DSIP pentru somn: dovezi privind insomnia, calitatea somnului și privarea de somn

Peptidul inductor al somnului delta (DSIP) a demonstrat anumite efecte legate de somn în cadrul unor studii clinice de mică amploare, realizate în mare parte în trecut, însă datele disponibile nu confirmă eficacitatea sa și nici utilizarea aprobată în tratamentul insomniei, al calității scăzute a somnului sau al efectelor privării de somn.

DSIP este adesea descris pe internet ca „peptida somnului”, însă chiar denumirea sugerează un nivel de certitudine pe care literatura științifică nu îl confirmă. În câteva studii efectuate în principal între sfârșitul anilor ’70 și începutul anilor ’90 ai secolului al XX-lea, s-au observat modificări privind timpul de adormire, eficiența somnului, trezirile nocturne sau somnul profund NREM. Alte studii controlate au arătat, însă, efecte nesemnificative, nesigure din punct de vedere statistic sau cu o relevanță clinică limitată. Rezultatele studiilor pe animale au fost, de asemenea, inconsecvente: în funcție de specie, de calea de administrare, de momentul administrării și de forma moleculară studiată, DSIP a sporit somnul profund cu unde lente, a provocat modificări minime sau chiar a redus somnul.

Interpretarea practică a acestor date ar trebui, așadar, să rămână prudentă. DSIP este un nonapeptid experimental, al cărui rol fiziologic și mecanism de acțiune nu sunt pe deplin elucidate, și nu un medicament somnifer recunoscut. Nu trebuie considerat un echivalent al melatoninei, al medicamentelor aprobate utilizate în tratamentul insomniei sau al terapiei cognitiv-comportamentale a insomniei (CBT-I). Indicații precum „DSIP 5 mg” informează doar cu privire la cantitatea declarată de substanță din flacon; ele nu indică o doză validată clinic pentru om și nici nu confirmă faptul că produsul respectiv a fost testat în tratamentul insomniei.

Ce este peptida delta care induce somnul?

Peptidul Delta care induce somnul este un peptid compus din nouă aminoacizi, cunoscut și sub denumirea internațională de emideltidă, cu secvența Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. Acesta a fost identificat în cadrul unor experimente în care sângele venos prelevat din vasele cerebrale ale iepurilor adormiți părea să favorizeze apariția activității electroencefalografice asociate somnului la alți iepuri. În studiile de bază pe animale, DSIP-ul sintetic administrat direct în creier a amplificat caracteristicile EEG asociate cu activitatea fusiformă și delta, ceea ce a condus la formularea ipotezei că DSIP-ul ar putea îndeplini rolul unei substanțe endogene care favorizează somnul [1].

Totuși, această observație timpurie nu a confirmat rolul fiziologic al DSIP la om. Analizele ulterioare au subliniat faptul că cercetătorii nu au reușit să identifice un gen unic care să codifice DSIP, un precursor peptidic tipic sau un receptor specific pentru DSIP. Măsurătorile denumite „imunoreactivitate similară cu DSIP” pot detecta DSIP care face parte din molecule mai mari sau substanțe chimic similare cu acesta, și nu DSIP nemodificat care circulă liber. Prin urmare, concentrațiile sale naturale, modelul de secreție, metabolismul și funcția fiziologică rămân incerte [2,3]. Denumirea DSIP drept peptidă inductoare a somnului reflectă circumstanțele descoperirii sale, dar nu înseamnă că studiile clinice actuale l-au confirmat ca hormon natural al somnului la om.

Somnul în sine cuprinde câteva stări fiziologice diferite. Polisomnografia combină înregistrarea EEG cu monitorizarea mișcărilor oculare și a tonusului muscular, pentru a distinge somnul NREM de somnul REM. Clasificarea modernă împarte somnul NREM în fazele N1, N2 și N3, N3 corespunzând somnului cu unde lente, adică somnului profund. Studiile DSIP mai vechi foloseau denumiri precum faza 1, faza 2, fazele 3 și 4, „somn profund cu unde lente” sau „somn paradoxal”; somnul paradoxal corespunde, în esență, fazei REM, în timp ce vechile faze 3 și 4 sunt în prezent combinate sub denumirea de N3. Diferențele terminologice sunt importante, deoarece creșterea activității undelor delta în EEG nu înseamnă neapărat o durată totală mai lungă a somnului, o adormire mai rapidă sau o funcționare mai bună a doua zi.

DSIP ajută la adormire și la somn?

DSIP poate influența anumiți parametri ai somnului în condiții experimentale; cu toate acestea, datele din studiile efectuate pe oameni sunt prea limitate, vechi și inconsistente pentru a se putea afirma că acest peptid îmbunătățește în mod cert somnul.

Unele dintre cele mai favorabile rezultate au provenit din studiile de mică amploare realizate de Schneider-Helmert și colaboratorii săi. Într-un studiu încrucișat, dublu-orb, care a inclus doar șase voluntari sănătoși, administrarea intravenoasă lentă de DSIP dimineața a fost asociată cu o presiune de somn mai mare și un somn mai îndelungat în timpul perioadei de somn din timpul zilei; înregistrările nocturne ulterioare au evidențiat un timp de adormire mai scurt, mai puțin somn în faza 1 și o eficiență mai mare a somnului [4]. Într-un alt experiment la care au participat șase persoane de vârstă mijlocie cu insomnie cronică, DSIP a fost asociat cu un somn mai lung și mai puțin întrerupt, precum și cu o ușoară creștere a fazei REM, efectul cel mai vizibil de promovare a somnului apărând abia în a doua oră [5]. Aceste observații sugerează o posibilă acțiune regulatoare întârziată, și nu o calmare rapidă și previzibilă, tipică pentru somniferele clasice.

Câteva publicații ulterioare ale aceluiași grup de cercetare sau ale unui grup conex au descris o îmbunătățire în urma administrării intravenoase repetate de DSIP la grupuri mici de persoane cu insomnie cronică [6–9]. Totuși, aceste publicații nu trebuie interpretate ca o serie de replici ample și independente. Ele proveneau dintr-o rețea de cercetare limitată, includeau eșantioane mici, iar unele sintetizau experimente sau observații care se suprapuneau, fără grup de control. Un singur studiu deschis a inclus șapte pacienți, dintre care la șase s-a descris o îmbunătățire prelungită, dar, în absența unui grup placebo orb, nu a fost posibilă distingerea efectului DSIP de așteptările participanților, regresia către medie, modificările programului de somn sau evoluția natural variabilă a insomniei [7].

Studiile controlate independente au dat rezultate mult mai puțin convingătoare. Într-un studiu încrucișat dublu-orb, Monti și colaboratorii săi au observat o scădere numerică a numărului de treziri, a timpului până la debutul somnului NREM, a duratei totale de veghe și a duratei de veghe după adormire; totuși, aceste diferențe nu au fost semnificative din punct de vedere statistic în comparație cu valoarea inițială sau cu placebo. Durata totală a somnului și durata somnului NREM au crescut în principal ca urmare a prelungirii fazei 2, și nu a somnului profund cu unde lente, în timp ce fazele 3 și 4, precum și faza REM au rămas, în esență, neschimbate. Autorii au considerat că modificările observate au avut o semnificație clinică redusă [10]. Într-un studiu ulterior, dublu-orb, paralel, care a inclus 16 persoane cu insomnie cronică, DSIP a îmbunătățit aparent eficiența somnului și a redus timpul necesar pentru adormire; totuși, efectul a fost slab și s-a datorat parțial unei modificări întâmplătoare în grupul placebo. Participanții nu au raportat o îmbunătățire a calității subiective a somnului, iar autorii au considerat că este puțin probabil să existe un beneficiu terapeutic semnificativ [11].

În ansamblu, aceste rezultate constituie un indiciu interesant din punct de vedere istoric și mecanic, dar nu oferă dovezi credibile privind eficacitatea tratamentului. Nu s-a realizat niciun studiu amplu, contemporan, multicentric și randomizat care să demonstreze o îmbunătățire semnificativă a intensității insomniei, a funcționării pe parcursul zilei, a frecvenței recidivelor sau a calității vieții pe termen lung.

DSIP provoacă somnolență sau facilitează adormirea?

Nu s-a demonstrat că DSIP ar provoca somnolență imediată, iar studiile de mică amploare efectuate pe oameni sugerează că eventualele efecte legate de somn pot fi întârziate, neregulate și diferite de cele ale medicamentelor sedative obișnuite.

Într-un studiu încrucișat care a inclus șase voluntari, cercetătorii au descris o presiune crescută de a adormi, dar nu și un profil tipic de sedare [4]. Într-un studiu cu șase persoane care sufereau de insomnie, s-a observat chiar o ușoară agitație în prima oră după administrare, în timp ce schimbările mai favorabile au apărut în principal în a doua oră [5]. O sinteză ulterioară a aceluiași grup de cercetare a sugerat debutul acțiunii după aproximativ o oră și menținerea efectului dincolo de perioada de administrare propriu-zisă, dar această interpretare s-a bazat pe câteva studii foarte mici, corelate, și nu pe un studiu farmacodinamic decisiv [6].

Timpul necesar pentru a adormi este doar unul dintre elementele somnului. O persoană poate adormi mai repede, dar, în același timp, poate petrece mai mult timp trează în a doua parte a nopții, fără să beneficieze de somn profund suplimentar și fără să se simtă mai bine a doua zi. Pe de altă parte, o anumită intervenție poate modifica activitatea EEG sau proporțiile diferitelor faze ale somnului fără a provoca o somnolență perceptibilă. Studiile disponibile privind DSIP nu au evidențiat o legătură consistentă între rezultatele obiective ale polisomnografiei și senzația subiectivă de odihnă, vigilența în timpul zilei sau îmbunătățirea funcționării. Din acest motiv, afirmațiile conform cărora DSIP pur și simplu „adormă” depășesc ceea ce s-a demonstrat efectiv în studii.

De asemenea, nu există o metodă bazată pe dovezi pentru a converti indicația de pe eticheta produsului, cum ar fi „DSIP (delta sleep-inducing peptide) – 5 mg”, în timpul estimat de adormire. Studiile anterioare efectuate pe oameni au utilizat, de obicei, administrarea intravenoasă controlată, iar expunerea a fost determinată în funcție de greutatea corporală sau în unități molare, și nu pe baza concentrației comerciale a flaconului. Puritatea, identitatea moleculei, formularea, calea de administrare și farmacocinetica pot influența expunerea. Cantitatea indicată pe flacon nu constituie un protocol de tratament clinic, iar studiile disponibile nu confirmă utilizarea DSIP ca tratament de sine stătător pentru îmbunătățirea somnului.

DSIP și arhitectura somnului

În unele experimente, DSIP a crescut activitatea caracteristică somnului profund cu unde lente, însă nu s-a demonstrat că ar îmbunătăți în mod constant întreaga arhitectură a somnului la oameni.

Arhitectura somnului se referă la evoluția și proporțiile fazelor NREM și REM pe parcursul nopții, inclusiv tranzițiile ciclice între somnul mai ușor N1/N2, somnul profund N3 și faza REM. O intervenție utilă din punct de vedere clinic ar trebui, în primul rând, să remedieze o problemă specifică, cum ar fi timpul îndelungat necesar pentru a adormi sau starea de veghe excesivă după adormire, fără a provoca efecte negative a doua zi și fără a perturba fazele regenerative ale somnului. Prin urmare, o activitate mai intensă a undelor delta nu înseamnă automat un somn mai bun.

Studiile efectuate pe oameni nu indică un model coerent al modificărilor fiecărei faze. Un experiment timpuriu, care a inclus șase pacienți cu insomnie, a evidențiat mai puține întreruperi ale somnului și o ușoară creștere a fazei REM, însă eșantionul a fost foarte mic [5]. Monti și colaboratorii săi au observat o creștere a somnului NREM, în principal ca urmare a prelungirii fazei 2, în timp ce fazele cu unde lente 3 și 4, precum și faza REM au rămas practic neschimbate [10]. Un studiu dublu-orb, la care au participat 16 persoane, a evidențiat doar modificări obiective minore, fără o îmbunătățire corespunzătoare a calității subiecționale a somnului [11]. Incoerența acestor rezultate nu permite afirmarea cu certitudine că DSIP-ul nativ crește la om faza N3, faza REM sau un anumit profil benefic al somnului regenerativ.

Studiile pe animale demonstrează, de asemenea, de ce concluziile simpliste sunt nefondate. Într-un studiu realizat pe zece pisici, administrarea de DSIP la nivelul creierului a crescut durata somnului total și a somnului profund cu unde lente și a redus timpul necesar pentru adormire [12]. Administrarea subcutanată la opt pisici a crescut somnul profund cu unde lente și activitatea delta în EEG, dar nu a influențat în mod semnificativ durata totală a stării de veghe, durata totală a somnului cu unde lente, timpul de adormire sau durata fazei REM [13]. Pe de altă parte, într-un alt studiu, administrarea intraperitoneală de DSIP a redus somnul, în special somnul ușor cu unde lente și somnul REM, prelungind în același timp timpul până la apariția fazei REM [14]. Aceste rezultate provin din condiții experimentale diferite și evidențiază variabilitatea biologică, nu un efect confirmat asupra somnului la om.

Cercetările privind DSIP-ul fosforilat complică și mai mult situația. Analogul fosforilat a crescut somnul cu unde lente și somnul paradoxal/REM la șobolani, iar un alt studiu efectuat pe șobolani a evidențiat o creștere a ambelor tipuri de somn în timpul perfuziei de lungă durată în creier [15,16]. Cu toate acestea, fosfo-DSIP este o moleculă diferită din punct de vedere chimic față de DSIP-ul nativ. Rezultatele referitoare la acest analog nu pot fi considerate o dovadă că DSIP-ul obișnuit produce la oameni același efect, în același timp și cu aceeași intensitate.

Tabelul dovezilor: ce arată cu adevărat studiile DSIP privind somnul

DSIP pentru insomnie: ce au arătat studiile clinice?

Studiile clinice privind DSIP în cazul insomniei au fost de mică amploare și au dat rezultate contradictorii, iar studiile mai bine controlate nu au evidențiat un beneficiu clar sau semnificativ din punct de vedere clinic.

Insomnia cronică este mai mult decât o simplă noapte în care nu ai dormit bine. Se caracterizează prin dificultăți persistente de a adormi, de a menține somnul sau de a obține un somn regenerator, însoțite de consecințe pe parcursul zilei. Studiile clinice contemporane utilizează, de obicei, criterii de diagnostic clar definite, randomizare adecvată, obiective prestabilite, chestionare validate privind insomnia, polisomnografie sau actigrafie acolo unde este justificat, monitorizarea sistematică a reacțiilor adverse și eșantioane suficient de mari pentru a distinge efectul real al tratamentului de variabilitatea naturală a somnului de la o noapte la alta. Majoritatea studiilor DSIP au fost efectuate înainte ca multe dintre aceste standarde să devină o practică obișnuită.

Studiile cu rezultate mai favorabile au inclus experimente acute la care au participat șase pacienți, serii mici cu administrare repetată, un studiu controlat cu placebo la care au participat 14 persoane și un studiu la care au participat 18 persoane, în care s-a descris normalizarea unor parametri ai somnului după un ciclu scurt [5–9]. Aceste publicații sunt importante, deoarece reprezintă studii reale efectuate pe oameni, și nu doar o extrapolare din experimentele pe animale. Cu toate acestea, ele nu permit încă stabilirea faptului dacă DSIP produce o îmbunătățire repetabilă cu semnificație clinică. Eșantioanele mici sporesc riscul de rezultate aleatorii, raportarea selectivă devine mai problematică atunci când se analizează mai multe faze ale somnului și intervale de timp, iar perioada scurtă de observație îngreunează evaluarea durabilității efectului și a efectelor adverse.

Sunt deosebit de importante studiile controlate cu rezultate negative sau ambigue. Monti și colaboratorii nu au evidențiat o îmbunătățire semnificativă, ajustată față de placebo, a parametrilor principali ai continuității somnului, nici o creștere a somnului cu unde lente sau a somnului REM [10]. Nici Bes și colaboratorii săi nu au demonstrat o îmbunătățire a calității subiective a somnului și au concluzionat că este puțin probabil să existe un beneficiu terapeutic semnificativ [11]. Deși ambele studii au fost de mică amploare conform standardelor actuale, ele slăbesc, împreună, afirmația conform căreia studiile clinice confirmă în mod consecvent eficacitatea DSIP în tratamentul insomniei.

De asemenea, nu există un program extins de studii de fază 2 sau 3 care să stabilească relația doză-răspuns, formularea optimă, riscul de interacțiuni, efectele de întrerupere a tratamentului sau eficacitatea comparativă. Calificarea publicațiilor istorice drept „studii clinice DSIP” este corectă în sens larg, dar nu ar trebui să sugereze amploarea sau rigurozitatea reglementării caracteristice dezvoltării contemporane a medicamentelor pentru insomnie. Niciun set de date publicat nu confirmă faptul că DSIP ar fi un înlocuitor al TCC-I (terapia cognitiv-comportamentală pentru insomnie) sau al unui medicament aprobat, adaptat diagnosticului și profilului de risc al unui pacient specific.

DSIP și calitatea somnului

Studiul DSIP nu a evidențiat o îmbunătățire constantă a calității somnului, în special atunci când calitatea era evaluată de către persoana în cauză și nu exclusiv pe baza EEG-ului sau a altor măsurători de laborator.

Parametrii obiectivi și subiectivi ai somnului sunt corelați, dar nu sunt identici. Polisomnografia poate măsura timpul de adormire, durata totală a somnului, timpul de veghe după adormire, eficiența somnului, distribuția fazelor, trezirile și activitatea EEG. Rezultatele subiective evaluează, pe de altă parte, dacă somnul a fost perceput ca fiind regenerator, dacă trezirile au fost deranjante și dacă energia, concentrarea, starea de spirit sau funcționarea pe parcursul zilei s-au îmbunătățit. Tratamentul poate modifica un parametru de laborator, fără a oferi în același timp un beneficiu perceptibil pentru pacient.

Astfel de discrepanțe sunt evidente în literatura de specialitate referitoare la DSIP. Unele studii timpurii au descris în mod obiectiv un somn mai lung sau mai puțin întrerupt [4,5], în timp ce un studiu controlat care a inclus 16 persoane nu a evidențiat o îmbunătățire a calității subiective a somnului, în ciuda unor schimbări aparent favorabile în ceea ce privește eficiența somnului și timpul de adormire [11]. În literatura de specialitate lipsesc, de asemenea, criterii de evaluare moderne și validate, precum modificarea Indicelui de Severitate a Insomniei, evaluarea globală a îmbunătățirii de către pacient, îmbunătățirea durabilă a funcționării pe parcursul zilei sau remisia definită clinic.

Afirmațiile conform cărora DSIP asigură un somn „regenerator” sau „de mai bună calitate” ar trebui, așadar, considerate ipoteze, nu beneficii dovedite. O activitate delta mai intensă în EEG-ul animalului nu înseamnă că omul se va trezi mai odihnit. În mod similar, o schimbare minoră observată în timpul unei singure nopți petrecute în laborator nu dovedește un somn mai bun în condiții casnice, unde calitatea acestuia este influențată, printre altele, de stres, lumină, programul de lucru, substanțe stimulante, tulburări respiratorii, sindromul picioarelor neliniștite, durere și probleme psihice.

DSIP în studiile privind privarea de somn

Studiile privind privarea de somn nu au demonstrat că DSIP ar compensa în mod fiabil somnul pierdut, ar preveni deteriorarea funcționării sau ar accelera recuperarea la oameni.

Într-un experiment realizat pe pisici, s-a evaluat DSIP după 72 de ore de privare selectivă de somn paradoxal/REM. Administrarea în creier nu a modificat în mod semnificativ durata totală a somnului cu unde lente, a somnului REM, a duratei totale a somnului sau a timpului necesar pentru adormire. În schimb, a redus starea de veghe și somnul ușor cu unde lente, crescând în același timp proporția stadiului mai profund al somnului cu unde lente [17]. Acest rezultat corespunde mai degrabă unei redistribuiri a fazelor somnului regenerativ decât unei compensări efective a somnului REM pierdut. Deoarece studiul a fost realizat pe animale și s-a recurs la administrarea directă în creier, acesta nu poate constitui o dovadă a eficacității în cazul privării de somn la oameni.

Într-un studiu observațional de mică amploare, la care au participat șapte bărbați sănătoși, s-a măsurat concentrația imunoreactivității similare cu DSIP în plasmă în timpul somnului nocturn normal, al privării parțiale de somn pe timp de noapte și al somnului regenerativ de dimineață. Imunoreactivitatea măsurată a scăzut în timpul tranziției de la starea de veghe la somn la diferite ore ale zilei și nu a fost asociată cu o fază specifică a somnului [18]. Acest lucru este interesant din punct de vedere științific, deoarece nu se potrivește cu ipoteza simplă conform căreia concentrația de DSIP circulant crește pentru a induce somnul delta. Totuși, testul a măsurat materialul imunoreactiv, nu neapărat DSIP biologic activ și intact, iar studiul nu a inclus administrarea de DSIP și nici evaluarea efectului acestuia asupra regenerării după privarea de somn.

Nu există studii fiabile efectuate pe oameni care să demonstreze că DSIP previne consecințele cognitive, emoționale, metabolice, imunologice sau legate de siguranță ale somnului insuficient. Prin urmare, acesta nu trebuie prezentat ca un substitut pentru o cantitate adecvată de somn, ca un remediu împotriva oboselii cauzate de munca în schimburi sau ca o modalitate de a „recupera” somnul pierdut. Astfel de utilizări rămân nedovedite.

Poate DSIP să provoace o deteriorare a somnului, lipsa somnului sau insomnie?

Teoretic, DSIP ar putea, în anumite situații, să afecteze negativ somnul; cu toate acestea, studiile disponibile sunt cu mult prea puține pentru a estima frecvența reacțiilor paradoxale sau adverse legate de somn.

Câteva observații contrazic ipoteza conform căreia DSIP favorizează întotdeauna somnul. Într-un studiu la care au participat șase persoane cu insomnie, în prima oră după administrare s-a observat o ușoară stare de excitație, urmată de o îmbunătățire ulterioară a parametrilor somnului [5]. La pisici, administrarea intraperitoneală de DSIP a redus somnul ușor cu unde lente și somnul REM și a prelungit timpul până la apariția fazei REM [14]. Într-un studiu anesteziologic care a inclus 24 de femei, DSIP a modificat indicatorii EEG asociați cu profunzimea anesteziei, precum și parametrii autonomi, iar o parte din observații au fost interpretate ca o posibilă atenuare, și nu ca o adâncire a anesteziei [19]. Aceste rezultate provin din situații foarte diferite și nu permit previzionarea reacției individuale, dar arată că DSIP nu funcționează ca un simplu comutator biologic al somnului.

Literatura de specialitate disponibilă nu permite determinarea frecvenței insomniei, a viselor intense, a coșmarurilor, a somnolenței diurne, a reacțiilor sub forma unei vigilențe sporite sau a modificărilor somnului REM. Studiile au fost prea mici și, în majoritate, prea vechi pentru a crea o bază de date actualizată privind efectele adverse. O sursă suplimentară de incertitudine o reprezintă calitatea produselor neomologate comercializate ca peptide de cercetare: eticheta în sine nu garantează identitatea, puritatea, sterilitatea, concentrația sau stabilitatea în timpul depozitării.

Insomnia persistentă, somnolența accentuată în timpul zilei, sforăitul puternic sau episoadele de sufocare, mișcările neobișnuite în timpul somnului sau lipsa somnului asociată cu schimbări semnificative de dispoziție necesită o evaluare clinică. Aceste simptome pot apărea în cazul apneei de somn, tulburări ale ritmului circadian, sindromul picioarelor neliniștite, efectele medicamentelor, consumul de substanțe psihoactive, depresie, anxietate, manie, durere și alte afecțiuni pe care experimentul cu peptida nu le poate diagnostica.

DSIP și melatonina

Melatonina are un mecanism circadian bine definit și o bază de cercetare mult mai vastă care include studii pe oameni, în timp ce, în cazul DSIP, nu s-a confirmat existența unui receptor specific și există doar un număr redus de studii inconsistente privind insomnia.

Melatonina este un hormon produs în principal pe timpul nopții, sub controlul sistemului ritmului circadian. Acționează prin intermediul receptorilor MT1 și MT2 identificați și reprezintă un semnal biologic al întunericului, care poate modifica sau intensifica momentul apariției somnului. Eficacitatea sa depinde în mare măsură de momentul administrării, de populația vizată, de formulă și de problema specifică legată de somn; nu este un sedativ universal. O metaanaliză a 19 studii randomizate, controlate cu placebo, care au inclus 1.683 de participanți, a evidențiat o îmbunătățire statistic semnificativă, dar în medie modestă, a timpului de adormire, a duratei totale a somnului și a calității somnului [20]. Deși și această bază de dovezi are limitări, ea este mult mai vastă și mai consistentă decât literatura de specialitate referitoare la DSIP.

În cazul DSIP, însă, nu s-a confirmat existența unui receptor specific sau a unui rol recunoscut în sistemul circadian uman [2,3]. Studiile efectuate pe oameni au utilizat administrarea intravenoasă experimentală și nu au evidențiat o îmbunătățire consecventă a somnului sau a calității percepute a acestuia [4–11]. Compararea celor două substanțe exclusiv pe baza denumirilor lor — „hormonul somnului” și „peptida inductoare a somnului” — omite astfel o diferență esențială în ceea ce privește nivelul de dovezi.

Nu trebuie să se presupună că vreuna dintre aceste substanțe este potrivită pentru orice tip de tulburări de somn. Tulburările ritmului circadian diferă de insomnia psihofiziologică, de apneea de somn, de insomnia indusă de medicamente sau de simpla insuficiență a timpului alocat somnului. Reglementările privind melatonina și calitatea produselor variază, de asemenea, de la o țară la alta. Lipsa eficacității melatoninei nu constituie un motiv pentru utilizarea DSIP neaprobat, iar literatura de specialitate nu stabilește un factor de conversie validat al dozelor, o metodă de combinare sau o strategie de comparare directă a celor două compuși. De asemenea, nu s-a efectuat niciun studiu clinic care să compare DSIP cu melatonina și care să demonstreze superioritatea unuia față de celălalt.

DSIP în comparație cu alte peptide ale somnului și somnifere

DSIP rămâne un peptid experimental, în timp ce intervențiile recunoscute utilizate în tratamentul insomniei au, de obicei, obiective terapeutice bine definite, studii clinice controlate mai ample și profiluri de siguranță mai bine descrise.

Termenul „peptidă a somnului” se poate referi la molecule foarte diferite din punct de vedere biologic. Orexina, cunoscută și sub denumirea de hipocretină, este un sistem neuropeptidic endogen care favorizează starea de veghe. Antagoniștii aprobați ai receptorilor orexinici sunt molecule mici care blochează semnalizarea orexinică; aceștia nu sunt nici DSIP, nici suplimente peptidice. Alte analogi experimentali ai DSIP se pot comporta, de asemenea, diferit față de molecula nativă. De exemplu, într-un studiu efectuat pe șoareci în 2024, a fost testat un construct de fuziune modificat al DSIP, conceput pentru a îmbunătăți administrarea în creier într-un model de insomnie indusă chimic. Acest peptid de fuziune nu este echivalentul DSIP-ului nativ, iar rezultatele comportamentale sau legate de neurotransmițători observate la șoareci nu constituie o dovadă a eficacității în cazul insomniei la om [21].

Medicamentele hipnotice care acționează prin intermediul sistemului GABA — inclusiv benzodiazepinele și așa-numitele medicamente de tip „Z” — intensifică semnalizarea la anumite complexe de receptori GABA-A și pot facilita somnul, deși, în funcție de medicamentul specific și de pacient, acestea prezintă riscuri recunoscute, precum tulburări de funcționare a doua zi, căderi, toleranță, dependență și comportamente complexe în timpul somnului. Într-un experiment ex vivo pe neuroni de șobolan, DSIP a intensificat curenții activați de GABA și a influențat semnalizarea NMDA/glutamat [22]. Această observație mecanicistă nu face însă din DSIP un echivalent al unui somnifer care acționează prin GABA, deoarece studiul nu a fost realizat pe oameni și nu a confirmat existența unui receptor terapeutic, a unei expuneri semnificative din punct de vedere clinic sau a unei marje de siguranță.

Terapia cognitiv-comportamentală pentru insomnie (CBT-I) nu este un medicament, dar este importantă în această comparație, deoarece acționează asupra comportamentelor și proceselor cognitive care stau la baza insomniei cronice. De obicei, aceasta include controlul stimulilor, planificarea structurată a somnului, tehnici cognitive și modificarea comportamentelor care împiedică somnul. Compararea DSIP exclusiv cu substanțele farmacologice poate sugera în mod eronat că insomnia cronică necesită întotdeauna o substanță biologică „inducătoare de somn”.

Această comparație nu indică un singur „câștigător” universal. Tratamentul adecvat depinde de diagnostic, vârstă, starea de sănătate, alte medicamente, sarcină, riscul de tulburări respiratorii, programul de lucru și echilibrul dintre beneficiile nocturne și scăderea performanței în timpul zilei. Cu toate acestea, comparația arată de ce DSIP nu poate fi plasat în prezent la același nivel de dovezi ca și metodele recunoscute de tratare a insomniei.

Limitările probelor referitoare la somn

Literatura de specialitate privind DSIP și somnul este limitată de eșantioanele foarte mici, de metodele de cercetare învechite, de rezultatele inconsistente, de incertitudinea legată de măsurarea moleculei în sine și de lipsa studiilor recente care să confirme aceste concluzii.

Majoritatea studiilor efectuate pe oameni au inclus doar între șase și optsprezece participanți. Eșantioanele atât de mici sunt susceptibile la diferențe inițiale aleatorii, la efecte aparent mari ale tratamentului și la rezultate selective atunci când se analizează numeroase variabile EEG și faze ale somnului. Câteva publicații favorabile au provenit, de asemenea, de la cercetători afiliați și ar fi putut prezenta proiecte conexe sau parțial suprapuse, și nu replici pe deplin independente. Unele studii au fost deschise sau nu au avut un grup placebo adecvat, ceea ce face ca așteptările participanților și variabilitatea naturală a insomniei să constituie factori de interferență deosebit de importanți.

Căile de administrare și formulele utilizate în studiile istorice limitează, de asemenea, utilitatea acestora în condiții reale. În experimentele pe oameni, DSIP a fost de obicei administrat lent, pe cale intravenoasă, sub supravegherea cercetătorilor. Aceste studii nu confirmă administrarea orală, subcutanată, nazală sau prin alte forme de administrare utilizate în preparatele comerciale actuale și nu demonstrează că doza indicată pe eticheta flaconului destinat vânzării cu amănuntul este sigură sau eficientă. Datele farmacocinetice sunt insuficiente pentru a presupune o expunere cerebrală comparabilă în cazul diferitelor căi de administrare.

Nici scopul biologic al acțiunii sale nu este încă clarificat. Nu a fost confirmată existența unui receptor specific pentru DSIP, iar testele imunologice pot detecta substanțe similare cu DSIP în locul peptidului intact [2,3,18]. Rezultatele studiilor pe animale variază, de asemenea, în funcție de specie, momentul administrării, calea de administrare și forma moleculei. Prin urmare, DSIP-ul nativ, DSIP-ul fosforilat, analogii trunchiati, peptidele înrudite cu KND și constructele de fuziune modificate destinate administrării în creier ar trebui considerate intervenții experimentale distincte.

În cele din urmă, datele disponibile nu includ multe elemente așteptate în dezvoltarea actuală a terapiilor pentru insomnie: studii randomizate de amploare suficientă, protocoale înregistrate prospectiv, relații repetabile între doză–răspuns, indicatori validați ai intensității simptomelor raportați de pacienți, evaluarea sistematică a reacțiilor adverse, rezultate privind funcționarea în timpul zilei, comparații cu metodele de tratament recunoscute și o observație pe termen mai lung. Lipsa dovezilor nu înseamnă că DSIP nu are nicio activitate biologică, dar constituie un argument puternic împotriva prezentării beneficiilor sale potențiale pentru somn ca efecte clinice confirmate.

Întrebări frecvente: DSIP pentru somn

DSIP este un somnifer?

Nu. Peptidul Delta care induce somnul este un nonapeptid experimental, nu un medicament hipnotic aprobat. În câteva studii istorice de mică amploare s-a testat administrarea intravenoasă controlată, obținându-se rezultate inconsistente. DSIP nu are un receptor confirmat, un standard clinic stabilit de dozare pentru insomnie și nici un program actual de cercetare privind eficacitatea și siguranța comparabil cu un medicament hipnotic aprobat.

DSIP contribuie la creșterea duratei somnului profund?

Unele studii efectuate pe animale au evidențiat o creștere a somnului profund cu unde lente sau a activității delta în EEG, dar efectul a fost inconsecvent, în funcție de calea de administrare și de experiment. Studiile efectuate pe oameni cu insomnie nu au evidențiat o creștere semnificativă a somnului cu unde lente; într-un studiu controlat, creșterea somnului NREM s-a datorat în principal prelungirii fazei 2, în timp ce fazele 3 și 4 au rămas neschimbate [10]. Prin urmare, nu este corectă afirmația că DSIP crește în mod fiabil faza N3 la oameni.

DSIP crește durata somnului REM?

Rezultatele privind DSIP-ul nativ sunt mixte. Un studiu foarte mic realizat pe oameni a evidențiat o ușoară creștere a somnului REM, în timp ce un studiu controlat privind insomnia nu a evidențiat o schimbare semnificativă a somnului REM [5,10]. Unele studii privind DSIP-ul fosforilat la șobolani au arătat o creștere a somnului paradoxal/REM, în timp ce un alt studiu privind DSIP-ul nativ la pisici a evidențiat o scădere a acestuia [14–16]. Diferențele la nivel de molecule, specii și căi de administrare fac imposibilă prezicerea efectului asupra somnului REM la oameni.

Cât de repede acționează DSIP asupra somnului?

Nu există un moment de debut al acțiunii stabilit clinic. Studiile timpurii efectuate pe oameni au descris efecte întârziate, uneori precedate de o perioadă de stimulare ușoară, dar aceste observații provin din studii de foarte mică amploare cu administrare intravenoasă [4–6]. Acestea nu pot fi extrapolate în mod fiabil la produsele comerciale, la alte căi de administrare sau la concentrațiile din flacoanele destinate vânzării cu amănuntul.

DSIP este un remediu cu eficacitate dovedită împotriva insomniei cronice?

Nu. Câteva studii de mică amploare au evidențiat modificări benefice ale parametrilor somnului, dar alte studii dublu-orb au arătat o relevanță clinică redusă sau o lipsă a îmbunătățirii calității subiective a somnului [10,11]. Nu s-au efectuat studii ample recente care să confirme o îmbunătățire durabilă a severității insomniei sau a funcționării în timpul zilei.

Poate DSIP să înlocuiască somnul după o perioadă de privare de somn?

Nu există dovezi că DSIP ar putea compensa somnul pierdut. Într-un experiment realizat pe pisici după privarea de somn, s-a observat o redistribuire către somnul cu unde lente mai profund, fără o creștere a duratei totale a somnului și fără restabilirea somnului REM pierdut [17]. Un studiu de mică amploare privind privarea de somn la oameni a avut caracter observațional și nu a testat tratamentul cu DSIP [18]. DSIP nu ar trebui prezentat ca o protecție împotriva efectelor asupra sănătății sau a siguranței cauzate de somnul insuficient.

DSIP este mai eficient decât melatonina?

Nu s-a efectuat niciun studiu direct pe oameni care să demonstreze superioritatea DSIP față de melatonină. Melatonina acționează prin intermediul unor receptori identificați și dispune de o bază mult mai vastă de studii randomizate, deși beneficiile sale medii sunt, de obicei, modeste și depind de indicație și de momentul administrării [20]. Mecanismul de acțiune și utilitatea clinică a DSIP rămân incerte.

Ce înseamnă „DSIP 5 mg”?

De obicei, aceasta înseamnă că vânzătorul declară prezența a 5 miligrame de substanță în flacon. Aceasta nu înseamnă că 5 mg reprezintă o doză testată clinic, că conținutul produsului a fost verificat independent sau că autoritățile de reglementare l-au aprobat pentru utilizarea în scopul inducerii somnului. Baza de date a substanțelor a FDA recunoaște emideltide/DSIP ca identitate chimică, dar subliniază că atribuirea unui identificator de substanță nu implică o evaluare de reglementare sau o aprobare [23].

DSIP este aprobat de FDA sau de EMA pentru tratamentul insomniei?

Nu. DSIP, adică emideltida, nu este un tratament pentru insomnie aprobat de FDA sau de EMA. Prezența unei substanțe în baza de date reglementară nu echivalează cu autorizarea de introducere pe piață. Deoarece statutul reglementar se poate modifica, informațiile actualizate trebuie verificate în bazele de date oficiale ale FDA și EMA, și nu în descrierile furnizate de vânzători.

Ce trebuie făcut în cazul în care problemele cu somnul persistă?

Insomnia cronică ar trebui evaluată în contextul cauzei sale, și nu tratată ca o presupusă „deficiență de peptid”. Un profesionist autorizat din domeniul sănătății poate evalua timpul alocat somnului, ritmul circadian, medicamentele și substanțele utilizate, starea psihică și fizică, apneea de somn, sindromul picioarelor neliniștite și alte posibile cauze, pentru a discuta apoi metodele de tratament bazate pe dovezi științifice. Evaluarea urgentă este deosebit de importantă atunci când lipsa de somn este însoțită de somnolență periculoasă în timpul zilei, întreruperi ale respirației, manie, gânduri suicidare sau alte simptome acute.

Disclaimer

Acest conținut are un caracter exclusiv educativ și științifico-informativ și nu trebuie interpretat ca sfat medical, diagnostic, recomandare de tratament, informație privind dozarea sau recomandare de utilizare a DSIP. Articolul nu trebuie utilizat pentru tratarea pe cont propriu a tulburărilor de somn și nici pentru luarea deciziilor privind achiziționarea, prepararea, reconstituirea sau administrarea pe cont propriu a unui peptid neaprobat. Peptidul inductor al somnului delta (DSIP/emideltide) este un peptid experimental și nu a fost aprobat de Agenția Americană pentru Alimente și Medicamente (FDA) sau de Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) pentru tratamentul insomniei, de privarea de somn, de îmbunătățirea calității somnului sau pentru orice altă indicație legată de somn discutată în acest articol. Datele disponibile din studiile efectuate pe oameni sunt limitate, provin în mare parte de acum câteva decenii și sunt inconsistente, în timp ce o parte semnificativă a literaturii suplimentare cuprinde studii pe animale, experimente ex vivo sau observații mecaniciste.

Referințe

1. Schoenenberger, G. A., & Monnier, M. (1977). Caracterizarea unei peptide care induce delta-electroencefalograma (somn). Actele Academiei Naționale de Științe a Statelor Unite ale Americii, 74(3), 1282–1286. https://doi.org/10.1073/pnas.74.3.1282
2. Graf, M. V. și Kastin, A. J. (1986). Peptida care induce somnul delta (DSIP): o actualizare. Peptide, 7(6), 1165–1187. https://doi.org/10.1016/0196-9781(86)90148-8
3. Kovalzon, V. M., & Strekalova, T. V. (2006). Peptida care induce somnul de tip delta (DSIP): o enigmă încă nerezolvată. Journal of Neurochemistry, 97(2), 303–309. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x
4. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J. și Schoenenberger, G. A. (1981). Efectele acute și întârziate ale DSIP (peptida delta inductoare a somnului) asupra comportamentului de somn la om. Revista internațională de farmacologie clinică, terapie și toxicologie, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
5. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1981). Influența DSIP-ului sintetic (peptida inductoare a somnului delta) asupra somnului perturbat la om. Experientia, 37(9), 913–917. https://doi.org/10.1007/BF01971753
6. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1983). Efectele DSIP la om: proprietăți psihofiziologice multifuncționale, pe lângă inducerea somnului natural. Neuropsihobiologie, 9(4), 197–206. https://doi.org/10.1159/000117964
7. Kaeser, H. E. (1984). Un studiu clinic cu DSIP. European Neurology, 23(5), 386–388. https://doi.org/10.1159/000115717
8. Schneider-Helmert, D. (1986). Eficacitatea peptidei care induce somnul delta în normalizarea somnului la persoanele de vârstă mijlocie și vârstnice care suferă de insomnie cronică. European Neurology, 25(6), 448–453. https://doi.org/10.1159/000116050
9. Schneider-Helmert, D. (1987). Efectele peptidei care induce somnul delta asupra comportamentului de somn-veghe pe o perioadă de 24 de ore în cazul insomniei cronice severe. European Neurology, 27(2), 120–129. https://doi.org/10.1159/000116143
10. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T. și Monti, D. (1987). Studiu privind eficacitatea peptidei care induce somnul delta în tratamentul insomniei. Revista internațională de cercetare în farmacologie clinică, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
11. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J. și Van Boxtel, C. (1992). Efectele peptidei care induce somnul delta asupra somnului pacienților cu insomnie cronică: un studiu dublu-orb. Neuropsihobiologie, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
12. Susić, V., Masirević, G. și Totić, S. (1987). Efectele peptidei care induce somnul delta asupra stării de veghe și a tiparelor de somn la pisică. Brain Research, 414(2), 262–270. https://doi.org/10.1016/0006-8993(87)90006-0
13. Susić, V. (1987). Efectele administrării subcutanate a peptidei care induce somnul delta asupra ciclului somn-veghe la pisică. Physiology & Behavior, 40(5), 569–572. https://doi.org/10.1016/0031-9384(87)90098-9
14. Sommerfelt, L. (1985). Reducerea duratei somnului la pisici după injectarea intraperitoneală a unui peptid care induce somnul delta. Neuroscience Letters, 58(1), 73-77. https://doi.org/10.1016/0304-3940(85)90331-3
15. Nakagaki, K., Ebihara, S., Usui, S., Honda, Y. și Takahashi, Y. (1988). Efectul de stimulare a somnului al peptidei inductoare a somnului delta (DSIP) în urma injectării intracerebroventriculare a analogului său fosforilat la șobolan. Neuroscience Letters, 91(2), 160–164. https://doi.org/10.1016/0304-3940(88)90761-6
16. Kimura, M., & Inoué, S. (1989). Analogul fosforilat al DSIP intensifică somnul cu unde lente și somnul paradoxal la șobolanii fără restricții. Psychopharmacology, 97(1), 35–39. https://doi.org/10.1007/BF00443409
17. Susić, V., & Masirević, G. (1985). Efectele peptidei care induce somnul delta asupra ciclului de somn al pisicilor private de somnul paradoxal. Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie, 93(4), 271–277. https://doi.org/10.3109/13813458509079606
18. Seifritz, E., Müller, M. J., Schönenberger, G. A., Trachsel, L., Hemmeter, U., Hatzinger, M., Ernst, A., Moore, P., & Holsboer-Trachsler, E. (1995). Concentrația de DSIP din plasma umană scade la începutul somnului în diferite momente ale ciclului circadian. Peptide, 16(8), 1475–1481. https://doi.org/10.1016/0196-9781(95)02027-6
19. Pomfrett, C. J. D., Dolling, S., Anders, N. R. K., Glover, D. G., Bryan, A., & Pollard, B. J. (2009). Peptida care induce somnul delta modifică indicele bispectral, spectrul de putere electroencefalografic și variabilitatea ritmului cardiac în timpul anesteziei cu izofluran. European Journal of Anaesthesiology, 26(2), 128–134. https://doi.org/10.1097/EJA.0b013e32831c8644
20. Ferracioli-Oda, E., Qawasmi, A. și Bloch, M. H. (2013). Meta-analiză: Melatonina în tratamentul tulburărilor primare de somn. PLOS ONE, 8(5), e63773. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063773
21. Mu, X., Qu, L., Yin, L., Wang, L., Liu, X. și Liu, D. (2024). Peptidele secretate de Pichia pastoris care traversează bariera hematoencefalică și eficacitatea peptidei de fuziune DSIP în modele murine de insomnie indusă de PCPA. Frontiers in Pharmacology, 15, 1439536. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1439536
22. Grigor’ev, V. V., Ivanova, T. A., Kustova, E. A., Petrova, L. N., Serkova, T. P. și Bachurin, S. O. (2006). Efectele peptidei care induce somnul delta asupra glutamatului pre- și postsinaptic și asupra receptorilor GABA postsinaptici din neuronii cortexului, hipocampului și cerebelului la șobolani. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 142(2), 186–188. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0323-9
23. Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (U.S. Food and Drug Administration). (f.d.). Emideltide: UNII YN28Z5YZ73. Sistemul global de înregistrare a substanțelor. https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/yn28z5yz73