na zwierzętach. Nadal jednak nie pozwalają ustalić, czy DSIP wywołuje powtarzalną poprawę o znaczeniu klinicznym. Małe próby zwiększają ryzyko przypadkowych wyników, selektywne raportowanie staje się bardziej problematyczne, gdy analizuje się wiele faz snu i przedziałów czasowych, a krótki okres obserwacji utrudnia ocenę trwałości efektu i działań niepożądanych.

Szczególnie ważne są negatywne lub niejednoznaczne badania kontrolowane. Monti i współpracownicy nie wykazali istotnej, skorygowanej względem placebo poprawy głównych parametrów ciągłości snu ani wzrostu snu wolnofalowego czy REM [10]. Bes i współpracownicy również nie wykazali poprawy subiektywnej jakości snu i uznali, że znaczna korzyść terapeutyczna jest mało prawdopodobna [11]. Choć oba badania były małe według współczesnych standardów, razem osłabiają twierdzenie, że badania kliniczne konsekwentnie potwierdzają skuteczność DSIP w leczeniu bezsenności.

Nie istnieje również rozbudowany program badań fazy 2 lub 3 określający zależność dawka–odpowiedź, optymalną formulację, ryzyko interakcji, skutki odstawienia czy skuteczność porównawczą. Określanie historycznych publikacji jako „badań klinicznych DSIP” jest w szerokim sensie poprawne, ale nie powinno sugerować skali ani rygoru regulacyjnego charakterystycznego dla współczesnego rozwoju leków na bezsenność. Żadne opublikowane dane nie potwierdzają DSIP jako zamiennika CBT-I ani zatwierdzonego leku dobranego do diagnozy i profilu ryzyka konkretnego pacjenta.

DSIP a jakość snu

DSIP nie wykazał spójnej poprawy jakości snu, szczególnie wtedy, gdy jakość była oceniana przez samą osobę, a nie wyłącznie na podstawie EEG lub innych pomiarów laboratoryjnych.

Obiektywne i subiektywne parametry snu są ze sobą powiązane, ale nie są tym samym. Polisomnografia może mierzyć czas zasypiania, całkowity czas snu, czas czuwania po zaśnięciu, efektywność snu, rozkład faz, wybudzenia i aktywność EEG. Subiektywne wyniki oceniają natomiast, czy sen był odczuwany jako regenerujący, czy wybudzenia były uciążliwe oraz czy poprawiły się energia, koncentracja, nastrój lub funkcjonowanie w ciągu dnia. Leczenie może zmieniać parametr laboratoryjny, nie dając jednocześnie odczuwalnej korzyści dla pacjenta.

Takie rozbieżności są widoczne w literaturze dotyczącej DSIP. Niektóre wczesne badania opisywały obiektywnie dłuższy lub mniej przerywany sen [4,5], natomiast kontrolowane badanie obejmujące 16 osób nie wykazało poprawy subiektywnej jakości snu mimo pozornie korzystnych zmian w efektywności snu i czasie zasypiania [11]. W literaturze brakuje również współczesnych, zwalidowanych punktów końcowych, takich jak zmiana Insomnia Severity Index, globalna ocena poprawy przez pacjenta, trwałe polepszenie funkcjonowania w ciągu dnia czy klinicznie zdefiniowana remisja.

Twierdzenia, że DSIP zapewnia „regenerujący” lub „lepszej jakości” sen, powinny więc być traktowane jako hipotezy, a nie udowodnione korzyści. Większa aktywność delta w EEG zwierzęcia nie oznacza, że człowiek obudzi się bardziej wypoczęty. Podobnie niewielka zmiana obserwowana podczas jednej nocy laboratoryjnej nie dowodzi lepszego snu w warunkach domowych, gdzie na jego jakość wpływają między innymi stres, światło, godziny pracy, używki, zaburzenia oddychania, zespół niespokojnych nóg, ból i problemy psychiczne.

DSIP w badaniach nad deprywacją snu

Badania nad deprywacją snu nie wykazały, aby DSIP niezawodnie zastępował utracony sen, zapobiegał pogorszeniu funkcjonowania lub przyspieszał regenerację u ludzi.

W jednym eksperymencie z udziałem kotów oceniano DSIP po 72 godzinach selektywnej deprywacji snu paradoksalnego/REM. Podanie do mózgu nie zmieniało istotnie całkowitego czasu snu wolnofalowego, snu REM, całkowitego czasu snu ani czasu zasypiania. Zmniejszało natomiast czuwanie i lekki sen wolnofalowy, jednocześnie zwiększając udział głębszego stadium snu wolnofalowego [17]. Wynik ten bardziej odpowiada redystrybucji faz snu regeneracyjnego niż rzeczywistemu uzupełnieniu utraconego snu REM. Ponieważ badanie wykonano na zwierzętach i zastosowano bezpośrednie podanie do mózgu, nie może ono stanowić dowodu na skuteczność w deprywacji snu u ludzi.

W niewielkim badaniu obserwacyjnym z udziałem siedmiu zdrowych mężczyzn mierzono stężenie immunoreaktywności podobnej do DSIP w osoczu podczas prawidłowego nocnego snu, częściowej nocnej deprywacji snu oraz porannego snu regeneracyjnego. Mierzona immunoreaktywność zmniejszała się podczas przejścia z czuwania do snu w różnych porach doby i nie była związana z konkretną fazą snu [18]. Jest to interesujące naukowo, ponieważ nie pasuje do prostego założenia, że stężenie krążącego DSIP wzrasta w celu wywołania snu delta. Test mierzył jednak materiał immunoreaktywny, a niekoniecznie nienaruszony biologicznie aktywny DSIP, a badanie nie obejmowało podawania DSIP ani oceny jego wpływu na regenerację po deprywacji snu.

Nie istnieją wiarygodne badania z udziałem ludzi pokazujące, że DSIP zapobiega poznawczym, emocjonalnym, metabolicznym, immunologicznym lub związanym z bezpieczeństwem konsekwencjom niewystarczającego snu. Nie należy więc przedstawiać go jako zamiennika odpowiedniej ilości snu, środka przeciwdziałającego zmęczeniu wynikającemu z pracy zmianowej ani sposobu na „nadrobienie” zaległości po niedoborze snu. Takie zastosowania pozostają nieudowodnione.

Czy DSIP może powodować pogorszenie snu, brak snu lub bezsenność?

Teoretycznie DSIP może w niektórych sytuacjach pogarszać sen, jednak dostępne badania są zdecydowanie zbyt małe, aby oszacować częstość występowania paradoksalnych lub niekorzystnych reakcji dotyczących snu.

Kilka obserwacji przemawia przeciwko założeniu, że DSIP zawsze promuje sen. W badaniu z udziałem sześciu osób z bezsennością w pierwszej godzinie po podaniu obserwowano łagodne pobudzenie przed późniejszą poprawą parametrów snu [5]. U kotów podanie dootrzewnowe DSIP zmniejszało lekki sen wolnofalowy i REM oraz wydłużało czas do wystąpienia REM [14]. W badaniu anestezjologicznym obejmującym 24 kobiety DSIP zmieniał wskaźniki EEG związane z głębokością znieczulenia oraz parametry autonomiczne, a część obserwacji interpretowano jako możliwe spłycenie, a nie pogłębienie znieczulenia [19]. Wyniki te pochodzą z bardzo różnych sytuacji i nie pozwalają przewidzieć indywidualnej reakcji, ale pokazują, że DSIP nie działa jak prosty biologiczny przełącznik snu.

Dostępna literatura nie pozwala określić częstości występowania bezsenności, intensywnych snów, koszmarów, senności dziennej, odbicia w postaci zwiększonego czuwania czy zmian snu REM. Badania były zbyt małe i przeważnie zbyt stare, aby stworzyć współczesną bazę danych dotyczących działań niepożądanych. Dodatkowym źródłem niepewności jest jakość niezatwierdzonych produktów sprzedawanych jako peptydy badawcze: sama etykieta nie potwierdza tożsamości, czystości, sterylności, stężenia ani stabilności podczas przechowywania.

Utrzymująca się bezsenność, nasilona senność w ciągu dnia, głośne chrapanie lub epizody duszenia się, nietypowe ruchy podczas snu czy niedobór snu połączony z istotnymi zmianami nastroju wymagają oceny klinicznej. Objawy te mogą występować w bezdechu sennym, zaburzeniach rytmu dobowego, zespole niespokojnych nóg, działaniach leków, używaniu substancji psychoaktywnych, depresji, lęku, manii, bólu i innych stanach, których eksperyment z peptydem nie jest w stanie zdiagnozować.

DSIP a melatonina

Melatonina ma określony mechanizm dobowy i znacznie większą bazę badań z udziałem ludzi, podczas gdy dla DSIP nie potwierdzono specyficznego receptora i istnieje jedynie niewielka liczba niespójnych badań dotyczących bezsenności.

Melatonina jest hormonem produkowanym głównie w nocy pod kontrolą układu rytmu dobowego. Działa poprzez zidentyfikowane receptory MT1 i MT2 i stanowi biologiczny sygnał ciemności, który może przesuwać lub wzmacniać czas występowania snu. Jej skuteczność silnie zależy od pory podania, populacji, formulacji i konkretnego problemu ze snem; nie jest uniwersalnym środkiem uspokajającym. Metaanaliza 19 randomizowanych badań kontrolowanych placebo obejmujących 1683 uczestników wykazała statystycznie istotną, ale przeciętnie niewielką poprawę czasu zasypiania, całkowitego czasu snu i jakości snu [20]. Chociaż również ta baza dowodów ma ograniczenia, jest znacznie większa i bardziej powtarzalna niż literatura dotycząca DSIP.

W przypadku DSIP nie potwierdzono natomiast specyficznego receptora ani zaakceptowanej roli w ludzkim układzie dobowym [2,3]. Badania z udziałem ludzi wykorzystywały eksperymentalne podawanie dożylne i nie wykazywały konsekwentnej poprawy snu ani odczuwanej jego jakości [4–11]. Porównywanie obu związków wyłącznie przez ich nazwy — „hormon snu” i „peptyd indukujący sen” — pomija więc zasadniczą różnicę w poziomie dowodów.

Nie należy zakładać, że którykolwiek z tych związków jest odpowiedni w każdym rodzaju problemów ze snem. Zaburzenia rytmu dobowego różnią się od bezsenności psychofizjologicznej, bezdechu sennego, bezsenności wywołanej lekami czy zwykłego niewystarczającego czasu przeznaczonego na sen. Regulacje dotyczące melatoniny i jakość produktów także różnią się między krajami. Brak skuteczności melatoniny nie jest podstawą do stosowania niezatwierdzonego DSIP, a literatura nie ustanawia zwalidowanego przelicznika dawek, sposobu łączenia ani strategii bezpośredniego porównania obu związków. Nie przeprowadzono również badania klinicznego DSIP kontra melatonina, które wykazałoby wyższość jednego nad drugim.

DSIP w porównaniu z innymi peptydami snu i środkami nasennymi

DSIP pozostaje eksperymentalnym peptydem, podczas gdy uznane interwencje stosowane w bezsenności mają zazwyczaj określone cele terapeutyczne, większe programy badań kontrolowanych i lepiej opisane profile bezpieczeństwa.

Określenie „peptyd snu” może dotyczyć biologicznie bardzo różnych cząsteczek. Oreksyna, nazywana także hipokretyną, jest endogennym układem neuropeptydowym promującym czuwanie. Zatwierdzeni antagoniści receptorów oreksynowych są małymi cząsteczkami blokującymi sygnalizację oreksynową; nie są ani DSIP, ani suplementami peptydowymi. Inne eksperymentalne analogi DSIP również mogą zachowywać się inaczej niż cząsteczka natywna. Na przykład w badaniu na myszach z 2024 roku testowano zmodyfikowany konstrukt fuzyjny DSIP zaprojektowany w celu poprawy dostarczania do mózgu w chemicznie indukowanym modelu bezsenności. Ten peptyd fuzyjny nie jest odpowiednikiem natywnego DSIP, a wyniki behawioralne lub neuroprzekaźnikowe u myszy nie stanowią dowodu skuteczności w bezsenności u ludzi [21].

Leki nasenne działające poprzez układ GABA — w tym benzodiazepiny i tzw. leki Z — nasilają sygnalizację w określonych kompleksach receptorów GABA-A i mogą ułatwiać sen, choć w zależności od konkretnego leku i pacjenta wiążą się z uznanymi zagrożeniami, takimi jak zaburzenia sprawności następnego dnia, upadki, tolerancja, zależność i złożone zachowania podczas snu. W eksperymencie ex vivo na neuronach szczurów DSIP nasilał prądy aktywowane przez GABA i wpływał na sygnalizację NMDA/glutaminianową [22]. Ta obserwacja mechanistyczna nie czyni jednak DSIP odpowiednikiem leku nasennego działającego przez GABA, ponieważ badanie nie dotyczyło ludzi i nie potwierdziło receptora terapeutycznego, klinicznie istotnej ekspozycji ani marginesu bezpieczeństwa.

CBT-I nie jest lekiem, ale jest istotne w tym porównaniu, ponieważ wpływa na zachowania i procesy poznawcze podtrzymujące przewlekłą bezsenność. Zwykle obejmuje kontrolę bodźców, ustrukturyzowane planowanie snu, techniki poznawcze i modyfikację zachowań utrudniających sen. Porównywanie DSIP wyłącznie z substancjami farmakologicznymi może błędnie sugerować, że przewlekła bezsenność zawsze wymaga biologicznej substancji „wywołującej sen”.

Porównanie to nie wskazuje jednego uniwersalnego „zwycięzcy”. Odpowiednie postępowanie zależy od rozpoznania, wieku, stanu zdrowia, innych leków, ciąży, ryzyka zaburzeń oddychania, harmonogramu pracy oraz równowagi między korzyścią nocną a pogorszeniem sprawności w ciągu dnia. Pokazuje jednak, dlaczego DSIP nie można obecnie stawiać na tym samym poziomie dowodów co uznane metody leczenia bezsenności.

Ograniczenia dowodów dotyczących snu

Literatura dotycząca DSIP i snu jest ograniczona przez bardzo małe grupy badanych, starsze metody badawcze, niespójne wyniki, niepewność dotyczącą pomiaru samej cząsteczki oraz brak współczesnych badań potwierdzających.

Większość badań z udziałem ludzi obejmowała tylko od sześciu do osiemnastu uczestników. Tak małe próby są podatne na przypadkowe różnice wyjściowe, pozornie duże efekty leczenia oraz selektywne wyniki w sytuacji, gdy analizuje się wiele zmiennych EEG i faz snu. Kilka korzystnych publikacji pochodziło także od powiązanych badaczy i mogło przedstawiać powiązane lub częściowo nakładające się projekty, a nie w pełni niezależne replikacje. Niektóre badania były otwarte lub nie miały odpowiedniej grupy placebo, przez co oczekiwania uczestników i naturalna zmienność bezsenności stanowią szczególnie ważne czynniki zakłócające.

Drogi podania i formulacje stosowane w historycznych badaniach także ograniczają ich przydatność w rzeczywistych warunkach. W eksperymentach z udziałem ludzi DSIP był zazwyczaj podawany powoli dożylnie pod kontrolą badaczy. Badania te nie potwierdzają stosowania doustnego, podskórnego, donosowego ani innych współczesnych preparatów handlowych i nie wykazują, że ilość podana na etykiecie detalicznej fiolki jest bezpieczna lub skuteczna. Dane farmakokinetyczne są niewystarczające, aby zakładać porównywalną ekspozycję mózgu przy różnych drogach podania.

Sam biologiczny cel działania również pozostaje niewyjaśniony. Nie potwierdzono specyficznego receptora DSIP, a testy immunologiczne mogą wykrywać materiał podobny do DSIP zamiast nienaruszonego peptydu [2,3,18]. Wyniki badań na zwierzętach dodatkowo różnią się zależnie od gatunku, czasu podania, drogi podania i formy cząsteczki. Natywny DSIP, fosforylowany DSIP, skrócone analogi, peptydy pokrewne KND i zmodyfikowane konstrukty fuzyjne przeznaczone do dostarczania do mózgu powinny więc być traktowane jako odrębne interwencje eksperymentalne.

Wreszcie dostępne dane nie obejmują wielu elementów oczekiwanych we współczesnym rozwoju terapii bezsenności: odpowiednio dużych randomizowanych badań, prospektywnie rejestrowanych protokołów, powtarzalnych zależności dawka–odpowiedź, zwalidowanych zgłaszanych przez pacjentów wskaźników nasilenia objawów, systematycznej oceny działań niepożądanych, wyników dotyczących funkcjonowania w ciągu dnia, porównań z uznanymi metodami leczenia i dłuższej obserwacji. Brak dowodów nie oznacza, że DSIP nie ma żadnej aktywności biologicznej, ale stanowi mocny argument przeciwko przedstawianiu jego potencjalnych korzyści dla snu jako potwierdzonych efektów klinicznych.

FAQ: DSIP na sen

Czy DSIP jest tabletką nasenną?

Nie. Delta sleep-inducing peptide jest eksperymentalnym nonapeptydem, a nie zatwierdzonym lekiem nasennym. W niewielkich historycznych badaniach testowano kontrolowane podawanie dożylne, uzyskując niespójne wyniki. DSIP nie ma potwierdzonego receptora, ustalonego klinicznego standardu dawkowania w bezsenności ani współczesnego programu badań skuteczności i bezpieczeństwa porównywalnego z zatwierdzonym lekiem nasennym.

Czy DSIP zwiększa głęboki sen?

Niektóre badania na zwierzętach wykazywały wzrost głębokiego snu wolnofalowego lub aktywności delta w EEG, ale efekt był niespójny zależnie od drogi podania i eksperymentu. Badania u ludzi z bezsennością nie wykazały wiarygodnego zwiększenia snu wolnofalowego; w jednym kontrolowanym badaniu wzrost snu NREM wynikał głównie z wydłużenia fazy 2, podczas gdy fazy 3 i 4 pozostawały bez zmian [10]. Nie jest więc prawidłowe twierdzenie, że DSIP niezawodnie zwiększa fazę N3 u ludzi.

Czy DSIP zwiększa sen REM?

Wyniki dotyczące natywnego DSIP są mieszane. Jedno bardzo małe badanie u ludzi wykazało niewielki wzrost snu REM, natomiast kontrolowane badanie w bezsenności nie wykazało istotnej zmiany REM [5,10]. Niektóre badania fosforylowanego DSIP u szczurów wykazywały wzrost snu paradoksalnego/REM, podczas gdy inne badanie natywnego DSIP u kotów wykazało jego zmniejszenie [14–16]. Różnice w cząsteczkach, gatunkach i drogach podania uniemożliwiają przewidywanie efektu REM u ludzi.

Jak szybko DSIP działa na sen?

Nie ma klinicznie ustalonego czasu początku działania. Wczesne badania u ludzi opisywały efekty opóźnione, czasami poprzedzone okresem łagodnego pobudzenia, ale obserwacje te pochodzą z bardzo małych badań z dożylnym podaniem [4–6]. Nie można ich wiarygodnie odnosić do produktów komercyjnych, innych dróg podania ani mocy fiolek detalicznych.

Czy DSIP jest udowodnionym środkiem na przewlekłą bezsenność?

Nie. Kilka niewielkich badań wykazało korzystne zmiany parametrów snu, ale inne podwójnie zaślepione badania wykazały niewielkie znaczenie kliniczne lub brak poprawy subiektywnej jakości snu [10,11]. Nie przeprowadzono dużych współczesnych badań potwierdzających trwałą poprawę nasilenia bezsenności lub funkcjonowania w ciągu dnia.

Czy DSIP może zastąpić sen po deprywacji?

Nie ma dowodów, że DSIP może zastąpić utracony sen. W eksperymencie na kotach po deprywacji snu obserwowano redystrybucję w kierunku głębszego snu wolnofalowego bez zwiększenia całkowitego czasu snu ani przywrócenia utraconego snu REM [17]. Niewielkie badanie dotyczące deprywacji snu u ludzi miało charakter obserwacyjny i nie testowało leczenia DSIP [18]. DSIP nie powinien być przedstawiany jako ochrona przed zdrowotnymi lub związanymi z bezpieczeństwem skutkami niewystarczającego snu.

Czy DSIP jest lepszy od melatoniny?

Nie przeprowadzono bezpośredniego badania u ludzi, które wykazałoby wyższość DSIP nad melatoniną. Melatonina działa poprzez zidentyfikowane receptory i ma znacznie większą bazę randomizowanych badań, chociaż jej przeciętne korzyści są zazwyczaj niewielkie i zależą od wskazania oraz czasu podania [20]. Mechanizm i kliniczna użyteczność DSIP pozostają niepewne.

Co oznacza „DSIP 5 mg”?

Zazwyczaj oznacza to, że sprzedawca deklaruje obecność 5 miligramów materiału w fiolce. Nie oznacza to, że 5 mg jest dawką przebadaną klinicznie, że zawartość produktu została niezależnie zweryfikowana ani że organy regulacyjne zatwierdziły go do stosowania na sen. Baza substancji FDA rozpoznaje emideltide/DSIP jako tożsamość chemiczną, ale zaznacza, że nadanie identyfikatora substancji nie oznacza oceny regulacyjnej ani zatwierdzenia [23].

Czy DSIP jest zatwierdzony przez FDA lub EMA w leczeniu bezsenności?

Nie. DSIP, czyli emideltide, nie jest zatwierdzonym przez FDA ani EMA leczeniem bezsenności. Obecność substancji w bazie regulacyjnej nie jest równoznaczna z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu. Ponieważ status regulacyjny może się zmieniać, aktualne informacje należy sprawdzać w oficjalnych bazach leków FDA i EMA, a nie w opisach sprzedawców.

Co zrobić w przypadku utrzymujących się problemów ze snem?

Utrzymująca się bezsenność powinna być oceniana w kontekście jej przyczyny, a nie traktowana jako przypuszczalny „niedobór peptydu”. Licencjonowany pracownik ochrony zdrowia może ocenić ilość czasu przeznaczanego na sen, rytm dobowy, stosowane leki i substancje, stan psychiczny i fizyczny, bezdech senny, zespół niespokojnych nóg oraz inne możliwe przyczyny, a następnie omówić metody leczenia oparte na dowodach. Pilna ocena jest szczególnie ważna, gdy niedoborowi snu towarzyszy niebezpieczna senność w ciągu dnia, przerwy w oddychaniu, mania, myśli samobójcze lub inne ostre objawy.

Disclaimer

Niniejsza treść ma wyłącznie charakter edukacyjny i naukowo-informacyjny i nie powinna być interpretowana jako porada medyczna, diagnoza, zalecenie leczenia, informacja o dawkowaniu ani rekomendacja stosowania DSIP. Artykułu nie należy wykorzystywać do samodzielnego leczenia zaburzeń snu ani do podejmowania decyzji dotyczących zakupu, przygotowania, rekonstytucji lub samodzielnego podawania niezatwierdzonego peptydu. Delta sleep-inducing peptide (DSIP/emideltide) jest peptydem eksperymentalnym i nie został zatwierdzony przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) ani Europejską Agencję Leków (EMA) do leczenia bezsenności, deprywacji snu, poprawy jakości snu ani żadnego innego wskazania związanego ze snem omawianego w tym artykule. Dostępne dane z badań u ludzi są ograniczone, w dużej części pochodzą sprzed kilku dekad i są niespójne, natomiast znaczna część dodatkowej literatury obejmuje badania na zwierzętach, eksperymenty ex vivo lub obserwacje mechanistyczne.

References

1. Schoenenberger, G. A., & Monnier, M. (1977). Characterization of a delta-electroencephalogram (-sleep)-inducing peptide. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 74(3), 1282–1286. https://doi.org/10.1073/pnas.74.3.1282
2. Graf, M. V., & Kastin, A. J. (1986). Delta-sleep-inducing peptide (DSIP): An update. Peptides, 7(6), 1165–1187. https://doi.org/10.1016/0196-9781(86)90148-8
3. Kovalzon, V. M., & Strekalova, T. V. (2006). Delta sleep-inducing peptide (DSIP): A still unresolved riddle. Journal of Neurochemistry, 97(2), 303–309. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x
4. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., & Schoenenberger, G. A. (1981). Acute and delayed effects of DSIP (delta sleep-inducing peptide) on human sleep behavior. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
5. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1981). The influence of synthetic DSIP (delta-sleep-inducing-peptide) on disturbed human sleep. Experientia, 37(9), 913–917. https://doi.org/10.1007/BF01971753
6. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1983). Effects of DSIP in man: Multifunctional psychophysiological properties besides induction of natural sleep. Neuropsychobiology, 9(4), 197–206. https://doi.org/10.1159/000117964
7. Kaeser, H. E. (1984). A clinical trial with DSIP. European Neurology, 23(5), 386–388. https://doi.org/10.1159/000115717
8. Schneider-Helmert, D. (1986). Efficacy of delta-sleep-inducing peptide to normalize sleep in middle-aged and elderly chronic insomniacs. European Neurology, 25(6), 448–453. https://doi.org/10.1159/000116050
9. Schneider-Helmert, D. (1987). Effects of delta-sleep-inducing peptide on 24-hour sleep-wake behavior in severe chronic insomnia. European Neurology, 27(2), 120–129. https://doi.org/10.1159/000116143
10. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., & Monti, D. (1987). Study of the efficacy of delta sleep-inducing peptide in the treatment of insomnia. International Journal of Clinical Pharmacology Research, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
11. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J., & Van Boxtel, C. (1992). Effects of delta sleep-inducing peptide on sleep of chronic insomniac patients: A double-blind study. Neuropsychobiology, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
12. Susić, V., Masirević, G., & Totić, S. (1987). Effects of delta sleep-inducing peptide on wakefulness and sleep patterns in the cat. Brain Research, 414(2), 262–270. https://doi.org/10.1016/0006-8993(87)90006-0
13. Susić, V. (1987). Effects of subcutaneous administration of delta sleep-inducing peptide on the sleep-waking cycle in the cat. Physiology & Behavior, 40(5), 569–572. https://doi.org/10.1016/0031-9384(87)90098-9
14. Sommerfelt, L. (1985). Reduced sleep in cats after intraperitoneal injection of delta sleep-inducing peptide. Neuroscience Letters, 58(1), 73–77. https://doi.org/10.1016/0304-3940(85)90331-3
15. Nakagaki, K., Ebihara, S., Usui, S., Honda, Y., & Takahashi, Y. (1988). Sleep-promoting effect of delta sleep-inducing peptide (DSIP) following the intracerebroventricular injection of its phosphorylated analogue in the rat. Neuroscience Letters, 91(2), 160–164. https://doi.org/10.1016/0304-3940(88)90761-6
16. Kimura, M., & Inoué, S. (1989). The phosphorylated analogue of DSIP enhances slow wave sleep and paradoxical sleep in unrestrained rats. Psychopharmacology, 97(1), 35–39. https://doi.org/10.1007/BF00443409
17. Susić, V., & Masirević, G. (1985). Effects of delta sleep-inducing peptide on the sleep cycle of cats deprived of paradoxical sleep. Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie, 93(4), 271–277. https://doi.org/10.3109/13813458509079606
18. Seifritz, E., Müller, M. J., Schönenberger, G. A., Trachsel, L., Hemmeter, U., Hatzinger, M., Ernst, A., Moore, P., & Holsboer-Trachsler, E. (1995). Human plasma DSIP decreases at the initiation of sleep at different circadian times. Peptides, 16(8), 1475–1481. https://doi.org/10.1016/0196-9781(95)02027-6
19. Pomfrett, C. J. D., Dolling, S., Anders, N. R. K., Glover, D. G., Bryan, A., & Pollard, B. J. (2009). Delta sleep-inducing peptide alters bispectral index, electroencephalographic power spectrum, and heart rate variability during isoflurane anaesthesia. European Journal of Anaesthesiology, 26(2), 128–134. https://doi.org/10.1097/EJA.0b013e32831c8644
20. Ferracioli-Oda, E., Qawasmi, A., & Bloch, M. H. (2013). Meta-analysis: Melatonin for the treatment of primary sleep disorders. PLOS ONE, 8(5), e63773. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063773
21. Mu, X., Qu, L., Yin, L., Wang, L., Liu, X., & Liu, D. (2024). Pichia pastoris secreted peptides crossing the blood-brain barrier and DSIP fusion peptide efficacy in PCPA insomnia mouse models. Frontiers in Pharmacology, 15, 1439536. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1439536
22. Grigor’ev, V. V., Ivanova, T. A., Kustova, E. A., Petrova, L. N., Serkova, T. P., & Bachurin, S. O. (2006). Effects of delta sleep-inducing peptide on pre- and postsynaptic glutamate and postsynaptic GABA receptors in neurons of the cortex, hippocampus, and cerebellum in rats. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 142(2), 186–188. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0323-9
23. U.S. Food and Drug Administration. (n.d.). Emideltide: UNII YN28Z5YZ73. Global Substance Registration System. https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/yn28z5yz73