DSIP na spánok: dôkazy týkajúce sa nespavosti, kvality spánku a spánkovej deprivácie

Peptid indukujúci delta spánok (DSIP) preukázal určité účinky súvisiace so spánkom v malých, väčšoraz starších štúdiách na ľuďoch, avšak dostupné údaje nepotvrdzujú jeho účinnosť ani schválené použitie na liečbu nespavosti, zníženej kvality spánku alebo následkov spánkovej deprivácie.

DSIP sa na internete často opisuje ako „spánkový peptid”, avšak samotný názov naznačuje mieru istoty, ktorú vedecká literatúra nepotvrdzuje. V niekoľkých štúdiách uskutočnených najmä od konca 70. do začiatku 90. rokov 20. storočia sa pozorovali zmeny týkajúce sa času zaspávania, účinnosti spánku, nočného prebúdzania alebo hlbokého NREM spánku. Iné kontrolované štúdie naopak preukázali malé, štatisticky neisté účinky alebo účinky s obmedzeným klinickým významom. Výsledky štúdií na zvieratách boli taktiež nekonzistentné: v závislosti od druhu, spôsobu podania, času podania a skúmanej formy molekuly DSIP buď zvyšoval hlboký pomalovlnový spánok, spôsoboval minimálne zmeny, alebo dokonca obmedzoval spánok.

Praktická interpretácia týchto údajov by preto mala zostať opatrná. DSIP je experimentálny nonapeptid s nie úplne objasnenou fyziologickou úlohou a mechanizmom účinku, a nie uznávaným liekom na spanie. Nemal by sa považovať za ekvivalent melatonínu, schválených liekov používaných pri nespavosti ani kognitívno-behaviorálnej terapie nespavosti (CBT-I). Označenia ako „DSIP 5 mg” informujú iba o deklarovanom množstve materiálu v liekovke; neznamenajú klinicky validovanú dávku pre človeka ani nepotvrdzujú, že daný produkt bol testovaný na liečbu nespavosti.

Čo je to peptid vyvolávajúci delta spánok?

Peptid vyvolávajúci delta spánok je peptid pozostávajúci z deviatich aminokyselín, známy aj pod medzinárodným názvom emideltid, so sekvenciou Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. Identifikovali ho počas experimentov, v ktorých sa ukázalo, že žilová krv odobratá z mozgových ciev spiacich králikov podporuje vznik elektroencefalografickej aktivity spojenej so spánkom u iných králikov. V základných štúdiách na zvieratách syntetický DSIP podávaný priamo do mozgu zvyšoval znaky EEG spojené s vretenovitou a delta aktivitou, čo prispelo k hypotéze, že DSIP môže slúžiť ako endogénna látka podporujúca spánok [1].

Táto skorá pozorovanie však nepotvrdilo fyziologickú úlohu DSIP u ľudí. Neskoršie prehľady zdôrazňovali, že sa výskumníkom nepodarilo identifikovať unikátny gén kódujúci DSIP, typický peptidový prekurzor ani špecifický receptor DSIP. Merania označované ako „immunoreaktivita podobná DSIP” môžu detegovať DSIP, ktorý je súčasťou väčších molekúl, alebo materiál chemicky mu podobný, a nie voľne cirkulujúci, nezmenený DSIP. Jeho prirodzené koncentrácie, vzorec vylučovania, metabolizmus a fyziologická funkcia preto zostávajú neisté [2,3]. Označenie DSIP ako peptidu indukujúceho spánok odráža okolnosti jeho objavu, ale neznamená, že súčasné klinické výskumy ho potvrdili ako prirodzený ľudský spánkový hormón.

Spánok sám o sebe zahŕňa niekoľko odlišných fyziologických stavov. Polisomnografia kombinuje záznam EEG s registráciou očných pohybov a svalového napätia, aby odlíšila NREM spánok od REM spánku. Súčasná klasifikácia delí NREM spánok na fázy N1, N2 a N3, pričom N3 zodpovedá pomalovlnovému, teda hlbokému spánku. Staršie štúdie používali označenia ako fáza 1, fáza 2, fázy 3 a 4, „hlboký pomalovlnový spánok” alebo „paradoxný spánok”; paradoxný spánok v podstate zodpovedá fáze REM, zatiaľ čo niekdajšie fázy 3 a 4 sa v súčasnosti spájajú do fázy N3. Terminologické rozdiely sú dôležité, pretože nárast aktivity delta vĺn v EEG nemusí nutne znamenat dlhší celkový čas spánku, rýchlejšie zaspávanie ani lepšie fungovanie na nasledujúci deň.

Pomáha DSIP pri zaspávaní a spánku?

DSIP môže ovplyvňovať niektoré parametre spánku v experimentálnych podmienkach, avšak údaje zo štúdií na ľuďoch sú príliš obmedzené, zastarané a nejednotné na to, aby bolo možné konštatovať, že tento peptid spoľahlivo zlepšuje spánok.

Niektoré z najpriaznivejších výsledkov pochádzali z malých štúdií Schneidera-Helmerta a kol. V jednej dvojito zaslepenej skríženej štúdii zahŕňajúcej iba šiestich zdravých dobrovoľníkov sa pomalé intravenózne podanie DSIP ráno spájalo s väčším tlakom na spánok a dlhším spánkom počas dennej možnosti zaspať; neskorší nočný záznam ukázal kratšiu latenciu spánku, menej spánku v 1. fáze a vyššiu efektivitu spánku [4]. V inom experimente, na ktorom sa zúčastnilo šesť ľudí v strednom veku s chronickou nespavosťou, sa DSIP spájal s dlhším, menej prerušovaným spánkom a miernym nárastom REM fázy, pričom najvýraznejší účinok podporujúci spánok sa objavil až v druhej hodine [5]. Tieto pozorovania naznačujú prípadný oneskorený regulačný účinok, a nie rýchle a predvídateľné upokojenie typické pre klasické lieky na spanie.

Niekoľko neskorších publikácií tej istej alebo súvisiacej výskumnej skupiny opisovalo zlepšenie po opakovanom intravenóznom podávaní DSIP u malých skupín osôb s chronickou nespavosťou [6–9]. Tieto publikácie by sa však nemali interpretovať ako séria veľkých, nezávislých replikácií. Pochádzali z obmedzenej výskumnej siete, zahŕňali malé vzorky a niektoré z nich zhrnuli prekrývajúce sa experimenty alebo pozorovania bez kontrolnej skupiny. Jedna otvorená štúdia zahŕňala sedem pacientov, u ktorých bolo u šiestich popísané dlhodobé zlepšenie, avšak bez zaslepenej placebovej skupiny nebolo možné odlíšiť vplyv DSIP od očakávaní účastníkov, regresie k priemeru, zmien v spánkovom režime alebo prirodzene kolísavého priebehu nespavosti [7].

Nezávislé kontrolované štúdie priniesli podstatne menej presvedčivé výsledky. V dvojito zaslepenej krížovej štúdii Monti a spolupracovníci pozorovali číselný pokles počtu prebudení, času potrebného na nástup NREM spánku, celkového času bdenia a času bdenia po zaspávaní, avšak tieto rozdiely neboli štatisticky významné v porovnaní s východiskovou hodnotou ani s placebom. Celková dĺžka spánku a dĺžka spánku NREM sa predĺžili hlavne v dôsledku predĺženia fázy 2, a nie hlbokého spánku s pomalými vlnami, zatiaľ čo fázy 3 a 4 a REM zostali v podstate nezmenené. Autori dospeli k záveru, že pozorované zmeny mali malý klinický význam [10]. V neskoršej dvojito zaslepenej paralelej štúdii zahŕňajúcej 16 osôb s chronickou nespavosťou DSIP zdanlivo zlepšil efektívnosť spánku a skrátil čas zaspávania, avšak účinok bol slabý a čiastočne vyplýval z náhodnej zmeny v skupine s placebom. Účastníci nehlásili zlepšenie subjektívnej kvality spánku a autori dospeli k záveru, že významný terapeutický prínos je málo pravdepodobný [11].

Tieto výsledky spolu predstavujú zaujímavý signál z historického a mechanistického hľadiska, neposkytujú však spoľahlivé dôkazy o účinnej liečbe. Neuskutočnila sa žiadna veľká, súčasná, multicentrická randomizovaná štúdia, ktorá by preukázala významné zlepšenie závažnosti nespavosti, denného fungovania, miery recidívy alebo dlhodobej kvality života.

Spôsobuje DSIP ospalosť alebo uľahčuje zaspávanie?

Nebolo preukázané, že by DSIP vyvolával okamžitú ospalosť, a obmedzené štúdie na ľuďoch naznačujú, že prípadný účinok súvisiaci so spánkom môže byť oneskorený, nepravidelný a odlišný od účinku bežných sedatív.

V krížovej štúdii zahŕňajúcej šesť dobrovoľníkov výskumníci opísali zvýšenú potrebu spánku, avšak bez typických príznakov sedatívneho účinku [4]. V štúdii so šiestimi osobami trpiacimi nespavosťou sa v prvej hodine po podaní pozorovala dokonca mierna stimulácia, zatiaľ čo priaznivejšie zmeny sa prejavili hlavne v druhej hodine [5]. Neskoršie zhrnutie tej istej výskumnej skupiny naznačovalo nástup účinku približne po hodine a pretrvávanie účinku aj po ukončení podávania, avšak táto interpretácia vychádzala z niekoľkých veľmi malých, súvisiacich štúdií, a nie z rozhodujúcej farmakodynamickej štúdie [6].

Čas zaspávania je len jedným z prvkov spánku. Človek môže zaspať rýchlejšie, ale zároveň stráviť viac času v bdelom stave v ďalšej časti noci, bez toho, aby získal viac hlbokého spánku alebo sa na druhý deň cítil lepšie. Na druhej strane môže daná intervencia meniť aktivitu EEG alebo pomer jednotlivých fáz spánku bez toho, aby vyvolala pociťovanú ospalosť. Dostupné štúdie o DSIP nepreukázali konzistentnú súvislosť medzi objektívnymi výsledkami polysomnografie a subjektívnym pocitom oddýchnutia, bdelosťou počas dňa alebo zlepšením fungovania. Z tohto dôvodu tvrdenia, že DSIP jednoducho „uspáva”, presahujú to, čo bolo skutočne preukázané v štúdiách.

Neexistuje tiež žiadny na dôkazoch založený spôsob prepočtu údajov na etikete výrobku, ako napríklad „DSIP (delta sleep-inducing peptide) – 5 mg”, na predpokladaný čas zaspávania. V historických štúdiách na ľuďoch sa zvyčajne používalo kontrolované intravenózne podávanie a expozícia sa stanovovala vzhľadom na telesnú hmotnosť alebo v molových jednotkách, a nie na základe komerčnej sily injekčnej liekovky. Čistota, identita molekuly, zloženie, spôsob podania a farmakokinetika môžu ovplyvniť expozíciu. Množstvo uvedené na injekčnej liekovke nie je protokolom klinickej liečby a dostupné štúdie nepotvrdzujú samostatné použitie DSIP na zlepšenie spánku.

DSIP a architektúra spánku

V niektorých experimentoch DSIP zvýšil aktivitu typickú pre hlboký spánok s pomalými vlnami, nepreukázalo sa však, že by u ľudí dôsledne zlepšoval celkovú architektúru spánku.

Spánková architektúra sa vzťahuje na priebeh a pomer fáz NREM a REM počas noci vrátane cyklických prechodov medzi ľahším spánkom N1/N2, hlbokým spánkom N3 a fázou REM. Klinicky užitočný zásah by mal predovšetkým zlepšiť konkrétny problém, ako je dlhý čas zaspávania alebo nadmerné bdenie po zaspávaní, bez toho, aby spôsoboval škodlivé účinky na nasledujúci deň a bez narušenia regeneračných fáz spánku. Väčšia aktivita delta vĺn teda automaticky neznamená lepší spánok.

Štúdie na ľuďoch nepreukazujú jednotný vzorec zmien jednotlivých fáz. Skorší experiment so šiestimi pacientmi trpiacimi nespavosťou preukázal menej prerušení spánku a mierny nárast fázy REM, avšak vzorka bola veľmi malá [5]. Monti a spolupracovníci zaznamenali nárast NREM spánku hlavne v dôsledku predĺženia fázy 2, zatiaľ čo fázy 3 a 4 s pomalými vlnami a fáza REM zostali prakticky nezmenené [10]. Dvojito zaslepená štúdia s účasťou 16 osôb preukázala iba nepatrné objektívne zmeny bez zodpovedajúceho zlepšenia subjektívnej kvality spánku [11]. Nezhoda týchto výsledkov neumožňuje spoľahlivo konštatovať, že natívny DSIP u ľudí predlžuje fázu N3, REM alebo určitý priaznivý profil regeneračného spánku.

Výskumy na zvieratách navyše ukazujú, prečo sú jednoduché závery neopodstatnené. V jednej štúdii s desiatimi mačkami podanie DSIP do mozgu zvýšilo celkový a hlboký spánok s pomalými vlnami a skrátilo čas zaspávania [12]. Podkožné podanie u ôsmich mačiek zvýšilo hlboký spánok s pomalými vlnami a delta aktivitu v EEG, ale významne neovplyvnilo celkový čas bdelosti, celkový čas spánku s pomalými vlnami, čas zaspávania ani dĺžku fázy REM [13]. Na druhej strane, v inej štúdii intraperitoneálne podanie DSIP obmedzilo spánok, najmä ľahký spánok s pomalými vlnami a REM spánok, pričom zároveň predĺžilo čas do nástupu REM spánku [14]. Tieto výsledky pochádzajú z rôznych experimentálnych podmienok a poukazujú na biologickú variabilitu, nie na potvrdený účinok na spánok u ľudí.

Výskum fosforylovaného DSIP situáciu ešte viac komplikuje. Fosforylovaný analóg zvyšoval spánok s pomalými vlnami a paradoxný/REM spánok u potkanov, pričom iná štúdia na potkanoch preukázala nárast oboch typov spánku počas dlhodobej infúzie do mozgu [15,16]. Fosfo-DSIP je však chemicky odlišná molekula ako natívny DSIP. Výsledky týkajúce sa tohto analógu nemožno považovať za dôkaz, že bežný DSIP vyvoláva u ľudí rovnaký účinok, v rovnakom čase a v rovnakej intenzite.

Prehľad dôkazov: čo skutočne ukazujú štúdie DSIP týkajúce sa spánku

DSIP na nespavosť: čo ukázali klinické štúdie?

Klinické skúmania DSIP pri nespavosti boli malé a priniesli protichodné výsledky, pričom lepšie kontrolované práce nepreukázali žiadny jasný ani klinicky významný prínos.

Chronická nespavosť je niečo viac ako len jedna prebdená noc. Vyznačuje sa pretrvávajúcimi ťažkosťami so zaspávaním, udržaním spánku alebo dosiahnutím regeneračného spánku, ku ktorým sa pridružujú dôsledky počas dňa. Moderné klinické štúdie zvyčajne využívajú jasne definované diagnostické kritériá, vhodnú randomizáciu, vopred definované koncové ukazovatele, validované dotazníky nespavosti, polysomnografiu alebo aktigrafiu tam, kde je to opodstatnené, systematické sledovanie nežiaducich účinkov a dostatočne veľké vzorky, ktoré umožňujú odlíšiť skutočný účinok liečby od prirodzenej variability spánku z noci na noc. Väčšina štúdií o DSIP sa uskutočnila predtým, ako sa mnohé z týchto štandardov stali rutinou.

Priaznivejšie štúdie zahŕňali akútne experimenty so šiestimi pacientmi, malé série s opakovaným podávaním, placebom kontrolovanú štúdiu s 14 účastníkmi a štúdiu s 18 účastníkmi, v ktorej sa opisovala normalizácia niektorých parametrov spánku po krátkom cykle [5–9]. Tieto publikácie sú dôležité, pretože ide o skutočné štúdie na ľuďoch, a nie iba o extrapoláciu z experimentov na zvieratách. Stále však neumožňujú určiť, či DSIP vyvoláva opakované zlepšenie s klinickým významom. Malé vzorky zvyšujú riziko náhodných výsledkov, selektívne vykazovanie sa stáva problematickejším pri analýze viacerých fáz spánku a časových intervalov a krátke obdobie pozorovania sťažuje posúdenie trvácnosti účinku a nežiaducich účinkov.

Obzvlášť dôležité sú negatívne alebo nejednoznačné kontrolované štúdie. Monti a spolupracovníci nepreukázali významné, voči placebu korigované zlepšenie hlavných parametrov kontinuity spánku ani nárast spánku s pomalými vlnami či REM [10]. Bes a spolupracovníci takisto nepreukázali zlepšenie subjektívnej kvality spánku a dospeli k záveru, že významný terapeutický prínos je málo pravdepodobný [11]. Hoci obe štúdie boli podľa súčasných štandardov malé, spoločne spochybňujú tvrdenie, že klinické štúdie dôsledne potvrdzujú účinnosť DSIP pri liečbe nespavosti.

Neexistuje ani rozsiahly výskumný program fázy 2 alebo 3, ktorý by stanovil vzťah medzi dávkou a reakciou, optimálne zloženie, riziko interakcií, abstinenčné príznaky alebo porovnávaciu účinnosť. Označovanie historických publikácií ako „klinické štúdie DSIP” je v širšom zmysle správne, nemalo by však naznačovať rozsah ani prísnosť regulácie, ktorá je charakteristická pre súčasný vývoj liekov na nespavosť. Žiadne uverejnené údaje nepotvrdzujú, že by DSIP bola náhradou za CBT-I ani schváleným liekom prispôsobeným diagnóze a rizikovému profilu konkrétneho pacienta.

DSIP a kvalita spánku

Štúdia DSIP nepreukázala konzistentné zlepšenie kvality spánku, najmä v prípadoch, keď kvalitu hodnotila samotná osoba, a nie výlučne na základe EEG alebo iných laboratórnych meraní.

Objektívne a subjektívne parametre spánku sú navzájom prepojené, nie sú však totožné. Polysomnografia dokáže merať čas zaspávania, celkovú dĺžku spánku, čas bdelosti po zaspávaní, efektívnosť spánku, rozloženie fáz, prebudenia a aktivitu EEG. Subjektívne výsledky naopak hodnotia, či bol spánok vnímaný ako regeneračný, či bolo prebúdzanie sa nepríjemné a či sa zlepšila energia, koncentrácia, nálada alebo fungovanie počas dňa. Liečba môže zmeniť laboratórne parametre, pričom pacientovi nemusí priniesť žiadny citeľný prínos.

Takéto rozdiely sú zrejmé v odbornej literatúre týkajúcej sa DSIP. Niektoré skoršie štúdie objektívne popisovali dlhší alebo menej prerušovaný spánok [4,5], zatiaľ čo kontrolovaná štúdia zahŕňajúca 16 osôb nepreukázala zlepšenie subjektívnej kvality spánku napriek zdanlivo priaznivým zmenám v efektivite spánku a čase zaspávania [11]. V odbornej literatúre chýbajú aj súčasné, validované koncové body, ako je zmena indexu závažnosti nespavosti (Insomnia Severity Index), celkové hodnotenie zlepšenia zo strany pacienta, trvalé zlepšenie denného fungovania alebo klinicky definovaná remisia.

Tvrdenia, že DSIP zabezpečuje „regeneračný” alebo „kvalitnejší” spánok, by sa preto mali považovať za hypotézy, a nie za preukázané prínosy. Vyššia delta aktivita v EEG zvieraťa neznamená, že človek sa prebudí oddýchnutejší. Podobne je to aj s malou zmenou pozorovanou počas jednej noci v laboratóriu – tá nedokazuje lepší spánok v domácich podmienkach, kde jeho kvalitu ovplyvňujú okrem iného stres, svetlo, pracovná doba, stimulanty, poruchy dýchania, syndróm nepokojných nôh, bolesť a psychické problémy.

DSIP v štúdiách deprivácie spánku

Výskum deprivácie spánku nepreukázal, že by DSIP spoľahlivo nahradil stratený spánok, zabránil zhoršeniu fungovania alebo urýchlil regeneráciu u ľudí.

V jednom experimente s mačkami sa hodnotil DSIP po 72 hodinách selektívnej deprivácie paradoxného spánku/REM. Podanie do mozgu výrazne nemenilo celkový čas pomalovlnového spánku, REM spánku, celkový čas spánku ani čas zaspávania. Zmenšovalo však bdenie a ľahký pomalovlnový spánok a súčasne zvyšovalo podiel hlbšieho štádia pomalovlnového spánku [17]. Tento výsledok zodpovedá spíše redistribúcii fáz regeneračného spánku než skutočnému doplneniu strateného REM spánku. Keďže štúdia bola vykonaná na zvieratách a aplikovalo sa priame podanie do mozgu, nemôže slúžiť ako dôkaz účinnosti pri deprivácii spánku u ľudí.

V malej observační štúdii na siedmich zdravých mužoch sa merala koncentrácia imunoreaktivity podobnej DSIP v plazme počas normálneho nočného spánku, čiastočnej nočnej deprivácie spánku a ranného reparačného spánku. Meraná imunoreaktivita sa znižovala počas prechodu z bdenia do spánku v rôznych denný hodinách a nebola spojená so špecifickou fázou spánku [18]. To je vedecky zaujímavé, pretože to nezodpovedá jednoduchému predpokladu, že koncentrácia cirkulujúceho DSIP sa zvyšuje s cieľom vyvolať delta spánok. Test však meral imunoreaktívny materiál, a nie nevyhnutne neporušený biologicky aktívny DSIP, a štúdia nezahŕňala podávanie DSIP ani hodnotenie jeho vplyvu na zotavenie po deprivácii spánku.

Neexistujú žiadne spoľahlivé štúdie na ľuďoch, ktoré by preukázali, že DSIP zabraňuje kognitívnym, emocionálnym, metabolickým, imunitným alebo bezpečnostným dôsledkom nedostatku spánku. Preto by sa nemal prezentovať ako náhrada dostatočného množstva spánku, prostriedok proti únave vyplývajúcej z práce na zmeny ani spôsob, ako „dohnať” spánkový deficit. Takéto použitia zostávajú nepotvrdené.

Môže liek DSIP spôsobiť zhoršenie kvality spánku, nedostatok spánku alebo nespavosť?

Teoreticky môže DSIP v niektorých situáciách zhoršovať spánok, dostupné štúdie sú však rozhodne príliš obmedzené na to, aby bolo možné odhadnúť frekvenciu výskytu paradoxných alebo nepriaznivých reakcií týkajúcich sa spánku.

Niekoľko pozorovaní hovorí proti predpokladu, že DSIP vždy podporuje spánok. V jednej štúdii s účasťou šiestich ľudí nespavosťou sa v prvej hodine po podaní pozorovalo mierne povzbudenie pred neskorším zlepšením parametrov spánku [5]. U mačiek intraperitoneálne podanie DSIP znížilo ľahký pomalofázový spánok a REM spánok a predĺžilo čas do nástupu REM spánku [14]. V anestéziologickej štúdii zahŕňajúcej 24 žien DSIP menil EEG ukazovatele spojené s hĺbkou anestézie a autonómne parametre, pričom časť pozorovaní sa interpretovala ako možné zmenšenie, a nie prehĺbenie anestézie [19]. Tieto výsledky pochádzajú z veľmi odlišných situácií a neumožňujú predvídať individuálnu reakciu, ale ukazujú, že DSIP nefunguje ako jednoduchý biologický spínač spánku.

Dostupná literatúra neumožňuje určiť frekvenciu výskytu nespavosti, intenzívnych snov, nočných môr, dennej spavosti, rebound efektu v podobe zvýšenej bdelosti alebo zmien REM spánku. Štúdie boli príliš malé a väčšine prípadov príliš staré na to, aby vytvorili súčasnú databázu nežiaducich účinkov. Ďalším zdrojom neistoty je kvalita neschválených produktov predávaných ako výskumné peptidy: samotná etiketa nepotvrdzuje totožnosť, čistotu, sterilitu, koncentráciu ani stabilitu počas skladovania.

Pretrvávajúca nespavosť, zvýšená ospalosť počas dňa, hlasné chrápanie alebo epizódy dusenia sa, nezvyčajné pohyby počas spánku či nedostatok spánku spojený s výraznými zmenami nálady si vyžadujú klinické vyšetrenie. Tieto príznaky sa môžu vyskytovať pri spánkovom apnoe, poruchách cirkadiánneho rytmu, syndróme nepokojných nôh, účinkoch liekov, užívaní psychoaktívnych látok, depresii, úzkosti, mánii, bolesti a iných stavoch, ktoré experiment s peptidom nedokáže diagnostikovať.

DSIP a melatonín

Melatonín má špecifický cirkadiánny mechanizmus a oveľa väčšiu základňu štúdií na ľuďoch, zatiaľ čo pre DSIP sa potvrdil špecifický receptor a existuje len malé množstvo nekonzistentných štúdií týkajúcich sa nespavosti.

Melatonín je hormón produkovaný najmä v noci pod kontrolou cirkadiánneho systému. Pôsobí prostredníctvom identifikovaných receptorov MT1 a MT2 a predstavuje biologický signál tmy, ktorý môže posunúť alebo posilniť čas výskytu spánku. Jeho účinnosť silne závisí od času podania, populácie, formulácie a konkrétneho problému so spánkom; nie je univerzálnym sedatívom. Metaanalýza 19 randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií zahŕňajúcich 1683 účastníkov ukázala štatisticky významné, avšak v priemere malé zlepšenie času zaspávania, celkového času spánku a kvality spánku [20]. Hoci aj táto dôkazová základňa má obmedzenia, je oveľa väčšia a opakovateľnejšia ako literatúra týkajúca sa DSIP.

V prípade DSIP však nebol potvrdený žiadny špecifický receptor ani uznávaná úloha v ľudskom cirkadiánnom systéme [2,3]. Štúdie na ľuďoch využívali experimentálne intravenózne podávanie a nepreukázali konzistentné zlepšenie spánku ani vnímanej kvality spánku [4–11]. Porovnávanie oboch látok výlučne na základe ich názvov – „spánkový hormón” a „peptid vyvolávajúci spánok” – teda prehliada zásadný rozdiel v úrovni dôkazov.

Nemalo by sa predpokladať, že niektorá z týchto látok je vhodná pri každom druhu problémov so spánkom. Poruchy cirkadiánneho rytmu sa líšia od psychofyziologickej nespavosti, spánkového apnoe, nespavosti vyvolanej liekmi alebo jednoducho nedostatočného času venovaného spánku. Predpisy týkajúce sa melatonínu a kvalita výrobkov sa tiež líšia v jednotlivých krajinách. Neúčinnosť melatonínu nie je dôvodom na používanie neschváleného DSIP a v odbornej literatúre nie je stanovený validovaný prevodný koeficient dávok, spôsob kombinácie ani stratégia priameho porovnania oboch látok. Tiež nebola vykonaná žiadna klinická štúdia porovnávajúca DSIP s melatonínom, ktorá by preukázala prevahu jednej látky nad druhou.

DSIP v porovnaní s inými peptidmi podporujúcimi spánok a liekmi na spanie

DSIP zostáva experimentálnym peptidom, zatiaľ čo uznávané liečebné postupy používané pri nespavosti majú zvyčajne jasne definované terapeutické ciele, rozsiahlejšie programy kontrolovaných štúdií a lepšie popísané profily bezpečnosti.

Pojem „peptid spánku” sa môže vzťahovať na biologicky veľmi odlišné molekuly. Orexín, nazývaný aj hypokretín, je endogénny neuropeptidový systém podporujúci bdelosť. Schválené antagonisty orexínových receptorov sú malé molekuly, ktoré blokujú orexínovú signalizáciu; nie sú to ani DSIP, ani peptidové doplnky. Aj iné experimentálne analógy DSIP sa môžu správať odlišne od natívnej molekuly. Napríklad v štúdii na myšiach z roku 2024 sa testoval modifikovaný fúzny konštrukt DSIP navrhnutý s cieľom zlepšiť jeho dodávanie do mozgu v chemicky indukovanom modeli nespavosti. Tento fúzny peptid nie je ekvivalentom natívneho DSIP a behaviorálne ani neurotransmiterové výsledky u myší nepredstavujú dôkaz účinnosti pri nespavosti u ľudí [21].

Hypnotiká pôsobiace prostredníctvom GABA systému — vrátane benzodiazepínov a tzv. Z-liekov — zvyšujú signalizáciu v špecifických komplexoch GABA-A receptorov a môžu uľahčiť spánok, hoci v závislosti od konkrétneho lieku a pacienta sa spájajú so známejšími rizikami, ako sú poruchy výkonnosti nasledujúci deň, pády, tolerancia, závislosť a komplexné správanie počas spánku. V ex vivo experimente na neurónoch potkanov DSIP zosilňoval prúdy aktivované GABA a ovplyvňoval NMDA/glutamátovú signalizáciu [22]. Toto mechanistické pozorovanie však nerobí z DSIP ekvivalent hypnotika pôsobiaceho cez GABA, pretože štúdia sa netýkala ľudí a nepotvrdila terapeutický receptor, klinicky významnú expozíciu ani bezpečnostnú rezervu.

CBT-I nie je liek, ale v tomto porovnaní je dôležitá, pretože ovplyvňuje správanie a kognitívne procesy, ktoré podporujú chronickú nespavosť. Zvyčajne zahŕňa kontrolu podnetov, štruktúrované plánovanie spánku, kognitívne techniky a zmenu správania, ktoré spánok sťažuje. Porovnávanie DSIP výlučne s farmakologickými látkami môže nesprávne naznačovať, že chronická nespavosť vždy vyžaduje biologickú látku „vyvolávajúcu spánok”.

Toto porovnanie neukazuje na jedného univerzálneho „víťaza”. Vhodný postup závisí od diagnózy, veku, zdravotného stavu, iných liekov, tehotenstva, rizika dýchacích porúch, pracovného rozvrhu a rovnováhy medzi nočným prínosom a zhoršením výkonnosti počas dňa. Ukazuje však, prečo sa v súčasnosti nemožno k DSIP stavať na rovnakú úroveň dôkazov ako k uznávaným metódam liečby nespavosti.

Obmedzenia dôkazov týkajúcich sa spánku

Literatúra týkajúca sa DSIP a spánku je obmedzená veľmi malým počtom účastníkov štúdií, zastaranými výskumnými metódami, nejednotnými výsledkami, neistotou týkajúcou sa merania samotnej molekuly a absenciou súčasných potvrdzujúcich štúdií.

Väčšina štúdií s účasťou ľudí zahŕňala len šesť až osemnásť účastníkov. Takéto malé vzorky sú náchylné na náhodné počiatočné rozdiely, zdanlivo veľké účinky liečby a selektívne výsledky v situácii, keď sa analyzuje veľa premenných EEG a fáz spánku. Niekoľko priaznivých publikácií pochádzalo aj od prepojených výskumníkov a mohlo predstavovať súvisiace alebo čiastočne sa prekrývajúce projekty, a nie úplne nezávislé replikácie. Niektoré štúdie boli otvorené alebo nemali adekvátnu placebovú skupinu, čo znamená, že očakávania účastníkov a prirodzená variabilita nespavosti predstavujú obzvlášť dôležité rušivé faktory.

Spôsoby podávania a formulácie používané v historických štúdiách tiež obmedzujú ich použiteľnosť v reálnych podmienkach. V experimentoch s účasťou ľudí sa DSIP zvyčajne podával pomaly intravenózne pod dohľadom výskumníkov. Tieto štúdie nepotvrdzujú použitie perorálnych, subkutánnych, nazálnych ani iných súčasných komerčných prípravkov a nepreukazujú, že množstvo uvedené na etikete maloobchodnej injekčnej liekovky je bezpečné alebo účinné. Farmakokinetické údaje nie sú dostatočné na to, aby sa dalo predpokladať porovnateľné vystavenie mozgu pri rôznych spôsoboch podania.

Samotný biologický účinok tiež zostáva neobjasnený. Nebol potvrdený žiadny špecifický receptor pre DSIP a imunologické testy môžu detekovať látku podobnú DSIP namiesto neporušeného peptidu [2,3,18]. Výsledky štúdií na zvieratách sa navyše líšia v závislosti od druhu, času podania, spôsobu podania a formy molekuly. Nativný DSIP, fosforylovaný DSIP, skrátené analógy, peptidy príbuzné KND a modifikované fúzové konštrukty určené na dodávanie do mozgu by sa preto mali považovať za samostatné experimentálne intervencie.

Napokon, dostupné údaje nezahŕňajú mnohé prvky očakávané v modernom vývoji liečby nespavosti: dostatočne veľké randomizované štúdie, proaktívne registrované protokoly, reprodukovateľné vzťahy medzi dávkou a odpoveďou, validované ukazovatele závažnosti príznakov hlásené pacientmi, systematické hodnotenie nežiaducich účinkov, výsledky týkajúce sa fungovania počas dňa, porovnania s uznávanými metódami liečby a dlhšie sledovanie. Absencia dôkazov neznamená, že DSIP nemá žiadnu biologickú aktivitu, ale predstavuje silný argument proti tomu, aby sa jeho potenciálne prínosy pre spánok prezentovali ako potvrdené klinické účinky.

Časté otázky: DSIP na spánok

Je DSIP tabletka na spanie?

Nie. Delta sleep-inducing peptide je experimentálny nonapeptid, a nie schválený liek na spanie. V malých historických štúdiách sa testovalo kontrolované intravenózne podávanie s nekonzistentnými výsledkami. DSIP nemá potvrdený receptor, stanovený klinický štandard dávkovania pri nespavosti ani súčasný program výskumu účinnosti a bezpečnosti porovnateľný so schváleným liekom na spanie.

Zvyšuje DSIP hĺbku spánku?

Niektoré štúdie na zvieratách preukázali nárast hlbokého pomalovlnného spánku alebo delta aktivity v EEG, ale tento účinok bol nekonzistentný v závislosti od spôsobu podania a experimentu. Štúdie u ľudí nespavosťou nepreukázali spoľahlivé zvýšenie pomalovlnného spánku; v jednej kontrolovanej štúdii nárast NREM spánku vyplýval najmä z predĺženia 2. fázy, zatiaľ čo 3. a 4. fáza zostali bez zmeny [10]. Nie je preto správne tvrdiť, že DSIP spoľahlivo zvyšuje fázu N3 u ľudí.

Zvyšuje DSIP fázu REM spánku?

Výsledky týkajúce sa natívneho DSIP sú nejednoznačné. Jedna veľmi malá štúdia na ľuďoch preukázala mierny nárast REM spánku, zatiaľ čo kontrolovaná štúdia zameraná na nespavosť nepreukázala žiadnu významnú zmenu v REM spánku [5,10]. Niektoré štúdie s fosforylovaným DSIP u potkanov preukázali nárast paradoxného/REM spánku, zatiaľ čo iná štúdia s natívnym DSIP u mačiek preukázala jeho zníženie [14–16]. Rozdiely v molekulách, druhoch a spôsoboch podávania znemožňujú predpovedať účinok na REM spánok u ľudí.

Ako rýchlo pôsobí DSIP na spánok?

Nie je klinicky stanovený čas začiatku účinku. Skoršie štúdie na ľuďoch opisovali oneskorené účinky, niekedy predchádzané obdobím mierneho precitlivenia, ale tieto pozorovania pochádzajú z veľmi malých štúdií s intravenóznym podaním [4–6]. Nedajú sa spoľahlivo vzťahovať na komerčné produkty, iné spôsoby podania ani silu maloobchodných liekoviek.

Je DSIP preukázaným liekom na chronickú nespavosť?

Nie. Niekoľko menších štúdií preukázalo priaznivé zmeny parametrov spánku, avšak iné dvojito zaslepené štúdie preukázali len malý klinický význam alebo žiadne zlepšenie subjektívnej kvality spánku [10,11]. Neuskutočnili sa žiadne rozsiahle súčasné štúdie, ktoré by potvrdili trvalé zlepšenie závažnosti nespavosti alebo denného fungovania.

Môže DSIP nahradiť spánok po deprivácii?

Neexistujú žiadne dôkazy, že DSIP dokáže nahradiť stratený spánok. V experimente na mačkách po spánkovej deprivácii sa pozorovala redistribúcia smerom k hlbšiemu pomalovlnovému spánku bez zvýšenia celkového času spánku alebo obnovenia strateného REM spánku [17]. Malá štúdia zaoberajúca sa spánkovou depriváciou u ľudí mala observačný charakter a netestovala liečbu DSIP [18]. DSIP by sa nemal prezentovať ako ochrana pred zdravotnými následkami alebo následkami na bezpečnosť, ktoré sú dôsledkom nedostatočného spánku.

Je DSIP lepší ako melatonín?

Nevykonalo sa žiadne priame štúdie na ľuďoch, ktoré by preukázali superioritu DSIP nad melatonínom. Melatonín pôsobí prostredníctvom identifikovaných receptorov a má oveľa väčšiu základňu randomizovaných štúdií, hoci jeho priemerné prínosy sú zvyčajne malé a závisia od indikácie a času podania [20]. Mechanizmus a klinická užitočnosť DSIP zostávajú neisté.

Čo znamená „DSIP 5 mg”?

Zvyčajne to znamená, že predajca uvádza prítomnosť 5 miligramov látky vo fľaštičke. Neznamená to však, že 5 mg je klinicky testovaná dávka, že obsah produktu bol nezávisle overený, ani že regulačné orgány schválili jeho použitie na spánok. Databáza látok FDA uznáva emideltid/DSIP ako chemickú identitu, avšak zdôrazňuje, že pridelenie identifikátora látky neznamená regulačné posúdenie ani schválenie [23].

Je DSIP schválený FDA alebo EMA na liečbu nespavosti?

Nie. DSIP, alebo emideltide, nie je liek na nespavosť schválený úradom FDA ani EMA. Prítomnosť látky v regulačnej databáze sa nerovná povoleniu na uvedenie na trh. Keďže regulečný stav sa môže meniť, aktuálne informácie by sa mali overovať v oficiálnych databázach liekov FDA a EMA, a nie v popisoch predajcov.

Čo robiť v prípade pretrvávajúcich problémov so spánkom?

Pretrvávajúcu nespavosť by bolo potrebné posudzovať v kontexte jej príčiny, a nie ju považovať za domnelý „nedostatok peptidu”. Certifikovaný zdravotnícky pracovník môže posúdiť množstvo času venovaného spánku, cirkadiánny rytmus, užívané lieky a látky, psychický a fyzický stav, spánkové apnoe, syndróm nepokojných nôh a ďalšie možné príčiny a následne prediskutovať postupy liečby založené na dôkazoch. Urýchlené vyšetrenie je dôležité najmä vtedy, keď nedostatok spánku sprevádza nebezpečná denná spánlivosť, dýchacie pauzy, mánia, samovražedné myšlienky alebo iné akútne príznaky.

Zrieknutie sa zodpovednosti

Tento obsah má výlučne vzdelávací a vedecko-informačný charakter a nemal by sa interpretovať ako lekárska rada, diagnóza, odporúčanie liečby, informácia o dávkovaní ani odporúčanie na používanie DSIP. Tento článok by sa nemal používať na samoliečbu porúch spánku ani na rozhodovanie o nákupe, príprave, rekonštitúcii alebo samostatnom podávaní neschváleného peptidu. Delta sleep-inducing peptide (DSIP/emideltide) je experimentálny peptid a nebol schválený americkou Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) ani Európskou agentúrou pre lieky (EMA) na liečbu nespavosti, spánkovej deprivácie, zlepšenia kvality spánku ani žiadnej inej indikácie súvisiacej so spánkom, o ktorej sa v tomto článku hovorí. Dostupné údaje z klinických štúdií na ľuďoch sú obmedzené, z veľkej časti pochádzajú z pred niekoľkých desaťročí a sú nejednotné, zatiaľ čo značná časť ďalšej literatúry zahŕňa štúdie na zvieratách, experimenty ex vivo alebo mechanistické pozorovania.

Odkazy

1. Schoenenberger, G. A., & Monnier, M. (1977). Charakterizácia peptidu vyvolávajúceho delta-elektroencefalogram (spánok). Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 74(3), 1282–1286. https://doi.org/10.1073/pnas.74.3.1282
2. Graf, M. V., & Kastin, A. J. (1986). Delta-sleep-inducing peptide (DSIP): An update. Peptidy, 7(6), 1165–1187. https://doi.org/10.1016/0196-9781(86)90148-8
3. Kovalzon, V. M., & Strekalova, T. V. (2006). Peptid vyvolávajúci delta spánok (DSIP): Stále nevyriešená záhada. Journal of Neurochemistry, 97(2), 303–309. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x
4. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J., & Schoenenberger, G. A. (1981). Akútne a oneskorené účinky DSIP (peptidu vyvolávajúceho delta spánok) na spánkové správanie ľudí. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
5. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1981). Vplyv syntetického DSIP (peptidu vyvolávajúceho delta spánok) na poruchy spánku u ľudí. Experientia, 37(9), 913–917. https://doi.org/10.1007/BF01971753
6. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1983). Účinky DSIP u človeka: Multifunkčné psychofyziologické vlastnosti okrem indukcie prirodzeného spánku. Neuropsychobiology, 9(4), 197–206. https://doi.org/10.1159/000117964
7. Kaeser, H. E. (1984). A clinical trial with DSIP. European Neurology, 23(5), 386–388. https://doi.org/10.1159/000115717
8. Schneider-Helmert, D. (1986). Účinnosť peptidu vyvolávajúceho delta spánok pri normalizácii spánku u ľudí stredného a staršieho veku s chronickou nespavosťou. Európska neurológia, 25(6), 448–453. https://doi.org/10.1159/000116050
9. Schneider-Helmert, D. (1987). Úcinky peptid indukujúceho delta-spánok na 24-hodinové správanie spánku a bdenia pri tažkej chronickej nespavosti. Európska neurológia, 27(2), 120–129. https://doi.org/10.1159/000116143
10. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., & Monti, D. (1987). Study of the efficacy of delta sleep-inducing peptide in the treatment of insomnia. International Journal of Clinical Pharmacology Research, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
11. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J., & Van Boxtel, C. (1992). Vplyv peptidu indukujúceho spánok typu delta na spánok pacientov s chronickou nespavosťou: Dvojito zaslepená štúdia. Neuropsychobiology, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
12. Susić, V., Masirević, G., & Totić, S. (1987). Účinky delta spánok navodzujúceho peptidu na bdenie a štruktúru spánku u mačky. Brain Research, 414(2), 262–270. https://doi.org/10.1016/0006-8993(87)90006-0
13. Susić, V. (1987). Účinky subkutánneho podania peptidu vyvolávajúceho delta spánok na cyklus spánku a bdenia u mačky. Physiology & Behavior, 40(5), 569–572. https://doi.org/10.1016/0031-9384(87)90098-9
14. Sommerfelt, L. (1985). Reduced sleep in cats after intraperitoneal injection of delta sleep-inducing peptide. Neuroscience Letters, 58(1), 73-77. https://doi.org/10.1016/0304-3940(85)90331-3
15. Nakagaki, K., Ebihara, S., Usui, S., Honda, Y., & Takahashi, Y. (1988). Sleep-promoting effect of delta sleep-inducing peptide (DSIP) following the intracerebroventricular injection of its phosphorylated analogue in the rat. Neuroscience Letters, 91(2), 160–164. https://doi.org/10.1016/0304-3940(88)90761-6
16. Kimura, M., & Inoué, S. (1989). Fosforylovaný analóg DSIP zvyšuje podiel spánku s pomalými vlnami a paradoxného spánku u potkanov bez obmedzenia pohybu. Psychopharmacology, 97(1), 35–39. https://doi.org/10.1007/BF00443409
17. Susić, V., & Masirević, G. (1985). Účinky delta spánok navodzujúceho peptidu na spánkový cyklus mačiek pozbavených paradoxného spánku. Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie, 93(4), 271–277. https://doi.org/10.3109/13813458509079606
18. Seifritz, E., Müller, M. J., Schönenberger, G. A., Trachsel, L., Hemmeter, U., Hatzinger, M., Ernst, A., Moore, P., & Holsboer-Trachsler, E. (1995). Human plasma DSIP decreases at the initiation of sleep at different circadian times. Peptidy, 16(8), 1475–1481. https://doi.org/10.1016/0196-9781(95)02027-6
19. Pomfrett, C. J. D., Dolling, S., Anders, N. R. K., Glover, D. G., Bryan, A., & Pollard, B. J. (2009). Peptid vyvolávajúci delta spánok mení bispektrálny index, spektrum elektroencefalografickej aktivity a variabilitu srdcovej frekvencie počas anestézie izofluránom. European Journal of Anaesthesiology, 26(2), 128–134. https://doi.org/10.1097/EJA.0b013e32831c8644
20. Ferracioli-Oda, E., Qawasmi, A., & Bloch, M. H. (2013). Metaanalýza: Melatonín na liečbu primárnych porúch spánku. PLOS ONE, 8(5), e63773. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063773
21. Mu, X., Qu, L., Yin, L., Wang, L., Liu, X., & Liu, D. (2024). Pichia pastoris secreted peptides crossing the blood-brain barrier and DSIP fusion peptide efficacy in PCPA insomnia mouse models. Frontiers in Pharmacology, 15, 1439536. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1439536
22. Grigor’ev, V. V., Ivanova, T. A., Kustova, E. A., Petrova, L. N., Serkova, T. P., & Bachurin, S. O. (2006). Účinky peptidu vyvolávajúceho delta spánok na pre- a postsynaptické glutamátové a postsynaptické GABA receptory v neurónoch kôry, hipokampu a mozočku u potkanov. Bulletin experimentálnej biológie a medicíny, 142(2), 186–188. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0323-9
23. Úrad pre kontrolu potravín a liečiv USA. (n.d.). Emideltide: UNII YN28Z5YZ73. Globálny systém registrácie látok. https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/yn28z5yz73