DSIP un miegs: pierādījumi par bezmiegu, miega kvalitāti un miega badu

Delta miegu indukojošais peptīds (DSIP) nelielos, lielākoties vecākos pētījumos ar cilvēkiem ir uzrādījis zināmu ar miegu saistītu ietekmi, tomēr pieejamie dati neapstiprina tā efektivitāti vai apstiprinātu lietojumu bezmiega, pazeminātas miega kvalitātes vai miega badīšanās seku ārstēšanā.

DSIP internetā bieži tiek raksturots kā „miega peptīds”, taču pats nosaukums norāda uz pārliecības līmeni, kuru zinātniskā literatūra neapstiprina. Vairākos pētījumos, kas galvenokārt veikti no 20. gadsimta 70. gadu beigām līdz 90. gadu sākumam, tika novērotas izmaiņas attiecībā uz iemigšanas laiku, miega efektivitāti, pamošanos naktī vai dziļo NREM miegu. Savukārtdos citos kontrolētos pētījumos tika novēroti nelieli, statistiski nenoteikti vai ar ierobežotu klīnisko nozīmi efekti. Arī pētījumu rezultāti ar dzīvniekiem bija pretrunīgi: atkarībā no sugas, ievadīšanas ceļa, ievadīšanas laika un pētītās molekulas formas DSIP palielināja dziļo lēno viļņu miegu, izraisīja minimālas izmaiņas vai pat ierobežoja miegu.

Tāpēc šo datu praktiskai interpretācijai ir jāpaliek piesardzīgai. DSIP ir eksperimentāls nonapeptīds ar ne pilnībā noskaidrotu fizioloģisko lomu un darbības mehānismu, nevis atzīts miega līdzeklis. To nevajadzētu uzskatīt par melatonīna, apstiprinātu bezmiega medikamentu vai bezmiega kognitīvi biheiviorālās terapijas (CBT-I) aizstājēju. Apzīmējumi, piemēram, „DSIP 5 mg”, norāda tikai uz deklarēto vielas daudzumu flakonā; tie nenorāda uz klīniski validētu devu cilvēkam un neapstiprina, ka konkrētais produkts ir pētīts bezmiega ārstēšanai.

Kas ir delta miegu izraisošais peptīds?

Delta miegu izraisošais peptīds ir no deviņām aminoskābēm sastāvošs peptīds, kas starptautiski pazīstams arī ar nosaukumu emideltīds un kura secība ir Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. Tas tika identificēts eksperimentos, kuros no guļošu trušu smadzeņu asinsvadiem paņemtās venozās asinis šķietami veicināja ar miegu saistītu elektroencefalogrāfisko aktivitāti citos trušos. Pamata pētījumos ar dzīvniekiem sintētisks DSIP, ievadīts tieši smadzenēs, palielināja EEG pazīmes, kas saistītas ar vārpstveida un delta aktivitāti, kas veicināja hipotēzi, ka DSIP varētu darboties kā endogēna viela, kas veicina miegu [1].

Tomēr šis agrīnais novērojums neapstiprināja DSIP fizioloģisko lomu cilvēkiem. Vēlākos pārskatos tika uzsvērts, ka pētniekiem nav izdevies identificēt unikālu genu, kas kodē DSIP, tipisku peptīda prekursoru vai specifisku DSIP receptoru. Mērījumi, kas definēti kā „DSIP līdzīga imūnreaktivitāte”, var noteikt DSIP, kas ir daļa no lielākām molekulām, vai ķīmiski tam līdzīgu materiālu, nevis brīvi cirkulējošu, nemainītu DSIP. Tā dabiskā koncentrācija, sekrēcijas modelis, vielmaiņa un fizioloģiskā funkcija līdz ar to joprojām nav droši zināmas [2,3]. DSIP apzīmējums kā miegu inducējošs peptīds atspoguļo tā atklāšanas apstākļus, taču nenozīmē, ka mūsdienu klīniskie pētījumi būtu apstiprinājuši to kā dabisku cilvēka miega hormonu.

Miegs pats par sevi ietver vairākus atšķirīgus fizioloģiskos stāvokļus. Polisomnogrāfija apvieno EEG reģistrāciju ar acu kustību un muskuļu tonusa reģistrēšanu, lai atšķirtu NREM miegu no REM miega. Mūsdienu klasifikācijā NREM miegu iedala N1, N2 un N3 fāzēs, kur N3 atbilst lēnviļņu, jeb dziļajam, miegam. Senākajos DSIP pētījumos tika izmantoti tādi apzīmējumi kā 1. fāze, 2. fāze, 3. un 4. fāze, „dziļais lēnviļņu miegs” vai „paradoksālais miegs”; paradoksālais miegs būtībā atbilst REM fāzei, savukārt agrākās 3. un 4. fāzes šobrīd tiek apvienotas kā N3. Terminoloģijas atšķirībām ir nozīme, jo delta viļņu aktivitātes pieaugums EEG ne vienmēr nozīmē garāku kopējo miega laiku, ātrāku aizmigšanu vai labāku funkcionēšanu nākamajā dienā.

Vai DSIP palīdz aizmigt un gulēt?

DSIP var ietekmēt dažus miega parametrus eksperimentos, taču dati no pētījumiem ar cilvēkiem ir pārāk ierobežoti, veci un pretrunīgi, lai varētu apgalvot, ka peptīds droši uzlabo miegu.

Daļa no visizdevīgākajiem rezultātiem tika iegūta nelielos Šneidera-Helmerta (Schneider-Helmert) un līdzstrādnieku pētījumos. Vienā dubultmaskētā krusteniskajā pētījumā, kurā piedalījās tikai seši veseli brīvprātīgie, lēna DSIP ievadīšana intravenozi no rīta bija saistīta ar lielāku miega spiedienu un ilgāku miegu dienas laikā, kad bija iespēja aizmigt; vēlāks nakts pieraksts uzrādīja īsāku laiku līdz aizmigšanai, mazāk 1. fāzes miega un lielāku miega efektivitāti [4]. Citā eksperimentā, kurā piedalījās seši vidēja vecuma cilvēki ar hronisku bezmiegu, DSIP bija saistīts ar ilgāku, mazāk pārtrauktu miegu un nelielu REM fāzes pieaugumu, turklāt visamanāmākais miegu veicinošais efekts parādījās tikai otrajā stundā [5]. Šie novērojumi liecina par iespējamu novēlotu regulējošu iedarbību, nevis par ātru un paredzamu nomierināšanu, kas raksturīga klasiskajiem miega līdzekļiem.

Vairākās vēlākās tās pašas vai saistītas pētnieku grupas publikācijās tika aprakstīts uzlabojums pēc atkārtotas intravenozas DSIP ievadīšanas nelielām personu grupām ar hronisku bezmiegu [6–9]. Tomēr šīs publikācijas nevajadzētu interpretēt kā lielu, neatkarīgu replicējumu sēriju. Tās nāca no ierobežota pētniecības tīkla, ietvēra nelielas izlases, un dažas no tām apkopoja pārklājošos eksperimentus vai novērojumus bez kontroles grupas. Vienā atklātā pētījumā piedalījās septiņi pacienti, no kuriem sešiem tika ziņots par ilgstošu uzlabojumu, taču bez aklas placebo grupas nebija iespējams atšķirt DSIP ietekmi no dalībnieku cerībām, regresijas līdz vidējam rādītājam, miega grafika izmaiņām vai bezmiega dabiski mainīgās gaitu [7].

Neatkarīgi kontrolēti pētījumi deva daudz mazāk pārliecinošus rezultātus. Dubultaklā krustpētījumā Monti un kolēģi novēroja skaitlisku samazinājumu pamošanās reižu skaitā, laika līdz NREM miega sākumam, kopējā nomodas laika un nomodas laika pēc aizmigšanas samazinājumu, tomēr šīs atšķirības nebija statistiski nozīmīgas salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem vai placebo. Kopējais miega laiks un NREM miega laiks palielinājās galvenokārt 2. fāzes pagarināšanās dēļ, nevis dziļā lēnviļņu miega dēļ, savukārt 3. un 4. fāze, kā arī REM fāze būtiski nemainījās. Autori secināja, ka novērotās izmaiņas bija ar nelielu klīnisku nozīmi [10]. Vēlākā dubultaklā paralēlā pētījumā, kurā piedalījās 16 cilvēki ar hronisku bezmiegu, DSIP šķietami uzlaboja miega efektivitāti un saīsināja aizmigšanas laiku, tomēr efekts bija vājš un daļēji izrietēja no nejaušas izmaiņas placebo grupā. Dalībnieki neziņoja par subjektīvās miega kvalitātes uzlabošanos, un autori secināja, ka būtisks terapeitiskais ieguvums ir maz ticams [11].

Kopumā šie rezultāti ir interesants signāls no vēsturiskā un mehānistiskā viedokļa, taču tie nesniedz ticamus pierādījumus par efektīvu ārstēšanu. Nav veikts liels, mūsdienīgs, daudzcentru randomizēts pētījums, kas parādītu būtisku bezmiega smaguma pakāpes, dienas funkcionēšanas, recidīvu biežuma vai ilgtermiņa dzīves kvalitātes uzlabošanos.

Vai DSIP izraisa miegainību vai atvieglo aizmigšanu?

Nav pierādīts, ka DSIP izraisītu tūlītēju miegainību, un nelieli pētījumi ar cilvēkiem liecina, ka iespējamā ietekme uz miegu var būt aizkavēta, neregulāra un atšķirties no tipisku sedatīvu līdzekļu iedarbības.

Šķērsgriezuma pētījumā, kurā piedalījās seši brīvprātīgie, pētnieki aprakstīja palielinātu miega spiedienu, bet ne tipisku sedatīvas iedarbības ainu [4]. Pētījumā, kurā piedalījās seši bezmiega slimnieki, pirmajā stundā pēc lietošanas novēroja pat vieglu uzbudinājumu, savukārt labvēlīgākas izmaiņas parādījās galvenajā kārtā otrajā stundā [5]. Tā pati pētnieku grupas vēlākais kopsavilkums norādīja uz iedarbības sākumu apmēram pēc stundas un efekta saglabāšanos arī pēc pašas lietošanas periods, taču šī interpretācija balstījās uz vairākiem ļoti maziem, savstarpēji saistītiem pētījumiem, nevis uz galīgu farmakodinamisko pētījumu [6].

Iemigšanas laiks ir tikai viens no miega elementiem. Cilvēks var ātrāk iemigt un vienlaikus pavadīt vairāk laika nomodā vēlāk naktī, neiegūt papildu dziļo miegu vai nākamajā dienā justies sliktāk. No otras puses, konkrēta iejaukšanās var mainīt EEG aktivitāti vai atsevišķu miega fāžu proporcijas, neizraisot manāmu miegainību. Pieejamie DSIP pētījumi nav uzrādījuši konsekventu saistību starp objektīviem polisomnogrāfijas rezultātiem un subjektīvu atpūtas sajūtu, modrību dienas laikā vai funkcionēšanas uzlabošanos. Šī iemesla dēļ apgalvojumi, ka DSIP vienkārši „iemidzina”, pārsniedz to, kas patiesībā ir pierādīts pētījumos.

Tāpat nepastāv uz pierādījumiem balstīts veids, kā pārrēķināt produkta marķējumu, piemēram, „DSIP (delta sleep-inducing peptide) – 5 mg”, uz paredzamo aizmigšanas laiku. Vēsturiskajos pētījumos ar cilvēkiem parasti tika izmantota kontrolēta intravenozā ievadīšana, un iedarbība tika noteikta attiecībā pret ķermeņa masu vai molārās vienībās, nevis pamatojoties uz tirdzniecības flakona stiprumu. Tīrība, molekulas identitāte, zāļu forma, ievadīšanas ceļš un farmakokinētika var ietekmēt iedarbību. Flakonā norādītais daudzums nav klīniskās terapijas protokols, un pieejamie pētījumi nepamato DSIP patstāvīgu lietošanu miega uzlabošanai.

DSIP un miega arhitektūra

Dažos eksperimentos DSIP palielināja dziļajam lēno viļņu miegam raksturīgo aktivitāti, tomēr nav pierādīts, ka tas konsekventi uzlabotu visu cilvēka miega arhitektūru.

Miega arhitektūra attiecas uz NREM un REM fāžu norisi un proporcijām nakts laikā, tostarp uz cikliskajām pārejām starp vieglāko miegu (N1/N2), dziļo miegu (N3) un REM fāzi. Klīniski lietderīgai iejaukšanai pirmkārt jāuzlabo konkrēta problēma, piemēram, ilgs aizmigšanas laiks vai pārmērīga nomodā pavadīšana pēc aizmigšanas, neradot kaitīgas sekas nākamajā dienā un netraucējot miega reģeneratīvās fāzes. Tādējādi lielāka delta viļņu aktivitāte automātiski nenozīmē labāku miegu.

Pētījumos ar cilvēku līdzdalību nav novērots vienots atsevišķo fāžu izmaiņu modelis. Agrīnā eksperimentā, kurā piedalījās seši pacienti ar bezmiegu, tika novērots mazāks miega pārtraukumu skaits un neliels REM fāzes pieaugums, tomēr izlase bija ļoti neliela [5]. Monti un kolēģi novēroja NREM miega palielināšanos galvenokārt 2. fāzes pagarināšanās dēļ, savukārt 3. un 4. lēnviļņu fāzes, kā arī REM fāze praktiski nemainījās [10]. Dubultaklā pētījumā, kurā piedalījās 16 cilvēki, tika novērotas tikai nelielas objektīvas izmaiņas bez atbilstoša uzlabojuma subjektīvajā miega kvalitātē [11]. Šo rezultātu nesaskaņotība neļauj ticami secināt, ka dabiskais DSIP cilvēkiem palielina N3 fāzi, REM fāzi vai noteiktu, labvēlīgu reģeneratīvā miega profilu.

Pētījumi ar dzīvniekiem papildus parāda, kāpēc vienkārši secinājumi nav pamatoti. Vienā pētījumā, kurā piedalījās desmit kaķi, DSIP ievadīšana smadzenēs palielināja kopējo un dziļo lēnviļņu miegu, kā arī saīsināja aizmigšanas laiku [12]. Subkutāna ievadīšana astoņiem kaķiem palielināja dziļo lēnviļņu miegu un delta aktivitāti EEG, taču būtiski neietekmēja kopējo nomodas laiku, kopējo lēnviļņu miega laiku, aizmigšanas laiku vai REM fāzes ilgumu [13]. Savukārt citā pētījumā DSIP intraperitoneālā ievadīšana samazināja miegu, jo īpaši vieglo lēnviļņu miegu un REM miegu, vienlaikus pagarinot laiku līdz REM fāzes sākumam [14]. Šie rezultāti ir iegūti dažādos eksperimentālos apstākļos un liecina par bioloģisko variabilitāti, nevis apstiprina ietekmi uz miegu cilvēkiem.

Pētījumi par fosforilēto DSIP vēl vairāk sarežģī ainu. Fosforilētais analogs palielināja lēno viļņu un REM miegu žurkām, un cits pētījums ar žurkām uzrādīja abu miega veidu palielināšanos ilgstošas infūzijas laikā smadzenēs [15,16]. Tomēr fosfo-DSIP ir ķīmiski atšķirīga molekula no dabīgā DSIP. Rezultātus, kas attiecas uz šo analogu, nevar uzskatīt par pierādījumu tam, ka parastais DSIP izraisa cilvēkiem tādu pašu efektu, tajā pašā laikā un tādā pašā intensitātē.

Pierādījumu tabula: ko patiesībā parāda pētījumi par DSIP un miegu

DSIP bezmiegu: ko uzrādīja klīniskie pētījumi?

Klīniskie pētījumi par DSIP bezmiega gadījumā ir bijuši nelieli un snieguši pretrunīgus rezultātus, savukārt labāk kontrolētos darbos nav konstatēts ne skaidrs, ne klīniski nozīmīgs ieguvums.

Hronisks bezmiegs ir kas vairāk nekā viena slikti gulēta nakts. To raksturo pastāvīgas grūtības ar iemigšanu, miega saglabāšanu vai atjaunojoša miega iegūšanu, ko pavada sekas dienas laikā. Mūsdienu klīniskajos pētījumos parasti izmanto skaidri definētus diagnostiskos kritērijus, piemērotu randomizāciju, iepriekš definētus galapunktus, validētas bezmiega anketas, polisomnogrāfiju vai aktigrāfiju, ja tas ir pamatoti, sistemātisku blakusparādību uzraudzību un pietiekami lielas izlases, lai atšķirtu patieso ārstēšanas efektu no dabiskās miega mainīgības naktī uz nakti. Lielākā daļa DSIP pētījumu tika veikti pirms daudzi no šiem standartiem kļuva par ikdienu.

Izdevīgākie pētījumi ietvēra akūtus eksperimentus ar sešu pacientu līdzdalību, nelielas sērijas ar atkārtotu zāļu ievadīšanu, placebo kontrolētu pētījumu ar 14 dalībniekiem, kā arī pētījumu ar 18 dalībniekiem, kurā tika aprakstīta dažu miega parametru normalizēšanās pēc īsa cikla [5–9]. Šīs publikācijas ir nozīmīgas, jo tās ir reāli pētījumi ar cilvēku līdzdalību, nevis tikai ekstrapolācija no eksperimentiem ar dzīvniekiem. Tomēr tās joprojām neļauj noteikt, vai DSIP izraisa atkārtojamu uzlabojumu, kam ir klīniska nozīme. Nelielais pētījuma dalībnieku skaits palielina nejaušu rezultātu risku, selektīva datu atspoguļošana kļūst problemātiskāka, analizējot daudzas miega fāzes un laika intervālus, savukārt īsais novērošanas periods apgrūtina efekta ilgtspējas un blakusparādību novērtēšanu.

Īpaši svarīgi ir negatīvi vai neskaidri kontrolēti pētījumi. Monti un līdzautori neuzrādīja būtisku, pret placebo koriģētu uzlabojumu galvenajos miega nepārtrauktības parametros vai lēnā viļņa un REM miega pieaugumu [10]. Bes un līdzautori arī neuzrādīja subjektīvās miega kvalitātes uzlabošanos unsecināja, ka ievērojams terapeitiskais ieguvums ir maz ticams [11]. Lai gan abi pētījumi pēc mūsdienu standartiem bija nelieli, kopā tie vājina apgalvojumu, ka klīniskie pētījumi konsekventi apstiprina DSIP efektivitāti bezmiega ārstēšanā.

Nav arī plaša 2. vai 3. fāzes pētījumu programma, kas noteiktu devas un reakcijas sakarību, optimālo sastāvu, mijiedarbības risku, pārtraukšanas sekas vai salīdzinošo efektivitāti. Vēsturisko publikāciju apzīmēšana par „DSIP klīniskajiem pētījumiem” plašākā nozīmē ir pareiza, taču tā nedrīkstētu radīt iespaidu par mūsdienu bezmiega zāļu izstrādei raksturīgo mērogu vai regulatīvo stingrību. Neviens publicētais dati neapstiprina, ka DSIP varētu būt CBT-I aizstājējs vai apstiprināts medikaments, kas piemērots konkrēta pacienta diagnozei un riska profilam.

DSIP un miega kvalitāte

DSIP neuzrādīja konsekventu miega kvalitātes uzlabojumu, it īpaši gadījumos, kad miega kvalitāti novērtēja pati persona, nevis balstoties vienīgi uz EEG vai citiem laboratorijas mērījumiem.

Objektīvie un subjektīvie miega rādītāji ir savstarpēji saistīti, taču tie nav viens un tas pats. Polisomnogrāfija var izmērīt aizmigšanas laiku, kopējo miega laiku, nomodā pavadīto laiku pēc aizmigšanas, miega efektivitāti, fāžu sadalījumu, pamošanās gadījumus un EEG aktivitāti. Savukārt subjektīvie rezultāti novērtē, vai miegs tika uztverts kā atjaunojošs, vai pamošanās bija apgrūtinošas un vai dienas laikā ir uzlabojusies enerģija, koncentrēšanās spēja, garastāvoklis vai darbspēja. Ārstēšana var mainīt laboratorijas rādītājus, vienlaikus nesniedzot pacientam jūtamu labumu.

Šādas atšķirības ir novērojamas literatūrā par DSIP. Daži agrīni pētījumi aprakstīja objektīvi garāku vai mazāk pārtrauktu miegu [4,5], savukārt kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 16 personas, neuzrādīja subjektīvās miega kvalitātes uzlabojumu, neraugoties uz šķietami labvēlīgām izmaiņām miega efektivitātē un aizmigšanas laikā [11]. Literatūrā trūkst arī mūsdienīgu, validētu iznākuma rādītāju, piemēram, izmaiņu bezmiega smaguma indeksā (Insomnia Severity Index), pacienta kopējā novērtējuma par uzlabojumu, ilgstoša dienas laikā funkcionēšanas uzlabojuma vai klīniski definētas remisijas.

Tāpēc apgalvojumi, ka DSIP nodrošina „atjaunojošu” vai „labākas kvalitātes” miegu, būtu jāuztver kā hipotēzes, nevis pierādīti ieguvumi. Lielāka delta aktivitāte dzīvnieka EEG nenozīmē, ka cilvēks pamodīsies vairāk atpūties. Līdzīgi nelielas izmaiņas, kas novērotas vienas laboratorijas nakts laikā, nepierāda labāku miegu mājas apstākļos, kur tā kvalitāti ietekmē cita starpā stress, gaisma, darba laiks, stimulanti, elpošanas traucējumi, restorēto kāju sindroms, sāpes un psiholoģiskas problēmas.

DSIP miega deprivācijas pētījumos

Pētījumi par miega trūkumu nav pierādījuši, ka DSIP cilvēkiem uzticami aizstātu zaudēto miegu, novērstu funkcionēšanas pasliktināšanos vai paātrinātu atjaunošanos.

Vienā eksperimentā ar kaķiem DSIP tika vērtēts pēc 72 stundu selektīvas paradoksālā/REM miega deprivācijas. Ievadīšana smadzenēs būtiski nemainīja kopējo lēnā viļņa miega laiku, REM miegu, kopējo miega laiku vai iemigšanas laiku. Tomēr tas samazināja nomodu un vieglu lēnā viļņa miegu, vienlaikus palielinot dziļākās lēnā viļņa miega stadijas īpatsvaru [17]. Šis rezultāts vairāk atbilst atjaunojošo miega fāžu pārdalīšanai, nevis reālai zaudētā REM miega kompensācijai. Tā kā pētījums tika veikts ar dzīvniekiem un tika izmantota tieša ievadīšana smadzenēs, tas nevar kalpot par pierādījumu efektivitātei cilvēku miega deprivācijas gadījumā.

Nelielā novērošanas pētījumā, kurā piedalījās septiņi veseli vīrieši, tika mērīta DSIP līdzīgas imūnreaktivitātes koncentrācija plazmā normāla nakts miega, daļējas nakts miega deprivācijas un rīta atjaunojošā miega laikā. Mērītā imūnreaktivitāte samazinājās pārejas laikā no nomoda uz miegu dažādos diennakts laikos un nebija saistīta ar konkrētu miega fāzi [18]. Tas ir zinātniski interesanti, jo neatbilst vienkāršam pieņēmumam, ka cirkulējošā DSIP koncentrācija palielinās, lai izraisītu delta miegu. Tomēr tests mērīja imūnreaktīvu materiālu, nevis obligāti neskartu, bioloģiski aktīvu DSIP, un pētījumā nebija iekļauta DSIP ievadīšana vai tā ietekmes novērtēšana uz atjaunošanos pēc miega deprivācijas.

Nav uzticamu pētījumu ar cilvēku līdzdalību, kas pierādītu, ka DSIP novērš nepietiekama miega izraisītās kognitīvās, emocionālās, vielmaiņas, imūnsistēmas vai drošības sekas. Tāpēc to nedrīkst pasniegt kā pietiekama miega aizvietotāju, līdzekli pret nogurumu, kas rodas maiņu darbā, vai veidu, kā „atgūt” miega deficītu. Šādi lietošanas veidi nav pierādīti.

Vai DSIP var izraisīt miega pasliktināšanos, miega trūkumu vai bezmiegu?

Teorētiski DSIP dažās situācijās var pasliktināt miegu, tomēr pieejamie pētījumi ir pārāk ierobežoti, lai novērtētu paradoksālu vai nelabvēlīgu reakciju biežumu saistībā ar miegu.

Vairāki novērojumi liecina pret pieņēmumu, ka DSIP vienmēr veicina miegu. Pētījumā, kurā piedalījās seši cilvēki ar bezmiegu, pirmajā stundā pēc zāļu ievadīšanas tika novērota viegla uzbudināmība, kam sekoja miega rādītāju uzlabošanās [5]. Kaķiem DSIP intraperitoneālā ievadīšana samazināja vieglo lēnviļņu miegu un REM miegu, kā arī pagarināja laiku līdz REM miega sākumam [14]. Anestēzijas pētījumā, kurā piedalījās 24 sievietes, DSIP mainīja ar anestēzijas dziļumu saistītos EEG rādītājus un autonomās sistēmas parametrus, un daļu novērojumu interpretēja kā iespējamu anestēzijas paviršināšanos, nevis padziļināšanos [19]. Šie rezultāti ir iegūti ļoti atšķirīgās situācijās un neļauj prognozēt individuālo reakciju, taču liecina, ka DSIP nedarbojas kā vienkāršs bioloģisks miega slēdzis.

Pieejamā literatūra neļauj noteikt bezmiega, intensīvu sapņu, murgiem, dienas miegainības, paaugstinātas modrības vai REM miega izmaiņu sastopamību. Pētījumi bija pārāk nelieli un galvenokārt pārāk seni, lai izveidotu mūsdienīgu datu bāzi par blakusparādībām. Papildu neskaidrību rada to neapstiprināto produktu kvalitāte, kurus pārdod kā pētniecības peptīdus: pati etiķete neapstiprina to identitāti, tīrību, sterilitāti, koncentrāciju vai stabilitāti uzglabāšanas laikā.

Notiekoša bezmiegs, pastiprināta miegainība dienas laikā, skaļa krākšana vai nosmakšanas epizodes, neparastas kustības miega laikā vai miega trūkums, kas apvienots ar būtiskām garastāvokļa izmaiņām, prasa klīnisku novērtējumu. Šie simptomi var parādīties miega apnojas, diennakts ritma traucējumu, nemierīgo kāju sindroma, medikamentu blakusparādību, psihoaktīvo vielu lietošanas, depresijas, trauksmes, mānijas, sāpju un citu stāvokļu gadījumā, kurus peptīdu eksperiments nespēj diagnosticēt.

DSIP un melatonīns

Melatonīnam ir noteikts diennakts ritms un ievērojami plašāka pētījumu bāze, kurā iesaistīti cilvēki, savukārt attiecībā uz DSIP nav apstiprināts specifisks receptors, un ir pieejami tikai nedaudzi pretrunīgi pētījumi par bezmiegu.

Melatonīns ir hormons, ko galvenokārt ražo naktī diennakts ritma sistēmas kontrolē. Tas darbojas caur identificētiem MT1 un MT2 receptoriem un kalpo kā bioloģisks tumsas signāls, kas var pārvietot vai pastiprināt miega iestāšanās laiku. Tā efektivitāte ir stipri atkarīga no lietošanas laika, populācijas, zāļu formas un konkrētās miega problēmas; tas nav universāls sedatīvs līdzeklis. Metaanalīze, kurā tika apkopoti 19 ar placebo kontrolēti randomised pētījumi, kuros piedalījās 1683 dalībnieki, uzrādīja statistiski nozīmīgu, bet vidēji nelielu uzlabojumu iemigšanas laikā, kopējā miega ilgumā un miega kvalitātē [20]. Lai gan arī šai pierādījumu bāzei ir ierobežojumi, tā ir ievērojami lielāka un vairāk atkārtojama nekā literatūra par DSIP.

Savukārt DSIP gadījumā nav apstiprināts ne specifisks receptors, ne vispārpieņemta loma cilvēka diennakts ritma sistēmā [2,3]. Pētījumos ar cilvēkiem tika izmantota eksperimentāla intravenozā ievadīšana, un tie neuzrādīja konsekventu miega vai tā uztvertās kvalitātes uzlabošanos [4–11]. Abu savienojumu salīdzināšana, pamatojoties tikai uz to nosaukumiem — „miega hormons” un „miedu inducējošais peptīds” —, tāpēc ignorē būtisko atšķirību pierādījumu līmenī.

Nav pamata uzskatīt, ka jebkurš no šiem savienojumiem ir piemērots jebkura veida miega traucējumiem. Circadianā ritma traucējumi atšķiras no psihofizjoloģiskas bezmiega, miega apnojas, medikamentu izraisīta bezmiega vai vienkārši nepietiekama miega laika. Melatonīna regulējums un produktu kvalitāte dažādās valstīs arī atšķiras. Melatonīna neefektivitāte nav pamats neapstiprināta DSIP lietošanai, un literatūrā nav noteikts validēts devu konvertēšanas koeficients, kombinēšanas veids vai abu savienojumu tiešas salīdzināšanas stratēģija. Tāpat nav veikts DSIP un melatonīna klīniskais pētījums, kas parādītu viena pārākumu pār otru.

DSIP salīdzinājumā ar citiem miega peptīdiem un miega līdzekļiem

DSIP joprojām ir eksperimentāls peptīds, turpretim atzītām bezmiega ārstēšanas metodēm parasti ir konkrēti terapeitiskie mērķi, plašākas kontrolētu pētījumu programmas un labāk aprakstīti drošības profili.

Termins „miega peptīds” var attiekties uz bioloģiski ļoti atšķirīgām molekulām. Oreksīns, ko sauc arī par hipokretīnu, ir endogēna neiropeptīdu sistēma, kas veicina nomodā būšanu. Apstiprinātie oreksīna receptoru antagonisti ir mazas molekulas, kas bloķē oreksīna signālu pārraidi; tās nav ne DSIP, ne peptīdu piedevas. Arī citi eksperimentāli DSIP analogi var uzvesties atšķirīgi no dabiskās molekulas. Piemēram, 2024. gada pētījumā ar pelēm tika pārbaudīts modificēts DSIP fūzijas konstrukts, kas izstrādāts, lai uzlabotu tā piegādi smadzenēm ķīmiski izraisītā bezmiega modelī. Šis fūzijas peptīds nav dabiskā DSIP ekvivalents, un novērotie uzvedības vai neirotransmiteru rādītāji pelēm nav pierādījums tā efektivitātei bezmiega ārstēšanā cilvēkiem [21].

Miegazāles, kas iedarbojas caur GABA sistēmu — tostarp benzodiazepīni un tā saucamās „Z-zāles“ — pastiprina signālu pārraidi noteiktos GABA-A receptoru kompleksos un var veicināt miegu, lai gan atkarībā no konkrētā medikamenta un pacienta tie ir saistīti ar atzītiem riskiem, piemēram, darbspējas traucējumiem nākamajā dienā, kritieniem, tolerances veidošanos, atkarību un sarežģītu uzvedību miega laikā. Ex vivo eksperimentā ar žurku neironiem DSIP pastiprināja GABA aktivētās strāvas un ietekmēja NMDA/glutamāta signālu pārraidi [22]. Tomēr šis mehāniskais novērojums nepadara DSIP par GABA iedarbības miega līdzekļa ekvivalentu, jo pētījumā netika iekļauti cilvēki un netika apstiprināts terapeitiskais receptors, klīniski nozīmīga iedarbība vai drošības rezerve.

CBT-I nav zāles, taču tas ir svarīgi šajā salīdzinājumā, jo ietekmē uzvedību un kognitīvos procesus, kas uztur hronisku bezmiegu. Tas parasti ietver stimulu kontroli, strukturētu miega plānošanu, kognitīvās tehnikas un miegu traucējošas uzvedības modifikāciju. Salīdzinot DSIP tikai ar farmakoloģiskām vielām, var kļūdaini likt domāt, ka hroniskam bezmiegam vienmēr ir nepieciešama bioloģiska viela, kas „izraisa miegu”.

Šis salīdzinājums neuzrāda vienu universālu „uzvarētāju”. Atbilstošā rīcība ir atkarīga no diagnozes, vecuma, veselības stāvokļa, citiem medikamentiem, grūtniecības, elpošanas traucējumu riska, darba grafika, kā arī no līdzsvara starp nakts labumu un dienas laikā novēroto darbspējas pasliktināšanos. Tomēr tas parāda, kāpēc DSIP pašlaik nevar ierindot vienā pierādījumu līmenī ar atzītām bezmiega ārstēšanas metodēm.

Miega pierādījumu ierobežojumi

Literatūra par DSIP un miegu ir ierobežota, jo tajā ir iekļautas ļoti nelielas pētījuma dalībnieku grupas, novecojušas pētījumu metodes, pretrunīgi rezultāti, neskaidrības par pašas molekulas mērīšanu, kā arī trūkst mūsdienīgu pētījumu, kas to apstiprinātu.

Lielākajā daļā pētījumu ar cilvēku līdzdalību piedalījās tikai no sešiem līdz astoņpadsmit dalībniekiem. Šādi nelieli izlases apjomi ir pakļauti nejaušām sākotnējām atšķirībām, šķietami lieliem ārstēšanas efektiem un selektīviem rezultātiem, ja tiek analizēti daudzi EEG mainīgie un miega fāzes. Vairāki pozitīvi pētījumi bija publicēti arī no saistītiem pētniekiem un, iespējams, atspoguļoja saistītus vai daļēji pārklājošos projektus, nevis pilnībā neatkarīgas atkārtojuma pētījumus. Daži pētījumi bija atklāti vai tiem nebija atbilstošas placebo grupas, tādēļ dalībnieku gaidas un bezmiega dabiskā mainība ir īpaši nozīmīgi traucējoši faktori.

Ievadīšanas ceļi un formulējumi, kas izmantoti vēsturiskajos pētījumos, arī ierobežo to lietderību reālos apstākļos. Pētījumos ar cilvēkiem DSIP parasti tika ievadīts lēni intravenozi pētnieku uzraudzībā. Šie pētījumi nepamato perorālu, subkutānu, intranasālu vai citu mūsdienu komerciālo preparātu lietošanu un nepierāda, ka mazumtirdzniecības flakona etiķetē norādītais daudzums ir drošs vai efektīvs. Farmakokinētiskie dati nav pietiekami, lai pieņemtu salīdzināmu smadzeņu ekspozīciju dažādiem ievadīšanas ceļiem.

Arī pašas bioloģiskās iedarbības mērķis joprojām nav noskaidrots. Nav apstiprināts specifisks DSIP receptors, un imūnoloģiskie testi var noteikt DSIP līdzīgu vielu, nevis neskartu peptīdu [2,3,18]. Turklāt pētījumu rezultāti ar dzīvniekiem atšķiras atkarībā no sugas, ievadīšanas laika, ievadīšanas veida un molekulas formas. Tādēļ nativais DSIP, fosforilētais DSIP, saīsinātie analogi, KND radniecīgie peptīdi un modificētie fūzijas konstrukti, kas paredzēti piegādei smadzenēs, būtu jāuzskata par atsevišķām eksperimentālām intervencēm.

Visbeidzot, pieejamie dati neietver daudzus elementus, kas tiek sagaidīti mūsdienu bezmiega terapijas attīstībā: pietiekami lielus randomised pētījumus, prospectīvi reģistrētus protokolus, reproducējamas devas un atbildes reakcijas attiecības, validētus pacientu ziņotos simptomu smaguma rādītājus, sistemātisku blakusparādību novērtējumu, dienas funkcionēšanas rezultātus, salīdzinājumus ar atzītām ārstēšanas metodēm un ilgāku novērošanu. Pierādījumu trūkums nenozīmē, ka DSIP nav nekādas bioloģiskās aktivitātes, bet tas ir spēcīgs arguments pret tā iespējamo ieguvumu miegam pasniegšanu kā apstiprinātu klīnisko efektu.

Bieži uzdotie jautājumi: Kas ir DSIP?

Vai DSIP ir miega tablete?

Nē. Delta miegu izraisošais peptīds ir eksperimentāls nonapeptīds, nevis apstiprināts miega līdzeklis. Nelielos vēsturiskos pētījumos tika testēta kontrolēta intravenozā ievadīšana, iegūstot pretrunīgus rezultātus. DSIP nav apstiprināta receptora, noteikta klīniskā devas standarta bezmiega gadījumā vai mūsdienu efektivitātes un drošuma pētījumu programmas, kas būtu salīdzināma ar apstiprinātu miega līdzekli.

Vai DSIP veicina dziļo miegu?

Daži pētījumi ar dzīvniekiem ir uzrādījuši dziļā lēnvļņu miega vai delta aktivitātes pieaugumu EEG, taču šis efekts nebija konsekvents un bija atkarīgs no ievadīšanas ceļa un eksperimenta. Pētījumos ar cilvēkiem, kuri cieš no bezmiega, nav novērots ticams lēnvļņu miega pieaugums; vienā kontrolētā pētījumā NREM miega pieaugums galvenokārt radās no 2. fāzes pagarināšanās, kamēr 3. un 4. fāze nemainījās [10]. Tāpēc nav pareizi apgalvot, ka DSIP drošā veidā pagarina N3 fāzi cilvēkiem.

Vai DSIP palielina REM miegu?

Rezultāti par dabisko DSIP ir pretrunīgi. Viens ļoti neliels pētījums ar cilvēkiem uzrādīja nelielu REM miega pieaugumu, savukārt kontrolēts pētījums bezmiega gadījumā neuzrādīja būtisku REM izmaiņu [5,10]. Dažos pētījumos par fosforilētu DSIP žurkām novēroja paradoxālā/REM miega palielināšanos, kamēr citā pētījumā par dabisko DSIP kaķiem tika novērota tā samazināšanās [14–16]. Atšķirības molekulās, sugās un ievadīšanas ceļos neļauj prognozēt REM efektu cilvēkiem.

Cik ātri DSIP iedarbojas uz miegu?

Klīniski noteikts iedarbības sākuma laiks nav definēts. Agrīnos pētījumos ar cilvēkiem tika aprakstīta novēlota iedarbība, kam dažkārt sekoja vieglas stimulācijas periods, taču šie novērojumi ir iegūti no ļoti maziem pētījumiem, izmantojot intravenozu ievadīšanu [4–6]. Tos nevar ticami attiecināt uz komerciāliem produktiem, citiem ievadīšanas ceļiem vai mazumtirdzniecības flakonu stiprumu.

Vai DSIP ir pierādīts līdzeklis pret hronisku bezmiegu?

Nē. Daži nelieli pētījumi liecināja par labvēlīgām izmaiņām miega rādītājos, taču citi dubultaklie pētījumi norādīja uz nelielu klīnisko nozīmi vai subjektīvās miega kvalitātes uzlabojuma trūkumu [10,11]. Nav veikti liela mēroga mūsdienīgi pētījumi, kas apstiprinātu ilgstošu bezmiega smaguma vai dienas laikā funkcionēšanas uzlabojumu.

Vai DSIP var aizstāt miegu pēc deprivācijas?

Nav pierādījumu, ka DSIP varētu aizstāt zaudēto miegu. Eksperimentā ar kaķiem pēc miega deprivācijas tika novērota pārdale dziļā lēno viļņu miega virzienā, nepalielinot kopējo miega laiku un neatjaunojot zaudēto REM miegu [17]. Neliels pētījums par miega deprivāciju cilvēkiem bija novērojoša rakstura un netestēja DSIP ārstēšanu [18]. DSIP nevajadzētu pasniegt kā aizsardzību pret nepietiekama miega ietekmi uz veselību vai drošību.

Vai DSIP ir labāks par melatonīnu?

Nav veikti tieši pētījumi ar cilvēkiem, kas pierādītu DSIP pārākumu pār melatonīnu. Melatonīna iedarbība notiek caur identificētiem receptoriem, un tai ir daudz lielāka randomizētu pētījumu bāze, lai gan tās vidējie ieguvumi parasti ir nelieli un atkarīgi no indikācijas un lietošanas laika [20]. DSIP mehānisms un klīniskā lietderība joprojām nav skaidri.

Ko nozīmē „DSIP 5 mg”?

Parasti tas nozīmē, ka pārdevējs norāda, ka flakonā ir 5 miligrami vielas. Tas nenozīmē, ka 5 mg ir klīniski pārbaudīta deva, ka produkta sastāvs ir neatkarīgi pārbaudīts vai ka regulatīvās iestādes to ir apstiprinājušas lietošanai miega uzlabošanai. FDA vielu datu bāze atzīst emideltīdu/DSIP par ķīmisko identitāti, taču norāda, ka vielas identifikatora piešķiršana nenozīmē regulatīvu novērtējumu vai apstiprinājumu [23].

Vai FDA vai EMA ir apstiprinājusi DSIP bezmiega ārstēšanai?

Nē. DSIP jeb emideltīds nav ne FDA, ne EMA apstiprināts bezmiega ārstēšanas līdzeklis. Vielas klātbūtne regulējošajā datubāzē nenozīmē tirdzniecības atļauju. Tā kā regulējuma statuss var mainīties, aktuālā informācija ir jāpārbauda oficiālajās FDA un EMA zāļu datubāzēs, nevis pārdevēju aprakstos.

Ko darīt ilgstošu miega traucējumu gadījumā?

Ilgstoša bezmiega problēma ir jāizvērtē, ņemot vērā tās cēloni, nevis jāuzskata par iespējamu „peptīda deficītu”. Licencēts veselības aprūpes speciālists var novērtēt miega ilgumu, diennakts ritmu, lietotās zāles un vielas, garīgo un fizisko stāvokli, miega apnoju, nemierīgo kāju sindromu un citus iespējamos cēloņus, pēc tam apspriežot uz pierādījumiem balstītas ārstēšanas metodes. Tūlītēja izvērtēšana ir īpaši svarīga, ja miega trūkumam pievienojas bīstama miegainība dienas laikā, elpošanas pārtraukumi, mānija, domas par pašnāvību vai citi akūti simptomi.

Atruna

Šis saturs ir paredzēts vienīgi izglītojošiem un zinātniski informatīviem nolūkiem, un to nedrīkst uzskatīt par medicīnisko padomu, diagnozi, ārstēšanas ieteikumu, informāciju par devu vai ieteikumu lietot DSIP. Šo rakstu nedrīkst izmantot, lai patstāvīgi ārstētu miega traucējumus, kā arī lēmumu pieņemšanai par neapstiprināta peptīda iegādi, sagatavošanu, atjaunošanu vai patstāvīgu lietošanu. Delta miega indukcijas peptīds (DSIP/emideltide) ir eksperimentāls peptīds, un tas nav apstiprināts ne ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA), ne Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) lietošanai bezmiega ārstēšanai, miega trūkuma, miega kvalitātes uzlabošanai vai jebkurai citai ar miegu saistītai indikācijai, kas aprakstīta šajā rakstā. Pieejamie dati par pētījumiem ar cilvēkiem ir ierobežoti, lielākā daļa no tiem ir no pirms vairākiem gadu desmitiem un ir pretrunīgi, savukārt ievērojama daļa papildu literatūras ietver pētījumus ar dzīvniekiem, ex vivo eksperimentus vai mehānistiskus novērojumus.

Atsauces

1. Šēnbergers, G. A., un Monjē, M. (1977). Delta elektroencefalogrammu (-miegu) izraisoša peptīda raksturojums. Amerikas Savienoto Valstu Nacionālās zinātņu akadēmijas ziņojumi, 74(3), 1282–1286. https://doi.org/10.1073/pnas.74.3.1282
2. Grāfs, M. V., un Kastins, A. J. (1986). Delta miegu inducējošais peptīds (DSIP): Apskats. Peptīdi, 7(6), 1165–1187. https://doi.org/10.1016/0196-9781(86)90148-8
3. Kovalzon, V. M., & Strekalova, T. V. (2006). Delta sleep-inducing peptide (DSIP): A still unresolved riddle. Journal of Neurochemistry, 97(2), 303–309. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x
4. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., & Schoenenberger, G. A. (1981). Acute and delayed effects of DSIP (delta sleep-inducing peptide) on human sleep behavior. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
5. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1981). Sintētiskā DSIP (delta-miega indukcijas peptīda) ietekme uz traucētu cilvēka miegu. Experientia, 37(9), 913–917. https://doi.org/10.1007/BF01971753
6. Šnaiders-Helmerts, D. un Šēnenbergers, G. A. (1983). DSIP ietekme uz cilvēku: daudzfunkcionālas psihofizioloģiskas īpašības papildus dabiskā miega inducijai. Neiropsihobioloģija, 9(4), 197–206. https://doi.org/10.1159/000117964
7. Kaeser, H. E. (1984). A clinical trial with DSIP. European Neurology, 23(5), 386–388. https://doi.org/10.1159/000115717
8. Schneider-Helmert, D. (1986). Delta miegu izraisošā peptīda efektivitāte miega normalizēšanai vidēja vecuma un gados vecākiem hroniskiem bezmiega slimniekiem. European Neurology, 25(6), 448–453. https://doi.org/10.1159/000116050
9. Schneider-Helmert, D. (1987). Delta-miegam indukējošā peptīda ietekme uz 24 stundu miega-nomoda uzvedību smagas hroniskas bezmiega gadījumā. European Neurology, 27(2), 120–129. https://doi.org/10.1159/000116143
10. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., & Monti, D. (1987). Study of the efficacy of delta sleep-inducing peptide in the treatment of insomnia. Starptautiskais klīniskās farmakoloģijas pētījumu žurnāls, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
11. Bes, F., Hofman, W., Shūrs, J. un Van Bokstels, K. (1992). Delta miegu inducējošā peptīda ietekme uz hronisku bezmiega slimnieku miegu: dubultmaskēts pētījums. Neiropsihobioloģija, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
12. Susić, V., Masirević, G., & Totić, S. (1987). Delta miegu izraisošā peptīda ietekme uz nomodu un miega fāzēm kaķim. Brain Research, 414(2), 262–270. https://doi.org/10.1016/0006-8993(87)90006-0
13. Susić, V. (1987). Subkutānas delta miegu izraisošā peptīda ievadīšanas ietekme uz kaķa miega un nomoda ciklu. Physiology & Behavior, 40(5), 569–572. https://doi.org/10.1016/0031-9384(87)90098-9
14. Sommerfelt, L. (1985). Pazemināts miegs kaķiem pēc delta miegu izraisošā peptīda intraperitoneālas injekcijas. Neuroscience Letters, 58(1), 73-77. https://doi.org/10.1016/0304-3940(85)90331-3
15. Nakagaki, K., Ebihara, S., Usui, S., Honda, Y. un Takahashi, Y. (1988). Delta miega indukcijas peptīda (DSIP) miegu veicinošā iedarbība pēc tā fosforilētā analogā intracerebroventrikulārās injekcijas žurkām. Neuroscience Letters, 91(2), 160–164. https://doi.org/10.1016/0304-3940(88)90761-6
16. Kimura, M., & Inoué, S. (1989). DSIP fosforilētais analogs veicina lēnās viļņu miegu un paradoksālo miegu brīvi kustīgiem žurkām. „Psychopharmacology”, 97(1), 35–39. https://doi.org/10.1007/BF00443409
17. Susić, V., & Masirević, G. (1985). Delta miega indukcijas peptīda ietekme uz kaķu miega ciklu, kuriem ir atņemts paradoksālais miegs. „Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie”, 93(4), 271–277. https://doi.org/10.3109/13813458509079606
18. Seifritz, E., Müller, M. J., Schönenberger, G. A., Trachsel, L., Hemmeter, U., Hatzinger, M., Ernst, A., Moore, P., & Holsboer-Trachsler, E. (1995). DSIP līmenis cilvēka plazmā samazinās miega sākumā dažādos cirkadiānajos laikos. Peptīdi, 16(8), 1475–1481. https://doi.org/10.1016/0196-9781(95)02027-6
19. Pomfrett, C. J. D., Dolling, S., Anders, N. R. K., Glover, D. G., Bryan, A., & Pollard, B. J. (2009). Delta miegu izraisošais peptīds maina bispektrālo indeksu, elektroencefalogrammas jaudas spektru un sirdsdarbības mainīgumu izoflurāna anestēzijas laikā. European Journal of Anaesthesiology, 26(2), 128–134. https://doi.org/10.1097/EJA.0b013e32831c8644
20. Ferracioli-Oda, E., Qawasmi, A., & Bloch, M. H. (2013). Metaanalīze: Melatonīns primāro miega traucējumu ārstēšanai. PLOS ONE, 8(5), e63773. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063773
21. Mu, X., Qu, L., Yin, L., Wang, L., Liu, X., & Liu, D. (2024). Pichia pastoris izdalītie peptīdi, kas šķērso asins-smadzeņu barjeru, un DSIP fūzijas peptīda efektivitāte PCPA bezmiega peles modeļos. „Frontiers in Pharmacology”, 15, 1439536. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1439536
22. Grigorjevs, V. V., Ivanova, T. A., Kustova, E. A., Petrova, L. N., Serkova, T. P. un Bačurins, S. O. (2006). Delta miegu izraisošā peptīda ietekme uz pre- un postsinaptiskajiem glutamāta un postsinaptiskajiem GABA receptoriem žurku garozas, hipokampa un smadzenīšu neironos. Bioloģijas un medicīnas eksperimentālā bioloģija un medicīna, 142(2), 186–188. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0323-9
23. ASV Pārtikas un zāļu pārvalde. (n.d.). Emideltide: UNII YN28Z5YZ73. Globālā vielu reģistrācijas sistēma. https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/yn28z5yz73