DSIP og søvn: evidens vedrørende søvnløshed, søvnkvalitet og søvn deprivation

Delta-søvn-inducerende peptid (DSIP) har vist visse søvnrelaterede effekter i små, overvejende ældre studier på mennesker, men de tilgængelige data bekræfter ikke dets effektivitet eller godkendte anvendelse til behandling af søvnløshed, nedsat søvnkvalitet eller virkningerne af søvnberøvelse.

DSIP bliver ofte beskrevet på internettet som et „søvnpeptid”, men selve navnet antyder en grad af sikkerhed, som den videnskabelige litteratur ikke understøtter. I flere studier udført hovedsageligt fra slutningen af 1970'erne til begyndelsen af 1990'erne observerede man ændringer vedrørende indsovningstid, søvneffektivitet, natlige opvågninger eller dyb NREM-søvn. Andre kontrollerede studier har derimod vist små effekter, som var statistisk usikre eller havde begrænset klinisk betydning. Resultaterne af dyreforsøg var ligeledes inkonsistente: afhængigt af art, administrationsvej, administrationstidspunkt og den undersøgte form af molekylet øgede DSIP den dybe slow-wave-søvn, forårsagede minimale ændringer eller begrænsede endda søvnen.

Den praktiske fortolkning af disse data bør derfor forblive forsigtig. DSIP er et eksperimentelt nonapeptid med en ikke fuldt ud afklaret fysiologisk rolle og virkningsmekanisme, og ikke et godkendt sovemiddel. Det bør ikke betragtes som en erstatning for melatonin, godkendt medicin mod søvnløshed eller kognitiv adfærdsterapi for søvnløshed (CBT-I). Betegnelser som „DSIP 5 mg” informerer udelukkende om den deklarerede mængde materiale i hætteglasset; de er ikke udtryk for en klinisk valideret dosis til mennesker og bekræfter heller ikke, at det pågældende produkt er blevet testet til behandling af søvnløshed.

Hvad er delta-søvninducerende peptid?

Delta sleep-inducing peptide er et peptid sammensat af ni aminosyrer, også kendt under det internationale navn emideltide, med sekvensen Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. Det blev identificeret under eksperimenter, hvor venøst blod taget fra hjernekarrene på sovende kaniner syntes at fremme søvnrelateret elektroencefalografisk aktivitet hos andre kaniner. I grundlæggende dyreforsøg øgede syntetisk DSIP, når det blev indgivet direkte i hjernen, EEG-træk forbundet med spindel- og deltaaktivitet, hvilket bidrog til hypotesen om, at DSIP kan fungere som et endogent søvnfremmende stof [1].

Denne tidlige observation bekræftede imidlertid ikke den fysiologiske rolle af DSIP hos mennesker. Senere oversigter fremhævede, at forskerne ikke havde formået at identificere et unikt gen, der koder for DSIP, en typisk peptidforløber eller en specifik DSIP-receptor. Målinger betegnet som „DSIP-lignende immunoreaktivitet” kan detektere DSIP, der er en del af større molekyler, eller kemisk beslægtet materiale, snarere end frit cirkulerende, uforandret DSIP. Dets naturlige koncentrationer, udskillelsesmønster, stofskifte og fysiologiske funktion forbliver således usikre [2,3]. Betegnelsen af DSIP som et søvninducerende peptid afspejler omstændighederne ved dets opdagelse, men betyder ikke, at moderne kliniske studier har bekræftet det som et naturligt humant søvnhormon.

Selve søvnen omfatter flere forskellige fysiologiske tilstande. Polisomnografi kombinerer EEG-registrering med registrering af øjenbevægelser og muskeltonus for at skelne mellem NREM-søvn og REM-søvn. Moderne klassifikation opdeler NREM-søvn i faserne N1, N2 og N3, hvor N3 svarer til langsombølge- eller dyb søvn. Ældre DSIP-studier brugte termer som fase 1, fase 2, fase 3 og 4, „dyb langsombølgesøvn” eller „paradoksal søvn”; paradoksal søvn svarer dybest set til REM-søvn, mens de tidligere faser 3 og 4 nu er slået sammen som N3. De terminologiske forskelle er vigtige, fordi en stigning i delta-bølgeaktivitet i EEG'et ikke nødvendigvis betyder længere samlet søvntid, hurtigere indsovning eller bedre funktion den næste dag.

Hjælper DSIP med indsovning og søvn?

DSIP kan påvirke visse søvnparametre under eksperimentelle forhold, men data fra menneskelige forsøg er for begrænsede, gamle og inkonsistente til at man kan konkludere, at peptidet pålideligt forbedrer søvnen.

Nogle af de mest lovende resultater stammede fra små undersøgelser foretaget af Schneider-Helmert og kolleger. I et dobbeltblindt krydsforsøg med blot seks raske frivillige var langsom intravenøs indgivelse af DSIP om morgenen forbundet med større søvntrang og længere søvn under den daglige søvnprøve; senere natlige målinger viste kortere indsovningstid, mindre søvn i fase 1 samt højere søvneffektivitet [4]. I et andet eksperiment med seks midaldrende personer med kronisk søvnløshed var DSIP forbundet med længere, mindre afbrudt søvn samt en svag stigning i REM-fasen, idet den mest mærkbare søvnfremmende effekt først indtrådte i den anden time [5]. Disse observationer tyder på en mulig forsinket regulerende virkning snarere end den hurtige og forudsigelige beroligende virkning, der er typisk for klassiske sovemidler.

Flere senere publikationer fra den samme eller en beslægtet forskningsgruppe beskrev en forbedring efter gentagen intravenøs administration af DSIP hos små grupper af personer med kronisk søvnløshed [6–9]. Disse publikationer bør dog ikke fortolkes som en række store, uafhængige replikationer. De stammede fra et begrænset forskningsnetværk, omfattede små stikprøver, og nogle opsummerede overlappende eksperimenter eller observationer uden en kontrolgruppe. Én åben undersøgelse omfattede syv patienter, hvoraf seks blev beskrevet som havende langvarig forbedring, men uden en blindet placebogruppe var det umuligt at skelne effekten af DSIP fra deltagernes forventninger, regression mod middelværdien, ændringer i søvnplanen eller søvnløshedens naturligt svingende forløb [7].

Uafhængige kontrollerede undersøgelser gav langt mindre overbevisende resultater. I et dobbeltblindt krydsforsøg observerede Monti og kolleger et numerisk fald i antallet af opvågninger, tiden til indtræden af NREM-søvn, den samlede vågentid samt vågentiden efter indsovning, men disse forskelle var ikke statistisk signifikante i forhold til udgangsværdien eller placebo. Den samlede søvntid og NREM-søvntiden steg hovedsageligt som følge af en forlængelse af fase 2 og ikke af den dybe langsomvågne søvn, mens fase 3 og 4 samt REM-søvnen forblev stort set uændrede. Forfatterne vurderede, at de observerede ændringer havde ringe klinisk betydning [10]. I et senere, dobbeltblindt, parallelgruppestudie med 16 personer med kronisk søvnløshed syntes DSIP at forbedre søvneffektiviteten og forkorte indsovningstiden, men effekten var svag og skyldtes delvist en tilfældig ændring i placebogruppen. Deltagerne rapporterede ikke om nogen forbedring af den subjektive søvnkvalitet, og forfatterne konkluderede, at en væsentlig terapeutisk fordel var usandsynlig [11].

Samlet set udgør disse resultater et historisk og mekanistisk interessant signal, men de tilvejebringer ikke pålidelige beviser for en effektiv behandling. Der er ikke udført et stort, moderne, multicenter randomiseret studie, som har påvist en væsentlig forbedring af søvnløshedens sværhedsgrad, dagtidsfunktion, tilbagefaldshyppighed eller langsigtede livskvalitet.

Forårsager DSIP døsigheid eller gør det lettere at falde i søvn?

Det er ikke påvist, at DSIP forårsager øjeblikkelig søvnighed, og små menneskelige studier tyder på, at en eventuell søvnrelateret virkning kan være forsinket, uregelmæssig og forskellig fra virkningen af ​​typiske beroligende midler.

I et krydsforsøg med seks frivillige beskrev forskerne et øget søvnpres, men ikke det typiske billede af en sedativ effekt [4]. I et studie med seks personer med insomni observerede man i den første time efter indgivelse endda en mild opstemthed, hvorimod mere gunstige ændringer hovedsageligt opstod i anden time [5]. Et senere resumé fra samme forskningsgruppe antydede en indtræden af virkning efter ca. en time og at effekten varede ved ud over selve indgivelsesperioden, men denne fortolkning var baseret på flere meget små, relaterede studier og ikke på et afgørende farmakodynamisk studie [6].

Den tid, det tager at falde i søvn, er blot én af søvnens komponenter. Man kan falde i søvn hurtigere, men samtidig være vågen i længere tid senere på natten, uden at få mere dyb søvn eller føle sig bedre den følgende dag. På den anden side kan en given intervention ændre EEG-aktiviteten eller fordelingen mellem de forskellige søvnfaser uden at fremkalde en mærkbar søvnighed. De tilgængelige undersøgelser af DSIP har ikke påvist en sammenhæng mellem de objektive resultater fra polysomnografien og den subjektive følelse af at være udhvilet, dagtimernes opmærksomhed eller forbedret funktionsevne. Derfor går påstande om, at DSIP simpelthen „får en til at sove”, ud over det, der faktisk er påvist i undersøgelserne.

Der findes heller ikke nogen evidensbaseret metode til at omregne en produktmærkat som „DSIP (delta sleep-inducing peptide) – 5 mg” til en forventet indsovningstid. Historiske studier på mennesker har typisk anvendt kontrolleret intravenøs administration, hvor eksponeringen blev bestemt i forhold til kropsvægt eller i molære enheder frem for på basis af den kommercielle flaskes styrke. Renhed, molekylens identitet, formulering, indgivelsesvej og farmakokinetik kan påvirke eksponeringen. Den mængde, der er angivet på flasken, er ikke en klinisk behandlingsprotokol, og tilgængelig forskning understøtter ikke selv-administration af DSIP med henblik på at forbedre søvnen.

DSIP og søvnarkitektur

I nogle eksperimenter øgede DSIP den aktivitet, der er karakteristisk for dyb langsombølge-søvn, men det er ikke blevet påvist, at det konsekvent forbedrer hele søvnarkitekturen hos mennesker.

Søvnarkitektur henviser til forløbet og fordelingen af NREM- og REM-faser i løbet af natten, herunder de cykliske overgange mellem den lettere søvn (N1/N2), den dybe søvn (N3) og REM-fasen. En klinisk nyttig intervention bør først og fremmest afhjælpe et konkret problem, såsom lang indsovningstid eller overdreven vågenhed efter at være faldet i søvn, uden at forårsage skadelige virkninger den følgende dag og uden at forstyrre de regenererende søvnfaser. En øget aktivitet af delta-bølger betyder altså ikke automatisk bedre søvn.

Undersøgelser med mennesker viser ikke et ensartet mønster for ændringer i de enkelte faser. Et tidligt eksperiment med seks patienter med søvnløshed viste færre søvnafbrydelser og en svag stigning i REM-fasen, men stikprøven var meget lille [5]. Monti og kolleger konstaterede en stigning i NREM-søvnen, hovedsageligt som følge af en forlængelse af fase 2, mens de langsomme bølgefaser 3 og 4 samt REM-fasen forblev stort set uændrede [10]. Et dobbeltblindt studie med 16 deltagere viste kun ubetydelige objektive ændringer uden en tilsvarende forbedring af den oplevede søvnkvalitet [11]. Uoverensstemmelsen mellem disse resultater gør det umuligt pålideligt at konkludere, at naturligt DSIP øger N3-fasen, REM-søvnen eller et bestemt, gavnligt regenerativt søvnprofil hos mennesker.

Dyreforsøg viser desuden, hvorfor enkle konklusioner er uberettigede. I et forsøg med ti katte øgede indgivelse af DSIP i hjernen den samlede og dybe langsomme søvn samt forkortede indsovningstiden [12]. Subkutan indgivelse hos otte katte øgede den dybe langsomme søvn og delta-aktiviteten i EEG, men påvirkede ikke væsentligt den samlede vågentid, den samlede langsomme søvn, indsovningstiden eller varigheden af REM-fasen [13]. Omvendt begrænsede intraperitoneal indgivelse af DSIP i et andet forsøg søvnen, især let langsom søvn og REM, samtidig med at tiden til indtræden af REM blev for længere [14]. Disse resultater stammer fra forskellige eksperimentelle betingelser og viser biologisk variabilitet snarere end en bekræftet søveffekt hos mennesker.

Undersøgelser af phosphoryleret DSIP komplicerer billedet yderligere. Den fosforylerede analog øgede slow-wave-søvn og paradoksal/REM-søvn hos rotter, og en anden undersøgelse på rotter viste en stigning i begge søvntyper under langvarig infusion til hjernen [15,16]. Fosfo-DSIP er imidlertid et kemisk anderledes molekyle end det naturlige DSIP. Resultaterne vedrørende denne analog kan ikke betragtes som bevis for, at almindeligt DSIP fremkalder den samme effekt hos mennesker, på samme tid og med samme intensitet.

Bevisoversigt: Hvad viser DSIP-undersøgelserne om søvn egentlig?

DSIP for søvnløshed: Hvad viste de kliniske forsøg?

Kliniske studier af DSIP ved søvnløshed har været små og har givet modstridende resultater, og bedre kontrollerede undersøgelser har ikke vist nogen klar eller klinisk betydningsfuld fordel.

Kronisk søvnløshed er mere end blot en enkelt dårligt sovet nat. Den er kendetegnet ved vedvarende vanskeligheder med at falde i søvn, opretholde søvnen eller opnå en genopbyggende søvn, ledsaget af konsekvenser i løbet af dagen. Moderne kliniske studier anvender typisk klart definerede diagnostiske kriterier, passende randomisering, på forhånd definerede endepunkter, validerede spørgeskemaer om søvnløshed, polysomnografi eller aktigrafi hvor det er berettiget, systematisk overvågning af bivirkninger og tilstrækkeligt store stikprøver til at skelne en sand behandlingseffekt fra den naturlige variation i søvn fra nat til nat. De fleste DSIP-studier blev udført, før mange af disse standarder blev rutine.

De mere fordelagtige studier omfattede akutte eksperimenter med seks patienter, små serier med gentagen administration, et placebokontrolleret studie med 14 personer samt et studie med 18 personer, hvor man beskrev normalisering af en del af søvnparametrene efter en kort cyklus [5-9]. Disse publikationer er relevante, fordi de udgør faktiske studier med mennesker og ikke udelukkende ekstrapoleringer fra dyreforsøg. De gør det dog stadig ikke muligt at fastslå, om DSIP fremkalder en reproducerbar forbedring af klinisk betydning. De små forsøg øger risikoen for tilfældige resultater, selektiv rapportering bliver mere problematisk, når man analyserer mange søvnfaser og tidsintervaller, og den korte opfølningsperiode gør det vanskeligt at vurdere effektens varighed og bivirkninger.

Særligt vigtige er negative eller tvetydige kontrollerede studier. Monti og medarbejdere påviste ikke en signifikant, placebokorrigeret forbedring af de primære parametre for søvnkontinuitet eller en stigning i dyb søvn (slow-wave sleep) eller REM-søvn [10]. Bes og medarbejdere påviste heller ikke en forbedring af den subjektive søvnkvalitet og vurderede, at en væsentlig terapeutisk fordel er usandsynlig [11]. Selvom begge studier var små efter moderne standarder, svækker de tilsammen påstanden om, at kliniske forsøg konsekvent bekræfter effektiviteten af DSIP i behandlingen af søvnløshed.

Der findes heller ikke et omfattende fase 2- eller fase 3-forskningsprogram, der fastlægger dosis-respons-sammenhængen, den optimale formulering, risikoen for interaktioner, seponeringseffekter eller komparativ effekt. At betegne historiske publikationer som „DSIP-kliniske forsøg” er i bred forstand korrekt, men det bør ikke antyde den skala eller regulatoriske strenghed, der er karakteristisk for moderne udvikling af sovemidler. Ingen offentliggjorte data bekræfter DSIP som en erstatning for CBT-I eller som et godkendt lægemiddel, der er tilpasset den enkelte patients diagnose og risikoprofil.

DSIP og søvnkvalitet

DSIP viste ikke en konsekvent forbedring af søvnkvaliteten, især ikke når kvaliteten blev vurderet af personen selv og ikke udelukkende på grundlag af EEG eller andre laboratoriemålinger.

Objektive og subjektive søvnparametre er forbundet med hinanden, men er ikke det samme. Polysomnografi kan måle indslumringstid, samlet søvnvarighed, vågentid efter indslumring, søvnseffektivitet, fasefordeling, opvågninger og EEG-aktivitet. Subjektive resultater vurderer derimod, om søvnen føltes genopbyggende, om opvågningerne var generende, og om energien, koncentrationen, humøret eller funktionen i løbet af dagen er blevet forbedret. Behandling kan ændre en laboratorieparameter uden samtidig at give en mærkbar fordel for patienten.

Sådanne uoverensstemmelser er synlige i litteraturen om DSIP. Nogle tidlige studier beskrev objektivt længere eller mindre afbrudt søvn [4,5], hvorimod et kontrolleret studie med 16 personer ikke viste nogen forbedring i den subjektive søvnkvalitet på trods af tilsyneladende gunstige ændringer i søvneffektivitet og indslumringstid [11]. Litteraturen mangler også moderne, validerede endepunkter, såsom ændring i Insomnia Severity Index, patientens globale vurdering af forbedring, varig forbedring af funktionen i løbet af dagen eller klinisk defineret remission.

Påstande om, at DSIP giver en „regenererende” eller „bedre” søvn, bør derfor betragtes som hypoteser og ikke som beviste fordele. Større delta-aktivitet i et dyrs EEG betyder ikke, at et menneske vil vågne mere udhvilet. På samme måde beviser en lille ændring observeret i løbet af én laboratorienat ikke en bedre søvn i hjemlige omgivelser, hvor kvaliteten bl.a. påvirkes af stress, lys, arbejdstider, nydelsesmidler, vejrtrækningsforstyrrelser, urolige ben, smerter og psykiske problemer.

DSIP i forskning om søvnberøvelse

Forskning i søvnberøvelse har ikke vist, at DSIP på en pålidelig måde erstatter tabt søvn, forhindrer nedsat funktion eller fremskynder restitution hos mennesker.

I et eksperiment med katte blev DSIP målt efter 72 timers selektiv berøvelse af paradoksal søvn/REM-søvn. Indgivelsen til hjernen ændrede ikke signifikant den samlede tid med langsom-bølge-søvn, REM-søvn, den samlede søvntid eller tiden til at falde i søvn. Den reducerede derimod vågenhed og let langsom-bølge-søvn, samtidig med at andelen af det dybere stadium af langsom-bølge-søvn blev øget [17]. Dette resultat svarer mere til en omfordeling af de regenerative søvnfaser end til en egentlig genopretning af den mistede REM-søvn. Da undersøgelsen blev udført på dyr, og der blev anvendt direkte administration til hjernen, kan den ikke udgøre bevis for effektiviteten ved søvnmangel hos mennesker.

I en lille observationsundersøgelse af syv raske mænd blev plasmakoncentrationen af DSIP-lignende immunoreaktivitet målt under normal natlig søvn, delvis natlig søvnberøvelse og morgensøvn til indhentning. Den målte immunoreaktivitet faldt under overgangen fra vågen til søvn på forskellige tidspunkter af døgnet og var ikke knyttet til en specifik søvnfase [18]. Dette er videnskabeligt interessant, fordi det ikke passer med den enkle antagelse, at koncentrationen af cirkulerende DSIP stiger for at fremkalde deltasøvn. Testen målte imidlertid immunoreaktivt materiale og ikke nødvendigvis intakt, biologisk aktivt DSIP, og undersøgelsen omfattede ikke administration af DSIP eller vurdering af dets virkning på restitution efter søvnberøvelse.

Der findes ingen pålidelige undersøgelser på mennesker, der viser, at DSIP forebygger kognitive, følelsesmæssige, metaboliske, immunologiske eller sikkerhedsmæssige konsekvenser af utilstrækkelig søvn. Det bør derfor ikke fremstilles som en erstatning for tilstrekkelig søvn, et middel mod træthed fra skifteholdsarbejde eller en måde at „indhente det forsømte” efter søvnunderskud. Sådanne anvendelser er fortsat udokumenterede.

Kan DSIP forårsage forringet søvn, søvnmangel eller søvnløshed?

Teoretisk set kan DSIP i visse situationer forringe søvnen, men de tilgængelige studier er afgjort for små til at estimere hyppigheden af paradoksale eller ugunstige reaktioner vedrørende søvn.

Flere observationer taler imod antagelsen om, at DSIP altid fremmer søvn. I en undersøgelse med seks personer med søvnløshed blev der i den første time efter indgivelsen observeret en mild ophidselse, før der senere indtrådte en forbedring af søvnparametrene [5]. Hos katte reducerede intraperitoneal administration af DSIP den lette søvn med langsomme bølger og REM-søvnen samt forlængede tiden indtil REM-søvnens indtræden [14]. I en anæstesiologisk undersøgelse med 24 kvinder ændrede DSIP EEG-indikatorer relateret til bedøvelsens dybde samt autonome parametre, og nogle af observationerne blev fortolket som en mulig lempelse snarere end en fordybning af bedøvelsen [19]. Disse resultater stammer fra meget forskellige situationer og gør det ikke muligt at forudsige den individuelle reaktion, men de viser, at DSIP ikke fungerer som en simpel biologisk søvnkontakt.

Den tilgængelige litteratur gør det ikke muligt at fastslå forekomsten af søvnløshed, intense drømme, mareridt, dagtidssøvnighed, reaktioner i form af øget vågenhed eller ændringer i REM-søvnen. Undersøgelserne var for små og for det meste for gamle til at danne grundlag for en opdateret database over bivirkninger. En yderligere kilde til usikkerhed er kvaliteten af de ikke-godkendte produkter, der sælges som forskningspeptider: Etiketten i sig selv bekræfter hverken identitet, renhed, sterilitet, koncentration eller stabilitet under opbevaring.

Vedvarende søvnløshed, øget søvnighed i dagtimerne, højlydt snorken eller episoder med kvælning, usædvanlige bevægelser under søvnen eller søvnmangel kombineret med markante humørsvingninger kræver en klinisk vurdering. Disse symptomer kan forekomme ved søvnapnø, døgnrytmeforstyrrelser, restless legs-syndrom, bivirkninger fra medicin, brug af psykoaktive stoffer, depression, angst, mani, smerter og andre tilstande, som peptidforsøget ikke er i stand til at diagnosticere.

DSIP og melatonin

Melatonin har en veldefineret døgnrytme og er understøttet af et betydeligt større antal undersøgelser med mennesker, mens der for DSIP ikke er påvist nogen specifik receptor, og der kun findes et begrænset antal inkonsekvente undersøgelser vedrørende søvnløshed.

Melatonin er et hormon, der hovedsageligt produceres om natten under kontrol af døgnrytmecentret. Det virker via identificerede MT1- og MT2-receptorer og udgør et biologisk signal om mørke, som kan flytte eller forstærke søvnens tidspunkt. Dets effektivitet afhænger stærkt af administrationstidspunktet, populationen, formuleringen og det specifikke søvnproblem; det er ikke et universelt beroligende middel. En metaanalyse af 19 randomiserede, placebokontrollerede studier omfattende 1683 deltagere viste en statistisk signifikant, men gennemsnitligt lille forbedring af indslumringstiden, den samlede søvnvarighed og søvnkvaliteten [20]. Selvom dette evidensgrundlag også har begrænsninger, er det betydeligt større og mere reproducerbart end litteraturen om DSIP.

For DSIP er der derimod ikke påvist nogen specifik receptor eller en anerkendt rolle i det menneskelige døgnrytmesystem [2,3]. Undersøgelser med mennesker har anvendt eksperimentel intravenøs administration og har ikke påvist en konsekvent forbedring af søvnen eller den oplevede søvnkvalitet [4–11]. At sammenligne de to forbindelser udelukkende på baggrund af deres navne — „søvnhormon” og „søvninducerende peptid” — overser derfor en væsentlig forskel i bevisniveauet.

Man bør ikke gå ud fra, at nogen af disse midler er egnede til alle former for søvnproblemer. Forstyrrelser i døgnrytmen adskiller sig fra psykofysiologisk søvnløshed, søvnapnø, medicininduceret søvnløshed eller simpelthen utilstrækkelig søvntid. Reglerne vedrørende melatonin og produktkvaliteten varierer også fra land til land. Manglende effekt af melatonin er ikke grundlag for anvendelse af det ikke-godkendte DSIP, og litteraturen fastlægger ikke en valideret dosisomregning, kombinationsmetode eller strategi for direkte sammenligning af de to stoffer. Der er heller ikke gennemført et klinisk forsøg, hvor DSIP er blevet sammenlignet med melatonin, som ville påvise, at det ene middel er bedre end det andet.

DSIP sammenlignet med andre søvnpeptider og sovemidler

DSIP forbliver et eksperimentelt peptid, hvorimod anerkendte interventioner anvendt ved søvnløshed typisk har specifikke terapeutiske mål, større kontrollerede forskningsprogrammer og bedre beskrevne sikkerhedsprofiler.

Udtrykket „søvnpeptid” kan henvise til molekyler, der er meget forskellige biologisk set. Orexin, også kaldet hypocretin, er et endogent neuropeptidsystem, der fremmer vågenhed. Godkendte orexinreceptorantagonister er små molekyler, der blokerer orexinsignalering; de er hverken DSIP eller peptidtilskud. Andre eksperimentelle DSIP-analoger kan ligeledes opføre sig anderledes end det naturlige molekyle. I en musestudie fra 2024 blev der for eksempel testet et modificeret DSIP-fusionskonstrukt, der var designet til at forbedre leveringen til hjernen i en kemisk induceret søvnløshedsmodel. Dette fusionspeptid svarer ikke til det naturlige DSIP, og adfærdsmæssige eller neurotransmitterrelaterede resultater hos mus udgør ikke bevis for effektivitet mod søvnløshed hos mennesker [21].

Søvnmidler, der virker via GABA-systemet — herunder benzodiazepiner og de såkaldte Z-lægemidler — forstærker signaleringen i bestemte GABA-A-receptorkomplekser og kan lette indsovningen, men afhængigt af det specifikke lægemiddel og den enkelte patient er de forbundet med anerkendte risici, såsom nedsat funktionsdygtighed den følgende dag, faldulykker, tolerance, afhængighed og komplekse adfærdsmønstre under søvnen. I et ex vivo-eksperiment på rotte-neuroner forstærkede DSIP de GABA-aktiverede strømme og påvirkede NMDA/glutamat-signaleringen [22]. Denne mekanistiske observation gør imidlertid ikke DSIP til et modstykke til et GABA-baseret sovemiddel, da undersøgelsen ikke omfattede mennesker og ikke bekræftede en terapeutisk receptor, klinisk relevant eksponering eller sikkerhedsmargen.

CBT-I er ikke et lægemiddel, men det er væsentligt i denne sammenligning, fordi det påvirker adfærd og kognitive processer, der opretholder kronisk søvnløshed. Det omfatter sædvanligvis stimuluskontrol, struktureret søvnplanlægning, kognitive teknikker og ændring af adfærd, der vanskeliggør søvn. Sammenligning af DSIP udelukkende med farmakologiske stoffer kan fejlagtigt antyde, at kronisk søvnløshed altid kræver et biologisk søvnfremkaldende stof.

Denne sammenligning udpeger ikke én enkelt universal „vinder”. Det rette valg afhænger af diagnose, alder, helbredstilstand, anden medicin, graviditet, risiko for vejrtrækningsforstyrrelser, arbejdsplan og balancen mellem nattens fordel og forringelsen af funktionsniveauet i løbet af dagen. Den viser imidlertid, hvorfor DSIP på nuværende tidspunkt ikke kan sidestilles med evidensniveauet for anerkendte behandlinger for søvnløshed.

Bevisernes begrænsninger med hensyn til søvn

Litteraturen om DSIP og søvn er begrænset af meget små forsøgsgrupper, ældre forskningsmetoder, inkonsistente resultater, usikkerheid omkring målingen af selve molekylet og manglen på moderne bekræftende studier.

De fleste studier med mennesker omfattede kun seks til atten deltagere. Så små stikprøver er sårbare over for tilfældige udgangsforskelle, tilsyneladende store behandlingseffekter og selektive resultater, når man analyserer mange EEG-variable og søvnfaser. Flere gunstige publikationer stammede også fra forbundne forskere og kan have repræsenteret relaterede eller delvist overlappende projekter snarere end fuldt uafhængige replikationer. Nogle studier var åbne eller manglende en passende placebogruppe, hvilket gør deltagernes forventninger og den naturlige variation i søvnløshed til særligt vigtige forstyrrende faktorer.

Administrationsmåderne og formuleringerne, der anvendes i historisk forskning, begrænser også dens anvendelighed under virkelige forhold. I forsøg med mennesker blev DSIP sædvanligvis givet langsomt intravenøst under forskernes overvågning. Disse studier understøtter ikke oral, subkutan, intranasal eller anden moderne kommerciel præparatbrug og viser ikke, at den mængde, der er angivet på detailflaskens etiket, er sikker eller effektiv. Farmakokinetiske data er utilstrækkelige til at antage en sammenlignelig hjerneeksponering ved forskellige administrationsveje.

Selve det biologiske virkningsmål forbliver også uafklaret. En specifik DSIP-receptor er ikke blevet bekræftet, og immunoassays kan detektere DSIP-lignende materiale i stedet for det intakte peptid [2,3,18]. Resultaterne af dyreforsøg varierer desuden afhængigt af dyreart, administrationstidspunkt, indgivelsesvej og molekylets form. Nativ DSIP, phosphoryleret DSIP, forkortede analoger, beslægtede KND-peptider og modificerede fusionskonstrukter, der er beregnet til levering til hjernen, bør derfor betragtes som separate eksperimentelle interventioner.

Endelig omfatter de foreliggende data ikke mange af de elementer, man forventer i den moderne udvikling af behandlinger mod søvnløshed: tilstrækkeligt store randomiserede undersøgelser, prospektivt registrerede protokoller, reproducerbare dosis-–respons-sammenhænge, validerede patientrapporterede indikatorer for symptomintensitet, systematisk vurdering af bivirkninger, resultater vedrørende dagtidsfunktion, sammenligninger med anerkendte behandlingsmetoder og længerevarende opfølgning. Manglen på beviser betyder ikke, at DSIP ikke har nogen biologisk virkning, men udgør et stærkt argument imod at fremstille dets potentielle fordele for søvnen som bekræftede kliniske effekter.

FAQ: DSIP for søvn

Er DSIP en sovetablet?

Nej. Delta sleep-inducing peptide er et eksperimentelt nonapeptid og ikke et godkendt sovemiddel. I små historiske undersøgelser er der blevet testet kontrolleret intravenøs administration med inkonsekvente resultater. DSIP har ingen bekræftet receptor, ingen fastlagt klinisk doseringsstandard ved søvnløshed og intet aktuelt forskningsprogram vedrørende effektivitet og sikkerhed, der kan sammenlignes med et godkendt sovemiddel.

Øger DSIP den dybe søvn?

Nogle dyreforsøg har vist en stigning i dyb søvn med langsomme bølger eller deltaaktivitet i EEG, men effekten var inkonsekvent afhængigt af indgivelsesmåden og forsøget. Undersøgelser af mennesker med søvnløshed har ikke påvist en pålidelig stigning i langsom-bølgesøvn; i et kontrolleret forsøg skyldtes stigningen i NREM-søvn hovedsageligt en forlængelse af fase 2, mens fase 3 og 4 forblev uændrede [10]. Det er derfor ikke korrekt at hævde, at DSIP pålideligt øger N3-fasen hos mennesker.

Øger DSIP REM-søvn?

Resultaterne for nativt DSIP er blandede. Ét meget lille studie på mennesker viste en lille stigning i REM-søvn, hvorimod et kontrolleret studie af søvnløshed ikke viste nogen væsentlig ændring i REM [5,10]. Nogle studier med fosforyleret DSIP på rotter viste en stigning i paradoks-/REM-søvn, mens et andet studie med nativt DSIP på katte viste et fald [14–16]. Forskelle i molekyler, arter og administrationsveje gør det umuligt at forudsige REM-effekten hos mennesker.

Hvor hurtigt virker DSIP på søvn?

Der er ikke fastsat en klinisk tid for virkningsstarten. Tidlige studier på mennesker beskrev forsinkede effekter, nogle gange efterfulgt af en periode med mild ophidselse, men disse observationer hidrører fra meget små studier med intravenøs administration [4-6]. De kan ikke pålideligt relateres til komercielle produkter, andre administrationsveje eller styrken af detailhætteglas.

Er DSIP et påvist middel mod kronisk søvnløshed?

Nej. Flere mindre studier har vist gunstige ændringer i søvnparametre, men andre dobbeltblinde studier har vist ringe klinisk betydning eller ingen forbedring af den subjektive søvnkvalitet [10,11]. Der er ikke udført store, moderne studier, der bekræfter en vedvarende forbedring af søvnløshedens sværhedsgrad eller dagtidsfunktion.

Kan DSIP erstatte søvn efter søvnmangel?

Der er ingen beviser for, at DSIP kan erstatte tabt søvn. I et eksperiment på katte efter søvndeprivation observerede man en omfordeling mod dybere langsom søvn uden en øget samlet søvnvarighed eller genoprettelse af den tabte REM-søvn [17]. Et lille studie om søvndeprivation hos mennesker var af observationel karakter og testede ikke behandling med DSIP [18]. DSIP bør ikke fremstilles som en beskyttelse mod sundheds- eller sikkerhedsrelaterede konsekvenser af utilstrækkelig søvn.

Er DSIP bedre end melatonin?

Der er ikke udført nogen direkte undersøgelse på mennesker, der har påvist DSIP's overlegenhed i forhold til melatonin. Melatonin virker via identificerede receptorer og har en væsentlig større datasekundær base af randomiserede studier, selvom dens gennemsnitlige fordele generelt er små og afhænger af indikation og administrationstidspunkt [20]. Mekanismen og den kliniske nytteværdi af DSIP forbliver usikre.

Hvad betyder „DSIP 5 mg”?

Normalt betyder det, at sælgeren erklærer, at der er 5 milligram materiale i flakonen. Dette betyder ikke, at 5 mg er en klinisk testet dosis, at produktets indhold er blevet uafhængigt verificeret, eller at tilsynsorganer har godkendt det til brug mod søvn. FDA's stofdatabase anerkender emideltide/DSIP som en kemisk identitet, men bemærker, at tildelingen af en stofidentifikator ikke indebærer en regulerende vurdering eller godkendelse [23].

Er DSIP godkendt af FDA eller EMA til behandling af søvnløshed?

Nej. DSIP, eller emideltide, er ikke en FDA- eller EMA-godkendt behandling mod søvnløshed. Tilstedeværelsen af stoffet i en regulatorisk database er ikke ensbetydende med en markedsføringstilladelse. Da den regulatoriske status kan ændre sig, bør aktuelle oplysninger tjekkes i officielle lægemiddeldatabaser fra FDA og EMA og ikke i forhandleres beskrivelser.

Hvad skal man gøre i tilfælde af vedvarende søvnproblemer?

Vedvarende søvnløshed bør vurderes ud fra årsagen og ikke betragtes som en formodet „peptidmangel”. En autoriseret sundhedsperson kan vurdere søvntiden, døgnrytmen, indtagne lægemidler og stoffer, den psykiske og fysiske tilstand, søvnapnø, restless legs-syndrom og andre mulige årsager og derefter drøfte evidensbaserede behandlingsmetoder. En hurtig vurdering er særlig vigtig, når søvnmangel ledsages af farlig døsighed i dagtimerne, vejrtrækningsstop, mani, selvmordstanker eller andre akutte symptomer.

Ansvarsfraskrivelse

Dette indhold er udelukkende af pædagogisk og videnskabelig-informativ karakter og bør ikke fortolkes som medicinsk rådgivning, diagnose, behandlingsanbefaling, doseringsinformation eller anbefaling om brug af DSIP. Artiklen bør ikke bruges til selvbehandling af søvnforstyrrelser eller til at træffe beslutninger om køb, tilberedning, rekonstituering eller selv-administration af det ikke-godkendte peptid. Delta sleep-inducing peptide (DSIP/emideltide) er et eksperimentelt peptid og er ikke blevet godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) eller Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) til behandling af søvnløshed, søvnberøvelse, forbedring af søvnkvaliteten eller nogen anden søvnrelateret indikation, der diskuteres i denne artikel. Tilgængelige data fra forsøg på mennesker er begrænsede, hidrører for en stor del fra årtier siden og er inkonsistente, mens en væsentlig del af den supplerende litteratur omfatter dyreforsøg, ex vivo-eksperimenter eller mekanistiske observationer.

Referencer

1. Schoenenberger, G. A., & Monnier, M. (1977). Characterization of a delta-electroencephalogram (-sleep)-inducing peptide. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 74(3), 1282–1286. https://doi.org/10.1073/pnas.74.3.1282
2. Graf, M. V., & Kastin, A. J. (1986). Delta-sleep-inducing peptide (DSIP): An update. Peptider, 7(6), 1165–1187. https://doi.org/10.1016/0196-9781(86)90148-8
3. Kovalzon, V. M., & Strekalova, T. V. (2006). Delta sleep-inducing peptide (DSIP): A still unresolved riddle. Journal of Neurochemistry, 97(2), 303–309. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x
4. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., & Schoenenberger, G. A. (1981). Akutte og forsinkede virkninger af DSIP (delta-søvninducerende peptid) på menneskelig søvnadfærd. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
5. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1981). Indflydelsen af syntetisk DSIP (delta-søvn-inducerende peptid) på forstyrret menneskelig søvn. Experientia, 37(9), 913–917. https://doi.org/10.1007/BF01971753
6. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1983). Virkninger af DSIP på mennesker: Multifunktionelle psykofysiologiske egenskaber ud over induktion af naturlig søvn. Neuropsychobiology, 9(4), 197–206. https://doi.org/10.1159/000117964
7. Kaeser, H. E. (1984). A clinical trial with DSIP. European Neurology, 23(5), 386–388. https://doi.org/10.1159/000115717
8. Schneider-Helmert, D. (1986). Efficacy of delta-sleep-inducing peptide to normalize sleep in middle-aged and elderly chronic insomniacs. European Neurology, 25(6), 448–453. https://doi.org/10.1159/000116050
9. Schneider-Helmert, D. (1987). Effects of delta-sleep-inducing peptide on 24-hour sleep-wake behavior in severe chronic insomnia. European Neurology, 27(2), 120–129. https://doi.org/10.1159/000116143
10. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., & Monti, D. (1987). Undersøgelse af effektiviteten af delta-søvninducerende peptid i behandlingen af søvnløshed. International Journal of Clinical Pharmacology Research, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
11. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J., & Van Boxtel, C. (1992). Effects of delta sleep-inducing peptide on sleep of chronic insomniac patients: A double-blind study. Neuropsychobiology, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
12. Susić, V., Masirević, G., & Totić, S. (1987). Effects of delta sleep-inducing peptide on wakefulness and sleep patterns in the cat. Hjerneforskning, 414(2), 262–270. https://doi.org/10.1016/0006-8993(87)90006-0
13. Susić, V. (1987). Effects of subcutaneous administration of delta sleep-inducing peptide on the sleep-waking cycle in the cat. Physiology & Behavior, 40(5), 569–572. https://doi.org/10.1016/0031-9384(87)90098-9
14. Sommerfelt, L. (1985). Reduced sleep in cats after intraperitoneal injection of delta sleep-inducing peptide. Neuroscience Letters, 58(1), 73-77. https://doi.org/10.1016/0304-3940(85)90331-3
15. Nakagaki, K., Ebihara, S., Usui, S., Honda, Y., & Takahashi, Y. (1988). Søvnfremmende effekt af delta-søvn-inducerende peptid (DSIP) efter intracerebroventrikulær injektion af dets phosphorylerede analog hos raten. Neuroscience Letters, 91(2), 160–164. https://doi.org/10.1016/0304-3940(88)90761-6
16. Kimura, M., & Inoué, S. (1989). Den phosphorylerede analog af DSIP øger den langsomme søvn og den paradoksale søvn hos uindskrænkede rotter. Psykofarmakologi, 97(1), 35–39. https://doi.org/10.1007/BF00443409
17. Susić, V., & Masirević, G. (1985). Effects of delta sleep-inducing peptide on the sleep cycle of cats deprived of paradoxical sleep. Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie, 93(4), 271–277. https://doi.org/10.3109/13813458509079606
18. Seifritz, E., Müller, M. J., Schönenberger, G. A., Trachsel, L., Hemmeter, U., Hatzinger, M., Ernst, A., Moore, P., & Holsboer-Trachsler, E. (1995). Human plasma DSIP decreases at the initiation of sleep at different circadian times. Peptider, 16(8), 1475–1481. https://doi.org/10.1016/0196-9781(95)02027-6
19. Pomfrett, C. J. D., Dolling, S., Anders, N. R. K., Glover, D. G., Bryan, A., & Pollard, B. J. (2009). Delta sleep-inducing peptide alters bispectral index, electroencephalographic power spectrum, and heart rate variability during isoflurane anaesthesia. European Journal of Anaesthesiology, 26(2), 128–134. https://doi.org/10.1097/EJA.0b013e32831c8644
20. Ferracioli-Oda, E., Qawasmi, A., & Bloch, M. H. (2013). Meta-analyse: Melatonin til behandling af primære søvnforstyrrelser. PLOS ONE, 8(5), e63773. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063773
21. Mu, X., Qu, L., Yin, L., Wang, L., Liu, X., & Liu, D. (2024). Pichia pastoris-sekreterede peptider, der krydser blod-hjerne-barrieren, og effekten af DSIP-fusionspeptid i PCPA-søvnløshedsmusermodeller. Frontiers in Pharmacology, 15, 1439536. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1439536
22. Grigor’ev, V. V., Ivanova, T. A., Kustova, E. A., Petrova, L. N., Serkova, T. P., & Bachurin, S. O. (2006). Effekter af delta-søvn-inducerende peptid på præ- og postsynaptiske glutamat- og postsynaptiske GABA-receptorer i neuroner i cortex, hippocampus og cerebellum hos rotter. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 142(2), 186–188. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0323-9
23. U.S. Food and Drug Administration. (u.å.). Emideltide: UNII YN28Z5YZ73. Global Substance Registration System. https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/yn28z5yz73