DSIP untuk tidur: bukti terkait insomnia, kualitas tidur, dan kurang tidur

Delta sleep-inducing peptide (DSIP), atau peptida pemicu tidur delta, menunjukkan beberapa efek yang berkaitan dengan tidur dalam penelitian-penelitian berskala kecil pada manusia yang sebagian besar dilakukan pada masa lalu, namun data yang tersedia tidak mendukung keefektifannya maupun penggunaan yang disetujui untuk pengobatan insomnia, penurunan kualitas tidur, atau dampak dari kurang tidur.

DSIP sering digambarkan di internet sebagai „peptida tidur”, namun sebutan tersebut sendiri menyiratkan tingkat kepastian yang tidak didukung oleh literatur ilmiah. Dalam beberapa penelitian yang dilakukan terutama sejak akhir tahun 1970-an hingga awal tahun 1990-an, diamati adanya perubahan terkait waktu tertidur, kualitas tidur, terbangun di malam hari, atau tidur nyenyak NREM. Sebaliknya, penelitian terkontrol lainnya menunjukkan efek yang kecil, tidak pasti secara statistik, atau memiliki signifikansi klinis yang terbatas. Hasil penelitian pada hewan juga tidak konsisten: tergantung pada spesies, rute pemberian, waktu pemberian, dan bentuk molekul yang diteliti, DSIP meningkatkan tidur nyenyak gelombang lambat, menyebabkan perubahan minimal, atau bahkan mengurangi tidur.

Oleh karena itu, interpretasi praktis terhadap data ini harus tetap dilakukan dengan hati-hati. DSIP adalah nonapeptida eksperimental yang peran fisiologis dan mekanisme kerjanya belum sepenuhnya dipahami, bukan obat tidur yang telah diakui. DSIP tidak boleh dianggap sebagai pengganti melatonin, obat-obatan yang telah disetujui untuk mengatasi insomnia, maupun terapi kognitif-perilaku untuk insomnia (CBT-I). Penandaan seperti „DSIP 5 mg” hanya menunjukkan jumlah bahan yang tertera dalam vial; hal ini tidak menunjukkan dosis yang telah divalidasi secara klinis untuk manusia, maupun mengonfirmasi bahwa produk tersebut telah diuji dalam pengobatan insomnia.

Apa itu delta sleep-inducing peptide?

Peptida penginduksi tidur Delta adalah peptida yang terdiri dari sembilan asam amino, yang juga dikenal dengan nama internasional emideltide, dengan urutan Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. Peptida ini diidentifikasi selama eksperimen di mana darah vena yang diambil dari pembuluh darah otak kelinci yang sedang tidur tampaknya mendorong munculnya aktivitas elektroensefalografis yang terkait dengan tidur pada kelinci lain. Dalam penelitian dasar pada hewan, DSIP sintetis yang diberikan langsung ke otak meningkatkan karakteristik EEG yang terkait dengan aktivitas spindle dan delta, yang berkontribusi pada munculnya hipotesis bahwa DSIP mungkin berfungsi sebagai zat endogen yang mendorong tidur [1].

Namun, pengamatan awal ini tidak mengonfirmasi peran fisiologis DSIP pada manusia. Tinjauan-tinjauan selanjutnya menekankan bahwa para peneliti belum berhasil mengidentifikasi gen unik yang mengkode DSIP, prekursor peptida khas, maupun reseptor DSIP yang spesifik. Pengukuran yang disebut sebagai „imunoreaktivitas mirip DSIP” mungkin mendeteksi DSIP yang merupakan bagian dari molekul yang lebih besar atau bahan yang secara kimiawi mirip dengannya, bukan DSIP yang beredar bebas dan tidak terubah. Konsentrasi alaminya, pola sekresinya, metabolisme, serta fungsi fisiologisnya tetap belum pasti [2,3]. Penentuan DSIP sebagai peptida penginduksi tidur mencerminkan keadaan penemuannya, tetapi tidak berarti bahwa penelitian klinis kontemporer telah mengonfirmasinya sebagai hormon tidur alami manusia.

Tidur itu sendiri mencakup beberapa kondisi fisiologis yang berbeda. Polisomnografi menggabungkan rekaman EEG dengan perekaman gerakan bola mata dan ketegangan otot untuk membedakan tidur NREM dari tidur REM. Klasifikasi modern membagi tidur NREM menjadi fase N1, N2, dan N3, di mana fase N3 sesuai dengan tidur gelombang lambat, yaitu tidur yang dalam. Penelitian DSIP yang lebih lama menggunakan istilah seperti fase 1, fase 2, fase 3 dan 4, „tidur gelombang lambat yang dalam” atau „tidur paradoksal”; tidur paradoksal pada dasarnya sesuai dengan fase REM, sedangkan fase 3 dan 4 yang lama kini digabungkan menjadi N3. Perbedaan terminologi ini penting, karena peningkatan aktivitas gelombang delta pada EEG tidak selalu berarti durasi tidur total yang lebih lama, waktu tertidur yang lebih cepat, atau fungsi yang lebih baik pada hari berikutnya.

Apakah DSIP membantu dalam tertidur dan tidur?

DSIP mungkin memengaruhi beberapa parameter tidur dalam kondisi eksperimental, namun data dari penelitian pada manusia masih terlalu terbatas, usang, dan tidak konsisten untuk dapat menyimpulkan bahwa peptida tersebut secara pasti dapat meningkatkan kualitas tidur.

Sebagian hasil yang paling menjanjikan berasal dari penelitian berskala kecil yang dilakukan oleh Schneider-Helmert dan rekan-rekannya. Dalam sebuah penelitian silang terkontrol ganda yang melibatkan hanya enam sukarelawan sehat, pemberian DSIP secara intravena secara perlahan pada pagi hari dikaitkan dengan peningkatan tekanan tidur dan durasi tidur yang lebih lama selama kesempatan tidur siang; pencatatan malam hari selanjutnya menunjukkan waktu tertidur yang lebih singkat, lebih sedikit tidur pada fase 1, serta efisiensi tidur yang lebih tinggi [4]. Dalam eksperimen lain yang melibatkan enam orang paruh baya dengan insomnia kronis, DSIP dikaitkan dengan tidur yang lebih lama dan kurang terputus-putus serta sedikit peningkatan fase REM, di mana efek yang paling nyata dalam mendorong tidur baru muncul pada jam kedua [5]. Pengamatan ini menunjukkan kemungkinan adanya efek regulasi yang tertunda, bukan efek penenang yang cepat dan dapat diprediksi seperti yang umumnya ditemukan pada obat tidur konvensional.

Beberapa publikasi selanjutnya dari kelompok peneliti yang sama atau terkait melaporkan adanya perbaikan setelah pemberian DSIP secara intravena berulang pada kelompok kecil penderita insomnia kronis [6–9]. Namun, publikasi-publikasi ini tidak boleh ditafsirkan sebagai serangkaian replikasi besar dan independen. Publikasi-publikasi tersebut berasal dari jaringan penelitian yang terbatas, melibatkan sampel yang kecil, dan beberapa di antaranya merangkum eksperimen atau pengamatan yang tumpang tindih tanpa kelompok kontrol. Sebuah penelitian terbuka melibatkan tujuh pasien, di mana enam di antaranya melaporkan perbaikan yang berkepanjangan; namun, tanpa kelompok plasebo yang tersamar, tidak mungkin membedakan pengaruh DSIP dari ekspektasi peserta, regresi ke rata-rata, perubahan jadwal tidur, atau pola insomnia yang secara alami bervariasi [7].

Penelitian terkontrol independen menunjukkan hasil yang jauh kurang meyakinkan. Dalam uji silang terkontrol ganda buta, Monti dan rekan-rekannya mengamati penurunan jumlah kali terbangun, waktu hingga dimulainya tidur NREM, waktu terjaga total, serta waktu terjaga setelah tertidur; namun, perbedaan-perbedaan ini tidak signifikan secara statistik dibandingkan dengan nilai awal maupun plasebo. Waktu tidur total dan waktu tidur NREM meningkat terutama akibat perpanjangan fase 2, bukan tidur dalam gelombang lambat, sedangkan fase 3 dan 4 serta REM pada dasarnya tetap tidak berubah. Para penulis menyimpulkan bahwa perubahan yang diamati memiliki signifikansi klinis yang kecil [10]. Dalam penelitian paralel terkontrol ganda buta yang dilakukan kemudian, yang melibatkan 16 orang dengan insomnia kronis, DSIP tampaknya meningkatkan efisiensi tidur dan mempersingkat waktu yang dibutuhkan untuk tertidur, namun efeknya lemah dan sebagian disebabkan oleh perubahan acak pada kelompok plasebo. Para peserta tidak melaporkan adanya peningkatan kualitas tidur subjektif, dan para penulis menyimpulkan bahwa manfaat terapeutik yang signifikan tidak mungkin terjadi [11].

Secara keseluruhan, hasil-hasil ini merupakan sinyal yang menarik dari sudut pandang historis dan mekanistik, namun tidak memberikan bukti yang dapat diandalkan mengenai keefektifan pengobatan. Belum ada penelitian acak berskala besar, terkini, dan multisenter yang menunjukkan perbaikan signifikan dalam tingkat keparahan insomnia, fungsi di siang hari, frekuensi kekambuhan, atau kualitas hidup jangka panjang.

Apakah DSIP menyebabkan rasa kantuk atau membantu seseorang tertidur?

Belum terbukti bahwa DSIP menyebabkan kantuk seketika, dan beberapa penelitian berskala kecil pada manusia menunjukkan bahwa efek yang mungkin terkait dengan tidur dapat terjadi secara tertunda, tidak teratur, dan berbeda dari efek obat penenang pada umumnya.

Dalam uji silang yang melibatkan enam sukarelawan, para peneliti melaporkan peningkatan dorongan untuk tidur, namun tidak ditemukan gambaran efek sedatif yang khas [4]. Dalam sebuah penelitian yang melibatkan enam orang dengan insomnia, bahkan terlihat sedikit kegelisahan pada jam pertama setelah pemberian, sedangkan perubahan yang lebih menguntungkan terutama muncul pada jam kedua [5]. Ringkasan selanjutnya dari kelompok peneliti yang sama menunjukkan bahwa efek mulai terasa setelah sekitar satu jam dan bertahan di luar periode pemberian obat, namun interpretasi ini didasarkan pada beberapa penelitian terkait yang berskala sangat kecil, bukan pada penelitian farmakodinamik yang menentukan [6].

Waktu yang dibutuhkan untuk tertidur hanyalah salah satu aspek dari tidur. Seseorang mungkin bisa tertidur lebih cepat, namun pada saat yang sama menghabiskan lebih banyak waktu dalam keadaan terjaga di bagian akhir malam, tanpa mendapatkan tambahan tidur nyenyak maupun merasa lebih segar keesokan harinya. Di sisi lain, suatu intervensi tertentu dapat mengubah aktivitas EEG atau proporsi fase-fase tidur tertentu tanpa menimbulkan rasa kantuk yang terasa. Penelitian DSIP yang tersedia belum menunjukkan hubungan yang konsisten antara hasil polisomnografi objektif dengan perasaan segar secara subjektif, kewaspadaan di siang hari, atau peningkatan fungsi. Oleh karena itu, pernyataan bahwa DSIP sekadar „membuat tertidur” melampaui apa yang sebenarnya telah dibuktikan dalam penelitian.

Selain itu, tidak ada metode berbasis bukti untuk mengonversi keterangan pada label produk, seperti „DSIP (delta sleep-inducing peptide) – 5 mg”, menjadi perkiraan waktu yang dibutuhkan untuk tertidur. Penelitian historis pada manusia umumnya menggunakan pemberian intravena yang terkontrol, dan paparan ditentukan berdasarkan berat badan atau dalam satuan mol, bukan berdasarkan kekuatan komersial vial. Kemurnian, identitas molekul, formulasi, rute pemberian, dan farmakokinetik dapat memengaruhi paparan. Jumlah yang tertera pada botol bukanlah protokol pengobatan klinis, dan penelitian yang ada tidak mendukung penggunaan DSIP secara mandiri untuk meningkatkan kualitas tidur.

DSIP dan arsitektur mimpi

Dalam beberapa eksperimen, DSIP meningkatkan aktivitas yang khas pada tidur gelombang lambat yang dalam, namun belum terbukti secara konsisten memperbaiki keseluruhan arsitektur tidur pada manusia.

Arsitektur tidur mengacu pada pola dan proporsi fase NREM dan REM sepanjang malam, termasuk peralihan siklik antara tidur ringan N1/N2, tidur dalam N3, dan fase REM. Intervensi yang bermanfaat secara klinis harus terutama mengatasi masalah spesifik, seperti waktu yang lama untuk tertidur atau terjaga berlebihan setelah tertidur, tanpa menimbulkan efek merugikan pada hari berikutnya dan tanpa mengganggu fase tidur yang regeneratif. Oleh karena itu, aktivitas gelombang delta yang lebih tinggi tidak secara otomatis berarti kualitas tidur yang lebih baik.

Penelitian yang melibatkan manusia tidak menunjukkan pola perubahan yang konsisten pada masing-masing fase. Sebuah eksperimen awal yang melibatkan enam pasien insomnia menunjukkan lebih sedikit gangguan tidur dan sedikit peningkatan fase REM, namun sampelnya sangat kecil [5]. Monti dan rekan-rekannya mencatat peningkatan tidur NREM terutama akibat perpanjangan fase 2, sementara fase gelombang lambat 3 dan 4 serta fase REM tetap praktis tidak berubah [10]. Sebuah studi terkontrol ganda buta yang melibatkan 16 orang hanya menunjukkan perubahan objektif yang kecil tanpa adanya perbaikan yang sesuai dalam kualitas tidur yang dirasakan [11]. Ketidakkonsistenan hasil-hasil ini membuat tidak mungkin untuk menyimpulkan secara andal bahwa DSIP asli meningkatkan fase N3, REM, atau profil tidur regeneratif tertentu yang bermanfaat pada manusia.

Penelitian pada hewan juga menunjukkan mengapa kesimpulan sederhana tersebut tidak beralasan. Dalam sebuah penelitian yang melibatkan sepuluh kucing, pemberian DSIP ke otak meningkatkan durasi tidur gelombang lambat secara keseluruhan dan tidur gelombang lambat yang dalam, serta memperpendek waktu yang dibutuhkan untuk tertidur [12]. Pemberian secara subkutan pada delapan kucing meningkatkan tidur gelombang lambat yang dalam dan aktivitas delta pada EEG, tetapi tidak secara signifikan memengaruhi total waktu terjaga, total waktu tidur gelombang lambat, waktu yang dibutuhkan untuk tertidur, maupun durasi fase REM [13]. Sebaliknya, dalam penelitian lain, pemberian DSIP secara intraperitoneal mengurangi durasi tidur, terutama tidur gelombang lambat ringan dan tidur REM, sekaligus memperpanjang waktu hingga terjadinya fase REM [14]. Hasil-hasil ini berasal dari berbagai kondisi eksperimental dan menunjukkan variabilitas biologis, bukan efek tidur yang terkonfirmasi pada manusia.

Penelitian mengenai DSIP terfosforilasi semakin memperumit gambaran tersebut. Analog terfosforilasi tersebut meningkatkan tidur gelombang lambat dan tidur paradoksal/REM pada tikus, sedangkan penelitian lain pada tikus menunjukkan peningkatan kedua jenis tidur tersebut selama infus jangka panjang ke otak [15,16]. Namun, fosfo-DSIP secara kimiawi merupakan molekul yang berbeda dari DSIP asli. Hasil penelitian mengenai analog ini tidak dapat dianggap sebagai bukti bahwa DSIP biasa menimbulkan efek yang sama pada manusia, pada waktu yang sama, dan dengan intensitas yang sama.

Tabel bukti: apa yang sebenarnya ditunjukkan oleh penelitian DSIP mengenai tidur

DSIP untuk insomnia: apa yang ditunjukkan oleh uji klinis?

Penelitian klinis mengenai DSIP dalam kasus insomnia masih terbatas dan menghasilkan temuan yang bertentangan, sementara penelitian yang dikendalikan dengan lebih baik tidak menunjukkan manfaat yang jelas maupun yang signifikan secara klinis.

Insomnia kronis bukanlah sekadar satu malam yang sulit tidur. Kondisi ini ditandai dengan kesulitan yang terus-menerus dalam tertidur, mempertahankan tidur, atau mendapatkan tidur yang memulihkan, yang disertai dengan dampak pada aktivitas sehari-hari. Penelitian klinis kontemporer umumnya menggunakan kriteria diagnostik yang jelas, pengacakan yang tepat, titik akhir yang telah ditentukan sebelumnya, kuesioner insomnia yang tervalidasi, polisomnografi, atau aktigrafi jika diperlukan, pemantauan sistematis terhadap efek samping, serta sampel yang cukup besar untuk membedakan efek pengobatan yang sebenarnya dari variabilitas alami tidur dari malam ke malam. Sebagian besar penelitian DSIP dilakukan sebelum banyak dari standar tersebut menjadi praktik rutin.

Penelitian yang lebih menjanjikan mencakup eksperimen akut yang melibatkan enam pasien, serangkaian penelitian kecil dengan pemberian berulang, uji coba terkontrol plasebo dengan 14 orang, serta penelitian yang melibatkan 18 orang, di mana dilaporkan terjadinya normalisasi sebagian parameter tidur setelah siklus singkat [5–9]. Publikasi-publikasi ini penting karena merupakan penelitian nyata pada manusia, bukan sekadar ekstrapolasi dari eksperimen pada hewan. Namun, penelitian-penelitian ini masih belum cukup untuk menentukan apakah DSIP menghasilkan perbaikan yang dapat diulang dan memiliki signifikansi klinis. Ukuran sampel yang kecil meningkatkan risiko hasil yang tidak terduga, pelaporan selektif menjadi lebih bermasalah saat menganalisis berbagai fase tidur dan rentang waktu, serta periode pengamatan yang singkat menyulitkan penilaian terhadap keberlanjutan efek dan efek samping.

Studi terkontrol yang menunjukkan hasil negatif atau tidak jelas sangatlah penting. Monti dan rekan-rekannya tidak menemukan adanya peningkatan yang signifikan—setelah disesuaikan dengan plasebo—pada parameter utama kontinuitas tidur, maupun peningkatan tidur gelombang lambat atau REM [10]. Bes dan rekan-rekannya juga tidak menemukan peningkatan kualitas tidur subjektif dan menyimpulkan bahwa manfaat terapeutik yang signifikan sangat tidak mungkin terjadi [11]. Meskipun kedua penelitian tersebut berskala kecil menurut standar saat ini, secara bersama-sama keduanya melemahkan klaim bahwa uji klinis secara konsisten membuktikan keefektifan DSIP dalam pengobatan insomnia.

Selain itu, belum ada program penelitian fase 2 atau 3 yang komprehensif yang menentukan hubungan dosis-respons, formulasi optimal, risiko interaksi, efek penghentian, atau efektivitas komparatif. Menyebut publikasi-publikasi historis sebagai „penelitian klinis DSIP” secara umum memang benar, tetapi hal ini tidak boleh menyiratkan skala maupun ketatnya regulasi yang menjadi ciri khas pengembangan obat insomnia modern. Tidak ada data yang dipublikasikan yang mendukung DSIP sebagai pengganti CBT-I atau obat yang disetujui yang disesuaikan dengan diagnosis dan profil risiko pasien tertentu.

DSIP dan kualitas tidur

Studi DSIP tidak menunjukkan adanya peningkatan kualitas tidur yang konsisten, terutama ketika kualitas tidur dinilai oleh partisipan itu sendiri, dan bukan semata-mata berdasarkan hasil EEG atau pengukuran laboratorium lainnya.

Parameter tidur objektif dan subjektif saling terkait, tetapi bukanlah hal yang sama. Polisomnografi dapat mengukur waktu tertidur, total waktu tidur, waktu terjaga setelah tertidur, efisiensi tidur, distribusi fase, kebangkitan, dan aktivitas EEG. Sementara itu, hasil subjektif menilai apakah tidur dirasakan sebagai tidur yang menyegarkan, apakah terbangun di tengah malam terasa mengganggu, serta apakah energi, konsentrasi, suasana hati, atau fungsi sehari-hari membaik. Pengobatan dapat mengubah parameter laboratorium, namun tidak memberikan manfaat yang dirasakan oleh pasien.

Perbedaan-perbedaan tersebut terlihat dalam literatur mengenai DSIP. Beberapa penelitian awal secara objektif melaporkan tidur yang lebih lama atau kurang terputus-putus [4,5], sedangkan penelitian terkontrol yang melibatkan 16 orang tidak menunjukkan peningkatan kualitas tidur secara subjektif meskipun terdapat perubahan yang tampaknya menguntungkan dalam efisiensi tidur dan waktu yang dibutuhkan untuk tertidur [11]. Dalam literatur tersebut juga kurang terdapat titik akhir yang terkini dan tervalidasi, seperti perubahan pada Indeks Keparahan Insomnia, penilaian global perbaikan oleh pasien, peningkatan fungsi harian yang berkelanjutan, atau remisi yang didefinisikan secara klinis.

Oleh karena itu, pernyataan bahwa DSIP memberikan tidur yang „memulihkan” atau „berkualitas lebih baik” sebaiknya dianggap sebagai hipotesis, bukan manfaat yang telah terbukti. Aktivitas delta yang lebih tinggi pada EEG hewan tidak berarti bahwa seseorang akan bangun dengan perasaan lebih segar. Demikian pula, perubahan kecil yang diamati selama satu malam di laboratorium tidak membuktikan adanya kualitas tidur yang lebih baik di rumah, di mana kualitas tidur dipengaruhi oleh berbagai faktor, antara lain stres, cahaya, jam kerja, zat adiktif, gangguan pernapasan, sindrom kaki gelisah, rasa sakit, dan masalah psikologis.

DSIP dalam penelitian tentang kurang tidur

Penelitian mengenai kekurangan tidur tidak menunjukkan bahwa DSIP secara andal dapat menggantikan waktu tidur yang hilang, mencegah penurunan fungsi, atau mempercepat pemulihan pada manusia.

Dalam sebuah eksperimen yang melibatkan kucing, DSIP diukur setelah 72 jam deprivasi selektif tidur paradoksal/REM. Pemberian ke otak tidak secara signifikan mengubah total durasi tidur gelombang lambat, tidur REM, total durasi tidur, maupun waktu yang dibutuhkan untuk tertidur. Namun, hal tersebut mengurangi waktu terjaga dan tidur gelombang lambat ringan, sekaligus meningkatkan proporsi tahap tidur gelombang lambat yang lebih dalam [17]. Hasil ini lebih mencerminkan redistribusi fase tidur regeneratif daripada penggantian nyata tidur REM yang hilang. Karena penelitian ini dilakukan pada hewan dan menggunakan pemberian langsung ke otak, hasil ini tidak dapat dijadikan bukti keefektifan dalam mengatasi kekurangan tidur pada manusia.

Dalam sebuah penelitian observasional berskala kecil yang melibatkan tujuh pria sehat, diukur konsentrasi imunoreaktivitas yang mirip dengan DSIP dalam plasma selama tidur malam normal, kekurangan tidur parsial pada malam hari, serta tidur regeneratif di pagi hari. Imunoreaktivitas yang diukur menurun selama transisi dari terjaga ke tidur pada berbagai waktu sepanjang hari dan tidak terkait dengan fase tidur tertentu [18]. Hal ini menarik secara ilmiah karena tidak sesuai dengan asumsi sederhana bahwa konsentrasi DSIP yang bersirkulasi meningkat untuk memicu tidur delta. Namun, tes tersebut mengukur bahan imunoreaktif, dan tidak selalu DSIP yang utuh dan aktif secara biologis, serta penelitian tersebut tidak mencakup pemberian DSIP maupun penilaian pengaruhnya terhadap pemulihan setelah kekurangan tidur.

Tidak ada penelitian yang dapat diandalkan pada manusia yang menunjukkan bahwa DSIP dapat mencegah dampak kognitif, emosional, metabolik, imunologis, atau yang berkaitan dengan keselamatan akibat kurang tidur. Oleh karena itu, DSIP tidak boleh dipromosikan sebagai pengganti jumlah tidur yang memadai, sebagai cara mengatasi kelelahan akibat kerja shift, atau sebagai cara untuk „mengganti” kekurangan tidur. Penggunaan-penggunaan tersebut belum terbukti.

Apakah DSIP dapat menyebabkan kualitas tidur yang memburuk, kurang tidur, atau insomnia?

Secara teoritis, DSIP dapat memperburuk kualitas tidur dalam situasi tertentu, namun penelitian yang ada masih terlalu sedikit untuk memperkirakan seberapa sering terjadi reaksi paradoksal atau efek samping yang berkaitan dengan tidur.

Beberapa pengamatan bertentangan dengan asumsi bahwa DSIP selalu meningkatkan kualitas tidur. Dalam sebuah penelitian yang melibatkan enam orang penderita insomnia, pada satu jam pertama setelah pemberian obat tersebut, teramati adanya sedikit kegelisahan sebelum kemudian terjadi perbaikan parameter tidur [5]. Pada kucing, pemberian DSIP secara intraperitoneal mengurangi tidur gelombang lambat ringan dan tidur REM serta memperpanjang waktu hingga terjadinya tidur REM [14]. Dalam sebuah penelitian anestesiologi yang melibatkan 24 wanita, DSIP mengubah indeks EEG yang terkait dengan kedalaman anestesi serta parameter otonom, dan sebagian pengamatan ditafsirkan sebagai kemungkinan penurunan, bukan peningkatan, kedalaman anestesi [19]. Hasil-hasil ini berasal dari situasi yang sangat beragam dan tidak memungkinkan untuk memprediksi reaksi individu, tetapi menunjukkan bahwa DSIP tidak berfungsi sebagai saklar biologis tidur yang sederhana.

Literatur yang tersedia tidak memungkinkan untuk menentukan prevalensi insomnia, mimpi yang intens, mimpi buruk, kantuk di siang hari, efek samping berupa peningkatan kewaspadaan, atau perubahan tidur REM. Penelitian-penelitian tersebut terlalu kecil dan umumnya terlalu lama untuk membentuk basis data terkini mengenai efek samping. Sumber ketidakpastian lainnya adalah kualitas produk yang tidak disetujui yang dijual sebagai peptida penelitian: labelnya sendiri tidak menjamin identitas, kemurnian, sterilitas, konsentrasi, maupun stabilitas selama penyimpanan.

Insomnia yang berkepanjangan, rasa kantuk yang berlebihan di siang hari, mendengkur keras atau episode tersedak, gerakan yang tidak biasa saat tidur, atau kurang tidur yang disertai perubahan suasana hati yang signifikan memerlukan penilaian klinis. Gejala-gejala ini dapat muncul pada apnea tidur, gangguan ritme sirkadian, sindrom kaki gelisah, efek obat-obatan, penggunaan zat psikoaktif, depresi, kecemasan, mania, nyeri, dan kondisi lain yang tidak dapat didiagnosis melalui uji coba peptida.

DSIP dan melatonin

Melatonin memiliki mekanisme sirkadian yang jelas dan didukung oleh basis penelitian pada manusia yang jauh lebih luas, sedangkan untuk DSIP, belum ada konfirmasi mengenai adanya reseptor spesifik, dan hanya terdapat sejumlah kecil penelitian yang tidak konsisten terkait insomnia.

Melatonin adalah hormon yang diproduksi terutama pada malam hari di bawah kendali sistem ritme sirkadian. Hormon ini bekerja melalui reseptor MT1 dan MT2 yang telah diidentifikasi dan berfungsi sebagai sinyal biologis kegelapan yang dapat menggeser atau memperkuat waktu terjadinya tidur. Efektivitasnya sangat bergantung pada waktu pemberian, populasi, formulasi, dan masalah tidur spesifik; melatonin bukanlah obat penenang serba guna. Sebuah meta-analisis terhadap 19 uji klinis acak terkontrol plasebo yang melibatkan 1.683 peserta menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik, namun rata-rata kecil, pada waktu tertidur, total waktu tidur, dan kualitas tidur [20]. Meskipun basis bukti ini juga memiliki keterbatasan, basis bukti ini jauh lebih besar dan lebih konsisten daripada literatur mengenai DSIP.

Sebaliknya, untuk DSIP, belum ada bukti yang mengonfirmasi adanya reseptor spesifik maupun peran yang diakui dalam sistem sirkadian manusia [2,3]. Penelitian pada manusia menggunakan pemberian intravena eksperimental dan tidak menunjukkan perbaikan yang konsisten dalam kualitas tidur maupun pengalaman tidur [4–11]. Oleh karena itu, membandingkan kedua senyawa tersebut hanya berdasarkan namanya — „hormon tidur” dan „peptida penginduksi tidur” — mengabaikan perbedaan mendasar dalam tingkat bukti yang ada.

Jangan berasumsi bahwa salah satu dari hubungan ini cocok untuk semua jenis masalah tidur. Gangguan ritme sirkadian berbeda dengan insomnia psikofisiologis, apnea tidur, insomnia akibat obat-obatan, atau sekadar kurangnya waktu tidur yang dialokasikan. Peraturan mengenai melatonin dan kualitas produk juga bervariasi antar negara. Ketidakefektifan melatonin bukanlah dasar untuk menggunakan DSIP yang belum disetujui, dan literatur tidak menetapkan konversi dosis yang tervalidasi, cara kombinasi, maupun strategi perbandingan langsung antara kedua senyawa tersebut. Selain itu, belum ada uji klinis yang membandingkan DSIP dengan melatonin yang menunjukkan keunggulan salah satu di atas yang lain.

Perbandingan DSIP dengan peptida tidur dan obat tidur lainnya

DSIP masih merupakan peptida eksperimental, sedangkan intervensi yang telah diakui untuk mengatasi insomnia umumnya memiliki tujuan terapeutik yang jelas, program penelitian terkontrol yang lebih besar, serta profil keamanan yang lebih terperinci.

Istilah „peptida tidur” dapat merujuk pada molekul-molekul yang secara biologis sangat berbeda. Oreksin, yang juga disebut hipokretin, adalah sistem neuropeptida endogen yang mendorong keadaan terjaga. Antagonis reseptor oreksin yang telah disetujui adalah molekul kecil yang menghambat pensinyalan oreksin; molekul-molekul ini bukanlah DSIP maupun suplemen peptida. Analog DSIP eksperimental lainnya juga mungkin berperilaku berbeda dari molekul aslinya. Misalnya, dalam sebuah penelitian pada tikus pada tahun 2024, sebuah konstruksi fusi DSIP yang dimodifikasi—yang dirancang untuk meningkatkan pengiriman ke otak—diuji pada model insomnia yang diinduksi secara kimiawi. Peptida fusi ini bukanlah padanan dari DSIP asli, dan hasil perilaku atau neurotransmiter pada tikus tersebut tidak membuktikan keefektifannya dalam mengatasi insomnia pada manusia [21].

Obat tidur yang bekerja melalui sistem GABA — termasuk benzodiazepin dan yang disebut obat Z — memperkuat sinyal pada kompleks reseptor GABA-A tertentu dan dapat membantu tidur, meskipun tergantung pada obat dan pasien tertentu, hal ini terkait dengan risiko yang telah diketahui, seperti gangguan fungsi pada hari berikutnya, jatuh, toleransi, ketergantungan, dan perilaku yang kompleks selama tidur. Dalam percobaan ex vivo pada neuron tikus, DSIP memperkuat arus yang diaktifkan oleh GABA dan memengaruhi pensinyalan NMDA/glutamat [22]. Namun, pengamatan mekanistik ini tidak menjadikan DSIP sebagai setara obat tidur yang bekerja melalui GABA, karena penelitian tersebut tidak melibatkan manusia dan tidak mengonfirmasi adanya reseptor terapeutik, paparan yang secara klinis signifikan, maupun margin keamanan.

CBT-I bukanlah obat, tetapi penting dalam perbandingan ini karena memengaruhi perilaku dan proses kognitif yang mendasari insomnia kronis. Biasanya, terapi ini mencakup pengendalian rangsangan, perencanaan tidur yang terstruktur, teknik kognitif, serta modifikasi perilaku yang menghalangi tidur. Membandingkan DSIP hanya dengan zat farmakologis dapat secara keliru menyiratkan bahwa insomnia kronis selalu memerlukan zat biologis „pembuat tidur”.

Perbandingan ini tidak menunjukkan satu „pemenang” yang universal. Penanganan yang tepat bergantung pada diagnosis, usia, kondisi kesehatan, obat-obatan lain yang dikonsumsi, kehamilan, risiko gangguan pernapasan, jadwal kerja, serta keseimbangan antara manfaat pada malam hari dan penurunan kinerja di siang hari. Namun, hal ini menunjukkan mengapa DSIP saat ini tidak dapat disejajarkan dengan metode pengobatan insomnia yang telah diakui dalam hal tingkat bukti.

Keterbatasan bukti terkait tidur

Literatur mengenai DSIP dan tidur masih terbatas karena jumlah sampel yang sangat sedikit, metode penelitian yang sudah ketinggalan zaman, hasil yang tidak konsisten, ketidakpastian dalam pengukuran molekul itu sendiri, serta kurangnya penelitian terkini yang mendukung temuan tersebut.

Sebagian besar penelitian yang melibatkan manusia hanya mencakup enam hingga delapan belas peserta. Sampel yang begitu kecil rentan terhadap perbedaan awal yang kebetulan, efek pengobatan yang tampak besar, serta hasil yang selektif ketika menganalisis banyak variabel EEG dan fase tidur. Beberapa publikasi yang menunjukkan hasil positif juga berasal dari peneliti yang saling terkait dan mungkin melaporkan proyek-proyek yang terkait atau sebagian tumpang tindih, bukan replikasi yang sepenuhnya independen. Beberapa penelitian bersifat terbuka atau tidak memiliki kelompok plasebo yang memadai, sehingga ekspektasi peserta dan variabilitas alami insomnia menjadi faktor pengganggu yang sangat signifikan.

Rute pemberian dan formulasi yang digunakan dalam penelitian historis juga membatasi kegunaannya dalam kondisi nyata. Dalam eksperimen yang melibatkan manusia, DSIP biasanya diberikan secara intravena secara perlahan di bawah pengawasan para peneliti. Penelitian-penelitian tersebut tidak mendukung penggunaan secara oral, subkutan, intranasal, atau sediaan komersial modern lainnya, dan tidak menunjukkan bahwa dosis yang tertera pada label kemasan vial aman atau efektif. Data farmakokinetik tidak cukup untuk mengasumsikan paparan otak yang sebanding pada berbagai rute pemberian.

Tujuan biologis dari mekanisme kerjanya sendiri juga masih belum jelas. Belum ada konfirmasi mengenai adanya reseptor spesifik untuk DSIP, dan tes imunologi mungkin mendeteksi bahan yang mirip dengan DSIP, bukan peptida yang utuh [2,3,18]. Hasil penelitian pada hewan juga bervariasi tergantung pada spesies, waktu pemberian, rute pemberian, dan bentuk molekulnya. Oleh karena itu, DSIP asli, DSIP terfosforilasi, analog terpotong, peptida sejenis KND, dan konstruksi fusi yang dimodifikasi yang dirancang untuk dikirim ke otak harus dianggap sebagai intervensi eksperimental yang terpisah.

Terakhir, data yang tersedia belum mencakup banyak unsur yang diharapkan dalam perkembangan terapi insomnia saat ini: uji klinis acak berskala cukup besar, protokol yang dicatat secara prospektif, hubungan dosis-respons yang dapat direplikasi–respons, indikator keparahan gejala yang dilaporkan oleh pasien dan telah divalidasi, penilaian sistematis terhadap efek samping, hasil terkait fungsi sehari-hari, perbandingan dengan metode pengobatan yang diakui, serta pengamatan jangka panjang. Ketiadaan bukti tidak berarti bahwa DSIP tidak memiliki aktivitas biologis sama sekali, tetapi hal ini merupakan argumen yang kuat untuk tidak menyajikan manfaat potensialnya bagi tidur sebagai efek klinis yang telah terbukti.

FAQ: DSIP untuk tidur

Apakah DSIP merupakan obat tidur?

Tidak. Delta sleep-inducing peptide adalah nonapeptida eksperimental, bukan obat tidur yang telah disetujui. Dalam beberapa penelitian historis berskala kecil, pemberian intravena yang terkontrol telah diuji, namun hasilnya tidak konsisten. DSIP tidak memiliki reseptor yang telah dikonfirmasi, standar dosis klinis yang ditetapkan untuk insomnia, maupun program penelitian efektivitas dan keamanan terkini yang sebanding dengan obat tidur yang telah disetujui.

Apakah DSIP meningkatkan kualitas tidur nyenyak?

Beberapa penelitian pada hewan menunjukkan peningkatan tidur gelombang lambat atau aktivitas delta pada EEG, namun efeknya tidak konsisten tergantung pada rute pemberian dan desain eksperimen. Penelitian pada manusia yang mengalami insomnia tidak menunjukkan peningkatan tidur gelombang lambat yang dapat diandalkan; dalam satu penelitian terkontrol, peningkatan tidur NREM terutama disebabkan oleh perpanjangan fase 2, sedangkan fase 3 dan 4 tetap tidak berubah [10]. Oleh karena itu, tidaklah tepat untuk menyatakan bahwa DSIP secara pasti meningkatkan fase N3 pada manusia.

Apakah DSIP meningkatkan tidur REM?

Hasil penelitian mengenai DSIP natif masih beragam. Sebuah penelitian pada manusia dengan sampel yang sangat kecil menunjukkan sedikit peningkatan tidur REM, sedangkan penelitian terkontrol pada penderita insomnia tidak menunjukkan perubahan REM yang signifikan [5,10]. Beberapa penelitian mengenai DSIP terfosforilasi pada tikus menunjukkan peningkatan tidur paradoksal/REM, sementara penelitian lain mengenai DSIP natif pada kucing justru menunjukkan penurunannya [14–16]. Perbedaan dalam molekul, spesies, dan rute pemberian membuat sulit untuk memprediksi efek REM pada manusia.

Seberapa cepat DSIP berpengaruh terhadap tidur?

Belum ada waktu awal kerja yang ditetapkan secara klinis. Penelitian awal pada manusia menggambarkan efek yang tertunda, terkadang didahului oleh periode stimulasi ringan, tetapi pengamatan ini berasal dari penelitian berskala sangat kecil dengan pemberian secara intravena [4–6]. Hasil tersebut tidak dapat secara andal diterapkan pada produk komersial, rute pemberian lain, atau kekuatan ampul yang dijual bebas.

Apakah DSIP merupakan pengobatan yang terbukti efektif untuk insomnia kronis?

Tidak. Beberapa penelitian berskala kecil menunjukkan perubahan positif pada parameter tidur, namun penelitian terkontrol ganda buta lainnya menunjukkan signifikansi klinis yang rendah atau tidak adanya perbaikan kualitas tidur secara subjektif [10,11]. Belum ada penelitian berskala besar dan terkini yang mengonfirmasi adanya perbaikan berkelanjutan pada tingkat keparahan insomnia atau fungsi sehari-hari.

Apakah DSIP dapat menggantikan tidur setelah mengalami kekurangan tidur?

Tidak ada bukti bahwa DSIP dapat menggantikan waktu tidur yang hilang. Dalam percobaan pada kucing setelah mengalami deprivasi tidur, diamati adanya redistribusi ke arah tidur gelombang lambat yang lebih dalam tanpa peningkatan total waktu tidur maupun pemulihan tidur REM yang hilang [17]. Sebuah penelitian kecil mengenai kurang tidur pada manusia bersifat observasional dan tidak menguji pengobatan dengan DSIP [18]. DSIP tidak boleh dipromosikan sebagai perlindungan terhadap dampak kurang tidur terhadap kesehatan atau keselamatan.

Apakah DSIP lebih baik daripada melatonin?

Belum ada penelitian langsung pada manusia yang menunjukkan keunggulan DSIP dibandingkan melatonin. Melatonin bekerja melalui reseptor yang telah diidentifikasi dan didukung oleh basis penelitian acak yang jauh lebih luas, meskipun manfaat rata-ratanya umumnya kecil dan bergantung pada indikasi serta waktu pemberiannya [20]. Mekanisme kerja dan kegunaan klinis DSIP masih belum pasti.

Apa arti „DSIP 5 mg”?

Biasanya, hal ini berarti bahwa penjual menyatakan adanya 5 miligram bahan dalam botol. Hal ini tidak berarti bahwa 5 mg merupakan dosis yang telah diuji secara klinis, bahwa kandungan produk telah diverifikasi secara independen, atau bahwa badan pengatur telah menyetujuinya untuk digunakan sebagai obat tidur. Basis data zat FDA mengakui emideltide/DSIP sebagai identitas kimia, tetapi menekankan bahwa pemberian pengenal zat tidak berarti adanya penilaian regulasi atau persetujuan [23].

Apakah DSIP telah disetujui oleh FDA atau EMA untuk pengobatan insomnia?

Tidak. DSIP, atau emideltide, bukanlah pengobatan insomnia yang telah disetujui oleh FDA maupun EMA. Kehadiran suatu zat dalam basis data regulasi tidak berarti zat tersebut telah mendapat izin edar. Karena status regulasi dapat berubah, informasi terkini harus dicek di basis data obat resmi FDA dan EMA, bukan di deskripsi penjual.

Apa yang harus dilakukan jika masalah tidur terus berlanjut?

Insomnia yang berkepanjangan harus dievaluasi berdasarkan penyebabnya, bukan dianggap sebagai dugaan „kekurangan peptida”. Tenaga kesehatan berlisensi dapat mengevaluasi lamanya waktu tidur, ritme sirkadian, obat-obatan dan zat yang dikonsumsi, kondisi mental dan fisik, apnea tidur, sindrom kaki gelisah, serta penyebab lain yang mungkin ada, kemudian membahas metode pengobatan yang didasarkan pada bukti ilmiah. Penilaian segera sangat penting terutama jika kurang tidur disertai dengan kantuk yang berbahaya di siang hari, gangguan pernapasan, mania, pikiran untuk bunuh diri, atau gejala akut lainnya.

Penafian

Isi artikel ini semata-mata bersifat edukatif dan ilmiah-informatif, serta tidak boleh ditafsirkan sebagai saran medis, diagnosis, anjuran pengobatan, informasi mengenai dosis, maupun rekomendasi penggunaan DSIP. Artikel ini tidak boleh digunakan untuk mengobati gangguan tidur secara mandiri maupun untuk mengambil keputusan terkait pembelian, persiapan, rekonstitusi, atau pemberian peptida yang belum disetujui secara mandiri. Delta sleep-inducing peptide (DSIP/emideltide) adalah peptida eksperimental dan belum disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) maupun Badan Obat-obatan Eropa (EMA) untuk pengobatan insomnia, kurang tidur, peningkatan kualitas tidur, maupun indikasi lain yang berkaitan dengan tidur yang dibahas dalam artikel ini. Data yang tersedia dari penelitian pada manusia terbatas, sebagian besar berasal dari beberapa dekade yang lalu dan tidak konsisten, sedangkan sebagian besar literatur tambahan mencakup penelitian pada hewan, eksperimen ex vivo, atau pengamatan mekanistik.

Referensi

1. Schoenenberger, G. A., & Monnier, M. (1977). Karakterisasi peptida yang memicu munculnya delta-elektroensefalogram (delta-tidur). Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional Amerika Serikat, 74(3), 1282–1286. https://doi.org/10.1073/pnas.74.3.1282
2. Graf, M. V., & Kastin, A. J. (1986). Peptida pemicu tidur delta (DSIP): Pembaruan. Peptida, 7(6), 1165–1187. https://doi.org/10.1016/0196-9781(86)90148-8
3. Kovalzon, V. M., & Strekalova, T. V. (2006). Delta sleep-inducing peptide (DSIP): Sebuah teka-teki yang masih belum terpecahkan. Jurnal Neurokimia, 97(2), 303–309. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x
4. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., & Schoenenberger, G. A. (1981). Efek akut dan tertunda DSIP (delta sleep-inducing peptide) terhadap perilaku tidur manusia. Jurnal Internasional Farmakologi Klinis, Terapi, dan Toksikologi, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
5. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1981). Pengaruh DSIP sintetis (delta-sleep-inducing-peptide) terhadap gangguan tidur pada manusia. Experientia, 37(9), 913–917. https://doi.org/10.1007/BF01971753
6. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1983). Efek DSIP pada manusia: Sifat-sifat psikofisiologis multifungsi selain induksi tidur alami. Neuropsikobiologi, 9(4), 197–206. https://doi.org/10.1159/000117964
7. Kaeser, H. E. (1984). Uji klinis dengan DSIP. European Neurology, 23(5), 386–388. https://doi.org/10.1159/000115717
8. Schneider-Helmert, D. (1986). Efektivitas peptida penginduksi tidur delta dalam menormalkan pola tidur pada penderita insomnia kronis berusia paruh baya dan lanjut usia. European Neurology, 25(6), 448–453. https://doi.org/10.1159/000116050
9. Schneider-Helmert, D. (1987). Pengaruh peptida pemicu tidur delta terhadap pola tidur-bangun selama 24 jam pada penderita insomnia kronis berat. European Neurology, 27(2), 120–129. https://doi.org/10.1159/000116143
10. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., & Monti, D. (1987). Studi mengenai kemanjuran peptida penginduksi tidur delta dalam pengobatan insomnia. Jurnal Internasional Penelitian Farmakologi Klinis, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
11. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J., & Van Boxtel, C. (1992). Pengaruh peptida pemicu tidur delta terhadap kualitas tidur pasien insomnia kronis: Sebuah studi double-blind. Neuropsychobiology, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
12. Susić, V., Masirević, G., & Totić, S. (1987). Pengaruh peptida pemicu tidur delta terhadap pola terjaga dan tidur pada kucing. Brain Research, 414(2), 262–270. https://doi.org/10.1016/0006-8993(87)90006-0
13. Susić, V. (1987). Pengaruh pemberian peptida penginduksi tidur delta secara subkutan terhadap siklus tidur-bangun pada kucing. Physiology & Behavior, 40(5), 569–572. https://doi.org/10.1016/0031-9384(87)90098-9
14. Sommerfelt, L. (1985). Penurunan waktu tidur pada kucing setelah injeksi intraperitoneal peptida penginduksi tidur delta. Neuroscience Letters, 58(1), 73-77. https://doi.org/10.1016/0304-3940(85)90331-3
15. Nakagaki, K., Ebihara, S., Usui, S., Honda, Y., & Takahashi, Y. (1988). Efek pemicu tidur dari peptida pemicu tidur delta (DSIP) setelah injeksi intraserebroventrikular analog terfosforilasinya pada tikus. Neuroscience Letters, 91(2), 160–164. https://doi.org/10.1016/0304-3940(88)90761-6
16. Kimura, M., & Inoué, S. (1989). Analog terfosforilasi dari DSIP meningkatkan tidur gelombang lambat dan tidur paradoks pada tikus yang tidak diikat. Psychopharmacology, 97(1), 35–39. https://doi.org/10.1007/BF00443409
17. Susić, V., & Masirević, G. (1985). Pengaruh peptida pemicu tidur delta terhadap siklus tidur kucing yang tidak mengalami tidur paradoks. Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie, 93(4), 271–277. https://doi.org/10.3109/13813458509079606
18. Seifritz, E., Müller, M. J., Schönenberger, G. A., Trachsel, L., Hemmeter, U., Hatzinger, M., Ernst, A., Moore, P., & Holsboer-Trachsler, E. (1995). Kadar DSIP dalam plasma manusia menurun pada awal tidur pada waktu sirkadian yang berbeda-beda. Peptida, 16(8), 1475–1481. https://doi.org/10.1016/0196-9781(95)02027-6
19. Pomfrett, C. J. D., Dolling, S., Anders, N. R. K., Glover, D. G., Bryan, A., & Pollard, B. J. (2009). Peptida pemicu tidur delta mengubah indeks bispektral, spektrum daya elektroensefalografi, dan variabilitas detak jantung selama anestesi isofluran. Jurnal Anestesiologi Eropa, 26(2), 128–134. https://doi.org/10.1097/EJA.0b013e32831c8644
20. Ferracioli-Oda, E., Qawasmi, A., & Bloch, M. H. (2013). Meta-analisis: Melatonin untuk pengobatan gangguan tidur primer. PLOS ONE, 8(5), e63773. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063773
21. Mu, X., Qu, L., Yin, L., Wang, L., Liu, X., & Liu, D. (2024). Peptida yang disekresikan oleh Pichia pastoris yang menembus sawar darah-otak dan kemanjuran peptida fusi DSIP pada model tikus insomnia PCPA. Frontiers in Pharmacology, 15, 1439536. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1439536
22. Grigor’ev, V. V., Ivanova, T. A., Kustova, E. A., Petrova, L. N., Serkova, T. P., & Bachurin, S. O. (2006). Pengaruh peptida penginduksi tidur delta terhadap glutamat presinaptik dan pascasinaptik serta reseptor GABA pascasinaptik pada neuron korteks, hipokampus, dan serebelum tikus. Buletin Biologi Eksperimental dan Kedokteran, 142(2), 186–188. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0323-9
23. Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (U.S. Food and Drug Administration). (tanpa tahun). Emideltide: UNII YN28Z5YZ73. Sistem Pendaftaran Zat Global. https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/yn28z5yz73