DSIP ir miegas: įrodymai apie nemigą, miego kokybę ir miego trūkumą

Delta miego indukcinis peptidas (DSIP) parodė tam tikrą poveikį miegui nedidelio masto, daugiausia senesniuose tyrimuose su žmonėmis, tačiau turimi duomenys nepatvirtina jo veiksmingumo ar patvirtinto naudojimo gydant nemigą, prastą miego kokybę ar miego trūkumo pasekmes.

DSIP internete dažnai apibūdinamas kaip „miego peptidas”, tačiau pats pavadinimas rodo tam tikrą tikrumo lygį, kurio mokslinė literatūra nepatvirtina. Keliuose tyrimuose, atliktuose daugiausia nuo XX a. 70-ųjų pabaigos iki 90-ųjų pradžios, buvo stebimi pokyčiai, susiję su užmigimo trukme, miego efektyvumu, naktiniais pabudimais arba giliu NREM miego etapu. Kita vertus, kiti kontroliuojami tyrimai parodė nedidelį poveikį, kuris buvo statistiškai nepatikimas arba turėjo ribotą klinikinę reikšmę. Tyrimų su gyvūnais rezultatai taip pat buvo prieštaringi: priklausomai nuo rūšies, vartojimo būdo, vartojimo laiko ir tiriamos DSIP molekulės formos, ji padidindavo gilų lėtųjų bangų miegą, sukeldavo minimalius pokyčius arba netgi ribodavo miegą.

Todėl šiuos duomenis reikėtų vertinti atsargiai. DSIP yra eksperimentinis nonapeptidas, kurio fiziologinė funkcija ir veikimo mechanizmas nėra iki galo išaiškinti, o ne pripažintas miego vaistas. Jo neturėtų būti laikoma melatonino, patvirtintų vaistų nuo nemigos ar kognityvinės elgesio terapijos nuo nemigos (CBT-I) pakaitalu. Tokie užrašai kaip „DSIP 5 mg” nurodo tik deklaruojamą medžiagos kiekį ampulėje; jie nereiškia kliniškai patvirtintos dozės žmogui ir nepatvirtina, kad šis produktas buvo ištirtas nemigos gydymui.

Kas yra delta miegą skatinantis peptidas?

„Delta“ miegą skatinantis peptidas – tai iš devynių aminorūgščių sudarytas peptidas, taip pat žinomas tarptautiniu pavadinimu „emideltide“, kurio sekvencija yra Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. Jis buvo identifikuotas eksperimentų metu, kai iš miegančių triušių smegenų kraujagyslių paimtas veninis kraujas, atrodė, skatino su miegu susijusios elektroencefalografinės veiklos atsiradimą kituose triušiuose. Pagrindiniuose tyrimuose su gyvūnais sintetinis DSIP, tiesiogiai įšvirkštas į smegenis, sustiprino EEG požymius, susijusius su verpstine ir delta veikla, o tai paskatino hipotezę, kad DSIP gali veikti kaip endogeninė medžiaga, skatinanti miegą [1].

Tačiau šis ankstyvasis stebėjimas nepatvirtino DSIP fiziologinio vaidmens žmonėse. Vėlesnėse apžvalgose buvo pabrėžta, kad mokslininkams nepavyko identifikuoti unikalaus DSIP koduojančio geno, tipinio peptidinio prekursoriaus ar specifinio DSIP receptoriaus. Matavimai, apibūdinami kaip „DSIP panaši imunoreaktyvumas”, gali aptikti DSIP, esantį didesnių molekulių sudėtyje, arba jam chemiškai panašią medžiagą, o ne laisvai cirkuliuojantį, nepakeistą DSIP. Todėl jo natūralios koncentracijos, išsiskyrimo modelis, metabolizmas ir fiziologinė funkcija lieka neaiškūs [2,3]. DSIP apibūdinimas kaip miegą sukeliančio peptido atspindi jo atradimo aplinkybes, tačiau tai nereiškia, kad šiuolaikiniai klinikiniai tyrimai patvirtino, jog tai yra natūralus žmogaus miego hormonas.

Pats miegas apima keletą skirtingų fiziologinių būsenų. Polisomnografija derina EEG įrašą su akių judesių ir raumenų įtampos registravimu, siekiant atskirti NREM miegą nuo REM miego. Šiuolaikinė klasifikacija NREM miegą skirsto į N1, N2 ir N3 fazes, iš kurių N3 atitinka lėtųjų bangų, t. y. gilų, miegą. Senesniuose DSIP tyrimuose buvo vartojami tokie terminai kaip 1, 2, 3 ir 4 fazės, „gilus lėtųjų bangų miegas” arba „paradoksalus miegas”; paradoksalus miegas iš esmės atitinka REM fazę, o anksčiau vartotos 3 ir 4 fazės dabar sujungtos į N3. Terminologiniai skirtumai yra svarbūs, nes padidėjęs delta bangų aktyvumas EEG nebūtinai reiškia ilgesnę bendrą miego trukmę, greitesnį užmigimą ar geresnį funkcionavimą kitą dieną.

Ar DSIP padeda užmigti ir miegoti?

DSIP gali turėti įtakos kai kuriems miego parametrams eksperimentinėmis sąlygomis, tačiau tyrimų su žmonėmis duomenys yra pernelyg riboti, pasenę ir nenuoseklūs, kad būtų galima teigti, jog šis peptidas patikimai gerina miegą.

Kai kurie iš palankiausių rezultatų buvo gauti iš nedidelių Schneiderio-Helmert ir bendradarbių tyrimų. Viename dvigubai akluose kryžminiuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo vos šeši sveiki savanoriai, lėtas DSIP įvedimas į veną ryte buvo susijęs su didesniu miego poreikiu ir ilgesniu miegu per dienos miego galimybę; vėlesnis naktinis įrašas parodė trumpesnį užmigimo laiką, mažiau 1 fazės miego ir didesnį miego efektyvumą [4]. Kito eksperimento, kuriame dalyvavo šeši vidutinio amžiaus asmenys, kenčiantys nuo lėtinės nemigos, metu DSIP buvo susijęs su ilgesniu, mažiau pertraukiamu miegu ir nežymiu REM fazės padidėjimu, tačiau labiausiai pastebimas miegą skatinantis poveikis pasireiškė tik antrą valandą [5]. Šios stebėtos tendencijos rodo galimą uždelstą reguliuojamąjį poveikį, o ne greitą ir nuspėjamą raminamąjį poveikį, būdingą klasikiniams miego vaistams.

Keletas vėlesnių tos pačios arba susijusios tyrėjų grupės publikacijų aprašė būklės pagerėjimą po pakartotinio DSIP įvedimo į veną nedidelėse grupėse žmonių, kenčiančių nuo lėtinės nemigos [6–9]. Tačiau šių publikacijų nereikėtų vertinti kaip didelių, nepriklausomų pakartotinių tyrimų serijos. Jos buvo atliktos ribotoje mokslinių tyrimų tinkle, apėmė nedideles imtis, o kai kurios apibendrino vienas kitą dubliuojančius eksperimentus arba stebėjimus be kontrolinės grupės. Viename atvirame tyrime dalyvavo septyni pacientai, iš kurių šešiems buvo aprašyta ilgalaikė būklės pagerėjimas, tačiau be akluoto placebo grupės nebuvo įmanoma atskirti DSIP poveikio nuo dalyvių lūkesčių, regresijos prie vidurkio, miego grafiko pokyčių ar natūraliai kintančios nemigos eigos [7].

Nepriklausomi kontroliuojami tyrimai davė žymiai mažiau įtikinamus rezultatus. Atlikdami dvigubai aklu kryžminį tyrimą, Monti ir bendradarbiai pastebėjo, kad sumažėjo pabudimų skaičius, laikas iki NREM miego pradžios, bendro budėjimo laiko ir budėjimo laiko po užmigimo, tačiau šie skirtumai nebuvo statistiškai reikšmingi, palyginti su pradinėmis vertėmis ar placebu. Bendras miego laikas ir NREM miego laikas pailgėjo daugiausia dėl 2 fazės pailgėjimo, o ne dėl gilaus lėtųjų bangų miego, tuo tarpu 3 ir 4 fazės bei REM miego trukmė iš esmės nepakito. Autoriai padarė išvadą, kad stebėti pokyčiai turėjo nedidelę klinikinę reikšmę [10]. Vėlesniame dvigubai aklu lygiagrečiame tyrime, kuriame dalyvavo 16 asmenų, sergančių lėtine nemiga, DSIP, atrodytų, pagerino miego efektyvumą ir sutrumpino užmigimo laiką, tačiau poveikis buvo silpnas ir iš dalies atsirado dėl atsitiktinio pokyčio placebą gavusioje grupėje. Dalyviai nepranešė apie subjektyvios miego kokybės pagerėjimą, o autoriai padarė išvadą, kad reikšminga terapinė nauda yra mažai tikėtina [11].

Apibendrinant, šie rezultatai yra įdomus signalas istoriniu ir mechanistiniu požiūriu, tačiau jie nepateikia patikimų įrodymų apie veiksmingą gydymą. Nebuvo atliktas didelio masto, šiuolaikinis, daugiacentrinis atsitiktinių imčių tyrimas, kuris parodytų reikšmingą nemigos sunkumo, dienos veiklos, pasikartojimų dažnio ar ilgalaikės gyvenimo kokybės pagerėjimą.

Ar DSIP sukelia mieguistumą ar padeda užmigti?

Nėra įrodyta, kad DSIP sukelia staigų mieguistumą, o nedideli tyrimai su žmonėmis rodo, kad galimas poveikis miegui gali būti uždelstas, nereguliarus ir skirtis nuo tipinių raminamųjų vaistų poveikio.

Atlikus kryžminį tyrimą, kuriame dalyvavo šeši savanoriai, tyrėjai aprašė padidėjusį miego poreikį, tačiau nepastebėjo tipiškų raminamojo poveikio požymių [4]. Tyrime, kuriame dalyvavo šeši asmenys, kenčiantys nuo nemigos, per pirmąją valandą po vaisto vartojimo buvo pastebėtas netgi lengvas sužadinimas, o palankesni pokyčiai pasireiškė daugiausia antrojoje valandoje [5]. Vėlesnė tos pačios tyrėjų grupės apžvalga leido manyti, kad poveikis prasideda po maždaug valandos ir išlieka ilgiau nei paties vaisto vartojimo laikotarpis, tačiau ši interpretacija buvo pagrįsta keliais labai mažais, tarpusavyje susijusiais tyrimais, o ne išsamiu farmakodinaminiu tyrimu [6].

Užmigimo laikas yra tik vienas iš miego elementų. Žmogus gali užmigti greičiau, tačiau vėliau naktį praleisti daugiau laiko būdamas pabudęs, negaudamas papildomo gilaus miego ir nesijausdamas geriau kitą dieną. Kita vertus, tam tikra intervencija gali keisti EEG aktyvumą arba atskirų miego fazių proporcijas nesukeldama juntamo mieguistumo. Turimi DSIP tyrimai neparodė nuoseklaus ryšio tarp objektyvių polisomnografijos rezultatų ir subjektyvaus poilsio jausmo, budrumo dienos metu ar funkcionavimo pagerėjimo. Dėl to teiginiai, kad DSIP tiesiog „užmigdo”, peržengia tai, kas iš tikrųjų buvo įrodyta tyrimuose.

Taip pat nėra jokio įrodymais pagrįsto būdo, kaip produkto etiketėje nurodytą informaciją, pavyzdžiui, „DSIP (delta sleep-inducing peptide) – 5 mg”, perskaičiuoti į numatomą užmigimo laiką. Ankstesniuose tyrimuose su žmonėmis paprastai buvo taikomas kontroliuojamas į veną švirkštimas, o ekspozicija buvo nustatoma atsižvelgiant į kūno svorį arba moliniais vienetais, o ne remiantis ampulės komercine koncentracija. Grynumas, molekulės tapatybė, sudėtis, vartojimo būdas ir farmakokinetika gali turėti įtakos ekspozicijai. Ant ampulės nurodytas kiekis nėra klinikinio gydymo protokolas, o turimi tyrimai nepatvirtina, kad DSIP būtų galima vartoti savarankiškai miego kokybei gerinti.

DSIP ir miego architektūra

Kai kuriuose eksperimentuose DSIP padidino aktyvumą, būdingą gilaus lėtojo miego fazei, tačiau nebuvo įrodyta, kad jis nuosekliai gerina visą žmonių miego struktūrą.

Miego struktūra apibūdina NREM ir REM fazių eigą bei proporcijas per naktį, įskaitant ciklinius perėjimus tarp lengvesnio N1/N2 miego, gilaus N3 miego ir REM fazės. Klinikinę naudą teikianti intervencija pirmiausia turėtų išspręsti konkrečią problemą, pavyzdžiui, ilgą užmigimo laiką ar pernelyg ilgą budėjimą po užmigimo, nesukeliant žalingų padarinių kitą dieną ir netrikdant regeneracinių miego fazių. Taigi didesnis delta bangų aktyvumas savaime nereiškia geresnio miego.

Tyrimai su žmonėmis neparodo nuoseklaus atskirų fazių pokyčių modelio. Ankstesnis eksperimentas, kuriame dalyvavo šeši pacientai, kenčiantys nuo nemigos, parodė mažiau miego pertraukų ir nežymų REM fazės padidėjimą, tačiau imtis buvo labai maža [5]. Monti ir bendradarbiai užfiksavo NREM miego padidėjimą, daugiausia dėl 2 fazės pailgėjimo, o 3 ir 4 lėtųjų bangų bei REM fazės išliko praktiškai nepakitusios [10]. Dvigubai aklu tyrimu, kuriame dalyvavo 16 asmenų, buvo nustatyti tik nežymūs objektyvūs pokyčiai, kuriems neatitiko atitinkamas subjektyvios miego kokybės pagerėjimas [11]. Dėl šių rezultatų nenuoseklumo neįmanoma patikimai teigti, kad natūralus DSIP žmonėms pailgina N3 fazę, REM miegą ar sukuria konkretų, teigiamą regeneracinio miego profilį.

Tyrimai su gyvūnais taip pat rodo, kodėl paprastos išvados yra nepagrįstos. Viename tyrime, kuriame dalyvavo dešimt kačių, DSIP įvedimas į smegenis padidino bendrą ir gilų lėtųjų bangų miegą bei sutrumpino užmigimo laiką [12]. Poodinis DSIP įvedimas aštuoniems katėms padidino gilų lėtojo bangų miegą ir delta aktyvumą EEG, tačiau reikšmingai nepaveikė bendro budrumo laiko, bendro lėtojo bangų miego laiko, užmigimo laiko ar REM fazės trukmės [13]. Tuo tarpu kitame tyrime intraperitoninis DSIP įvedimas sumažino miego trukmę, ypač lengvą lėtųjų bangų miegą ir REM miegą, tuo pačiu pailgindamas laiką iki REM fazės pradžios [14]. Šie rezultatai gauti skirtingomis eksperimentinėmis sąlygomis ir rodo biologinį kintamumą, o ne patvirtintą poveikį žmonių miegui.

Tyrimai, susiję su fosforilintu DSIP, dar labiau sudėtingina padėtį. Fosforiluotas analogas padidino lėtojo bangų miego ir paradoksalaus/REM miego trukmę žiurkėms, o kitas tyrimas su žiurkėmis parodė abiejų miego tipų padidėjimą ilgalaikės infuzijos į smegenis metu [15,16]. Tačiau fosfo-DSIP yra chemiškai kitokia molekulė nei natūralus DSIP. Šio analogo tyrimų rezultatų negalima laikyti įrodymu, kad įprastas DSIP žmonėms sukelia tokį patį poveikį, tuo pačiu metu ir tokiu pačiu intensyvumu.

Įrodymų lentelė: ką iš tikrųjų rodo DSIP miego tyrimai

DSIP nuo nemigos: ką parodė klinikiniai tyrimai?

Klinikiniai tyrimai, skirti DSIP poveikiui nemigos atveju, buvo nedideli ir davė prieštaringus rezultatus, o geriau kontroliuojami tyrimai neparodė aiškios ar kliniškai reikšmingos naudos.

Lėtinis nemiga – tai ne tik viena blogai pramiegota naktis. Jai būdingi nuolatiniai sunkumai užmigti, išlaikyti miegą arba pasiekti atgaivinantį miegą, o tai turi pasekmių dienos metu. Šiuolaikiniai klinikiniai tyrimai paprastai remiasi aiškiai apibrėžtais diagnostiniais kriterijais, tinkamu atsitiktiniu dalyvių paskirstymu, iš anksto nustatytais galutiniais rodikliais, patvirtintais nemigos klausimyniais, polisomnografija arba aktigrafija, kai tai yra pagrįsta, sistemingą nepageidaujamų reiškinių stebėjimą ir pakankamai dideles imtis, leidžiančias atskirti tikrą gydymo poveikį nuo natūralaus miego svyravimo nuo nakties iki nakties. Dauguma DSIP tyrimų buvo atlikti dar prieš tai, kai daugelis šių standartų tapo įprasta praktika.

Palankesni tyrimai apėmė ūmius eksperimentus, kuriuose dalyvavo šeši pacientai, nedideles serijas su pakartotiniu vaisto skyrimu, placebu kontroliuojamą tyrimą su 14 dalyvių bei tyrimą su 18 dalyvių, kuriame buvo aprašyta kai kurių miego parametrų normalizavimas po trumpo ciklo [5–9]. Šie straipsniai yra svarbūs, nes tai yra tikri tyrimai su žmonėmis, o ne vien tik ekstrapoliacija iš eksperimentų su gyvūnais. Vis dėlto jie vis dar neleidžia nustatyti, ar DSIP sukelia pakartotinį klinikinės reikšmės pagerėjimą. Mažos imtys didina atsitiktinių rezultatų riziką, selektyvus duomenų pateikimas tampa dar problemiškesnis, kai analizuojamos daug miego fazių ir laiko intervalų, o trumpas stebėjimo laikotarpis apsunkina efekto trukmės ir nepageidaujamų reiškinių įvertinimą.

Ypač svarbūs yra neigiami ar dviprasmiškais rezultatais pasižymintys kontroliuojami tyrimai. Monti ir bendradarbiai neįrodė reikšmingo, atsižvelgiant į placebą, pagrindinių miego tęstinumo rodiklių pagerėjimo, taip pat lėtojo miego ar REM miego trukmės padidėjimo [10]. Bes ir bendradarbiai taip pat neįrodė subjektyvios miego kokybės pagerėjimo ir padarė išvadą, kad reikšminga terapinė nauda yra mažai tikėtina [11]. Nors abu tyrimai pagal šiuolaikinius standartus buvo nedideli, kartu jie silpnina teiginį, kad klinikiniai tyrimai nuosekliai patvirtina DSIP veiksmingumą gydant nemigą.

Taip pat nėra išsamios 2-osios ar 3-iosios fazės tyrimų programos, kurioje būtų nustatyta dozės ir atsako priklausomybė, optimalus preparato sudėtis, sąveikos rizika, nutraukimo pasekmės ar lyginamasis veiksmingumas. Istorinių publikacijų apibūdinimas kaip „DSIP klinikinių tyrimų” plačiąja prasme yra teisingas, tačiau neturėtų sukelti įspūdžio, kad jie atitinka šiuolaikiniams nemigos vaistų kūrimo procesams būdingą mastą ar reguliavimo griežtumą. Nė vieni paskelbti duomenys nepatvirtina, kad DSIP galėtų pakeisti CBT-I ar patvirtintą vaistą, parinktą atsižvelgiant į konkretaus paciento diagnozę ir rizikos profilį.

DSIP ir miego kokybė

DSIP neparodė nuoseklaus miego kokybės pagerėjimo, ypač tais atvejais, kai kokybę vertino pats asmuo, o ne vien tik remiantis EEG ar kitais laboratoriniais matavimais.

Objektyvūs ir subjektyvūs miego parametrai yra tarpusavyje susiję, tačiau nėra tapatūs. Polisomnografija leidžia matuoti užmigimo laiką, bendrą miego trukmę, budrumo laiką po užmigimo, miego efektyvumą, fazių pasiskirstymą, pabudimus ir EEG aktyvumą. Tuo tarpu subjektyvūs rezultatai leidžia įvertinti, ar miegas buvo jaučiamas kaip atgaivinantis, ar pabudimai buvo varginantys ir ar pagerėjo energijos lygis, koncentracija, nuotaika ar funkcionavimas dienos metu. Gydymas gali pakeisti laboratorinius rodiklius, tačiau tuo pačiu nesuteikti pacientui juntamos naudos.

Tokie neatitikimai pastebimi DSIP tematikos literatūroje. Kai kuriuose ankstesniuose tyrimuose buvo aprašytas objektyviai ilgesnis arba mažiau pertraukiamas miegas [4,5], tačiau kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo 16 asmenų, neparodė subjektyvios miego kokybės pagerėjimo, nepaisant iš pažiūros teigiamų pokyčių miego efektyvumo ir užmigimo trukmės atžvilgiu [11]. Literatūroje taip pat trūksta šiuolaikinių, patvirtintų galutinių rodiklių, tokių kaip „Insomnia Severity Index“ pokytis, bendras paciento vertinimas dėl būklės pagerėjimo, ilgalaikis funkcionavimo pagerėjimas dienos metu ar kliniškai apibrėžta remisija.

Tvirtinimai, kad DSIP užtikrina „atgaivinantį” ar „geresnės kokybės” miegą, turėtų būti vertinami kaip hipotezės, o ne įrodyti privalumai. Didesnis delta aktyvumas gyvūno EEG nereiškia, kad žmogus pabus labiau pailsėjęs. Be to, nedidelis pokytis, stebėtas per vieną naktį laboratorijoje, neįrodo, kad miegas namų sąlygomis bus geresnis, nes jo kokybei įtakos turi, be kita ko, stresas, šviesa, darbo valandos, psichoaktyviosios medžiagos, kvėpavimo sutrikimai, neramių kojų sindromas, skausmas ir psichinės problemos.

DSIP miego trūkumo tyrimuose

Miego trūkumo tyrimai neparodė, kad DSIP patikimai kompensuotų prarastą miegą, užkirstų kelią funkcionavimo pablogėjimui ar paspartintų žmonių atsigavimą.

Viename eksperimente su katėmis buvo vertinamas DSIP po 72 valandų selektyvaus paradoksalaus/REM miego trūkumo. Šio preparato įvedimas į smegenis iš esmės nepakeitė bendros lėtojo miego trukmės, REM miego trukmės, bendros miego trukmės ar užmigimo trukmės. Tačiau jis sumažino budrumą ir lengvą lėtojo miego stadiją, tuo pačiu padidindamas gilesnės lėtojo miego stadijos dalį [17]. Šis rezultatas labiau atitinka regeneracinio miego fazių perskirstymą nei tikrą prarasto REM miego kompensavimą. Kadangi tyrimas buvo atliktas su gyvūnais ir vaistas buvo tiesiogiai įvedamas į smegenis, jis negali būti laikomas įrodymu, patvirtinančiu veiksmingumą žmonių miego deprivacijos atveju.

Nedideliame stebėjimo tyrime, kuriame dalyvavo septyni sveiki vyrai, buvo matuojama DSIP panašios imunoreaktyvumo koncentracija plazmoje normalaus naktinio miego, dalinio naktinio miego trūkumo ir rytinio regeneracinio miego metu. Matuojamas imunoreaktyvumas mažėjo pereinant iš budrumo į miegą įvairiu paros metu ir nebuvo susijęs su konkrečia miego faze [18]. Tai moksliškai įdomu, nes neatitinka paprastos prielaidos, kad cirkuliuojančio DSIP koncentracija padidėja siekiant sukelti delta miegą. Tačiau tyrime buvo matuojama imunoreaktyvi medžiaga, o ne būtinai nepakitęs biologiškai aktyvus DSIP, be to, tyrime nebuvo skiriamas DSIP ir nevertintas jo poveikis atsigavimui po miego trūkumo.

Nėra patikimų tyrimų su žmonėmis, kurie įrodytų, kad DSIP padeda išvengti kognityvinių, emocinių, medžiagų apykaitos, imuninių ar su saugumu susijusių pasekmių, kylančių dėl nepakankamo miego. Todėl jo neturėtų būti pateikiama kaip pakankamo miego pakaitalo, priemonės, padedančios kovoti su nuovargiu, atsirandančiu dėl pamaininio darbo, ar būdo „atsigriebti” po miego trūkumo. Tokie naudojimo atvejai nėra įrodyti.

Ar DSIP gali sukelti miego pablogėjimą, miego trūkumą ar nemigą?

Teoriškai DSIP tam tikromis aplinkybėmis gali pabloginti miegą, tačiau turimų tyrimų duomenų yra akivaizdžiai per mažai, kad būtų galima įvertinti paradoksalių ar neigiamų reakcijų, susijusių su miegu, dažnumą.

Keletas stebėjimų paneigia prielaidą, kad DSIP visada skatina miegą. Tyrime, kuriame dalyvavo šeši asmenys, kenčiantys nuo nemigos, per pirmąją valandą po preparato įvedimo buvo pastebėtas lengvas sužadinimas, po kurio vėliau pagerėjo miego rodikliai [5]. Katėms intraperitonealiai suleidus DSIP, sumažėjo lengvas lėtųjų bangų miegas ir REM miegas, o laikas iki REM miego pradžios pailgėjo [14]. Anesteziologiniame tyrime, kuriame dalyvavo 24 moterys, DSIP keitė su anestezijos gilumu susijusius EEG rodiklius ir autonominius parametrus, o dalis stebėjimų buvo interpretuojami kaip galimas anestezijos paviršutiniškumas, o ne gilinimas [19]. Šie rezultatai gauti iš labai skirtingų situacijų ir neleidžia numatyti individualios reakcijos, tačiau rodo, kad DSIP neveikia kaip paprastas biologinis miego jungiklis.

Remiantis turima literatūra, neįmanoma nustatyti nemigos, intensyvių sapnų, košmarų, dienos mieguistumo, padidėjusio budrumo ar REM miego pokyčių dažnumo. Tyrimai buvo per maži ir dažniausiai per seni, kad būtų galima sukurti šiuolaikinę duomenų bazę apie nepageidaujamus reiškinius. Papildomas neapibrėžtumo šaltinis yra nepatvirtintų produktų, parduodamų kaip tiriamieji peptidai, kokybė: vien etiketė nepatvirtina produkto tapatybės, grynumo, sterilumo, koncentracijos ar stabilumo laikymo metu.

Ilgalaikė nemiga, padidėjęs mieguistumas dienos metu, garsus knarkimas ar dusulio priepuoliai, neįprasti judesiai miego metu arba miego trūkumas, susijęs su reikšmingais nuotaikos pokyčiais, reikalauja klinikinio įvertinimo. Šie simptomai gali pasireikšti sergant miego apnėja, paros ritmo sutrikimų, neramių kojų sindromo, vaistų poveikio, psichoaktyvių medžiagų vartojimo, depresijos, nerimo, manijos, skausmo ir kitų būklių, kurių negalima diagnozuoti atliekant eksperimentą su peptidu.

DSIP ir melatoninas

Melatoninas pasižymi aiškiu paros ritmu ir yra pagrįstas žymiai didesniu tyrimų su žmonėmis skaičiumi, tuo tarpu DSIP atveju nėra patvirtinta, kad egzistuoja specifinis receptorius, o tyrimų apie nemigą yra tik nedaug ir jie yra prieštaringi.

Melatoninas yra hormonas, kurį daugiausia gamina naktį, kontroliuojant paros ritmo sistemai. Jis veikia per identifikuotus MT1 ir MT2 receptorius ir yra biologinis tamsos signalas, galintis perkelti arba sustiprinti miego laiką. Jos veiksmingumas labai priklauso nuo vartojimo laiko, tiriamųjų grupės, preparato formos ir konkrečios miego problemos; tai nėra universalus raminamasis vaistas. 19 atsitiktinės atrankos placebu kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavo 1683 dalyviai, metaanalizė parodė statistiškai reikšmingą, tačiau vidutiniškai nedidelį užmigimo laiko, bendros miego trukmės ir miego kokybės pagerėjimą [20]. Nors ir šis įrodymų pagrindas turi trūkumų, jis yra žymiai didesnis ir patikimesnis nei literatūra apie DSIP.

Tuo tarpu DSIP atveju nebuvo patvirtintas joks specifinis receptorius ar pripažintas vaidmuo žmogaus paros ritme [2,3]. Tyrimuose su žmonėmis buvo taikomas eksperimentinis į veną švirkščiamas vartojimas, tačiau nebuvo nustatytas nuoseklus miego pagerėjimas ar jo kokybės pagerėjimas [4–11]. Taigi, lyginant abu junginius vien tik pagal jų pavadinimus – „miego hormonas” ir „miegą sukeliančioji peptidė” – neatsižvelgiama į esminį įrodymų lygio skirtumą.

Nereikėtų manyti, kad bet kuris iš šių junginių tinka visų rūšių miego sutrikimams gydyti. Paros ritmo sutrikimai skiriasi nuo psichofiziologinės nemigos, miego apnėjos, vaistų sukeliamos nemigos ar paprasčiausio nepakankamo miegui skirto laiko. Melatonino reguliavimas ir produktų kokybė taip pat skiriasi skirtingose šalyse. Melatonino neveiksmingumas nėra pagrindas vartoti nepatvirtintą DSIP, o literatūroje nėra nustatytas patvirtintas dozių perskaičiavimo koeficientas, derinimo būdas ar abiejų junginių tiesioginio palyginimo strategija. Taip pat nebuvo atliktas klinikinis tyrimas, kuriame DSIP būtų lyginamas su melatoninu ir kuris įrodytų vieno preparato pranašumą prieš kitą.

DSIP, palyginti su kitais miego peptidais ir miego vaistais

DSIP tebėra eksperimentinis peptidas, tuo tarpu pripažintos priemonės, taikomos kovojant su nemiga, paprastai turi konkrečius terapinius tikslus, yra pagrįstos didesnio masto kontroliuojamais tyrimais ir turi geriau aprašytus saugumo profilius.

Terminas „miego peptidas” gali apibūdinti biologiniu požiūriu labai skirtingas molekules. Oreksinas, dar vadinamas hipokretinu, yra endogeninė neuropeptidų sistema, skatinanti budrumą. Patvirtinti oreksino receptorių antagonistai yra mažos molekulės, blokuojančios oreksino signalizaciją; jie nėra nei DSIP, nei peptidų papildai. Kiti eksperimentiniai DSIP analogai taip pat gali elgtis kitaip nei natūralus molekulas. Pavyzdžiui, 2024 m. tyrime su pelėmis buvo tiriamas modifikuotas DSIP junginys, sukurtas siekiant pagerinti jo patekimą į smegenis cheminiu būdu sukeltame nemigos modelyje. Šis jungtinis peptidas nėra natūralaus DSIP atitikmuo, o pelėse stebėti elgesio ar neurotransmiterių pokyčiai nėra įrodymas, kad jis veiksmingas žmonių nemigos atveju [21].

GABA sistemą veikiantys miego vaistai – įskaitant benzodiazepinus ir vadinamuosius „Z“ vaistus – sustiprina signalų perdavimą tam tikruose GABA-A receptorių kompleksuose ir gali palengvinti užmigimą, tačiau, priklausomai nuo konkretaus vaisto ir paciento, sukelia pripažintus pavojus, pavyzdžiui, funkcionavimo sutrikimus kitą dieną, kritimus, toleranciją, priklausomybę ir sudėtingą elgesį miego metu. Ex vivo eksperimente su žiurkių neuronais DSIP sustiprino GABA suaktyvintas sroves ir paveikė NMDA/glutamato signalizaciją [22]. Tačiau šis mechanistinis stebėjimas nereiškia, kad DSIP yra GABA veikiantis miego vaistas, nes tyrimas nebuvo atliktas su žmonėmis ir nepatvirtino terapinio receptoriaus, klinikinės reikšmės koncentracijos ar saugumo atsargos.

CBT-I nėra vaistas, tačiau šiame palyginime ji yra svarbi, nes daro įtaką elgesiui ir kognityviniams procesams, kurie palaiko lėtinę nemigą. Paprastai ji apima dirgiklių kontrolę, struktūruotą miego planavimą, kognityvines technikas ir miegą trukdančio elgesio keitimą. DSIP palyginimas tik su farmakologinėmis medžiagomis gali klaidingai leisti manyti, kad lėtiniam nemigui visada reikalinga biologinė „miegą sukeliančioji” medžiaga.

Šis palyginimas nenurodo vieno visuotinio „nugalėtojo”. Tinkamas gydymas priklauso nuo diagnozės, amžiaus, sveikatos būklės, kitų vaistų, nėštumo, kvėpavimo sutrikimų rizikos, darbo grafiko ir pusiausvyros tarp nakties naudos ir dienos veiklos pablogėjimo. Tačiau tai parodo, kodėl DSIP šiuo metu negalima prilyginti pripažintiems nemigos gydymo metodams.

Miego įrodymų apribojimai

Literatūra apie DSIP ir miegą yra ribota dėl labai mažų tiriamųjų grupių, pasenusių tyrimo metodų, nenuoseklių rezultatų, neaiškumų dėl pačios molekulės matavimo ir šiuolaikinių patvirtinančių tyrimų trūkumo.

Daugumoje tyrimų su žmonėmis dalyvavo tik nuo šešių iki aštuoniolikos dalyvių. Tokios mažos imtys yra jautrios atsitiktiniams pradiniams skirtumams, tariamai dideliems gydymo efektams ir selektyviems rezultatams, kai analizuojama daug EEG kintamųjų ir miego fazių. Keletas teigiamų publikacijų taip pat buvo parengtos susijusių tyrėjų ir galėjo atspindėti susijusius arba iš dalies sutampančius projektus, o ne visiškai nepriklausomus pakartojimus. Kai kurie tyrimai buvo atviri arba neturėjo tinkamos placebų grupės, todėl dalyvių lūkesčiai ir natūralus nemigos kintamumas yra ypač svarbūs trukdantys veiksniai.

Istoriniuose tyrimuose naudoti vartojimo būdai ir preparatų formos taip pat riboja jų pritaikomumą realiomis sąlygomis. Eksperimentuose su žmonėmis DSIP paprastai buvo lėtai švirkščiamas į veną, tyrinėtojams prižiūrint. Šie tyrimai nepatvirtina vartojimo per burną, po oda, per nosį ar kitų šiuolaikinių komercinių preparatų naudojimo ir neįrodo, kad ant ampulės etiketės nurodyta dozė yra saugi ar veiksminga. Farmakokinetinių duomenų nepakanka, kad būtų galima daryti prielaidą apie panašią medžiagos koncentraciją smegenyse, kai vaistas vartojamas skirtingais būdais.

Pats biologinis veikimo mechanizmas taip pat lieka neaiškus. Specifinis DSIP receptorius nebuvo patvirtintas, o imunologiniai tyrimai gali aptikti DSIP panašią medžiagą, o ne nepakitusią peptidą [2,3,18]. Be to, tyrimų su gyvūnais rezultatai skiriasi priklausomai nuo rūšies, vartojimo laiko, vartojimo būdo ir molekulės formos. Todėl natūralus DSIP, fosforiluotas DSIP, sutrumpinti analogai, su KND susiję peptidai ir modifikuoti junginiai, skirti patekti į smegenis, turėtų būti laikomi atskirais eksperimentiniais veiksmais.

Galiausiai turimi duomenys neapima daugelio elementų, kurių tikimasi šiuolaikiniame nemigos gydymo plėtojime: atitinkamai didelių atsitiktinės atrankos tyrimų, perspektyvinių protokolų, pakartojamų dozės–reakcijos ryšių, patvirtintų pacientų pranešamų simptomų sunkumo rodiklių, sistemingo nepageidaujamų reiškinių vertinimo, rezultatų, susijusių su funkcionavimu dienos metu, palyginimų su pripažintais gydymo metodais ir ilgesnio stebėjimo. Įrodymų trūkumas nereiškia, kad DSIP neturi jokio biologinio aktyvumo, tačiau tai yra tvirtas argumentas prieš jo potencialios naudos miegui pateikimą kaip patvirtintus klinikinius efektus.

DUK: DSIP prieš miegą

Ar DSIP yra miego tabletė?

Ne. „Delta sleep-inducing peptide“ yra eksperimentinis nonapeptidas, o ne patvirtintas miego vaistas. Nedidelio masto ankstesniuose tyrimuose buvo tiriamas kontroliuojamas jo įvedimas į veną, tačiau gauti rezultatai buvo prieštaringi. DSIP neturi patvirtinto receptoriaus, nustatyto klinikinio dozavimo standarto nemigos atveju, taip pat nėra šiuolaikinės veiksmingumo ir saugumo tyrimų programos, kuri būtų palyginama su patvirtintu miego vaistu.

Ar DSIP padidina gilaus miego trukmę?

Kai kurie tyrimai su gyvūnais parodė gilaus lėtojo miego arba delta aktyvumo EEG padidėjimą, tačiau šis poveikis buvo nevienodas, priklausomai nuo vartojimo būdo ir eksperimento. Tyrimai su žmonėmis, kenčiančiais nuo nemigos, neparodė patikimo lėtojo miego padidėjimo; viename kontroliuojamame tyrime NREM miego padidėjimas daugiausia buvo susijęs su 2 fazės pailgėjimu, o 3 ir 4 fazės išliko nepakitusios [10]. Taigi neteisinga teigti, kad DSIP patikimai padidina N3 fazę žmonėms.

Ar DSIP padidina REM miego trukmę?

Rezultatai, susiję su natūraliu DSIP, yra nevienareikšmiški. Viename labai nedideliame tyrime su žmonėmis buvo nustatytas nežymus REM miego padidėjimas, o kontroliuojamame tyrime su nemigos pacientais reikšmingų REM pokyčių nepastebėta [5,10]. Kai kurie tyrimai su fosforilintu DSIP žiurkėse parodė paradoksalaus/REM miego padidėjimą, o kitas tyrimas su natūraliu DSIP katėse parodė jo sumažėjimą [14–16]. Dėl molekulių, rūšių ir vartojimo būdų skirtumų neįmanoma numatyti REM miego poveikio žmonėms.

Kaip greitai DSIP veikia miegą?

Klinikiniai duomenys apie veikimo pradžią nėra nustatyti. Ankstyvieji tyrimai su žmonėmis aprašė uždelstą poveikį, kurį kartais lydėjo lengvas sužadinimo laikotarpis, tačiau šie stebėjimai pagrįsti labai nedidelio masto tyrimais, kuriuose vaistas buvo švirkščiamas į veną [4–6]. Jų negalima patikimai taikyti komerciniams preparatams, kitoms vartojimo būdams ar mažmeninės prekybos ampulių stiprumams.

Ar DSIP yra įrodyta priemonė nuo lėtinės nemigos?

Ne. Keletas nedidelių tyrimų parodė teigiamus miego parametrų pokyčius, tačiau kiti dvigubai akluoju būdu atlikti tyrimai parodė, kad klinikinė reikšmė yra nedidelė arba subjektyvi miego kokybė nepagerėjo [10,11]. Nebuvo atlikta didelių šiuolaikinių tyrimų, patvirtinančių ilgalaikį nemigos sunkumo ar dienos funkcionavimo pagerėjimą.

Ar DSIP gali pakeisti miegą po miego trūkumo?

Nėra įrodymų, kad DSIP galėtų kompensuoti prarastą miegą. Eksperimente su katėmis po miego trūkumo buvo pastebėtas miego perskirstymas gilesnio lėtojo miego link, tačiau bendra miego trukmė nepadidėjo, o prarastas REM miegas nebuvo atkurtas [17]. Nedidelis tyrimas dėl miego trūkumo žmonėms buvo stebėjimo pobūdžio ir jame nebuvo tiriamas gydymas DSIP [18]. DSIP neturėtų būti pateikiamas kaip apsauga nuo sveikatos ar saugumo pasekmių, susijusių su nepakankamu miego kiekiu.

Ar DSIP yra geresnis už melatoniną?

Nebuvo atliktas tiesioginis tyrimas su žmonėmis, kuris įrodytų DSIP pranašumą prieš melatoniną. Melatoninas veikia per identifikuotus receptorius ir turi žymiai didesnį atsitiktinės atrankos tyrimų skaičių, nors jo vidutinė nauda paprastai yra nedidelė ir priklauso nuo indikacijų bei vartojimo laiko [20]. DSIP veikimo mechanizmas ir klinikinis naudingumas tebėra neaiškūs.

Ką reiškia „DSIP 5 mg”?

Paprastai tai reiškia, kad pardavėjas nurodo, jog buteliuke yra 5 miligramų medžiagos. Tai nereiškia, kad 5 mg yra kliniškai ištirta dozė, kad produkto sudėtis buvo nepriklausomai patikrinta arba kad reguliavimo institucijos patvirtino jo naudojimą miegui gerinti. FDA medžiagų duomenų bazėje emideltidas/DSIP pripažįstamas kaip cheminis identifikatorius, tačiau pažymima, kad medžiagos identifikatoriaus suteikimas nereiškia reguliavimo vertinimo ar patvirtinimo [23].

Ar DSIP yra patvirtintas FDA arba EMA nemigos gydymui?

Ne. DSIP, kitaip tariant, emideltidas, nėra FDA ar EMA patvirtintas vaistas nuo nemigos. Medžiagos buvimas reguliavimo duomenų bazėje nereiškia, kad jai suteiktas leidimas patekti į rinką. Kadangi reguliavimo statusas gali keistis, aktualią informaciją reikia tikrinti oficialiose FDA ir EMA vaistų duomenų bazėse, o ne pardavėjų aprašymuose.

Ką daryti, jei miego sutrikimai tęsiasi?

Ilgalaikis nemiga turėtų būti vertinama atsižvelgiant į jos priežastį, o ne traktuojama kaip tariamas „peptido trūkumas”. Licencijuotas sveikatos priežiūros specialistas gali įvertinti miegui skiriamą laiką, paros ritmą, vartojamus vaistus ir medžiagas, psichinę bei fizinę būklę, miego apnėją, neramių kojų sindromą ir kitas galimas priežastis, o po to aptarti įrodymais pagrįstus gydymo metodus. Skubus įvertinimas ypač svarbus, kai miego trūkumas lydi pavojingą mieguistumą dienos metu, kvėpavimo sustojimus, maniją, savižudybės mintis ar kitus ūmius simptomus.

Atsakomybės apribojimas

Šis tekstas yra skirtas tik švietimo ir mokslinio informavimo tikslams ir neturėtų būti traktuojamas kaip medicininė konsultacija, diagnozė, gydymo rekomendacija, informacija apie dozę ar rekomendacija vartoti DSIP. Šio straipsnio neturėtumėte naudoti savarankiškai gydydami miego sutrikimus ar priimdami sprendimus dėl nepatvirtinto peptido pirkimo, paruošimo, atskiestimo ar savarankiško vartojimo. Delta miego indukuojantis peptidas (DSIP/emideltidas) yra eksperimentinis peptidas, kurio JAV Maisto ir vaistų administracija (FDA) bei Europos vaistų agentūra (EMA) nepatvirtino nemigos gydymui, miego trūkumo, miego kokybės gerinimo ar bet kokios kitos su miegu susijusios indikacijos, aptariamos šiame straipsnyje. Turimi duomenys iš tyrimų su žmonėmis yra riboti, didžioji jų dalis yra kelių dešimtmečių senumo ir prieštaringi, o didelė dalis papildomos literatūros apima tyrimus su gyvūnais, ex vivo eksperimentus arba mechanistinius stebėjimus.

Nuorodos

1. Schoenenberger, G. A., ir Monnier, M. (1977). Delta elektroencefalogramos (miego) indukciją sukeliančio peptido charakteristika. JAV Nacionalinės mokslų akademijos leidinys, 74(3), 1282–1286. https://doi.org/10.1073/pnas.74.3.1282
2. Graf, M. V., ir Kastin, A. J. (1986). Delta miego indukcinis peptidas (DSIP): naujausia informacija. Peptidai, 7(6), 1165–1187. https://doi.org/10.1016/0196-9781(86)90148-8
3. Kovalzon, V. M., ir Strekalova, T. V. (2006). Delta miego indukcinis peptidas (DSIP): vis dar neišspręsta mįslė. „Journal of Neurochemistry“, 97(2), 303–309. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x
4. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., ir Schoenenberger, G. A. (1981). DSIP (delta miego indukcinio peptido) ūminis ir uždelstas poveikis žmogaus miego elgsenai. „International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology“, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
5. Schneider-Helmert, D., ir Schoenenberger, G. A. (1981). Sintetinio DSIP (delta-miego indukcinio peptido) poveikis sutrikusiam žmogaus miegui. „Experientia“, 37(9), 913–917. https://doi.org/10.1007/BF01971753
6. Schneider-Helmert, D., ir Schoenenberger, G. A. (1983). DSIP poveikis žmogui: daugiafunkcinės psichofiziologinės savybės, be natūralaus miego indukcijos. Neuropsichobiologija, 9(4), 197–206. https://doi.org/10.1159/000117964
7. Kaeser, H. E. (1984). Klinikinis tyrimas su DSIP. „European Neurology“, 23(5), 386–388. https://doi.org/10.1159/000115717
8. Schneider-Helmert, D. (1986). Delta miego indukcinio peptido veiksmingumas normalizuojant miegą vidutinio amžiaus ir pagyvenusiems žmonėms, kenčiantiems nuo lėtinės nemigos. „European Neurology“, 25(6), 448–453. https://doi.org/10.1159/000116050
9. Schneider-Helmert, D. (1987). Delta miego indukcinio peptido poveikis 24 valandų miego ir budrumo ciklui sergant sunkia lėtine nemiga. „European Neurology“, 27(2), 120–129. https://doi.org/10.1159/000116143
10. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., ir Monti, D. (1987). Delta miego indukcinio peptido veiksmingumo tyrimas gydant nemigą. „International Journal of Clinical Pharmacology Research“, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
11. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J. ir Van Boxtel, C. (1992). Delta miego indukcinio peptido poveikis lėtiniu nemigumu sergančių pacientų miegui: dvigubai aklas tyrimas. „Neuropsychobiology“, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
12. Susić, V., Masirević, G., ir Totić, S. (1987). Delta miego indukcinio peptido poveikis kačių budrumui ir miego modeliams. „Brain Research“, 414(2), 262–270. https://doi.org/10.1016/0006-8993(87)90006-0
13. Susić, V. (1987). Delta miego indukcinio peptido poodinio įvedimo poveikis kačių miego ir budrumo ciklui. „Physiology & Behavior“, 40(5), 569–572. https://doi.org/10.1016/0031-9384(87)90098-9
14. Sommerfelt, L. (1985). Katėms sutrumpėjęs miegas po intraperitoninės delta miego indukuojančio peptido injekcijos. „Neuroscience Letters“, 58(1), 73-77. https://doi.org/10.1016/0304-3940(85)90331-3
15. Nakagaki, K., Ebihara, S., Usui, S., Honda, Y. ir Takahashi, Y. (1988). Delta miego indukcinio peptido (DSIP) miegą skatinantis poveikis po jo fosforiluoto analogo intraserebroventrikulinės injekcijos žiurkėms. „Neuroscience Letters“, 91(2), 160–164. https://doi.org/10.1016/0304-3940(88)90761-6
16. Kimura, M., ir Inoué, S. (1989). Fosforiluotas DSIP analogas stiprina lėtojo miego ir paradoksaliojo miego fazes laisvai judančiose žiurkėse. „Psychopharmacology“, 97(1), 35–39. https://doi.org/10.1007/BF00443409
17. Susić, V., ir Masirević, G. (1985). Delta miego indukcinio peptido poveikis kačių, netekusių paradoksalaus miego, miego ciklui. „Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie“, 93(4), 271–277. https://doi.org/10.3109/13813458509079606
18. Seifritz, E., Müller, M. J., Schönenberger, G. A., Trachsel, L., Hemmeter, U., Hatzinger, M., Ernst, A., Moore, P., & Holsboer-Trachsler, E. (1995). DSIP koncentracija žmogaus plazmoje mažėja miego pradžioje skirtingais paros laikais. Peptidai, 16(8), 1475–1481. https://doi.org/10.1016/0196-9781(95)02027-6
19. Pomfrett, C. J. D., Dolling, S., Anders, N. R. K., Glover, D. G., Bryan, A., & Pollard, B. J. (2009). Delta miego indukcinis peptidas keičia bispektrinį indeksą, elektroencefalografinį galios spektrą ir širdies ritmo kintamumą izoflurano anestezijos metu. „European Journal of Anaesthesiology“, 26(2), 128–134. https://doi.org/10.1097/EJA.0b013e32831c8644
20. Ferracioli-Oda, E., Qawasmi, A., ir Bloch, M. H. (2013). Metaanalizė: Melatoninas pirminių miego sutrikimų gydymui. PLOS ONE, 8(5), e63773. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063773
21. Mu, X., Qu, L., Yin, L., Wang, L., Liu, X. ir Liu, D. (2024). „Pichia pastoris“ išskiriami peptidai, prasiskverbiantys pro kraujosmegenų barjerą, ir DSIP junginio peptido veiksmingumas PCPA sukelto nemigos pelių modeliuose. „Frontiers in Pharmacology“, 15, 1439536. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1439536
22. Grigor’ev, V. V., Ivanova, T. A., Kustova, E. A., Petrova, L. N., Serkova, T. P., ir Bachurin, S. O. (2006). Delta miego indukcinio peptido poveikis presinapsiniams ir postsinapsiniams glutamato bei postsinapsiniams GABA receptoriams žiurkių žievės, hipokampo ir smegenėlių neuronuose. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine“, 142(2), 186–188. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0323-9
23. JAV Maisto ir vaistų administracija. (n.d.). Emideltide: UNII YN28Z5YZ73. Pasaulinė cheminių medžiagų registravimo sistema. https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/yn28z5yz73