DSIP ja uni: tõendid unetuse, une kvaliteedi ja unepuuduse kohta

Delta-une indutseeriv peptiid (DSIP) on näidanud teatavaid unega seotud toimeid väikestes, peamiselt vanemate inimeste seas läbi viidud uuringutes, kuid kättesaadavad andmed ei kinnita selle tõhusust ega heakskiidetud kasutamist unetuse, halvenenud une kvaliteedi või unepuuduse tagajärgede ravis.

DSIP-i kirjeldatakse internetis sageli kui „unepeptiidi”, kuid juba nimetus ise viitab kindlusele, mida teaduskirjandus ei kinnita. Mõnes uuringus, mis viidi läbi peamiselt 20. sajandi 70. aastate lõpust kuni 90. aastate alguseni, täheldati muutusi seoses uinumise ajaga, une efektiivsusega, öiste ärkamistega või NREM-sügavunega. Teised kontrollitud uuringud näitasid aga väikeseid, statistiliselt ebakindlaid või piiratud kliinilise tähtsusega tulemusi. Loomkatsete tulemused olid samuti vastuolulised: sõltuvalt liigist, manustamisviisist, manustamise ajast ja uuritud DSIP-molekuli vormist suurendas see aeglase lainega sügavund, põhjustas minimaalseid muutusi või isegi vähendas und.

Seega tuleks neid andmeid tõlgendada ettevaatlikult. DSIP on eksperimentaalne nonapeptiid, mille füsioloogiline roll ja toime mehhanism ei ole veel täielikult selgitatud, ning mitte tunnustatud uneroht. Seda ei tohi käsitleda melatoniini, unetuse raviks heakskiidetud ravimite ega kognitiiv-käitumusliku unetuse ravi (CBT-I) vastena. Märgistused nagu „DSIP 5 mg” annavad teavet vaid viaalis oleva aine deklareeritud koguse kohta; need ei tähenda kliiniliselt kinnitatud annust inimesele ega kinnita, et asjaomast toodet on unetuse ravis uuritud.

Mis on delta-une esile kutsuv peptiid?

Delta-une esile kutsuv peptiid on üheksast aminohappest koosnev peptiid, mida tuntakse ka rahvusvahelise nimetuse emideltide all ja mille järjestus on Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. See identifitseeriti katsete käigus, kus magavate küülikute ajuveresoontest võetud veeniveri näis soodustavat unealast elektroentsefalograafilist aktiivsust teistel küülikutel. Põhilistes loomkatsetes suurendas otse ajusse manustatud sünteetiline DSIP spindli- ja delta-aktiivsusega seotud EEG-näitajaid, mis aitas kaasa hüpoteesi tekkimisele, et DSIP võib toimida endogeense une soodustava ainena [1].

See varajane tähelepanek ei kinnitanud siiski DSIP-i füsioloogilist rolli inimestel. Hilisemad ülevaated rõhutasid, et teadlastel ei õnnestunud tuvastada DSIP-i kodeerivat unikaalset geeni, tüüpilist peptiidiprekursorit ega spetsiifilist DSIP-retseptorit. Mõõtmised, mida nimetatakse „DSIP-laadseks immunoreaktiivsuseks”, võivad tuvastada DSIP-i, mis on osa suurematest molekulidest, või sellega keemiliselt sarnast ainet, mitte aga vabalt vereringes ringlevat muutumatut DSIP-i. Seega jäävad selle loomulikud kontsentratsioonid, sekretsioonimuster, ainevahetus ja füsioloogiline funktsioon ebaselgeks [2,3]. DSIP-i määratlemine une indutseeriva peptiidina peegeldab selle avastamise asjaolusid, kuid ei tähenda, et tänapäevased kliinilised uuringud oleksid seda kinnitanud loodusliku inimese unehormoonina.

Uni hõlmab mitmeid erinevaid füsioloogilisi seisundeid. Polisomnograafia ühendab EEG-salvestuse silmamunade liikumiste ja lihaspinge registreerimisega, et eristada NREM-und REM-unest. Kaasaegne klassifikatsioon jagab NREM-une faasideks N1, N2 ja N3, kusjuures N3 vastab aeglaste lainetega, st sügavale unele. Vanemates DSIP-uuringutes kasutati selliseid mõisteid nagu faas 1, faas 2, faasid 3 ja 4, „sügav aeglase lainega uni” või „paradoksaalne uni”; paradoksaalne uni vastab põhimõtteliselt REM-faasile, samas kui endised faasid 3 ja 4 on praegu ühendatud faasiks N3. Terminoloogilised erinevused on olulised, sest delta-lainete aktiivsuse suurenemine EEG-s ei pruugi tähendada pikemat kogumagamisaja pikkust, kiiremat uinumist ega paremat toimimist järgmisel päeval.

Kas DSIP aitab uinumisel ja magamisel?

DSIP võib mõjutada teatud une parameetreid eksperimentaalsetes tingimustes, kuid inimestel läbi viidud uuringute andmed on liiga piiratud, vanad ja vastuolulised, et saaks järeldada, et see peptiid parandab une kvaliteeti kindlalt.

Mõned kõige soodsamad tulemused pärinesid Schneider-Helmerti ja tema kolleegide väikestest uuringutest. Ühes topeltpimedas ristuuringus, milles osales vaid kuus tervet vabatahtlikku, oli DSIP-i aeglane veenisiseseks manustamine hommikul seotud suurema unevajadusega ja pikema unega päevase uinumise katse ajal; hilisem öine uuring näitas lühemat uinumisaega, vähem 1. faasi und ja suuremat une efektiivsust [4]. Teises eksperimendis, milles osales kuus keskealist kroonilise unetuse all kannatavat isikut, oli DSIP seotud pikema ja vähem katkenud unega ning REM-faasi kerge suurenemisega, kusjuures kõige märgatavam une soodustav toime ilmnes alles teisel tunnil [5]. Need tähelepanekud viitavad võimalikule hilisele regulatiivsele toimele, mitte kiirele ja ettearvatavale rahustavale toimele, mis on iseloomulik klassikalistele unerohtudele.

Mõned sama või sellega seotud uurimisrühma hilisemad publikatsioonid kirjeldasid seisundi paranemist pärast DSIP-i korduvat veenisisest manustamist väikestes kroonilise unetuse all kannatavate inimeste rühmades [6–9]. Neid publikatsioone ei tohiks siiski tõlgendada kui seeriat suuri, sõltumatuid kordusuuringuid. Need pärinesid piiratud uurimisvõrgustikust, hõlmasid väikeseid valimeid ning mõned neist võtsid kokku üksteisega kattuvaid katseid või vaatlusi, millel puudus kontrollrühm. Ühes avatud uuringus osales seitse patsienti, kellest kuuel kirjeldati pikaajalist paranemist, kuid ilma pimendatud platseeborühmata ei olnud võimalik eristada DSIP-i mõju osalejate ootustest, keskmise taseme poole tagasipöördumist, uneaja muutusi või unetuse loomulikku kulgu [7].

Sõltumatud kontrollitud uuringud andsid märksa vähem veenvaid tulemusi. Topeltpimedas ristuuringus täheldasid Monti ja tema kolleegid ärkamiste arvu, NREM-une alguseni kulunud aja, üldise ärkvelolekuaja ning magama jäämise järgse ärkvelolekuaja vähenemist, kuid need erinevused ei olnud statistiliselt olulised võrreldes algväärtusega ega platseeboga. Kogu uneaeg ja NREM-une aeg pikenesid peamiselt 2. faasi pikenemise tõttu, mitte sügava aeglase laine une tõttu, samas kui 3. ja 4. faas ning REM-une jäid põhimõtteliselt muutumatuks. Autorid leidsid, et täheldatud muutustel oli väike kliiniline tähtsus [10]. Hilisemas, 16 kroonilise unetuse all kannatavat inimest hõlmavas topeltpimedas paralleeluuringus parandas DSIP näiliselt une efektiivsust ja lühendas uinumisaega, kuid toime oli nõrk ja tulenes osaliselt juhuslikust muutusest platseeborühmas. Osalejad ei teatanud subjektiivse une kvaliteedi paranemisest ning autorid leidsid, et oluline terapeutiline kasu on ebatõenäoline [11].

Kokkuvõttes on need tulemused ajaloolisest ja mehhanistlikust vaatepunktist huvitav märk, kuid ei paku usaldusväärseid tõendeid ravi tõhususe kohta. Ei ole läbi viidud ühtegi suurt, kaasaegset, mitmekeskust hõlmavat randomiseeritud uuringut, mis näitaks olulist paranemist unetuse raskusastmes, päevase toimetuleku osas, retsidiivide sageduses või pikaajalises elukvaliteedis.

Kas DSIP põhjustab unisust või aitab magama jääda?

Ei ole tõestatud, et DSIP põhjustaks kohest unisust, ning vähesed inimestel läbi viidud uuringud viitavad sellele, et võimalik une mõjutav toime võib olla hilinenud, ebaregulaarne ja erinev tüüpiliste rahustite toimest.

Kuue vabatahtlikuga läbiviidud ristuuringus kirjeldasid teadlased suurenenud unevajadust, kuid mitte tüüpilist sedatiivset toimet [4]. Uuringus, milles osales kuus unetuse all kannatavat isikut, täheldati manustamise järgsel esimesel tunnil isegi kerget erutust, samas kui soodsamad muutused ilmnesid peamiselt teisel tunnil [5]. Sama uurimisrühma hilisem kokkuvõte viitas toime algusele umbes tunni pärast ja toime püsimisele ka pärast manustamisperioodi lõppu, kuid see tõlgendus põhines mitmel väga väikesemahulisel seotud uuringul, mitte otsustaval farmakodünaamilisel uuringul [6].

Uinumisaeg on vaid üks une komponentidest. Inimene võib küll kiiremini uinuda, kuid samal ajal veeta öö hilisemas osas rohkem aega ärkvel, ilma et ta saaks lisaks sügavat und ega tunneks end järgmisel päeval paremini. Teisalt võib teatav sekkumine muuta EEG-aktiivsust või üksikute unefaaside osakaalu, ilma et see põhjustaks tuntavat unisust. Kättesaadavad DSIP-uuringud ei ole näidanud järjepidevat seost objektiivsete polüsomnograafia tulemuste ja subjektiivse puhanud olemise tunde, päevase tähelepanelikkuse või toimetuleku paranemise vahel. Seetõttu lähevad väited, et DSIP lihtsalt „paneb magama”, kaugemale sellest, mida uuringutes tegelikult on näidatud.

Samuti puudub tõenditel põhinev meetod, kuidas teisendada toote etikettil olevat märget, näiteks „DSIP (delta sleep-inducing peptide) – 5 mg”, eeldatavaks magamajäämise ajaks. Varasemates inimkatsetes kasutati tavaliselt kontrollitud intravenoosset manustamist ning ekspositsiooni määrati kehakaalu või moolide järgi, mitte viaali müügikontsentratsiooni alusel. Ekspositsiooni võivad mõjutada puhtus, molekuli identiteet, ravimvorm, manustamisviis ja farmakokineetika. Ampulil märgitud kogus ei ole kliiniline raviskeem ning kättesaadavad uuringud ei kinnita DSIP-i iseseisvat kasutamist une parandamiseks.

DSIP ja une arhitektuur

Mõnedes katsetes suurendas DSIP sügava aeglase lainega une iseloomulikku aktiivsust, kuid ei ole tõestatud, et see parandaks järjepidevalt inimeste une kogu struktuuri.

Une struktuur viitab NREM- ja REM-faaside kulgemisele ja proportsioonidele öö jooksul, sealhulgas tsüklilistele üleminekutele kergema une (N1/N2), sügava une (N3) ja REM-faasi vahel. Kliiniliselt kasulik sekkumine peaks eelkõige parandama konkreetset probleemi, nagu pikk uinumisaeg või liigne ärkvelolek pärast uinumist, põhjustamata kahjulikke mõjusid järgmisel päeval ega häirides taastavaid unefaase. Seega ei tähenda delta-lainete suurem aktiivsus automaatselt paremat und.

Inimestega läbi viidud uuringud ei näita ühtset mustrit üksikute faaside muutustes. Varasem eksperiment, milles osales kuus unetuse all kannatavat patsienti, näitas vähem une katkestusi ja REM-faasi kerget suurenemist, kuid valim oli väga väike [5]. Monti ja tema kolleegid täheldasid NREM-une pikenemist peamiselt 2. faasi pikenemise tõttu, samas kui aeglaste lainete faasid 3 ja 4 ning REM-faas jäid praktiliselt muutumatuks [10]. 16 osalejaga läbi viidud topeltpimekatses täheldati vaid väikeseid objektiivseid muutusi, millele ei vastanud une tajutava kvaliteedi paranemine [11]. Nende tulemuste vastuolulisus ei võimalda usaldusväärselt väita, et looduslik DSIP suurendab inimestel N3-faasi, REM-faasi või teatud soodsat taastavat uneprofiili.

Loomkatsed näitavad lisaks, miks lihtsad järeldused on põhjendamatud. Ühes kümne kassiga läbi viidud uuringus suurendas DSIP-i manustamine ajusse nii üldist kui ka sügavat aeglaselainelist und ning lühendas uinumisaega [12]. Nahaalune manustamine kaheksale kassile suurendas sügavat aeglase lainega und ja delta-aktiivsust EEG-s, kuid ei mõjutanud oluliselt kogu ärkveloleku aega, aeglase lainega une koguaega, uinumise aega ega REM-faasi pikkust [13]. Teises uuringus aga vähendas DSIP intraperitoneaalne manustamine und, eriti kerget aeglast und ja REM-und, pikendades samal ajal REM-faasi alguseni kuluvat aega [14]. Need tulemused pärinevad erinevatest katsetingimustest ja näitavad bioloogilist varieeruvust, mitte kinnitatud mõju inimeste unele.

Uuringud fosforüülitud DSIP-i kohta muudavad pildi veelgi keerulisemaks. Fosforüleeritud analoog suurendas rottidel aeglase lainega ja paradoksaalset/REM-une, ning teine rottidel läbi viidud uuring näitas mõlema une tüübi suurenemist pikaajalise ajuinfusiooni korral [15,16]. Fosfo-DSIP on aga keemiliselt teistsugune molekul kui looduslik DSIP. Selle analoogi tulemusi ei saa käsitada tõendina, et tavaline DSIP põhjustab inimestel sama mõju, samal ajal ja sama tugevusega.

Tõendite tabel: mida DSIP-i uneuuringud tegelikult näitavad

DSIP unetuse raviks: mida näitasid kliinilised uuringud?

DSIP-i kliinilised uuringud unetuse ravis olid väikesemahulised ja andsid vastuolulisi tulemusi; paremini kontrollitud uuringutes ei täheldatud selget ega kliiniliselt olulist kasu.

Krooniline unetus on midagi enamat kui üksik halb ööuni. Seda iseloomustavad püsivad raskused uinumisel, une säilitamisel või taastava une saavutamisel, millega kaasnevad tagajärjed päeva jooksul. Kaasaegsetes kliinilistes uuringutes kasutatakse tavaliselt selgelt määratletud diagnoosikriteeriume, asjakohast randomiseerimist, eelnevalt määratletud tulemusnäitajaid, valideeritud unetuseküsimustikke, polüsomnograafiat või aktigraafiat, kui see on põhjendatud, süsteemne kõrvaltoimete seire ning piisavalt suured valimid, mis võimaldavad eristada ravi tegelikku mõju une loomulikust öö-öölisest varieeruvusest. Enamik DSIP-uuringuid viidi läbi enne, kui paljud neist standarditest muutusid rutiiniks.

Positiivsemad uuringud hõlmasid ägedaid katseid kuue patsiendiga, väikeseid seeriaid korduva manustamisega, platseebokontrollitud uuringut 14 inimesega ning uuringut 18 inimesega, milles kirjeldati osade uneparameetrite normaliseerumist pärast lühikest tsüklit [5–9]. Need publikatsioonid on olulised, kuna tegemist on tegelike inimestel läbi viidud uuringutega, mitte ainult loomkatsetest tuletatud järeldustega. Siiski ei võimalda need veel kindlaks teha, kas DSIP põhjustab korduvat kliinilise tähtsusega paranemist. Väikesed valimid suurendavad juhuslike tulemuste riski, valikuline aruandlus muutub problemaatilisemaks, kui analüüsitakse paljusid unefaase ja ajavahemikke, ning lühike jälgimisperiood raskendab efekti püsivuse ja kõrvaltoimete hindamist.

Eriti olulised on negatiivsed või ebaselged kontrollitud uuringud. Monti ja tema kolleegid ei näidanud olulist, platseebo suhtes korrigeeritud paranemist peamistes une järjepidevuse näitajates ega aeglase une või REM-une kestuse suurenemist [10]. Ka Bes ja tema kolleegid ei näidanud subjektiivse une kvaliteedi paranemist ning leidsid, et märkimisväärne terapeutiline kasu on ebatõenäoline [11]. Kuigi mõlemad uuringud olid tänapäevaste standardite järgi väikesemahulised, nõrgendavad need kokkuvõttes väidet, et kliinilised uuringud kinnitavad järjekindlalt DSIP-ravi tõhusust unetuse ravis.

Samuti puudub ulatuslik 2. või 3. faasi uuringuprogramm, mis määratleks annuse ja toime vahelist seost, optimaalset koostist, koostoime riski, ärajätmise tagajärgi või võrdlevat efektiivsust. Ajalooliste publikatsioonide nimetamine „DSIP-i kliinilisteks uuringuteks” on laias mõttes õige, kuid see ei tohiks viidata ulatusele ega regulatiivsele rangusele, mis on iseloomulik tänapäevasele unetuse ravimite arendamisele. Ükski avaldatud andmed ei kinnita, et DSIP oleks CBT-I asendaja või heakskiidetud ravim, mis on valitud vastavalt konkreetse patsiendi diagnoosile ja riskiprofiilile.

DSIP ja une kvaliteet

DSIP ei näidanud ühtset une kvaliteedi paranemist, eriti juhul, kui kvaliteeti hindas inimene ise, mitte ainult EEG- või muude laboratoorsete mõõtmiste põhjal.

Objektiivsed ja subjektiivsed une parameetrid on omavahel seotud, kuid ei ole ühesugused. Polisomnograafia abil saab mõõta uinumise aega, une koguaega, ärkveloleku aega pärast uinumist, une efektiivsust, faaside jaotust, ärkamisi ja EEG-aktiivsust. Subjektiivsed tulemused hindavad aga seda, kas uni tundus taastav, kas ärkamised olid häirivad ning kas päeva jooksul paranesid energia, keskendumisvõime, meeleolu või toimetulek. Ravi võib muuta laboratoorset näitajat, ilma et see tooks patsiendile tajutavat kasu.

Sellised lahknevused on nähtavad DSIP-i käsitlevas kirjanduses. Mõned varasemad uuringud kirjeldasid objektiivselt pikemat või vähem katkendlikku und [4,5], samas kui 16 inimest hõlmav kontrollitud uuring ei näidanud subjektiivse une kvaliteedi paranemist, hoolimata näiliselt soodsatest muutustest une efektiivsuses ja uinumise ajas [11]. Kirjandusest puuduvad ka kaasaegsed, valideeritud tulemusnäitajad, nagu näiteks muutus unetuse raskusastme indeksis, patsiendi poolt antud üldine hinnang paranemisele, püsiv paranemine päevases toimetulekus või kliiniliselt määratletud remissioon.

Seega tuleks väiteid, et DSIP tagab „taastava” või „parema kvaliteediga” une, käsitleda hüpoteesidena, mitte tõestatud eelistena. Suurem delta-aktiivsus looma EEG-s ei tähenda, et inimene ärkab välja puhanumana. Samamoodi ei tõenda ühe laboratoorselt veedetud öö jooksul täheldatud väike muutus paremat und kodustes tingimustes, kus une kvaliteeti mõjutavad muu hulgas stress, valgus, tööaeg, uimastid, hingamishäired, rahutute jalgade sündroom, valu ja vaimsed probleemid.

DSIP une puuduse uuringutes

Unehäireid käsitlevad uuringud ei ole näidanud, et DSIP asendaks usaldusväärselt kaotatud une, hoiaks ära funktsioneerimise halvenemist või kiirendaks inimeste taastumist.

Ühes kassidega läbi viidud eksperimendis hinnati DSIP-i 72 tundi pärast paradoksaalse/REM-une selektiivset äravõtmist. Aine manustamine ajusse ei muutnud oluliselt aeglase laine une koguaega, REM-une aega, une koguaega ega uinumisaega. See vähendas aga ärkvelolekut ja kerget aeglase laine und, suurendades samal ajal sügavama aeglase laine une osakaalu [17]. See tulemus vastab pigem taastava une faaside ümberjaotumisele kui kaotatud REM-une tegelikule asendamisele. Kuna uuring viidi läbi loomadel ja kasutati otsest manustamist ajusse, ei saa seda pidada tõendiks selle efektiivsuse kohta inimeste une puuduse korral.

Väikeses vaatlusuuringus, milles osales seitse tervet meest, mõõdeti DSIP-le sarnase immunoreaktiivsuse kontsentratsiooni plasmas normaalse öise une, osalise öise unepuuduse ja hommikuse taastava une ajal. Mõõdetud immunoreaktiivsus vähenes üleminekul ärkvelolekust unesse erinevatel kellaaegadel ega olnud seotud konkreetse unefaasiga [18]. See on teaduslikult huvitav, kuna ei sobi kokku lihtsa eeldusega, et vereringes oleva DSIPi kontsentratsioon tõuseb delta-une esilekutsumiseks. Test mõõtis siiski immunoreaktiivset materjali, mitte tingimata puutumatut bioloogiliselt aktiivset DSIP-i, ning uuring ei hõlmanud DSIP-i manustamist ega selle mõju hindamist taastumisele pärast une puudust.

Puuduvad usaldusväärsed inimestel läbi viidud uuringud, mis näitaksid, et DSIP ennetab une puudumisest tulenevaid kognitiivseid, emotsionaalseid, ainevahetuslikke, immuunsüsteemiga seotud või ohutusega seotud tagajärgi. Seetõttu ei tohiks seda esitada piisava une asendajana, vahetustega tööst tuleneva väsimuse vastase vahendina ega viisina une puudujäägi „järele tegemiseks”. Sellised kasutusviisid on tõestamata.

Kas DSIP võib põhjustada une halvenemist, unepuudust või unetust?

Teoreetiliselt võib DSIP teatud olukordades une kvaliteeti halvendada, kuid olemasolevad uuringud on liiga piiratud, et hinnata paradoksaalsete või ebasoodsate unehäirete esinemissagedust.

Mõned tähelepanekud räägivad vastu eeldusele, et DSIP soodustab alati und. Uuringus, milles osales kuus unetuse all kannatavat isikut, täheldati manustamise järel esimesel tunnil kerget erutust, millele järgnes une parameetrite paranemine [5]. Kassidel vähendas DSIP intraperitoneaalne manustamine kerget aeglaselainelist und ja REM-und ning pikendas aega, mis kulus REM-une tekkeni [14]. 24 naist hõlmavas anesteesiouuringus muutis DSIP anesteesia sügavusega seotud EEG-näitajaid ja autonoomseid parameetreid, kusjuures osa tähelepanekuid tõlgendati võimaliku anesteesia pindistumisena, mitte süvenemisena [19]. Need tulemused pärinevad väga erinevatest olukordadest ega võimalda ennustada individuaalset reaktsiooni, kuid näitavad, et DSIP ei toimi lihtsa bioloogilise unelülitina.

Olemasolev kirjandus ei võimalda kindlaks määrata unetuse, intensiivsete unede, õudusunenägude, päevase unisuse, suurenenud ärkveloleku või REM-une muutuste esinemissagedust. Uuringud olid liiga väikesemahulised ja enamasti liiga vanad, et luua kaasaegne kõrvaltoimete andmebaas. Lisaks tekitab ebakindlust uurimispeptiididena müüdavate heakskiitmata toodete kvaliteet: etikett üksi ei kinnita toote identiteeti, puhtust, steriilsust, kontsentratsiooni ega säilivust ladustamise ajal.

Pikaajaline unetus, tugev päevane unisus, vali norskamine või lämbumisjuhud, ebatüüpilised liigutused une ajal või unepuudus koos märkimisväärsete meeleolumuutustega nõuavad kliinilist hindamist. Need sümptomid võivad esineda uneapnoe, tsirkadiaansete rütmihäirete, rahutute jalgade sündroomi, ravimite toime, psühhoaktiivsete ainete tarvitamise, depressiooni, ärevuse, maania, valu ja muude seisundite puhul, mida peptiidiga läbiviidav katse ei suuda diagnoosida.

DSIP ja melatoniin

Melatoniinil on kindel ööpäevane toimemehhanism ja märkimisväärselt ulatuslikum inimestel läbi viidud uuringute baas, samas kui DSIP-i puhul ei ole spetsiifilist retseptorit kinnitatud ning unetuse kohta on olemas vaid väike hulk vastuolulisi uuringuid.

Melatoniin on hormoon, mida toodetakse peamiselt öösel ööpäevase rütmi süsteemi juhtimisel. See mõjub tuvastatud MT1- ja MT2-retseptorite kaudu ning on pimeduse bioloogiline signaal, mis võib nihutada või tugevdada uneaega. Selle tõhusus sõltub tugevalt manustamise ajast, sihtrühmast, ravimvormist ja konkreetsest unehäirest; melatoniin ei ole universaalne rahusti. 19 randomiseeritud platseebokontrollitud uuringu metaanalüüs, milles osales 1683 inimest, näitas statistiliselt olulist, kuid keskmiselt väikest paranemist uinumise ajas, une kogukestuses ja une kvaliteedis [20]. Kuigi ka sellel tõendusmaterjalil on piirangud, on see märkimisväärselt ulatuslikum ja usaldusväärsem kui DSIP-i käsitlev kirjandus.

DSIPi puhul ei ole aga kinnitatud ei spetsiifilist retseptorit ega tunnustatud rolli inimese ööpäevases rütmis [2,3]. Inimestel läbi viidud uuringutes kasutati eksperimentaalset intravenoosset manustamist ning need ei näidanud järjepidevat une paranemist ega une tajutava kvaliteedi paranemist [4–11]. Nende kahe ühendi võrdlemine üksnes nende nimetuste – „unihormoon” ja „une esile kutsuv peptiid” – põhjal jätab seega tähelepanuta olulise erinevuse tõendusmaterjali tasemes.

Ei tohiks eeldada, et ükski neist ühenditest sobiks igat liiki unehäirete puhul. Ööpäevase rütmi häired erinevad psühhofüsioloogilisest unetusest, uneapnoest, ravimitest tingitud unetusest või lihtsalt une jaoks eraldatud aja puudusest. Melatoniini käsitlevad eeskirjad ja toodete kvaliteet erinevad samuti riigiti. Melatoniini ebaefektiivsus ei ole aluseks heakskiitmata DSIP-i kasutamisele ning kirjanduses ei ole kehtestatud valideeritud annuste ümberarvestuskoefitsienti, kombinatsioonimeetodeid ega strateegiat mõlema ühendi otseseks võrdlemiseks. Samuti ei ole läbi viidud kliinilist uuringut, milles võrreldaks DSIP-i ja melatoniini ning mis tõestaks ühe ülemuslikkust teise suhtes.

DSIP võrreldes teiste une-peptiidide ja unerohtudega

DSIP on endiselt eksperimentaalne peptiid, samas kui tunnustatud unetuse ravimeetoditel on tavaliselt kindlad terapeutilised eesmärgid, ulatuslikumad kontrollitud uuringuprogrammid ja paremini kirjeldatud ohutusprofiilid.

Mõiste „unepeptiid” võib viidata bioloogiliselt väga erinevatele molekulidele. Oreksiin, mida nimetatakse ka hüpokretiiniks, on endogeenne neuropeptiidide süsteem, mis soodustab ärkvelolekut. Heakskiidetud oreksiniiniretseptori antagonistid on väikesed molekulid, mis blokeerivad oreksiniini signaaliedastust; need ei ole ei DSIP ega peptiidilisandid. Ka teised eksperimentaalsed DSIP-analoogid võivad käituda teisiti kui looduslik molekul. Näiteks 2024. aasta hiirte uuringus testiti modifitseeritud DSIP-i fusioonkonstrukti, mis oli kavandatud parandama aine jõudmist ajusse keemiliselt indutseeritud unetuse mudelis. See fusioonpeptiid ei ole samaväärne loodusliku DSIP-ga ning hiirtel täheldatud käitumuslikud või neurotransmitteritega seotud tulemused ei tõenda selle efektiivsust inimeste unetuse puhul [21].

GABA-süsteemi kaudu toimivad unerohtud – sealhulgas bensodiasepiinid ja nn Z-ravimid – tugevdavad signaaliedastust teatud GABA-A retseptorikompleksides ja võivad hõlbustada uinumist, kuigi sõltuvalt konkreetsest ravimist ja patsiendist kaasnevad nendega tunnustatud riskid, nagu järgmise päeva toimetulekuhäired, kukkumised, tolerantsus, sõltuvus ja keerulised käitumised une ajal. Ex vivo eksperimendis rottide neuronitel tugevdas DSIP GABA poolt aktiveeritud voolu ja mõjutas NMDA/glutamiini signaaliedastust [22]. See mehhanistlik tähelepanek ei tee DSIP-st siiski GABA kaudu toimiva unerohtu, kuna uuringut ei viidud läbi inimestel ega kinnitatud sellega raviretseptorit, kliiniliselt olulist ekspositsiooni ega ohutusvaru.

CBT-I ei ole ravim, kuid on selles võrdluses oluline, kuna see mõjutab kroonilist unetust soodustavat käitumist ja kognitiivseid protsesse. Tavaliselt hõlmab see ärritajate kontrolli, struktureeritud une planeerimist, kognitiivseid tehnikaid ja une takistava käitumise muutmist. DSIP-i võrdlemine ainult farmakoloogiliste ainetega võib ekslikult viidata sellele, et krooniline unetus nõuab alati bioloogilist „une tekitavat” ainet.

See võrdlus ei näita ühtegi universaalset „võitjat”. Sobiv ravi sõltub diagnoosist, vanusest, tervislikust seisundist, muudest ravimitest, rasedusest, hingamishäirete riskist, töögraafikust ning öise kasu ja päevase toimetuleku halvenemise vahelisest tasakaalust. See näitab siiski, miks DSIP-i ei saa praegu asetada samale tõendite tasemele kui tunnustatud unetuse ravimeetodeid.

Unealaste tõendite piirangud

DSIP-i ja unealast kirjandust piiravad väga väikesed uurimisrühmad, vananenud uurimismeetodid, ebajärjekindlad tulemused, ebakindlus molekuli mõõtmisel ning kaasaegsete kinnitavate uuringute puudumine.

Enamik inimestel läbi viidud uuringuid hõlmas vaid kuuest kuni kaheksateistkümne osalejat. Niivõrd väikesed valimid on tundlikud juhuslike algseisundi erinevuste, näiliselt suurte ravi mõjude ja valikuliste tulemuste suhtes, eriti kui analüüsitakse paljusid EEG-muutujaid ja unefaase. Mõned positiivsed publikatsioonid pärinesid ka seotud teadlastelt ning võisid kajastada seotud või osaliselt kattuvaid projekte, mitte täielikult sõltumatuid kordusuuringuid. Mõned uuringud olid avatud või neil puudus nõuetekohane platseeborühm, mistõttu osalejate ootused ja unetuse loomulik varieeruvus on eriti olulised segavad tegurid.

Ajaloolistes uuringutes kasutatud manustamisviisid ja ravimvormid piiravad samuti nende rakendatavust tegelikes tingimustes. Inimestega läbiviidud katsetes manustati DSIP-i tavaliselt aeglaselt veenisiseselt uurijate järelevalve all. Need uuringud ei kinnita suukaudset, nahaalust, ninasisest ega muude tänapäevaste kaubanduslike ravimvormide kasutamist ega tõenda, et ampulli jaemüügi etiketil märgitud manustatav kogus oleks ohutu või tõhus. Farmakokineetilised andmed ei ole piisavad, et eeldada võrreldavat ekspositsiooni ajus erinevate manustamisviiside puhul.

Ka aine bioloogiline toime jääb selgitamata. DSIP-i spetsiifilist retseptorit ei ole kinnitatud ning immunoloogilised testid võivad tuvastada DSIP-ile sarnast materjali, mitte aga tervet peptiidi [2,3,18]. Loomkatsete tulemused erinevad lisaks sõltuvalt liigist, manustamise ajast, manustamisviisist ja molekuli vormist. Seetõttu tuleks natiivset DSIP-i, fosforüülitud DSIP-i, lühendatud analooge, KND-ga suguluses olevaid peptideid ja ajusse viimiseks mõeldud modifitseeritud fusioonkonstruktsioone käsitleda eraldiseisvate eksperimentaalsete sekkumistena.

Lõpuks ei hõlma kättesaadavad andmed paljusid elemente, mida oodatakse tänapäevases unetuse ravi arengus: piisavalt ulatuslikke randomiseeritud uuringuid, prospektiivselt registreeritud protokolle, korratavaid annuse–vastuse suhet, valideeritud patsientide poolt teatatud sümptomite raskusastme näitajaid, kõrvaltoimete süstemaatilist hindamist, päevase toimetuleku tulemusi, võrdlusi tunnustatud ravimeetoditega ja pikemaajalist jälgimist. Tõendite puudumine ei tähenda, et DSIP-l puuduks igasugune bioloogiline toime, kuid see on tugev argument selle vastu, et esitada selle potentsiaalseid eeliseid une jaoks kinnitatud kliiniliste tulemustena.

KKK: DSIP une jaoks

Kas DSIP on unetablett?

Ei. Delta-uneindutseeriv peptiid on eksperimentaalne nonapeptiid, mitte heakskiidetud uneroht. Väikestes varasemates uuringutes on testitud kontrollitud intravenoosset manustamist, kuid tulemused on olnud ebajärjekindlad. DSIP-il puudub kinnitatud retseptor, kindlaksmääratud kliiniline annustamisstandard unetuse raviks ning kaasaegne tõhususe ja ohutuse uuringuprogramm, mis oleks võrreldav heakskiidetud unerohtudega.

Kas DSIP suurendab sügavat und?

Mõned loomkatsed näitasid sügava aeglase laine une või delta-aktiivsuse suurenemist EEG-s, kuid tulemused olid ebajärjekindlad, sõltuvalt manustamisviisist ja katsest. Uuringud unetuse all kannatavate inimestega ei näidanud usaldusväärset aeglase laine une suurenemist; ühes kontrollitud uuringus tulenes NREM-une suurenemine peamiselt 2. faasi pikenemisest, samas kui 3. ja 4. faas jäid muutumatuks [10]. Seega ei ole õige väita, et DSIP suurendab inimestel kindlalt N3-faasi.

Kas DSIP suurendab REM-une kestust?

Natiivse DSIP-i tulemused on segased. Ühes väga väikeses inimeste uuringus täheldati REM-une kerget suurenemist, samas kui kontrollitud uuringus unetuse puhul ei täheldatud REM-une olulist muutust [5,10]. Mõned fosforüülitud DSIP-i uuringud rottidel näitasid paradoksaalse/REM-une suurenemist, samas kui teine uuring, milles uuriti looduslikku DSIP-i kassidel, näitas selle vähenemist [14–16]. Erinevused molekulides, liikides ja manustamisviisides ei võimalda REM-une mõju inimestel ette ennustada.

Kui kiiresti mõjub DSIP unele?

Kliiniliselt kindlaksmääratud toime alguse aega ei ole. Varasemad uuringud inimestel kirjeldasid hilist toimet, millele eelnes mõnikord kerge erutusperiood, kuid need tähelepanekud pärinevad väga väikestest uuringutest, kus ravimit manustati veenisiseselt [4–6]. Neid ei saa usaldusväärselt seostada kaubanduslikult kättesaadavate toodete, teiste manustamisviiside ega jaemüügis olevate ampullide tugevusega.

Kas DSIP on tõestatud ravim kroonilise unetuse vastu?

Ei. Mõned väikesemahulised uuringud on näidanud soodsaid muutusi une parameetrites, kuid teised topeltpimedad uuringud on näidanud, et kliiniline tähtsus on väike või subjektiivse une kvaliteedi paranemist ei ole täheldatud [10,11]. Suuri kaasaegseid uuringuid, mis kinnitaksid unetuse raskusastme või päevase toimetuleku püsivat paranemist, ei ole läbi viidud.

Kas DSIP võib asendada une pärast une puudust?

Puuduvad tõendid selle kohta, et DSIP suudaks asendada kaotatud une. Kassidel läbi viidud eksperimendis täheldati une puuduse järel ümberjaotumist sügavama aeglase lainega une suunas, ilma et une koguaeg oleks pikenenud või kadunud REM-une taastunud oleks [17]. Väike uuring une äravõtmise kohta inimestel oli vaatluslikku laadi ega hõlmanud DSIP-ravi testimist [18]. DSIP-d ei tohiks esitada kaitsevahendina ebapiisava une tervisele või ohutusele avaldatavate mõjude vastu.

Kas DSIP on melatoniinist parem?

Inimestel ei ole läbi viidud otsest uuringut, mis tõestaks DSIP-i ülekaalu melatoniini suhtes. Melatoniin toimib kindlaksmääratud retseptorite kaudu ja selle kohta on olemas märkimisväärselt rohkem randomiseeritud uuringuid, kuigi selle keskmine kasu on tavaliselt väike ning sõltub näidustusest ja manustamise ajast [20]. DSIP-i toimemehhanism ja kliiniline kasulikkus on endiselt ebaselged.

Mida tähendab „DSIP 5 mg”?

Tavaliselt tähendab see, et müüja kinnitab, et ampullis on 5 milligrammi ainet. See ei tähenda, et 5 mg oleks kliiniliselt uuritud annus, et toote sisu oleks sõltumatult kontrollitud ega seda, et reguleerivad asutused oleksid selle unehäirete raviks heaks kiitnud. FDA aineandmebaas tunnustab emideltide’i/DSIP-i keemilise identiteedina, kuid märgib, et aine identifikaatori omistamine ei tähenda regulatiivset hindamist ega heakskiitmist [23].

Kas DSIP on FDA või EMA poolt unetuse raviks heaks kiidetud?

Ei. DSIP ehk emideltide ei ole FDA ega EMA poolt heaks kiidetud unetuse ravim. Aine esinemine regulatiivandmebaasis ei tähenda veel turule lubamist. Kuna regulatiivne staatus võib muutuda, tuleks ajakohast teavet otsida FDA ja EMA ametlikest ravimite andmebaasidest, mitte müüjate kirjeldustest.

Mida teha, kui unehäired püsivad?

Pikaajalist unetust tuleks hinnata selle põhjuse kontekstis, mitte käsitleda seda oletatava „peptiidide puudujäägina”. Litsentseeritud tervishoiutöötaja saab hinnata uneaega, ööpäevarütmi, kasutatavaid ravimeid ja aineid, vaimset ja füüsilist seisundit, uneapnoe, rahutute jalgade sündroomi ja muid võimalikke põhjuseid ning seejärel arutada tõenditel põhinevaid ravimeetodeid. Kiire hindamine on eriti oluline, kui une puudusega kaasneb ohtlik päevane unisus, hingamise seiskumised, maania, enesetapumõtted või muud ägedad sümptomid.

Vastutusnõue

Käesolev tekst on ainult hariduslik ja teaduslik-informatiivne ning seda ei tohi tõlgendada meditsiinilise nõuandena, diagnoosina, ravisoovitusena, annustamisjuhisena ega DSIP-i kasutamise soovitusena. Artiklit ei tohi kasutada unehäirete iseseisvaks ravimiseks ega otsuste tegemiseks seoses heakskiitmata peptiidi ostmise, valmistamise, lahustamise või iseseisva manustamisega. Delta-uneindutseeriv peptiid (DSIP/emideltide) on eksperimentaalne peptiid, mida ei ole Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ega Euroopa Ravimiamet (EMA) heaks kiitnud unetuse raviks, unepuuduse raviks, une kvaliteedi parandamiseks ega ühegi muu käesolevas artiklis käsitletud unega seotud näidustuse jaoks. Inimestel läbi viidud uuringute andmed on piiratud, pärinevad suures osas mitme aastakümne tagant ja on vastuolulised, samas kui märkimisväärne osa täiendavast kirjandusest hõlmab loomkatsetusi, ex vivo katseid või mehhanistlikke vaatlusi.

Viited

1. Schoenenberger, G. A., & Monnier, M. (1977). Delta-elektroentsefalogrammi (une) esile kutsuva peptiidi iseloomustus. Ameerika Ühendriikide Rahvusliku Teaduste Akadeemia toimetised, 74(3), 1282–1286. https://doi.org/10.1073/pnas.74.3.1282
2. Graf, M. V., & Kastin, A. J. (1986). Delta-une esile kutsuv peptiid (DSIP): uusim teave. Peptiidid, 7(6), 1165–1187. https://doi.org/10.1016/0196-9781(86)90148-8
3. Kovalzon, V. M., & Strekalova, T. V. (2006). Delta-une esile kutsuv peptiid (DSIP): endiselt lahendamata mõistatus. Journal of Neurochemistry, 97(2), 303–309. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x
4. Schneider-Helmert, D., Gnirss, F., Monnier, M., Schenker, J. ja Schoenenberger, G. A. (1981). DSIP-i (delta-une indutseeriv peptiid) ägedad ja hilisemad mõjud inimese une käitumisele. Rahvusvaheline kliinilise farmakoloogia, ravi ja toksikoloogia ajakiri, 19(8), 341–345. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6895513/
5. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1981). Sünteetilise DSIP-i (delta-une-indutseeriv peptiid) mõju inimese unehäiretele. Experientia, 37(9), 913–917. https://doi.org/10.1007/BF01971753
6. Schneider-Helmert, D., & Schoenenberger, G. A. (1983). DSIP-i mõju inimesele: mitmeotstarbelised psühhofüsioloogilised omadused lisaks loomuliku une esilekutsumisele. Neuropsühhobioloogia, 9(4), 197–206. https://doi.org/10.1159/000117964
7. Kaeser, H. E. (1984). DSIP-iga läbiviidud kliiniline uuring. „European Neurology”, 23(5), 386–388. https://doi.org/10.1159/000115717
8. Schneider-Helmert, D. (1986). Delta-une esile kutsuva peptiidi tõhusus une normaliseerimisel keskealistel ja eakatel kroonilise unetuse all kannatavatel patsientidel. European Neurology, 25(6), 448–453. https://doi.org/10.1159/000116050
9. Schneider-Helmert, D. (1987). Delta-une esile kutsuva peptiidi mõju 24-tunnise une-ärkveloleku rütmile raske kroonilise unetuse korral. European Neurology, 27(2), 120–129. https://doi.org/10.1159/000116143
10. Monti, J. M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T. ja Monti, D. (1987). Uuring delta-une esile kutsuva peptiidi tõhususe kohta unetuse ravis. International Journal of Clinical Pharmacology Research, 7(2), 105–110. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3583493/
11. Bes, F., Hofman, W., Schuur, J. ja Van Boxtel, C. (1992). Delta-une esile kutsuva peptiidi mõju kroonilise unetuse all kannatavate patsientide unele: topeltpime uuring. Neuropsühhobioloogia, 26(4), 193–197. https://doi.org/10.1159/000118919
12. Susić, V., Masirević, G. ja Totić, S. (1987). Delta-une esile kutsuva peptiidi mõju kasside ärkvelolekule ja unemustritele. Brain Research, 414(2), 262–270. https://doi.org/10.1016/0006-8993(87)90006-0
13. Susić, V. (1987). Delta-une esile kutsuva peptiidi nahaaluse manustamise mõju kasside une-ärkveloleku tsüklile. „Physiology & Behavior”, 40(5), 569–572. https://doi.org/10.1016/0031-9384(87)90098-9
14. Sommerfelt, L. (1985). Kasside une lühenemine pärast delta-une esile kutsuva peptiidi intraperitoneaalset süstimist. Neuroscience Letters, 58(1), 73-77. https://doi.org/10.1016/0304-3940(85)90331-3
15. Nakagaki, K., Ebihara, S., Usui, S., Honda, Y. ja Takahashi, Y. (1988). Delta-une esile kutsuva peptiidi (DSIP) une soodustav toime pärast selle fosforüülitud analoogi intratserebroventrikulaarset süstimist rottidel. Neuroscience Letters, 91(2), 160–164. https://doi.org/10.1016/0304-3940(88)90761-6
16. Kimura, M., & Inoué, S. (1989). DSIP-i fosforüülitud analoog tugevdab aeglase lainega und ja paradoksaalset und vabalt liikuvatel rottidel. „Psychopharmacology”, 97(1), 35–39. https://doi.org/10.1007/BF00443409
17. Susić, V., & Masirević, G. (1985). Delta-une esile kutsuva peptiidi mõju paradoksaalsest unest ilma jäänud kasside unetsüklile. Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie, 93(4), 271–277. https://doi.org/10.3109/13813458509079606
18. Seifritz, E., Müller, M. J., Schönenberger, G. A., Trachsel, L., Hemmeter, U., Hatzinger, M., Ernst, A., Moore, P., & Holsboer-Trachsler, E. (1995). DSIP tase inimese plasmas langeb une alguses erinevatel tsirkadiaansetel aegadel. Peptiidid, 16(8), 1475–1481. https://doi.org/10.1016/0196-9781(95)02027-6
19. Pomfrett, C. J. D., Dolling, S., Anders, N. R. K., Glover, D. G., Bryan, A., & Pollard, B. J. (2009). Delta-une esile kutsuv peptiid muudab bispektraalset indeksit, elektroentsefalograafilist võimsusspektrit ja südame löögisageduse varieeruvust isofluraani anesteesia ajal. European Journal of Anaesthesiology, 26(2), 128–134. https://doi.org/10.1097/EJA.0b013e32831c8644
20. Ferracioli-Oda, E., Qawasmi, A. ja Bloch, M. H. (2013). Metaanalüüs: melatoniin esmaste unehäirete ravis. PLOS ONE, 8(5), e63773. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063773
21. Mu, X., Qu, L., Yin, L., Wang, L., Liu, X. ja Liu, D. (2024). Veres-aju barjääri ületavad Pichia pastoris’e eritatud peptiidid ja DSIP-fusioonipeptiidi tõhusus PCPA-unetuse hiiremudelites. Frontiers in Pharmacology, 15, 1439536. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1439536
22. Grigor’ev, V. V., Ivanova, T. A., Kustova, E. A., Petrova, L. N., Serkova, T. P. ja Bachurin, S. O. (2006). Delta-une esile kutsuva peptiidi mõju presünaptilisele ja postsünaptilisele glutamaadile ning postsünaptilistele GABA-retseptoritele rottide ajukoore, hipokampuse ja väikeaju neuronites. „Bulletin of Experimental Biology and Medicine”, 142(2), 186–188. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0323-9
23. Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (U.S. Food and Drug Administration). (kuupäev puudub). Emideltide: UNII YN28Z5YZ73. Ülemaailmne ainete registreerimissüsteem. https://precision.fda.gov/uniisearch/srs/unii/yn28z5yz73