DSIP ja uni: tutkimustuloksia unettomuudesta, unen laadusta ja unenpuutteesta

Delta-unta indusoiva peptidi (DSIP) on osoittanut tiettyjä uneen liittyviä vaikutuksia pienissä, pääosin vanhemmissa ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa, mutta saatavilla olevat tiedot eivät vahvista sen tehokkuutta tai hyväksyttyä käyttöä unettomuuden, heikentyneen unen laadun tai unenpuutteen vaikutusten hoidossa.

DSIP:tä kuvataan internetissä usein „unipeptidiksi”, mutta jo nimi itsessään viittaa varmuustasoon, jota tieteellinen kirjallisuus ei tue. Muutamissa tutkimuksissa, jotka tehtiin pääasiassa 1970-luvun lopulta 1990-luvun alkuun, havaittiin muutoksia nukahtamisajassa, unen tehokkuudessa, yöllisissä heräämisissä tai syvässä NREM-unessa. Toisissa kontrolloiduissa tutkimuksissa vaikutukset olivat sen sijaan vähäisiä, tilastollisesti epävarmoja tai kliinisesti merkitykseltään rajallisia. Myös eläinkokeiden tulokset olivat ristiriitaisia: lajista, antotavasta, antamisajankohdasta ja tutkittavasta molekyylimuodosta riippuen DSIP lisäsi hidasaaltounen syvää unta, aiheutti vähäisiä muutoksia tai jopa vähensi unta.

Näiden tietojen käytännön tulkinnassa tulisi siis edelleen noudattaa varovaisuutta. DSIP on kokeellinen nonapeptidi, jonka fysiologista roolia ja vaikutusmekanismia ei ole vielä täysin selvitetty, eikä se ole tunnustettu unilääke. Sitä ei tule pitää melatoniinin, unettomuuden hoitoon hyväksyttyjen lääkkeiden tai kognitiivisen käyttäytymisterapian (CBT-I) vastineena. Merkinnät kuten „DSIP 5 mg” kertovat ainoastaan ampullissa olevan aineen ilmoitetun määrän; ne eivät tarkoita kliinisesti validoitua annosta ihmiselle eivätkä vahvista, että kyseistä tuotetta olisi tutkittu unettomuuden hoidossa.

Mikä on delta-unipeptidi?

Delta-unihormoni on yhdeksästä aminohaposta koostuva peptidi, joka tunnetaan myös kansainvälisellä nimellä emideltide ja jonka sekvenssi on Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. Se tunnistettiin kokeissa, joissa nukkuvien kanien aivoverisuonista otettu laskimoveri näytti edistävän uniin liittyvän elektroenkefalografisen aktiivisuuden syntymistä muissa kaneissa. Perustutkimuksissa eläimillä suoraan aivoihin annettu synteettinen DSIP lisäsi EEG:n spindeli- ja delta-aaltotoimintaan liittyviä piirteitä, mikä johti hypoteesiin, että DSIP voisi toimia endogeenisenä unta edistävänä aineena [1].

Tämä varhainen havainto ei kuitenkaan vahvistanut DSIP:n fysiologista roolia ihmisillä. Myöhemmissä katsauksissa korostettiin, että tutkijat eivät olleet onnistuneet tunnistamaan DSIP:tä koodaavaa ainutlaatuista geeniä, tyypillistä peptidiesiasteetta tai DSIP:lle ominaista reseptoria. Mittaukset, joita kutsutaan „DSIP:n kaltaiseksi immunoreaktiivisuudeksi”, saattavat havaita DSIP:n osana suurempia molekyylejä tai kemiallisesti siihen samankaltaista ainetta, eivätkä vapaasti verenkierrossa olevaa, muuttumatonta DSIP:tä. Sen luonnolliset pitoisuudet, erittymismalli, aineenvaihdunta ja fysiologinen tehtävä ovat siis edelleen epäselviä [2,3]. DSIP:n määrittely unta indusoivaksi peptidiksi heijastaa sen löytämisen olosuhteita, mutta ei tarkoita, että nykyaikaiset kliiniset tutkimukset olisivat vahvistaneet sen olevan luonnollinen ihmisen unihormoni.

Uni itsessään käsittää useita erilaisia fysiologisia tiloja. Polisomnografiassa yhdistetään EEG-mittaus silmien liikkeiden ja lihasjännityksen rekisteröintiin, jotta NREM-uni voidaan erottaa REM-unesta. Nykyaikaisessa luokittelussa NREM-uni jaetaan vaiheisiin N1, N2 ja N3, joista N3 vastaa hidasaaltoista eli syvää unta. Aikaisemmissa DSIP-tutkimuksissa käytettiin termejä kuten vaihe 1, vaihe 2, vaiheet 3 ja 4, „syvä hidasaaltounen” tai „paradoksaalinen uni”; paradoksaalinen uni vastaa pääosin REM-vaihetta, kun taas entiset vaiheet 3 ja 4 yhdistetään nykyään N3-vaiheeksi. Terminologiset erot ovat merkityksellisiä, sillä delta-aaltojen aktiivisuuden lisääntyminen EEG:ssä ei välttämättä tarkoita pidempää kokonaisuniaikaa, nopeampaa nukahtamista tai parempaa toimintakykyä seuraavana päivänä.

Auttaako DSIP nukahtamisessa ja nukkumisessa?

DSIP voi vaikuttaa joihinkin unen parametreihin koeolosuhteissa, mutta ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat liian rajallisia, vanhoja ja epäjohdonmukaisia, jotta voitaisiin todeta, että peptidi parantaa luotettavasti unta.

Osa suotuisimmista tuloksista saatiin Schneider-Helmertin ja hänen kollegoidensa pienimuotoisista tutkimuksista. Eräässä kaksoissokkoutetussa ristiintutkimuksessa, johon osallistui vain kuusi tervettä vapaaehtoista, hidas DSIP:n laskimonsisäinen annostelu aamulla liittyi suurempaan unihaluun ja pidempään uneen päivällä; myöhemmin yöllä tehdyssä mittauksessa havaittiin lyhyempi nukahtamisaika, vähemmän vaiheen 1 unta sekä parempi unen tehokkuus [4]. Toisessa kokeessa, johon osallistui kuusi keski-ikäistä henkilöä, joilla oli krooninen unettomuus, DSIP liittyi pidempään, vähemmän keskeytyvään uneen sekä pieneen REM-vaiheen kasvuun, ja merkittävin unta edistävä vaikutus ilmeni vasta toisen tunnin kuluttua [5]. Nämä havainnot viittaavat mahdolliseen viivästyneeseen säätelevään vaikutukseen, eivätkä klassisille unilääkkeille tyypilliseen nopeaan ja ennustettavaan rauhoittavaan vaikutukseen.

Muutamissa myöhemmissä julkaisuissa, jotka olivat peräisin samalta tai siihen liittyvältä tutkimusryhmältä, kuvattiin tilan paranemista toistuvan DSIP:n laskimonsisäisen annostelun jälkeen pienissä ryhmissä, joihin kuului kroonisesta unettomuudesta kärsiviä henkilöitä [6–9]. Näitä julkaisuja ei kuitenkaan tule tulkita sarjaksi suuria, toisistaan riippumattomia toistotutkimuksia. Ne olivat peräisin rajallisesta tutkimusverkostosta, koskivat pieniä otoksia, ja joissakin niistä yhteenvedettiin päällekkäisiä kokeita tai havaintoja ilman verrokkiryhmää. Yhdessä avoimessa tutkimuksessa oli mukana seitsemän potilasta, joista kuudella havaittiin pitkäkestoista parannusta, mutta ilman sokkoutettua lumelääkeryhmää ei ollut mahdollista erottaa DSIP:n vaikutusta osallistujien odotuksista, keskimääräiseen paluuseen, unen aikataulun muutoksiin tai unettomuuden luonnollisesti vaihtelevaan kulkuun [7].

Riippumattomat kontrolloidut tutkimukset tuottivat huomattavasti vähemmän vakuuttavia tuloksia. Kaksinkertaisesti sokkoutetussa ristiintutkimuksessa Monti ja hänen kollegansa havaitsivat heräämisten lukumäärän, NREM-unen alkamiseen kuluvan ajan, kokonaisvalveillaoloaikaa sekä nukahtamisen jälkeistä valveillaoloaikaa, mutta nämä erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä verrattuna lähtötasoon tai lumelääkkeeseen. Kokonaisuniaika ja NREM-unen kesto pitenivät pääasiassa vaiheen 2 pidentymisen seurauksena, ei syvän hidasaaltounen pidentymisen vuoksi, kun taas vaiheet 3 ja 4 sekä REM-uni pysyivät pääosin muuttumattomina. Kirjoittajat katsoivat, että havaituilla muutoksilla oli vain vähäinen kliininen merkitys [10]. Myöhemmässä kaksoissokkoutetussa rinnakkaistutkimuksessa, johon osallistui 16 kroonista unettomuutta sairastavaa henkilöä, DSIP näytti parantavan unen tehokkuutta ja lyhentävän nukahtamisaikaa, mutta vaikutus oli heikko ja johtui osittain sattumanvaraisesta muutoksesta lumelääkeryhmässä. Osallistujat eivät raportoineet subjektiivisen unen laadun paranemista, ja kirjoittajat totesivat, että merkittävää terapeuttista hyötyä on epätodennäköistä [11].

Yhteenvetona voidaan todeta, että nämä tulokset ovat historiallisesta ja mekanistisesta näkökulmasta mielenkiintoinen merkki, mutta ne eivät tarjoa luotettavaa näyttöä hoidon tehokkuudesta. Ei ole toteutettu laajaa, nykyaikaista, monikeskustutkimusta, joka osoittaisi merkittävää parannusta unettomuuden vakavuudessa, päivittäisessä toimintakyvyssä, uusiutumistiheydessä tai pitkän aikavälin elämänlaadussa.

Aiheuttaako DSIP uneliaisuutta tai helpottaako se nukahtamista?

Ei ole osoitettu, että DSIP aiheuttaisi välitöntä uneliaisuutta, ja pienimuotoiset ihmisillä tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että mahdolliset uneen liittyvät vaikutukset voivat ilmetä viiveellä, epäsäännöllisesti ja poiketa tyypillisten rauhoittavien lääkkeiden vaikutuksista.

Kuuden vapaaehtoisen osallistujalla tehdyssä ristiintutkimuksessa tutkijat kuvasivat lisääntynyttä unihaluja, mutta eivät tyypillistä sedatiivista vaikutuskuvaa [4]. Tutkimuksessa, johon osallistui kuusi unettomuudesta kärsivää henkilöä, havaittiin jopa lievää kiihtyneisyyttä ensimmäisen tunnin aikana annostelun jälkeen, kun taas suotuisammat muutokset ilmenivät pääasiassa toisella tunnilla [5]. Saman tutkimusryhmän myöhempi yhteenveto viittasi vaikutuksen alkamiseen noin tunnin kuluttua ja vaikutuksen jatkumiseen annostelujakson jälkeen, mutta tämä tulkinta perustui muutamaan hyvin pieneen, toisiinsa liittyvään tutkimukseen eikä ratkaisevaan farmakodynaamiseen tutkimukseen [6].

Nukahtamisaika on vain yksi unen osa. Henkilö voi nukahtaa nopeammin, mutta samalla viettää enemmän aikaa hereillä myöhemmin yöllä, ilman että hän saisi lisää syvää unta tai tuntisi oloaan paremmaksi seuraavana päivänä. Toisaalta tietty toimenpide voi muuttaa EEG-aktiivisuutta tai yksittäisten univaiheiden suhteita aiheuttamatta havaittavaa uneliaisuutta. Saatavilla olevat DSIP-tutkimukset eivät ole osoittaneet johdonmukaista yhteyttä objektiivisten polysomnografian tulosten ja subjektiivisen levänneisyyden tunteen, päivittäisen vireyden tai toimintakyvyn paranemisen välillä. Tästä syystä väitteet, joiden mukaan DSIP yksinkertaisesti „nukuttaa”, menevät pidemmälle kuin mitä tutkimuksissa on tosiasiallisesti osoitettu.

Ei myöskään ole olemassa näyttöön perustuvaa tapaa muuntaa tuotetarran ilmoitus, kuten „DSIP (delta sleep-inducing peptide) – 5 mg”, arvioiduksi nukahtamisaikaksi. Aikaisemmissa ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa on yleensä käytetty kontrolloitua laskimonsisäistä annostelua, ja altistuminen on määritetty suhteessa ruumiinpainoon tai mooliyksiköinä, ei ampullin kaupallisen vahvuuden perusteella. Puhtaus, molekyylin identiteetti, formulaatio, antotapa ja farmakokinetiikka voivat vaikuttaa altistumiseen. Ampullissa ilmoitettu määrä ei ole kliininen hoitoprotokolla, eikä saatavilla olevat tutkimukset tue DSIP:n itsenäistä käyttöä unen parantamiseksi.

DSIP ja unen arkkitehtuuri

Joissakin kokeissa DSIP lisäsi syvän hidasaaltounen tyypillistä aktiivisuutta, mutta sen ei ole osoitettu parantavan johdonmukaisesti ihmisten unen kokonaisrakennetta.

Unen rakenne viittaa NREM- ja REM-vaiheiden kulkuun ja suhteisiin yön aikana, mukaan lukien sykliset siirtymät kevyemmän unen (N1/N2), syvän unen (N3) ja REM-vaiheen välillä. Kliinisesti hyödyllisen hoitotoimenpiteen tulisi ennen kaikkea korjata tietty ongelma, kuten pitkä nukahtamisaika tai liiallinen valvominen nukahtamisen jälkeen, aiheuttamatta haitallisia vaikutuksia seuraavana päivänä ja häiritsemättä palauttavia univaiheita. Delta-aaltojen lisääntynyt aktiivisuus ei siis automaattisesti tarkoita parempaa unta.

Ihmisillä tehdyt tutkimukset eivät osoita yhtenäistä muutosten mallia yksittäisten vaiheiden osalta. Varhaisessa kokeessa, johon osallistui kuusi unettomuudesta kärsivää potilasta, havaittiin vähemmän unihäiriöitä ja pieni REM-vaiheen lisääntyminen, mutta otos oli hyvin pieni [5]. Monti ja hänen työryhmänsä havaitsivat NREM-unen lisääntyneen pääasiassa vaiheen 2 pidentymisen seurauksena, kun taas hitaiden aaltojen vaiheet 3 ja 4 sekä REM-vaihe pysyivät käytännössä muuttumattomina [10]. Kaksinkertaisesti sokkoutettu tutkimus, johon osallistui 16 henkilöä, osoitti vain vähäisiä objektiivisia muutoksia ilman vastaavaa koetun unen laadun paranemista [11]. Näiden tulosten epäjohdonmukaisuus estää luotettavan johtopäätöksen siitä, että luonnollinen DSIP lisäisi ihmisillä N3-vaihetta, REM-vaihetta tai tiettyä suotuisaa palauttavan unen profiilia.

Eläinkokeet osoittavat lisäksi, miksi yksinkertaiset johtopäätökset ovat perusteettomia. Eräässä kymmenen kissan tutkimuksessa DSIP:n antaminen aivoihin lisäsi hidasaaltounen kokonaiskestoa ja syvää hidasaaltounta sekä lyhensi nukahtamisaikaa [12]. Ihon alle annostelu kahdeksalle kissalle lisäsi syvää hidasaaltoista unta ja delta-aktiivisuutta EEG:ssä, mutta ei vaikuttanut merkittävästi kokonaisvalveillaoloaikaan, hidasaaltoisen unen kokonaisaikaan, nukahtamisaikaan eikä REM-vaiheen pituuteen [13]. Toisaalta toisessa tutkimuksessa DSIP:n intraperitoneaalinen antaminen vähensi unta, erityisesti kevyttä hidasaaltoista unta ja REM-unta, samalla kun se pidensi aikaa REM-unen alkamiseen [14]. Nämä tulokset ovat peräisin erilaisista kokeellisista olosuhteista ja osoittavat biologista vaihtelua, eivätkä ne vahvista vaikutusta ihmisten uneen.

Fosforyloitua DSIP:tä koskevat tutkimukset monimutkaistavat tilannetta entisestään. Fosforyloitu analogi lisäsi hidasaalto- ja paradoksaalista/REM-unta rotilla, ja toisessa rotilla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin molempien unityyppien lisääntyminen pitkäaikaisen aivoihin suunnatun infuusion aikana [15,16]. Fosfo-DSIP on kuitenkin kemiallisesti erilainen molekyyli kuin natiivi DSIP. Tämän analogin tuloksia ei voida pitää todisteena siitä, että tavallinen DSIP aiheuttaisi ihmisillä saman vaikutuksen, samaan aikaan ja samassa voimakkuudessa.

Todisteiden taulukko: mitä DSIP:n unitutkimukset todella osoittavat

DSIP unettomuuden hoitoon: mitä kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet?

DSIP:n kliiniset tutkimukset unettomuuden hoidossa olivat laajuudeltaan vähäisiä ja tuottivat ristiriitaisia tuloksia, eikä paremmin kontrolloiduissa tutkimuksissa havaittu selkeää tai kliinisesti merkittävää hyötyä.

Krooninen unettomuus on muutakin kuin yksittäinen huonosti nukuttu yö. Sille ovat ominaisia jatkuvat vaikeudet nukahtamisessa, unen ylläpitämisessä tai virkistävän unen saamisessa, joihin liittyy seurauksia päivällä. Nykyaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa käytetään yleensä selkeästi määriteltyjä diagnostisia kriteerejä, asianmukaista satunnaistamista, ennalta määriteltyjä päätepisteitä, validoituja unettomuuskyselylomakkeita, polysomnografiaa tai aktigrafiaa, kun se on perusteltua, sivuvaikutusten järjestelmällistä seurantaa sekä riittävän suuria otoksia, joiden avulla voidaan erottaa todellinen hoidon vaikutus unen luonnollisesta vaihtelusta yöstä toiseen. Suurin osa DSIP-tutkimuksista tehtiin ennen kuin monet näistä standardeista olivat vakiintuneet rutiiniksi.

Myönteisemmät tutkimukset käsittivät akuutteja kokeita, joihin osallistui kuusi potilasta, pieniä sarjoja, joissa lääkettä annettiin toistuvasti, 14 henkilön plasebokontrolloidun tutkimuksen sekä 18 henkilön tutkimuksen, jossa kuvattiin joidenkin uniparametrien normalisoitumista lyhyen jakson jälkeen [5–9]. Nämä julkaisut ovat tärkeitä, koska ne ovat todellisia ihmisillä tehtyjä tutkimuksia eivätkä pelkästään eläinkokeista tehtyjä yleistyksiä. Niiden perusteella ei kuitenkaan vieläkään voida päätellä, aiheuttaako DSIP toistettavaa kliinisesti merkittävää parannusta. Pienet otokset lisäävät satunnaisten tulosten riskiä, valikoiva raportointi muuttuu ongelmallisemmaksi, kun analysoidaan useita univaiheita ja aikavälejä, ja lyhyt seuranta-aika vaikeuttaa vaikutuksen kestävyyden ja haittavaikutusten arviointia.

Erityisen tärkeitä ovat negatiiviset tai epäselvät kontrolloidut tutkimukset. Monti ja kollegat eivät osoittaneet merkitsevää, plaseboon nähden korjattua parannusta unen jatkuvuuden pääparametreissa eivätkä hidasaalto- tai REM-unen lisääntymistä [10]. Myöskään Bes ja hänen kollegansa eivät havainneet subjektiivisen unen laadun paranemista ja katsoivat, että merkittävä terapeuttinen hyöty on epätodennäköinen [11]. Vaikka molemmat tutkimukset olivat nykyisten standardien mukaan pienimuotoisia, ne yhdessä heikentävät väitettä, jonka mukaan kliiniset tutkimukset vahvistavat johdonmukaisesti DSIP:n tehokkuuden unettomuuden hoidossa.

Myöskään laajaa vaiheen 2 tai 3 tutkimusohjelmaa, jossa määriteltäisiin annos-vaste-suhde, optimaalinen formulaatio, yhteisvaikutusten riski, vieroitusoireet tai vertailuteho, ei ole olemassa. Historiallisten julkaisujen määritteleminen „DSIP-kliinisiksi tutkimuksiksi” on laajassa mielessä oikea, mutta sen ei tulisi viitata nykyaikaiselle unettomuuslääkkeiden kehitykselle ominaiseen laajuuteen tai sääntelyn tiukkuuteen. Mikään julkaistu tieto ei tue DSIP:n käyttöä CBT-I:n korvaajana tai hyväksyttynä lääkkeenä, joka on valittu tietyn potilaan diagnoosin ja riskiprofiilin perusteella.

DSIP ja unen laatu

DSIP-tutkimuksessa ei havaittu yhtenäistä parannusta unen laadussa, etenkin silloin, kun laadun arvioi henkilö itse eikä sitä arvioitu pelkästään EEG- tai muiden laboratoriomittausten perusteella.

Objektiiviset ja subjektiiviset unen parametrit liittyvät toisiinsa, mutta eivät ole sama asia. Polisomnografialla voidaan mitata nukahtamisaikaa, unen kokonaiskestoa, heräämisten kestoa nukahtamisen jälkeen, unen tehokkuutta, univaiheiden jakautumista, heräämisiä sekä EEG-aktiivisuutta. Subjektiiviset tulokset puolestaan arvioivat, koettiinko uni virkistäväksi, olivatko heräämiset rasittavia ja ovatko energia, keskittymiskyky, mieliala tai päivittäinen toimintakyky parantuneet. Hoito voi muuttaa laboratorioparametreja ilman, että potilas kokee siitä tuntuvia hyötyjä.

Tällaisia eroavaisuuksia on havaittavissa DSIP:tä käsittelevässä kirjallisuudessa. Joissakin varhaisissa tutkimuksissa kuvattiin objektiivisesti pidempää tai vähemmän katkonaisempaa unta [4,5], kun taas 16 henkilöä kattaneessa kontrolloidussa tutkimuksessa ei havaittu subjektiivisen unen laadun paranemista huolimatta näennäisesti suotuisista muutoksista unen tehokkuudessa ja nukahtamisajassa [11]. Kirjallisuudesta puuttuvat myös nykyaikaiset, validoidut päätepisteet, kuten muutos unettomuuden vakavuusindeksissä (Insomnia Severity Index), potilaan antama yleisarvio paranemisesta, pysyvä parannus päivittäisessä toimintakyvyssä tai kliinisesti määritelty remissio.

Väitteet, joiden mukaan DSIP takaisi „virkistävän” tai „parempilaatuisen” unen, tulisi siis käsitellä hypoteeseina, ei todistettuina etuina. Eläimen EEG:ssä havaittu suurempi delta-aivotoiminta ei tarkoita, että ihminen heräisi levänneempänä. Vastaavasti yhden laboratoriossa vietetyn yön aikana havaittu pieni muutos ei todista parempaa unta kotiolosuhteissa, joissa unen laatuun vaikuttavat muun muassa stressi, valo, työajat, päihteet, hengityshäiriöt, levottomat jalat -oireyhtymä, kipu ja psyykkiset ongelmat.

DSIP unenpuutteen tutkimuksessa

Univajeesta tehdyt tutkimukset eivät ole osoittaneet, että DSIP korvaisi luotettavasti menetettyä unta, estäisi toimintakyvyn heikkenemistä tai nopeuttaisi palautumista ihmisillä.

Eräässä kissoilla tehdyssä kokeessa mitattiin DSIP-tasoa 72 tunnin selektiivisen paradoksaalisen/REM-unen puutteen jälkeen. Aivoihin annettu annos ei muuttanut merkitsevästi hidasaaltoisen unen kokonaiskestoa, REM-unen kestoa, unen kokonaiskestoa eikä nukahtamisaikaa. Sen sijaan se vähensi valveillaoloa ja kevyttä hidasaaltoista unta ja lisäsi samalla syvemmän hidasaaltoisen unen osuutta [17]. Tämä tulos vastaa enemmän palauttavan unen vaiheiden uudelleenjakoa kuin menetetyn REM-unen todellista korvaamista. Koska tutkimus tehtiin eläimillä ja aine annettiin suoraan aivoihin, se ei voi toimia todisteena tehokkuudesta ihmisten univajeen hoidossa.

Pienessä havainnointitutkimuksessa, johon osallistui seitsemän tervettä miestä, mitattiin DSIP:n kaltaisen immunoreaktiivisuuden pitoisuutta plasmassa normaalin yöunen, osittaisen yöunenpuutteen ja aamuisen palauttavan unen aikana. Mitattu immunoreaktiivisuus väheni siirryttäessä valveillaolosta uneen eri vuorokaudenaikoina, eikä sillä ollut yhteyttä mihinkään tiettyyn univaiheeseen [18]. Tämä on tieteellisesti mielenkiintoista, koska se ei sovi yhteen sen yksinkertaisen oletuksen kanssa, että verenkierrossa olevan DSIP:n pitoisuus nousee delta-unen aikaansaamiseksi. Testissä mitattiin kuitenkin immunoreaktiivista ainetta, ei välttämättä ehjää, biologisesti aktiivista DSIP:tä, eikä tutkimukseen sisältynyt DSIP:n antamista eikä sen vaikutuksen arviointia palautumiseen unenpuutteen jälkeen.

Ei ole olemassa luotettavia ihmisillä tehtyjä tutkimuksia, jotka osoittaisivat, että DSIP ehkäisee unenpuutteen kognitiivisia, emotionaalisia, aineenvaihdunnallisia, immuunijärjestelmään liittyviä tai turvallisuuteen liittyviä seurauksia. Siksi sitä ei tule esittää riittävän unen korvikkeena, vuorotyöstä johtuvan väsymyksen torjunta-aineena tai keinona „korvata” univelkaa. Tällaiset käyttötarkoitukset ovat todistamattomia.

Voiko DSIP aiheuttaa unen laadun heikkenemistä, unen puutetta tai unettomuutta?

Teoriassa DSIP voi joissakin tilanteissa heikentää unen laatua, mutta saatavilla olevat tutkimukset ovat selvästi liian suppeita, jotta voitaisiin arvioida paradoksaalisten tai haitallisten unireaktioiden esiintyvyyttä.

Muutamat havainnot puhuvat sitä oletusta vastaan, että DSIP edistäisi aina unta. Tutkimuksessa, johon osallistui kuusi unettomuudesta kärsivää henkilöä, havaittiin ensimmäisen tunnin aikana annoksen antamisen jälkeen lievää kiihtymystä, jota seurasi myöhemmin uniparametrien paraneminen [5]. Kissoilla DSIP:n intraperitoneaalinen antaminen vähensi kevyttä hidasaaltouunta ja REM-unta sekä pidensi aikaa REM-unen alkamiseen [14]. Anestesiatutkimuksessa, johon osallistui 24 naista, DSIP muutti anestesian syvyyteen liittyviä EEG-indikaattoreita sekä autonomisia parametrejä, ja osa havainnoista tulkittiin mahdolliseksi anestesian pinnistymiseksi eikä syvenemiseksi [19]. Nämä tulokset ovat peräisin hyvin erilaisista tilanteista, eivätkä ne anna mahdollisuutta ennustaa yksilöllistä reaktiota, mutta ne osoittavat, että DSIP ei toimi yksinkertaisena biologisena unikytkimenä.

Käytettävissä olevan kirjallisuuden perusteella ei voida määrittää unettomuuden, voimakkaiden unien, painajaisten, päiväväsymyksen, lisääntyneen valppauden tai REM-unen muutosten esiintyvyyttä. Tutkimukset olivat liian pienimuotoisia ja useimmiten liian vanhoja, jotta niistä olisi voitu luoda ajantasainen haittavaikutuksia koskeva tietokanta. Lisäepävarmuutta aiheuttaa niiden hyväksymättömien tuotteiden laatu, joita myydään tutkimuspeptideinä: pelkkä etiketti ei takaa tuotteen aitoutta, puhtautta, steriiliyttä, pitoisuutta eikä säilyvyyttä.

Jatkuva unettomuus, voimakas päiväväsymys, kova kuorsaus tai tukehtumiskohtaukset, epätavalliset liikkeet unen aikana tai unenpuute yhdistettynä merkittäviin mielialan muutoksiin edellyttävät kliinistä arviointia. Näitä oireita voi esiintyä uniapneassa, vuorokausirytmin häiriöissä, levottomien jalkojen oireyhtymässä, lääkkeiden vaikutuksissa, psykoaktiivisten aineiden käytössä, masennuksessa, ahdistuksessa, maniassa, kivussa ja muissa tiloissa, joita peptidikokeella ei voida diagnosoida.

DSIP ja melatoniini

Melatoniinilla on määritelty vuorokausirytmi, ja siitä on huomattavasti laajempi ihmisillä tehtyjen tutkimusten aineisto, kun taas DSIP:n osalta ei ole vahvistettu spesifistä reseptoria, ja unettomuutta koskevia tutkimuksia on vain muutamia, ja ne ovat keskenään ristiriitaisia.

Melatoniini on hormoni, jota tuotetaan pääasiassa yöllä vuorokausirytmin säätelyn alaisena. Se vaikuttaa tunnistettujen MT1- ja MT2-reseptorien kautta ja toimii pimeyden biologisena signaalina, joka voi siirtää tai vahvistaa unen alkamisaikaa. Sen tehokkuus riippuu suuresti annosteluajankohdasta, kohderyhmästä, valmisteesta ja konkreettisesta unihäiriöstä; se ei ole yleispätevä rauhoittava aine. Meta-analyysi, joka käsitti 19 satunnaistettua, lumelääkkeellä kontrolloitua tutkimusta ja 1 683 osallistujaa, osoitti tilastollisesti merkitsevän, mutta keskimäärin vähäisen parannuksen nukahtamisajassa, kokonaisuniajassa ja unen laadussa [20]. Vaikka myös tällä näyttöpohjalla on rajoituksia, se on huomattavasti laajempi ja toistettavampi kuin DSIP:tä koskeva kirjallisuus.

DSIP:n osalta ei sen sijaan ole vahvistettu spesifistä reseptoria eikä hyväksyttyä roolia ihmisen vuorokausirytmissä [2,3]. Ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa käytettiin kokeellista laskimonsisäistä annostelua, eikä niissä havaittu johdonmukaista parannusta unen laadussa tai sen koetussa laadussa [4–11]. Näiden kahden yhdisteen vertailu pelkästään niiden nimien – „unihormoni” ja „unta indusoiva peptidi” – perusteella jättää siis huomiotta olennaisen eron todistusaineiston tasossa.

Ei pidä olettaa, että mikään näistä yhdisteistä sopisi kaikkiin unihäiriöihin. Vuorokausirytmin häiriöt eroavat psykofysiologisesta unettomuudesta, uniapneasta, lääkkeiden aiheuttamasta unettomuudesta tai tavallisesta unen puutteesta. Melatoniinia koskevat säännökset ja tuotteiden laatu vaihtelevat myös maittain. Melatoniinin tehottomuus ei ole peruste käyttää hyväksymätöntä DSIP:tä, eikä kirjallisuudessa ole vahvistettu validoitua annosmuunnoskerrointa, yhdistämistapaa tai strategiaa näiden kahden yhdisteen suoraan vertailuun. Myöskään DSIP:n ja melatoniinin välistä kliinistä tutkimusta, joka osoittaisi toisen olevan toista parempi, ei ole suoritettu.

DSIP verrattuna muihin unipeptideihin ja unilääkkeisiin

DSIP on edelleen kokeellinen peptidi, kun taas tunnustetut unettomuuden hoitomenetelmät ovat yleensä suunnattuja tiettyihin terapeuttisiin tavoitteisiin, niillä on laajemmat kontrolloidut tutkimusohjelmat ja niiden turvallisuusprofiilit on kuvattu paremmin.

Termi „unipeptidi” voi viitata biologisesti hyvin erilaisiin molekyyleihin. Oreksiini, jota kutsutaan myös hypokretiiniksi, on endogeeninen neuropeptidijärjestelmä, joka edistää valveillaoloa. Hyväksytyt oreksiinireseptorin antagonistit ovat pieniä molekyylejä, jotka estävät oreksiinisignaloinnin; ne eivät ole DSIP:iä eivätkä peptidilisäaineita. Myös muut kokeelliset DSIP-analogit voivat käyttäytyä eri tavalla kuin alkuperäinen molekyyli. Esimerkiksi vuonna 2024 tehdyssä hiiritutkimuksessa testattiin muunnettua DSIP-fuusiorakennetta, joka oli suunniteltu parantamaan aivoihin kulkeutumista kemiallisesti indusoidussa unettomuusmallissa. Tämä fuusiopeptidi ei vastaa natiivia DSIP:tä, eivätkä hiirillä havaitut käyttäytymis- tai välittäjäaineiden tulokset osoita sen tehokkuutta ihmisten unettomuuden hoidossa [21].

GABA-järjestelmän kautta vaikuttavat unilääkkeet — mukaan lukien bentsodiatsepiinit ja niin sanotut Z-lääkkeet — tehostavat signaalinvälitystä tietyissä GABA-A-reseptorikomplekseissa ja voivat helpottaa nukahtamista, vaikka ne voivat lääkkeestä ja potilaasta riippuen aiheuttaa tunnettuja riskejä, kuten toimintakyvyn heikkenemistä seuraavana päivänä, kaatumisia, toleranssin kehittymistä, riippuvuutta ja monimutkaisia käyttäytymismalleja unen aikana. Ex vivo -kokeessa rotan hermosoluilla DSIP voimisti GABA:n aktivoimia virtoja ja vaikutti NMDA/glutamiinisignalointiin [22]. Tämä mekanistinen havainto ei kuitenkaan tee DSIP:stä GABA:n kautta vaikuttavan unilääkkeen vastinetta, koska tutkimus ei koskenut ihmisiä eikä siinä vahvistettu terapeuttista reseptoria, kliinisesti merkittävää altistumista eikä turvallisuusmarginaalia.

CBT-I ei ole lääke, mutta se on merkityksellinen tässä vertailussa, koska se vaikuttaa käyttäytymiseen ja kognitiivisiin prosesseihin, jotka ylläpitävät kroonista unettomuutta. Se käsittää yleensä ärsykkeiden hallinnan, jäsennellyn unen suunnittelun, kognitiiviset tekniikat sekä unta haittaavien käyttäytymismallien muuttamisen. DSIP:n vertaaminen yksinomaan farmakologisiin aineisiin voi virheellisesti antaa ymmärtää, että krooninen unettomuus edellyttää aina biologista „unta aiheuttavaa” ainetta.

Tämä vertailu ei osoita yhtä ainoaa yleispätevää „voittajaa”. Sopiva hoitomenetelmä riippuu diagnoosista, iästä, terveydentilasta, muista lääkkeistä, raskaudesta, hengitysvaikeuksien riskistä, työaikataulusta sekä yöaikaisen hyödyn ja päivittäisen toimintakyvyn heikkenemisen välisestä tasapainosta. Se osoittaa kuitenkin, miksi DSIP:tä ei voida tällä hetkellä asettaa samalle todistusvoimatasolle kuin tunnustettuja unettomuuden hoitomenetelmiä.

Unen todisteisiin liittyvät rajoitukset

DSIP:tä ja unta käsittelevä kirjallisuus on rajoittunutta, mikä johtuu hyvin pienistä tutkimusryhmistä, vanhentuneista tutkimusmenetelmistä, epäjohdonmukaisista tuloksista, molekyylin mittaamiseen liittyvästä epävarmuudesta sekä nykyaikaisten vahvistavien tutkimusten puutteesta.

Suurin osa ihmisillä tehdyistä tutkimuksista käsitti vain kuudesta kahdeksaantoista osallistujaa. Näin pienet otokset ovat alttiita satunnaisille lähtötilanteen eroille, näennäisesti suurille hoitovaikutuksille sekä valikoiville tuloksille, kun analysoidaan useita EEG-muuttujia ja univaiheita. Myös muutamat myönteiset julkaisut olivat peräisin toisiinsa liittyviltä tutkijoilta, ja ne saattoivat kuvata toisiinsa liittyviä tai osittain päällekkäisiä tutkimushankkeita eivätkä täysin riippumattomia toistotutkimuksia. Jotkut tutkimukset olivat avoimia tai niissä ei ollut asianmukaista lumeryhmää, minkä vuoksi osallistujien odotukset ja unettomuuden luonnollinen vaihtelu ovat erityisen tärkeitä häiritseviä tekijöitä.

Myös historiallisissa tutkimuksissa käytetyt antotavat ja valmisteet rajoittavat niiden soveltuvuutta todellisissa olosuhteissa. Ihmisillä tehdyissä kokeissa DSIP:tä annettiin yleensä hitaasti laskimoon tutkijoiden valvonnassa. Nämä tutkimukset eivät tue suun kautta, ihon alle, nenän kautta tai muiden nykyisten kaupallisten valmisteiden käyttöä, eivätkä ne osoita, että ampullin myyntipakkauksessa ilmoitettu annosmäärä olisi turvallinen tai tehokas. Farmakokineettiset tiedot eivät ole riittävät, jotta voitaisiin olettaa aivojen altistumisen olevan vertailukelpoista eri antoreittien välillä.

Myös vaikutuksen biologinen kohde itsessään jää selittämättä. DSIP:lle ominaista reseptoria ei ole vahvistettu, ja immunologiset testit saattavat havaita DSIP:n kaltaista ainetta sen sijaan, että ne tunnistaisivat ehjän peptidin [2,3,18]. Eläinkokeiden tulokset vaihtelevat lisäksi lajin, antamisajankohdan, antoreitin ja molekyylimuodon mukaan. Natiivinen DSIP, fosforyloitu DSIP, lyhennetyt analogit, KND:n sukulaispeptidit ja aivoihin toimitettaviksi tarkoitetut modifioidut fuusiokonstruktit tulisi siten käsitellä erillisinä kokeellisina interventioina.

Lopuksi on todettava, että saatavilla olevat tiedot eivät kata monia tekijöitä, joita nykypäivän unettomuushoidon kehityksessä odotetaan: riittävän laajoja satunnaistettuja tutkimuksia, prospektiivisesti rekisteröityjä hoitokäytäntöjä, toistettavia annos-–vaste-suhteita, validoituja potilaiden ilmoittamia oireiden vakavuusindikaattoreita, systemaattista haittavaikutusten arviointia, päivittäistä toimintakykyä koskevia tuloksia, vertailuja tunnustettuihin hoitomenetelmiin sekä pidempiaikaista seurantaa. Todisteiden puuttuminen ei tarkoita, että DSIP:llä ei olisi lainkaan biologista vaikutusta, mutta se on vahva argumentti sitä vastaan, että sen mahdollisia hyötyjä unen kannalta esitettäisiin vahvistettuina kliinisinä vaikutuksina.

Usein kysytyt kysymykset: DSIP ja uni

Onko DSIP unilääke?

Ei. Delta-unihäiriöpeptidi on kokeellinen nonapeptidi, ei hyväksytty unilääke. Pienissä aiemmissa tutkimuksissa on testattu kontrolloitua laskimonsisäistä annostelua, ja tulokset ovat olleet epäjohdonmukaisia. DSIP:llä ei ole vahvistettua reseptoria, vakiintunutta kliinistä annostusstandardia unettomuuden hoidossa eikä nykyaikaista tehokkuus- ja turvallisuustutkimusohjelmaa, joka olisi verrattavissa hyväksyttyyn unilääkkeeseen.

Lisääkö DSIP syvän unen määrää?

Joissakin eläinkokeissa havaittiin syvän hidasaaltounen tai delta-aivoaaltotoiminnan lisääntymistä EEG:ssä, mutta vaikutus oli epäjohdonmukainen annostelutavan ja kokeen mukaan. Unettomuudesta kärsivillä ihmisillä tehdyt tutkimukset eivät ole osoittaneet luotettavaa hidasaaltounen lisääntymistä; yhdessä kontrolloidussa tutkimuksessa NREM-unen lisääntyminen johtui pääasiassa vaiheen 2 pidentymisestä, kun taas vaiheet 3 ja 4 pysyivät muuttumattomina [10]. Siksi ei ole oikeaa väittää, että DSIP lisäisi luotettavasti N3-vaihetta ihmisillä.

Lisääkö DSIP REM-unta?

Natiivin DSIP:n tulokset ovat ristiriitaisia. Yhdessä hyvin pienessä ihmistutkimuksessa havaittiin lievä REM-unen lisääntyminen, kun taas kontrolloidussa unettomuustutkimuksessa ei havaittu merkittävää muutosta REM-unessa [5,10]. Jotkut rotilla tehdyt tutkimukset fosforyloidusta DSIP:stä osoittivat paradoksaalisen unen/REM-unen lisääntymistä, kun taas toisessa kissoilla tehdyssä tutkimuksessa natiivista DSIP:tä käytettäessä havaittiin sen vähenemistä [14–16]. Molekyylien, lajien ja antotapojen erot tekevät REM-vaikutuksen ennustamisen ihmisillä mahdottomaksi.

Kuinka nopeasti DSIP vaikuttaa uneen?

Vaikutuksen alkamisaikaa ei ole kliinisesti määritelty. Varhaisissa ihmistutkimuksissa on kuvattu viivästyneitä vaikutuksia, joita on toisinaan edeltänyt lievä kiihtymisvaihe, mutta nämä havainnot perustuvat hyvin pieniin, laskimonsisäistä annostelua koskeviin tutkimuksiin [4–6]. Niitä ei voida luotettavasti soveltaa kaupallisiin tuotteisiin, muihin antotapoihin tai vähittäismyyntipullojen vahvuuksiin.

Onko DSIP todistetusti tehokas keino kroonisen unettomuuden hoitoon?

Ei. Muutamissa pienissä tutkimuksissa havaittiin myönteisiä muutoksia unen parametreissa, mutta muissa kaksoissokkoutetuissa tutkimuksissa havaittiin vain vähäistä kliinistä merkitystä tai ei lainkaan parannusta subjektiivisessa unen laadussa [10,11]. Laajoja nykyaikaisia tutkimuksia, jotka vahvistaisivat pysyvän parannuksen unettomuuden vakavuudessa tai päivittäisessä toimintakyvyssä, ei ole tehty.

Voiko DSIP korvata unen unenpuutteen jälkeen?

Ei ole näyttöä siitä, että DSIP voisi korvata menetettyä unta. Kissoilla tehdyssä kokeessa havaittiin unenpuutteen jälkeen siirtymistä syvempään hidasaaltouneen ilman, että kokonaisuniaika olisi pidentynyt tai menetettyä REM-unta olisi palautunut [17]. Pieni ihmisillä tehty tutkimus unenpuutteesta oli luonteeltaan havainnoiva, eikä siinä testattu DSIP-hoitoa [18]. DSIP:tä ei tulisi esittää suojana unenpuutteen aiheuttamilta terveys- tai turvallisuusvaikutuksilta.

Onko DSIP parempi kuin melatoniini?

Ihmisillä ei ole tehty suoraa tutkimusta, joka osoittaisi DSIP:n olevan melatoniinia parempi. Melatoniini vaikuttaa tunnistettujen reseptorien kautta, ja siitä on saatavilla huomattavasti laajempi satunnaistettujen tutkimusten aineisto, vaikka sen keskimääräiset hyödyt ovat yleensä vähäisiä ja riippuvat käyttöaiheesta sekä antamisajankohdasta [20]. DSIP:n vaikutusmekanismi ja kliininen hyöty ovat edelleen epäselviä.

Mitä „DSIP 5 mg” tarkoittaa?

Yleensä tämä tarkoittaa, että myyjä ilmoittaa ampullissa olevan 5 milligrammaa ainetta. Se ei tarkoita, että 5 mg olisi kliinisesti tutkittu annos, että tuotteen pitoisuus olisi riippumattomasti todennettu tai että sääntelyviranomaiset olisivat hyväksyneet sen käytön unen edistämiseen. FDA:n ainetietokanta tunnistaa emideltidin/DSIP:n kemiallisena tunnuksena, mutta korostaa, että ainetunnuksen myöntäminen ei tarkoita sääntelyarviointia tai hyväksyntää [23].

Onko DSIP saanut FDA:n tai EMA:n hyväksynnän unettomuuden hoitoon?

Ei. DSIP, eli emideltidi, ei ole FDA:n tai EMA:n hyväksymä unettomuuden hoito. Aineen esiintyminen sääntelytietokannassa ei tarkoita, että sille olisi myönnetty myyntilupa. Koska sääntelytilanne voi muuttua, ajantasaiset tiedot on tarkistettava FDA:n ja EMA:n virallisista lääketietokannoista, ei myyjien kuvauksista.

Mitä tehdä, jos unihäiriöt jatkuvat?

Pitkittynyttä unettomuutta tulisi arvioida sen syyn valossa, eikä sitä tulisi pitää oletettuna „peptidivajeena”. Pätevä terveydenhuollon ammattilainen voi arvioida unen kestoa, vuorokausirytmiä, käytettyjä lääkkeitä ja aineita, henkistä ja fyysistä kuntoa, uniapneaa, levottomien jalkojen oireyhtymää sekä muita mahdollisia syitä ja keskustella sen jälkeen näyttöön perustuvista hoitomenetelmistä. Kiireellinen arviointi on erityisen tärkeää, jos unenpuutteeseen liittyy vaarallista päiväväsymystä, hengityskatkoksia, maniaa, itsemurha-ajatuksia tai muita akuutteja oireita.

Vastuuvapauslauseke

Tämä teksti on luonteeltaan yksinomaan koulutuksellinen ja tieteellis-tiedottava, eikä sitä tule tulkita lääketieteelliseksi neuvoksi, diagnoosiksi, hoitosuositukseksi, annostustiedoksi tai suosituksiksi DSIP:n käytöstä. Artikkelia ei tule käyttää unihäiriöiden itsehoitoon eikä päätösten tekemiseen, jotka koskevat hyväksymättömän peptidin ostamista, valmistamista, liuottamista tai itsensä antamista. Delta-unihäiriöitä lievittävä peptidi (DSIP/emideltide) on kokeellinen peptidi, jota Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) tai Euroopan lääkevirasto (EMA) ei ole hyväksynyt unettomuuden hoitoon, univajeen hoitoon, unen laadun parantamiseen tai mihinkään muuhun tässä artikkelissa käsiteltyyn uneen liittyvään käyttöaiheeseen. Saatavilla olevat ihmistutkimustiedot ovat rajallisia, suurelta osin peräisin useiden vuosikymmenten takaa ja epäjohdonmukaisia, kun taas merkittävä osa muusta kirjallisuudesta käsittää eläinkokeita, ex vivo -kokeita tai mekanistisia havaintoja.

Viitteet

1. Schoenenberger, G. A., & Monnier, M. (1977). Delta-elektroenkefalogrammin (uni) aiheuttavan peptidin karakterisointi. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 74(3), 1282–1286. https://doi.org/10.1073/pnas.74.3.1282
2. Graf, M. V., & Kastin, A. J. (1986). Delta-unta indusoiva peptidi (DSIP): Katsaus uusimpaan tietoon. Peptidit, 7(6), 1165–1187. https://doi.org/10.1016/0196-9781(86)90148-8
3. Kovalzon, V. M., & Strekalova, T. V. (2006). Delta-unen indusoiva peptidi (DSIP): edelleen ratkaisematon arvoitus. Journal of Neurochemistry, 97(2), 303–309. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x
4. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., & Schoenenberger, G. A. (1981). DSIP:n (delta-unipeptidi) välittömät ja viivästyneet vaikutukset ihmisen unikäyttäytymiseen. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
5. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1981). Synteettisen DSIP:n (delta-sleep-inducing-peptide) vaikutus ihmisen unihäiriöihin. Experientia, 37(9), 913–917. https://doi.org/10.1007/BF01971753
6. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1983). DSIP:n vaikutukset ihmisessä: monipuoliset psykofysiologiset ominaisuudet luonnollisen unen indusoinnin lisäksi. Neuropsychobiology, 9(4), 197–206. https://doi.org/10.1159/000117964
7. Kaeser, H. E. (1984). Kliininen tutkimus DSIP:llä. European Neurology, 23(5), 386–388. https://doi.org/10.1159/000115717
8. Schneider-Helmert, D. (1986). Delta-unen aikaansaavan peptidin teho unen normalisoinnissa keski-ikäisillä ja iäkkäillä kroonista unettomuutta kärsivillä. European Neurology, 25(6), 448–453. https://doi.org/10.1159/000116050
9. Schneider-Helmert, D. (1987). Delta-unta indusoivan peptidin vaikutukset 24 tunnin uni-valvekäyttäytymiseen vakavassa kroonisessa unettomuudessa. European Neurology, 27(2), 120–129. https://doi.org/10.1159/000116143
10. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., & Monti, D. (1987). Tutkimus delta-unen indusoivan peptidin tehokkuudesta unettomuuden hoidossa. International Journal of Clinical Pharmacology Research, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
11. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J., & Van Boxtel, C. (1992). Delta-unen indusoivan peptidin vaikutukset kroonista unettomuutta kärsivien potilaiden uneen: kaksoissokkoutettu tutkimus. Neuropsychobiology, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
12. Susić, V., Masirević, G., & Totić, S. (1987). Delta-unen indusoivan peptidin vaikutukset kissan valveillaoloon ja unirytmiin. Brain Research, 414(2), 262–270. https://doi.org/10.1016/0006-8993(87)90006-0
13. Susić, V. (1987). Delta-unen indusoivan peptidin ihonalaisen annostelun vaikutukset kissan uni-valverytmiin. Physiology & Behavior, 40(5), 569–572. https://doi.org/10.1016/0031-9384(87)90098-9
14. Sommerfelt, L. (1985). Kissojen unen väheneminen delta-unen indusoivan peptidin vatsaonteloon annetun injektion jälkeen. Neuroscience Letters, 58(1), 73-77. https://doi.org/10.1016/0304-3940(85)90331-3
15. Nakagaki, K., Ebihara, S., Usui, S., Honda, Y. ja Takahashi, Y. (1988). Delta-unen indusoivan peptidin (DSIP) unen edistävä vaikutus sen fosforyloidun analogin aivojen kammioihin annetun injektion jälkeen rotilla. Neuroscience Letters, 91(2), 160–164. https://doi.org/10.1016/0304-3940(88)90761-6
16. Kimura, M., & Inoué, S. (1989). DSIP:n fosforyloitu analogi lisää hidasaaltoista unta ja paradoksaalista unta vapaasti liikkuvilla rotilla. Psychopharmacology, 97(1), 35–39. https://doi.org/10.1007/BF00443409
17. Susić, V., & Masirević, G. (1985). Delta-unen indusoivan peptidin vaikutukset paradoksaalista unta vailla olevien kissojen unisykliin. Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie, 93(4), 271–277. https://doi.org/10.3109/13813458509079606
18. Seifritz, E., Müller, M. J., Schönenberger, G. A., Trachsel, L., Hemmeter, U., Hatzinger, M., Ernst, A., Moore, P., & Holsboer-Trachsler, E. (1995). Ihmisen plasman DSIP-pitoisuus laskee unen alkaessa eri vuorokausirytmin aikoina. Peptidit, 16(8), 1475–1481. https://doi.org/10.1016/0196-9781(95)02027-6
19. Pomfrett, C. J. D., Dolling, S., Anders, N. R. K., Glover, D. G., Bryan, A., & Pollard, B. J. (2009). Delta-unen indusoiva peptidi muuttaa bispektraalista indeksiä, elektroenkefalografista teho-spektriä ja sykevaihtelua isofluraanipuudutuksen aikana. European Journal of Anaesthesiology, 26(2), 128–134. https://doi.org/10.1097/EJA.0b013e32831c8644
20. Ferracioli-Oda, E., Qawasmi, A., & Bloch, M. H. (2013). Meta-analyysi: Melatoniini primaaristen unihäiriöiden hoidossa. PLOS ONE, 8(5), e63773. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063773
21. Mu, X., Qu, L., Yin, L., Wang, L., Liu, X., & Liu, D. (2024). Veriaivoesteen läpäisevät Pichia pastoris -bakteerin erittämät peptidit ja DSIP-fuusiopeptidin teho PCPA-unettomuuden hiirimalleissa. Frontiers in Pharmacology, 15, 1439536. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1439536
22. Grigor’ev, V. V., Ivanova, T. A., Kustova, E. A., Petrova, L. N., Serkova, T. P., & Bachurin, S. O. (2006). Delta-unen indusoivan peptidin vaikutukset pre- ja postsynaptisiin glutamaatti- ja postsynaptisiin GABA-reseptoreihin rotan aivokuoren, hippokampuksen ja pikkuaivojen neuroneissa. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 142(2), 186–188. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0323-9
23. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (U.S. Food and Drug Administration). (päivämäärä puuttuu). Emideltide: UNII YN28Z5YZ73. Maailmanlaajuinen aineiden rekisteröintijärjestelmä. https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/yn28z5yz73