DSIP para o sono: evidências relativas à insónia, à qualidade do sono e à privação do sono

O peptídeo indutor do sono delta (DSIP) demonstrou alguns efeitos relacionados com o sono em estudos de pequena escala, na sua maioria antigos, realizados em seres humanos, no entanto, os dados disponíveis não confirmam a sua eficácia nem a sua utilização aprovada no tratamento da insónia, da diminuição da qualidade do sono ou dos efeitos da privação do sono.

O DSIP é frequentemente descrito na Internet como o „peptídeo do sono”, mas o próprio nome sugere um nível de certeza que a literatura científica não confirma. Em vários estudos realizados principalmente entre o final da década de 70 e o início da década de 90 do século XX, observaram-se alterações no tempo de adormecimento, na eficácia do sono, nos despertares noturnos ou no sono profundo NREM. Outros estudos controlados, por sua vez, revelaram efeitos insignificantes, estatisticamente incertos ou com significado clínico limitado. Os resultados dos estudos em animais também foram inconsistentes: dependendo da espécie, da via de administração, do momento da administração e da forma da molécula de DSIP em estudo, esta aumentava o sono profundo de ondas lentas, provocava alterações mínimas ou até mesmo reduzia o sono.

A interpretação prática destes dados deve, portanto, ser cautelosa. O DSIP é um nonapéptido experimental cuja função fisiológica e mecanismo de ação ainda não estão totalmente esclarecidos, e não um medicamento hipnótico reconhecido. Não deve ser considerado equivalente à melatonina, aos medicamentos aprovados para o tratamento da insónia nem à terapia cognitivo-comportamental para a insónia (TCC-I). Indicações como „DSIP 5 mg” informam apenas sobre a quantidade declarada de substância no frasco; não indicam uma dose clinicamente validada para o ser humano, nem confirmam que o produto em questão tenha sido testado no tratamento da insónia.

O que é o peptídeo indutor do sono delta?

O peptídeo indutor do sono delta é um peptídeo composto por nove aminoácidos, também conhecido pela designação internacional «emideltide», com a sequência Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. Foi identificado durante experiências em que o sangue venoso recolhido dos vasos cerebrais de coelhos adormecidos parecia promover o surgimento de atividade eletroencefalográfica associada ao sono noutros coelhos. Em estudos básicos em animais, o DSIP sintético administrado diretamente no cérebro aumentou as características do EEG associadas à atividade fusiforme e delta, o que contribuiu para o surgimento da hipótese de que o DSIP pode desempenhar a função de uma substância endógena promotora do sono [1].

No entanto, esta observação inicial não confirmou o papel fisiológico do DSIP nos seres humanos. Análises posteriores salientaram que os investigadores não conseguiram identificar um gene único que codificasse o DSIP, um precursor peptídico típico nem um recetor específico do DSIP. As medições designadas como „imunorreatividade semelhante à do DSIP” podem detetar o DSIP como parte de moléculas maiores ou material quimicamente semelhante a ele, e não o DSIP inalterado e em circulação livre. As suas concentrações naturais, padrão de secreção, metabolismo e função fisiológica permanecem, portanto, incertos [2,3]. A definição do DSIP como um péptido indutor do sono reflete as circunstâncias da sua descoberta, mas não significa que os estudos clínicos atuais o tenham confirmado como um hormônio natural do sono humano.

O sono, por si só, abrange vários estados fisiológicos distintos. A polissonografia combina o registo do EEG com o registo dos movimentos oculares e da tensão muscular, para distinguir o sono NREM do sono REM. A classificação atual divide o sono NREM nas fases N1, N2 e N3, sendo que a fase N3 corresponde ao sono de ondas lentas, ou seja, ao sono profundo. Estudos mais antigos do DSIP utilizavam termos como fase 1, fase 2, fases 3 e 4, „sono profundo de ondas lentas” ou „sono paradoxal”; o sono paradoxal corresponde essencialmente à fase REM, enquanto as antigas fases 3 e 4 são atualmente agrupadas como N3. As diferenças terminológicas são importantes, uma vez que o aumento da atividade das ondas delta no EEG não implica necessariamente um tempo total de sono mais prolongado, um adormecimento mais rápido ou um melhor desempenho no dia seguinte.

O DSIP ajuda a adormecer e a dormir?

O DSIP pode influenciar alguns parâmetros do sono em condições experimentais; no entanto, os dados de estudos realizados em seres humanos são demasiado limitados, antigos e inconsistentes para se poder afirmar que o peptídeo melhora o sono de forma fiável.

Alguns dos resultados mais favoráveis provêm de pequenos estudos realizados por Schneider-Helmert e colegas. Num estudo cruzado duplo-cego, que envolveu apenas seis voluntários saudáveis, a administração intravenosa lenta de DSIP pela manhã esteve associada a uma maior pressão do sono e a um sono mais prolongado durante a oportunidade diurna de adormecer; o registo noturno posterior revelou um tempo de adormecimento mais curto, menos sono na fase 1 e maior eficácia do sono [4]. Noutro experimento com seis pessoas de meia-idade com insónia crónica, o DSIP esteve associado a um sono mais prolongado e menos interrompido, bem como a um ligeiro aumento da fase REM, tendo o efeito promotor do sono mais notável surgido apenas na segunda hora [5]. Estas observações sugerem uma possível ação reguladora retardada, em vez do efeito calmante rápido e previsível típico dos medicamentos hipnóticos clássicos.

Várias publicações posteriores do mesmo grupo de investigação, ou de grupos relacionados, descreveram uma melhoria após a administração intravenosa repetida de DSIP em pequenos grupos de pessoas com insónia crónica [6–9]. No entanto, estas publicações não devem ser interpretadas como uma série de grandes réplicas independentes. Provenham de uma rede de investigação limitada, envolveram amostras pequenas e algumas resumiam experiências ou observações sobrepostas sem grupo de controlo. Um estudo aberto envolveu sete doentes, dos quais seis apresentaram uma melhoria prolongada; no entanto, sem um grupo placebo cego, não foi possível distinguir o efeito do DSIP das expectativas dos participantes, da regressão à média, de alterações no horário de sono ou da evolução naturalmente variável da insónia [7].

Estudos controlados independentes apresentaram resultados significativamente menos convincentes. Num estudo cruzado duplamente cego, Monti e colaboradores observaram uma redução numérica no número de despertares, no tempo até ao início do sono NREM, do tempo total de vigília e do tempo de vigília após o adormecimento; no entanto, estas diferenças não foram estatisticamente significativas em comparação com o valor inicial nem com o placebo. O tempo total de sono e o tempo de sono NREM aumentaram principalmente devido ao prolongamento da fase 2, e não do sono profundo de ondas lentas, enquanto as fases 3 e 4 e o sono REM permaneceram essencialmente inalteradas. Os autores consideraram que as alterações observadas tinham um significado clínico reduzido [10]. Num estudo posterior, duplo-cego e paralelo, envolvendo 16 pessoas com insónia crónica, o DSIP pareceu melhorar a eficácia do sono e reduzir o tempo de adormecimento; no entanto, o efeito foi fraco e resultou, em parte, de uma alteração acidental no grupo do placebo. Os participantes não relataram qualquer melhoria na qualidade subjetiva do sono, e os autores consideraram que era pouco provável que houvesse um benefício terapêutico significativo [11].

No seu conjunto, estes resultados constituem um indício interessante do ponto de vista histórico e mecanicista, mas não fornecem provas fiáveis da eficácia do tratamento. Não foi realizado qualquer estudo aleatório, multicêntrico, de grande dimensão e contemporâneo que demonstrasse uma melhoria significativa na gravidade da insónia, no funcionamento diurno, na frequência das recidivas ou na qualidade de vida a longo prazo.

O DSIP provoca sonolência ou ajuda a adormecer?

Não foi demonstrado que o DSIP provoque sonolência imediata, e os poucos estudos realizados em seres humanos sugerem que qualquer efeito relacionado com o sono pode ser retardado, irregular e diferente do efeito dos medicamentos sedativos típicos.

Num estudo cruzado que envolveu seis voluntários, os investigadores descreveram uma maior necessidade de dormir, mas não o quadro típico de efeito sedativo [4]. Num estudo com seis pessoas com insónia, observou-se até mesmo uma ligeira agitação na primeira hora após a administração, enquanto as alterações mais benéficas surgiram principalmente na segunda hora [5]. Uma síntese posterior do mesmo grupo de investigação sugeriu o início da ação após cerca de uma hora e a persistência do efeito para além do próprio período de administração, mas essa interpretação baseava-se em vários estudos muito pequenos e inter-relacionados, e não num estudo farmacodinâmico conclusivo [6].

O tempo que demora a adormecer é apenas um dos aspetos do sono. Uma pessoa pode adormecer mais depressa e, ao mesmo tempo, passar mais tempo acordada na parte posterior da noite, sem conseguir mais sono profundo nem sentir-se melhor no dia seguinte. Por outro lado, uma determinada intervenção pode alterar a atividade do EEG ou as proporções das diferentes fases do sono sem provocar sonolência percetível. Os estudos disponíveis sobre a DSIP não demonstraram uma relação consistente entre os resultados objetivos da polissonografia e a sensação subjetiva de descanso, a vigília durante o dia ou a melhoria do funcionamento. Por este motivo, as afirmações de que a DSIP simplesmente „adormece” vão além do que foi efetivamente demonstrado nos estudos.

Também não existe uma forma, baseada em evidências, de converter a informação do rótulo do produto, como „DSIP (delta sleep-inducing peptide) – 5 mg”, no tempo previsto para adormecer. Os estudos históricos em seres humanos utilizaram normalmente a administração intravenosa controlada, e a exposição foi determinada em relação ao peso corporal ou em unidades molares, e não com base na dosagem comercial do frasco. A pureza, a identidade da molécula, a formulação, a via de administração e a farmacocinética podem influenciar a exposição. A quantidade indicada no frasco não constitui um protocolo de tratamento clínico, e os estudos disponíveis não confirmam a utilização isolada do DSIP para melhorar o sono.

O DSIP e a arquitetura do sono

Em algumas experiências, o DSIP aumentou a atividade característica do sono profundo de ondas lentas; no entanto, não se demonstrou que melhorasse de forma consistente toda a arquitetura do sono nos seres humanos.

A arquitetura do sono refere-se ao desenrolar e às proporções das fases NREM e REM ao longo da noite, incluindo as transições cíclicas entre o sono mais leve (N1/N2), o sono profundo (N3) e a fase REM. Uma intervenção clinicamente útil deve, acima de tudo, corrigir um problema específico, como o tempo prolongado a adormecer ou a vigília excessiva após adormecer, sem causar efeitos prejudiciais no dia seguinte e sem perturbar as fases regenerativas do sono. Uma maior atividade das ondas delta não significa, portanto, automaticamente um sono de melhor qualidade.

Os estudos com participantes humanos não revelam um padrão consistente de alterações nas diferentes fases. Um experimento inicial com seis doentes com insónia revelou menos interrupções no sono e um ligeiro aumento da fase REM, embora a amostra fosse muito pequena [5]. Monti e colaboradores observaram um aumento do sono NREM, principalmente devido ao prolongamento da fase 2, enquanto as fases de ondas lentas 3 e 4 e a fase REM permaneceram praticamente inalteradas [10]. Um estudo duplo-cego com 16 participantes revelou apenas pequenas alterações objetivas, sem uma melhoria correspondente na qualidade subjetiva do sono [11]. A inconsistência destes resultados impede uma conclusão fiável de que o DSIP nativo aumente, nos seres humanos, a fase N3, o sono REM ou um determinado perfil benéfico de sono regenerativo.

Os estudos em animais demonstram ainda por que razão as conclusões simplistas são infundadas. Num estudo com dez gatos, a administração de DSIP no cérebro aumentou o sono total e o sono profundo de ondas lentas e reduziu o tempo de adormecimento [12]. A administração subcutânea em oito gatos aumentou o sono profundo de ondas lentas e a atividade delta no EEG, mas não afetou significativamente o tempo total de vigília, o tempo total de sono de ondas lentas, o tempo de adormecimento nem a duração da fase REM [13]. Por outro lado, noutro estudo, a administração intraperitoneal de DSIP reduziu o sono, especialmente o sono de ondas lentas leve e o sono REM, prolongando simultaneamente o tempo até ao início do sono REM [14]. Estes resultados provêm de diferentes condições experimentais e refletem a variabilidade biológica, não constituindo um efeito comprovado sobre o sono em seres humanos.

Os estudos sobre o DSIP fosforilado complicam ainda mais o quadro. O análogo fosforilado aumentou o sono de ondas lentas e o sono paradoxal/REM em ratos, e outro estudo em ratos revelou um aumento de ambos os tipos de sono durante uma infusão prolongada no cérebro [15,16]. No entanto, o fosfo-DSIP é uma molécula quimicamente diferente do DSIP nativo. Os resultados relativos a este análogo não podem ser considerados como prova de que o DSIP comum provoque nos seres humanos o mesmo efeito, no mesmo momento e com a mesma intensidade.

Quadro de evidências: o que os estudos do DSIP sobre o sono realmente revelam

DSIP para a insónia: o que revelaram os ensaios clínicos?

Os ensaios clínicos sobre o DSIP na insónia foram de pequena dimensão e apresentaram resultados contraditórios, e os estudos mais bem controlados não demonstraram qualquer benefício evidente nem clinicamente significativo.

A insónia crónica é mais do que uma simples noite mal dormida. Caracteriza-se por dificuldades persistentes em adormecer, em manter o sono ou em obter um sono reparador, acompanhadas de consequências durante o dia. Os ensaios clínicos atuais utilizam, geralmente, critérios de diagnóstico claramente definidos, aleatorização adequada, desfechos previamente definidos, questionários de insónia validados, polissonografia ou actigrafia, quando justificado, monitorização sistemática dos efeitos indesejáveis e amostras suficientemente grandes para distinguir o efeito real do tratamento da variabilidade natural do sono de uma noite para a outra. A maioria dos estudos do DSIP foi realizada antes de muitos destes padrões se terem tornado rotina.

Os estudos mais promissores incluíram experiências agudas com seis doentes, pequenas séries com administração repetida, um ensaio controlado por placebo com 14 participantes e um estudo com 18 participantes, no qual se descreveu a normalização de alguns parâmetros do sono após um ciclo curto [5–9]. Estas publicações são relevantes, pois constituem estudos reais com seres humanos e não apenas uma extrapolação de experiências em animais. No entanto, continuam a não permitir determinar se o DSIP induz uma melhoria repetível com significado clínico. As amostras pequenas aumentam o risco de resultados aleatórios, a comunicação seletiva torna-se mais problemática quando se analisam várias fases do sono e intervalos de tempo, e o curto período de observação dificulta a avaliação da durabilidade do efeito e dos efeitos indesejáveis.

Os estudos controlados com resultados negativos ou ambíguos são particularmente importantes. Monti e colaboradores não demonstraram uma melhoria significativa, ajustada em relação ao placebo, nos principais parâmetros de continuidade do sono, nem um aumento do sono de ondas lentas ou REM [10]. Bes e colaboradores também não demonstraram melhorias na qualidade subjetiva do sono e consideraram que é pouco provável que haja um benefício terapêutico significativo [11]. Embora ambos os estudos fossem de pequena dimensão segundo os padrões atuais, em conjunto enfraquecem a afirmação de que os ensaios clínicos confirmam consistentemente a eficácia da DSIP no tratamento da insónia.

Também não existe um programa abrangente de ensaios clínicos de fase 2 ou 3 que determine a relação dose-resposta, a formulação ideal, o risco de interações, os efeitos da suspensão do tratamento ou a eficácia comparativa. Referir-se às publicações históricas como „ensaios clínicos do DSIP” é, num sentido lato, correto, mas não deve sugerir a escala nem o rigor regulamentar característicos do desenvolvimento contemporâneo de medicamentos para a insónia. Nenhum dado publicado confirma que o DSIP seja um substituto da TCC-I nem um medicamento aprovado, adaptado ao diagnóstico e ao perfil de risco de um doente específico.

O DSIP e a qualidade do sono

O DSIP não revelou uma melhoria consistente na qualidade do sono, especialmente quando a qualidade era avaliada pela própria pessoa e não apenas com base no EEG ou noutras medições laboratoriais.

Os parâmetros objetivos e subjetivos do sono estão interligados, mas não são a mesma coisa. A polissonografia permite medir o tempo de adormecimento, a duração total do sono, o tempo de vigília após o adormecimento, a eficácia do sono, a distribuição das fases, os despertares e a atividade do EEG. Os resultados subjetivos, por sua vez, avaliam se o sono foi sentido como reparador, se os despertares foram incómodos e se a energia, a concentração, o humor ou o funcionamento diurno melhoraram. O tratamento pode alterar um parâmetro laboratorial, sem, no entanto, proporcionar um benefício percetível para o doente.

Essas discrepâncias são visíveis na literatura relativa à DSIP. Alguns estudos iniciais descreveram objetivamente um sono mais prolongado ou menos interrompido [4,5], enquanto um estudo controlado envolvendo 16 pessoas não revelou melhorias na qualidade subjetiva do sono, apesar de alterações aparentemente benéficas na eficácia do sono e no tempo de adormecimento [11]. Na literatura, faltam também desfechos contemporâneos e validados, tais como a alteração do Índice de Gravidade da Insónia, a avaliação global da melhoria pelo doente, a melhoria sustentada do funcionamento diurno ou a remissão clinicamente definida.

As afirmações de que o DSIP proporciona um sono „regenerador” ou de „melhor qualidade” devem, portanto, ser consideradas hipóteses e não benefícios comprovados. Uma maior atividade delta no EEG de um animal não significa que uma pessoa acorde mais descansada. Da mesma forma, uma pequena alteração observada durante uma única noite em laboratório não comprova um sono de melhor qualidade em condições domésticas, onde a sua qualidade é influenciada, entre outros fatores, pelo stress, pela luz, pelos horários de trabalho, pelas substâncias estimulantes, pelos distúrbios respiratórios, pela síndrome das pernas inquietas, pela dor e por problemas psicológicos.

O DSIP na investigação sobre a privação do sono

Os estudos sobre a privação do sono não demonstraram que o DSIP substitua de forma fiável o sono perdido, previna o agravamento do desempenho ou acelere a recuperação nas pessoas.

Num experimento com gatos, avaliou-se o DSIP após 72 horas de privação seletiva do sono paradoxal/REM. A administração no cérebro não alterou significativamente o tempo total de sono de ondas lentas, o sono REM, o tempo total de sono nem o tempo de adormecimento. Por outro lado, reduziu a vigília e o sono leve de ondas lentas, aumentando simultaneamente a proporção do estágio mais profundo do sono de ondas lentas [17]. Este resultado corresponde mais a uma redistribuição das fases do sono regenerativo do que a uma verdadeira reposição do sono REM perdido. Uma vez que o estudo foi realizado em animais e se recorreu à administração direta no cérebro, não pode constituir prova da eficácia na privação do sono em seres humanos.

Num pequeno estudo observacional com a participação de sete homens saudáveis, mediu-se a concentração de imunorreatividade semelhante à do DSIP no plasma durante o sono noturno normal, a privação parcial do sono noturno e o sono regenerativo matinal. A imunorreatividade medida diminuía durante a transição da vigília para o sono em diferentes momentos do dia e não estava associada a nenhuma fase específica do sono [18]. Isto é cientificamente interessante, uma vez que não se coaduna com a simples hipótese de que a concentração de DSIP circulante aumenta com o objetivo de induzir o sono delta. No entanto, o teste mediu material imunorreativo e não necessariamente DSIP biologicamente ativo e intacto, e o estudo não incluiu a administração de DSIP nem a avaliação do seu impacto na recuperação após a privação de sono.

Não existem estudos fiáveis em seres humanos que demonstrem que o DSIP previne as consequências cognitivas, emocionais, metabólicas, imunológicas ou relacionadas com a segurança decorrentes da falta de sono. Por conseguinte, não deve ser apresentado como um substituto de uma quantidade adequada de sono, como um remédio contra a fadiga resultante do trabalho por turnos, nem como uma forma de „recuperar” o sono perdido. Tais utilizações continuam por comprovar.

O DSIP pode causar uma deterioração da qualidade do sono, falta de sono ou insónia?

Em teoria, o DSIP pode, em algumas situações, prejudicar o sono; no entanto, os estudos disponíveis são claramente insuficientes para estimar a incidência de reações paradoxais ou adversas relacionadas com o sono.

Algumas observações contradizem a hipótese de que o DSIP promove sempre o sono. Num estudo com seis pessoas com insónia, observou-se, na primeira hora após a administração, uma leve excitação, seguida de uma melhoria posterior dos parâmetros do sono [5]. Nos gatos, a administração intraperitoneal de DSIP reduziu o sono leve de ondas lentas e o sono REM e prolongou o tempo até ao início do sono REM [14]. Num estudo anestesiológico que envolveu 24 mulheres, o DSIP alterou os indicadores de EEG relacionados com a profundidade da anestesia e os parâmetros autonómicos, tendo parte das observações sido interpretadas como um possível abrandamento, e não um aprofundamento, da anestesia [19]. Estes resultados provêm de situações muito diferentes e não permitem prever a reação individual, mas demonstram que o DSIP não funciona como um simples interruptor biológico do sono.

A literatura disponível não permite determinar a prevalência de insónia, sonhos intensos, pesadelos, sonolência diurna, efeitos colaterais sob a forma de aumento do estado de vigília ou alterações do sono REM. Os estudos eram demasiado pequenos e, na sua maioria, demasiado antigos para criar uma base de dados atualizada sobre os efeitos indesejáveis. Uma fonte adicional de incerteza é a qualidade dos produtos não aprovados vendidos como peptídeos de investigação: o próprio rótulo não confirma a identidade, a pureza, a esterilidade, a concentração nem a estabilidade durante o armazenamento.

A insónia persistente, a sonolência excessiva durante o dia, o ronco alto ou episódios de sufocação, movimentos atípicos durante o sono ou a privação de sono associada a alterações significativas de humor requerem uma avaliação clínica. Estes sintomas podem ocorrer na apneia do sono, distúrbios do ritmo circadiano, síndrome das pernas inquietas, efeitos de medicamentos, consumo de substâncias psicoativas, depressão, ansiedade, mania, dor e outras condições que o ensaio com o péptido não consegue diagnosticar.

O DSIP e a melatonina

A melatonina tem um mecanismo circadiano definido e uma base de investigação em seres humanos significativamente mais vasta, enquanto que, no caso do DSIP, não foi confirmado nenhum recetor específico e existe apenas um número reduzido de estudos inconsistentes sobre a insónia.

A melatonina é uma hormona produzida principalmente à noite, sob o controlo do sistema do ritmo circadiano. Atua através dos recetores MT1 e MT2 já identificados e constitui um sinal biológico da escuridão, que pode antecipar ou prolongar o período de sono. A sua eficácia depende fortemente da hora de administração, da população, da formulação e do problema específico relacionado com o sono; não é um sedativo universal. Uma meta-análise de 19 ensaios clínicos aleatórios controlados por placebo, envolvendo 1683 participantes, revelou uma melhoria estatisticamente significativa, mas, em média, ligeira, no tempo de adormecimento, no tempo total de sono e na qualidade do sono [20]. Embora também esta base de evidências tenha limitações, é significativamente maior e mais consistente do que a literatura relativa ao DSIP.

No caso do DSIP, não foi confirmado, contudo, nenhum recetor específico nem um papel reconhecido no sistema circadiano humano [2,3]. Os estudos em seres humanos recorreram à administração intravenosa experimental e não demonstraram uma melhoria consistente do sono nem da sua qualidade subjetiva [4–11]. Comparar ambas as substâncias apenas com base nos seus nomes — „hormona do sono” e „peptídeo indutor do sono” — ignora, portanto, uma diferença fundamental no nível de evidência.

Não se deve partir do princípio de que qualquer uma destas substâncias é adequada para todos os tipos de problemas de sono. Os distúrbios do ritmo circadiano diferem da insónia psicofisiológica, da apneia do sono, da insónia induzida por medicamentos ou simplesmente da falta de tempo dedicado ao sono. As regulamentações relativas à melatonina e à qualidade dos produtos também variam de país para país. A falta de eficácia da melatonina não constitui fundamento para a utilização do DSIP, que não está aprovado, e a literatura não estabelece um fator de conversão de doses validado, nem um método de combinação, nem uma estratégia de comparação direta entre ambas as substâncias. Também não foi realizado qualquer ensaio clínico comparativo entre o DSIP e a melatonina que demonstrasse a superioridade de um em relação ao outro.

O DSIP em comparação com outros peptídeos do sono e medicamentos para dormir

O DSIP continua a ser um péptido experimental, enquanto as intervenções reconhecidas utilizadas no tratamento da insónia têm, normalmente, objetivos terapêuticos específicos, programas de investigação controlados de maior dimensão e perfis de segurança mais bem descritos.

O termo „peptídeo do sono” pode referir-se a moléculas biologicamente muito diferentes. A orexina, também conhecida como hipocretina, é um sistema neuropeptídico endógeno que promove a vigília. Os antagonistas aprovados dos recetores da orexina são pequenas moléculas que bloqueiam a sinalização da orexina; não são nem DSIP nem suplementos peptídicos. Outros análogos experimentais do DSIP também podem comportar-se de forma diferente da molécula nativa. Por exemplo, num estudo realizado em ratos em 2024, foi testada uma construção de fusão modificada do DSIP, concebida para melhorar a entrega ao cérebro num modelo de insónia induzida quimicamente. Este péptido de fusão não é equivalente ao DSIP nativo, e os resultados comportamentais ou neurotransmissores observados nos ratos não constituem prova de eficácia na insónia em seres humanos [21].

Os medicamentos hipnóticos que atuam através do sistema GABA — incluindo as benzodiazepinas e os chamados medicamentos «Z» — intensificam a sinalização em determinados complexos de recetores GABA-A e podem facilitar o sono, embora, dependendo do medicamento específico e do doente, estejam associados a riscos reconhecidos, tais como perturbações no desempenho no dia seguinte, quedas, tolerância, dependência e comportamentos complexos durante o sono. Num experimento ex vivo em neurónios de ratos, o DSIP intensificou as correntes ativadas pelo GABA e influenciou a sinalização NMDA/glutamínica [22]. Esta observação mecanicista não torna, no entanto, o DSIP equivalente a um medicamento hipnótico que atua através do GABA, uma vez que o estudo não envolveu seres humanos e não confirmou a existência de um recetor terapêutico, uma exposição clinicamente relevante nem uma margem de segurança.

A TCC-I não é um medicamento, mas é relevante nesta comparação, uma vez que atua sobre os comportamentos e os processos cognitivos que sustentam a insónia crónica. Normalmente, inclui o controlo dos estímulos, um planeamento estruturado do sono, técnicas cognitivas e a modificação de comportamentos que dificultam o sono. Comparar a DSIP exclusivamente com substâncias farmacológicas pode sugerir erroneamente que a insónia crónica requer sempre uma substância biológica „indutora do sono”.

Esta comparação não aponta um único „vencedor” universal. O tratamento adequado depende do diagnóstico, da idade, do estado de saúde, de outros medicamentos, da gravidez, do risco de perturbações respiratórias, do horário de trabalho e do equilíbrio entre os benefícios noturnos e a diminuição do desempenho durante o dia. No entanto, mostra por que razão a DSIP não pode, atualmente, ser colocada ao mesmo nível de evidência que os métodos reconhecidos de tratamento da insónia.

Limitações das evidências relativas ao sono

A literatura sobre o DSIP e o sono é limitada devido a grupos de participantes muito pequenos, métodos de investigação desatualizados, resultados inconsistentes, incertezas quanto à medição da própria molécula e à falta de estudos recentes que confirmem estas conclusões.

A maioria dos estudos com seres humanos envolveu apenas entre seis e dezoito participantes. Amostras tão pequenas são suscetíveis a diferenças acidentais na linha de base, efeitos aparentemente grandes do tratamento e resultados seletivos quando se analisam múltiplas variáveis de EEG e fases do sono. Algumas publicações favoráveis provieram também de investigadores associados e podem ter apresentado projetos relacionados ou parcialmente sobrepostos, em vez de réplicas totalmente independentes. Alguns estudos eram abertos ou não dispunham de um grupo de placebo adequado, pelo que as expectativas dos participantes e a variabilidade natural da insónia constituem fatores de confusão particularmente importantes.

As vias de administração e as formulações utilizadas nos estudos históricos também limitam a sua utilidade em condições reais. Nos ensaios com seres humanos, o DSIP era normalmente administrado por via intravenosa, de forma lenta, sob a supervisão dos investigadores. Estes estudos não confirmam a utilização por via oral, subcutânea, intranasal ou de outras preparações comerciais atuais, nem demonstram que a quantidade indicada no rótulo de retalho do frasco seja segura ou eficaz. Os dados farmacocinéticos são insuficientes para se poder presumir uma exposição cerebral comparável com diferentes vias de administração.

O próprio mecanismo de ação biológico também permanece por esclarecer. Não foi confirmado a existência de um recetor específico para o DSIP, e os testes imunológicos podem detetar material semelhante ao DSIP em vez do peptídeo intacto [2,3,18]. Além disso, os resultados dos estudos em animais variam consoante a espécie, o momento da administração, a via de administração e a forma da molécula. O DSIP nativo, o DSIP fosforilado, os análogos truncos, os peptídeos relacionados com o KND e as construções de fusão modificadas destinadas a serem administradas no cérebro devem, por isso, ser considerados como intervenções experimentais distintas.

Por fim, os dados disponíveis não incluem muitos dos elementos esperados no desenvolvimento atual das terapias para a insónia: ensaios aleatórios de dimensão adequada, protocolos registados prospectivamente, relações dose-resposta–resposta, indicadores validados de gravidade dos sintomas relatados pelos doentes, avaliação sistemática dos efeitos indesejáveis, resultados relativos ao funcionamento diurno, comparações com métodos de tratamento reconhecidos e um acompanhamento mais prolongado. A ausência de evidências não significa que o DSIP não tenha qualquer atividade biológica, mas constitui um forte argumento contra a apresentação dos seus potenciais benefícios para o sono como efeitos clínicos comprovados.

Perguntas frequentes: DSIP para o sono

O DSIP é um comprimido para dormir?

Não. O peptídeo indutor do sono Delta (DSIP) é um nonapeptídeo experimental e não um medicamento hipnótico aprovado. Em pequenos estudos históricos, foi testada a administração intravenosa controlada, tendo-se obtido resultados inconsistentes. O DSIP não possui um recetor confirmado, nem um padrão clínico estabelecido de dosagem para a insónia, nem um programa atual de investigação sobre a eficácia e a segurança comparável ao de um medicamento hipnótico aprovado.

O DSIP aumenta o sono profundo?

Alguns estudos em animais revelaram um aumento do sono profundo de ondas lentas ou da atividade delta no EEG, mas o efeito foi inconsistente, dependendo da via de administração e do experimento. Estudos em pessoas com insónia não revelaram um aumento fiável do sono de ondas lentas; num estudo controlado, o aumento do sono NREM resultou principalmente do prolongamento da fase 2, enquanto as fases 3 e 4 permaneceram inalteradas [10]. Não é, portanto, correto afirmar que o DSIP aumenta de forma fiável a fase N3 em seres humanos.

O DSIP aumenta o sono REM?

Os resultados relativos ao DSIP nativo são contraditórios. Um estudo muito pequeno realizado em seres humanos revelou um ligeiro aumento do sono REM, enquanto um estudo controlado sobre a insónia não revelou alterações significativas no sono REM [5,10]. Alguns estudos sobre o DSIP fosforilado em ratos revelaram um aumento do sono paradoxal/REM, enquanto outro estudo sobre o DSIP nativo em gatos revelou uma diminuição do mesmo [14–16]. As diferenças nas moléculas, nas espécies e nas vias de administração impedem a previsão do efeito no sono REM em seres humanos.

Em quanto tempo é que o DSIP faz efeito no sono?

Não existe um tempo de início de ação clinicamente estabelecido. Estudos precoces em seres humanos descreveram efeitos retardados, por vezes precedidos por um período de estimulação ligeira, mas estas observações provêm de estudos de muito pequena dimensão com administração intravenosa [4–6]. Não é possível extrapolar esses resultados de forma fiável para produtos comerciais, outras vias de administração ou dosagens de frascos de venda a retalho.

O DSIP é um tratamento comprovado para a insónia crónica?

Não. Alguns estudos de pequena dimensão revelaram alterações benéficas nos parâmetros do sono, mas outros estudos duplamente cegos demonstraram uma relevância clínica reduzida ou a ausência de melhorias na qualidade subjetiva do sono [10,11]. Não foram realizados estudos contemporâneos de grande dimensão que confirmem uma melhoria duradoura na gravidade da insónia ou no funcionamento diurno.

A DSIP pode substituir o sono após uma privação de sono?

Não há provas de que o DSIP possa compensar a perda de sono. Num experimento com gatos após privação de sono, observou-se uma redistribuição no sentido de um sono de ondas lentas mais profundo, sem aumento do tempo total de sono nem recuperação do sono REM perdido [17]. Um pequeno estudo sobre a privação de sono em seres humanos foi de natureza observacional e não testou o tratamento com DSIP [18]. O DSIP não deve ser apresentado como uma proteção contra os efeitos, em termos de saúde ou de segurança, da falta de sono.

O DSIP é melhor do que a melatonina?

Não foram realizados estudos diretos em seres humanos que demonstrassem a superioridade do DSIP em relação à melatonina. A melatonina atua através de recetores identificados e conta com uma base de estudos aleatórios significativamente maior, embora os seus benefícios médios sejam geralmente modestos e dependam da indicação e do momento da administração [20]. O mecanismo de ação e a utilidade clínica do DSIP permanecem incertos.

O que significa „DSIP 5 mg”?

Normalmente, isto significa que o vendedor declara a presença de 5 miligramas de substância no frasco. Não significa que 5 mg seja uma dose clinicamente testada, que o conteúdo do produto tenha sido verificado de forma independente, nem que as entidades reguladoras o tenham aprovado para utilização no tratamento do sono. A base de dados de substâncias da FDA reconhece a emideltide/DSIP como uma identidade química, mas salienta que a atribuição de um identificador de substância não implica uma avaliação regulamentar nem uma aprovação [23].

O DSIP está aprovado pela FDA ou pela EMA para o tratamento da insónia?

Não. O DSIP, ou seja, o emideltide, não é um tratamento para a insónia aprovado pela FDA nem pela EMA. A presença de uma substância numa base de dados regulamentar não equivale a uma autorização de introdução no mercado. Uma vez que o estatuto regulamentar pode sofrer alterações, as informações atualizadas devem ser consultadas nas bases de dados oficiais de medicamentos da FDA e da EMA, e não nas descrições dos vendedores.

O que fazer em caso de problemas de sono persistentes?

A insónia persistente deve ser avaliada no contexto da sua causa, e não tratada como uma suposta „deficiência de peptídeo”. Um profissional de saúde licenciado pode avaliar o tempo dedicado ao sono, o ritmo circadiano, os medicamentos e substâncias utilizados, o estado mental e físico, a apneia do sono, a síndrome das pernas inquietas e outras possíveis causas, e, em seguida, discutir métodos de tratamento baseados em evidências. Uma avaliação urgente é particularmente importante quando a privação de sono é acompanhada por sonolência diurna perigosa, interrupções na respiração, mania, pensamentos suicidas ou outros sintomas agudos.

Declaração de exoneração de responsabilidade

O presente conteúdo tem caráter exclusivamente educativo e científico-informativo e não deve ser interpretado como aconselhamento médico, diagnóstico, recomendação de tratamento, informação sobre dosagem nem recomendação de utilização do DSIP. Este artigo não deve ser utilizado para o autotratamento de distúrbios do sono, nem para tomar decisões relativas à compra, preparação, reconstituição ou autoadministração de um peptídeo não aprovado. O peptídeo indutor do sono delta (DSIP/emideltide) é um peptídeo experimental e não foi aprovado pela Agência de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) nem pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para o tratamento da insónia, privação de sono, melhoria da qualidade do sono, nem qualquer outra indicação relacionada com o sono abordada neste artigo. Os dados disponíveis de estudos em seres humanos são limitados, datam, em grande parte, de há várias décadas e são inconsistentes, enquanto uma parte significativa da literatura adicional abrange estudos em animais, experiências ex vivo ou observações mecanistas.

Referências

1. Schoenenberger, G. A., & Monnier, M. (1977). Caracterização de um péptido indutor do eletroencefalograma delta (sono). Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América, 74(3), 1282–1286. https://doi.org/10.1073/pnas.74.3.1282
2. Graf, M. V., & Kastin, A. J. (1986). Peptídeo indutor do sono delta (DSIP): Uma atualização. Peptídeos, 7(6), 1165–1187. https://doi.org/10.1016/0196-9781(86)90148-8
3. Kovalzon, V. M., & Strekalova, T. V. (2006). Peptídeo indutor do sono delta (DSIP): Um enigma ainda por resolver. Journal of Neurochemistry, 97(2), 303–309. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x
4. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., & Schoenenberger, G. A. (1981). Efeitos agudos e tardios do DSIP (peptídeo indutor do sono delta) no comportamento do sono humano. Revista Internacional de Farmacologia Clínica, Terapia e Toxicologia, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
5. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1981). A influência do DSIP sintético (peptídeo indutor do sono delta) nos distúrbios do sono humano. Experientia, 37(9), 913–917. https://doi.org/10.1007/BF01971753
6. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1983). Efeitos do DSIP no ser humano: propriedades psicofisiológicas multifuncionais para além da indução do sono natural. Neuropsicobiologia, 9(4), 197–206. https://doi.org/10.1159/000117964
7. Kaeser, H. E. (1984). Um ensaio clínico com DSIP. European Neurology, 23(5), 386–388. https://doi.org/10.1159/000115717
8. Schneider-Helmert, D. (1986). Eficácia do péptido indutor do sono delta na normalização do sono em pessoas de meia-idade e idosas com insónia crónica. European Neurology, 25(6), 448–453. https://doi.org/10.1159/000116050
9. Schneider-Helmert, D. (1987). Efeitos do péptido indutor do sono delta no comportamento de sono-vigília ao longo de 24 horas em casos de insónia crónica grave. European Neurology, 27(2), 120–129. https://doi.org/10.1159/000116143
10. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., & Monti, D. (1987). Estudo da eficácia do péptido indutor do sono delta no tratamento da insónia. Revista Internacional de Investigação em Farmacologia Clínica, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
11. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J., & Van Boxtel, C. (1992). Efeitos do péptido indutor do sono delta no sono de doentes com insónia crónica: um estudo duplo-cego. Neuropsychobiology, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
12. Susić, V., Masirević, G., & Totić, S. (1987). Efeitos do péptido indutor do sono delta nos padrões de vigília e sono em gatos. Brain Research, 414(2), 262–270. https://doi.org/10.1016/0006-8993(87)90006-0
13. Susić, V. (1987). Efeitos da administração subcutânea do péptido indutor do sono delta no ciclo sono-vigília em gatos. Physiology & Behavior, 40(5), 569–572. https://doi.org/10.1016/0031-9384(87)90098-9
14. Sommerfelt, L. (1985). Redução do sono em gatos após injeção intraperitoneal de um péptido indutor do sono delta. Neuroscience Letters, 58(1), 73-77. https://doi.org/10.1016/0304-3940(85)90331-3
15. Nakagaki, K., Ebihara, S., Usui, S., Honda, Y., & Takahashi, Y. (1988). Efeito promotor do sono do péptido indutor do sono delta (DSIP) após a injeção intracerebroventricular do seu análogo fosforilado em ratos. Neuroscience Letters, 91(2), 160–164. https://doi.org/10.1016/0304-3940(88)90761-6
16. Kimura, M., & Inoué, S. (1989). O análogo fosforilado do DSIP aumenta o sono de ondas lentas e o sono paradoxal em ratos sem restrições. Psychopharmacology, 97(1), 35–39. https://doi.org/10.1007/BF00443409
17. Susić, V., & Masirević, G. (1985). Efeitos do peptídeo indutor do sono delta no ciclo do sono de gatos privados de sono paradoxal. Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie, 93(4), 271–277. https://doi.org/10.3109/13813458509079606
18. Seifritz, E., Müller, M. J., Schönenberger, G. A., Trachsel, L., Hemmeter, U., Hatzinger, M., Ernst, A., Moore, P., & Holsboer-Trachsler, E. (1995). O DSIP no plasma humano diminui no início do sono em diferentes momentos circadianos. Peptídeos, 16(8), 1475–1481. https://doi.org/10.1016/0196-9781(95)02027-6
19. Pomfrett, C. J. D., Dolling, S., Anders, N. R. K., Glover, D. G., Bryan, A., & Pollard, B. J. (2009). O peptídeo indutor do sono delta altera o índice bispectral, o espectro de potência eletroencefalográfica e a variabilidade da frequência cardíaca durante a anestesia com isoflurano. European Journal of Anaesthesiology, 26(2), 128–134. https://doi.org/10.1097/EJA.0b013e32831c8644
20. Ferracioli-Oda, E., Qawasmi, A., & Bloch, M. H. (2013). Meta-análise: Melatonina para o tratamento de distúrbios primários do sono. PLOS ONE, 8(5), e63773. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063773
21. Mu, X., Qu, L., Yin, L., Wang, L., Liu, X., & Liu, D. (2024). Peptídeos secretados pela Pichia pastoris que atravessam a barreira hematoencefálica e a eficácia do peptídeo de fusão DSIP em modelos murinos de insónia induzida por PCPA. Frontiers in Pharmacology, 15, 1439536. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1439536
22. Grigor’ev, V. V., Ivanova, T. A., Kustova, E. A., Petrova, L. N., Serkova, T. P., & Bachurin, S. O. (2006). Efeitos do peptídeo indutor do sono delta sobre o glutamato pré- e pós-sináptico e os recetores GABA pós-sinápticos em neurónios do córtex, hipocampo e cerebelo em ratos. Boletim de Biologia Experimental e Medicina, 142(2), 186–188. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0323-9
23. Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (U.S. Food and Drug Administration). (s.d.). Emideltide: UNII YN28Z5YZ73. Sistema Global de Registo de Substâncias. https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/yn28z5yz73