Кисептеин и кисептеин-10 (KP-10): механизми на действие, проучвания при хора и нови направления на изследванията

Кисептептина е естествено срещащ се в организма пептиден сигнален път, който играе важна роля в регулирането на репродуктивните функции на човека [1]. Тя е един от ключовите елементи на хормоналната система подгръдния мозък–надхипофиза–гонадивен жлези (HPG), т.е. мрежа от хормонални пътища, участващи в половото развитие, функционирането на яйчниците и яйчниците, както и регулацията на плодовитостта. В рамките на тази система невроните на подгръдния мозък отделят гонадолиберин (GnRH), който стимулира хипофизата да отделя лутеинизиращ хормон (LH) и фоликулотропен хормон (FSH). Тези гонадотропини участват в развитието на яйчниците, овулацията, синтеза на тестостерон и производството на сперматозоиди.

Генът KISS1 е идентифициран за първи път през 1996 г. по време на изследвания върху метастазите на раковите заболявания. Името му е свързано с град Хърши в Пенсилвания, който е известен с шоколадовите бонбони Hershey’s Kisses [1,2]. По-късни открития показват, че сигнализацията с кисептиптин е важен регулатор на развитието на репродуктивната система. Кисептипините се свързват с рецептора KISS1R, известен също като GPR54, който се намира върху невроните, участващи в регулирането на GnRH. Генетични и експериментални изследвания показват, че нарушенията на този сигнален път могат да нарушат половото зрялост и репродуктивните функции [1,2].

Кисептиновите неврони интегрират обратните сигнали, произхождащи от половите хормони, включително естроген и тестостерон, с метаболитни сигнали като лептин и инсулин. Те също така взаимодействат с други сигнализационни системи, включително GABA, нейропептид Y и серотонин [1]. Благодарение на това кисептина представлява важна връзка между физиологията на размножаването, енергийния статус на организма и невроналната комуникация.

Обработката на прекурсорния протеин, кодиран от гена KISS1, води до образуването на няколко активни пептиди, включително kisspeptin-54, kisspeptin-14, kisspeptin-13 и kisspeptin-10. Тези фрагменти имат общ биологично значим C-концов регион. Kisspeptin-10, известен като KP-10, е най-краткият от най-често дискутираните активни фрагменти и запазва способността си да активира рецептора KISS1R [1,2].

Как действа kisspeptin-10?

Кисептептина-10 активира рецепторно-зависимата сигнализация чрез рецептора KISS1R, свързана с отделянето на GnRH и след това на LH и FSH. В зависимост от физиологичните условия тези промени могат да повлияят на нивата на естрадиол и тестостерон. Размерът на отговора зависи от, наред с други фактори, пол, възраст, фаза на менструалния цикъл, изходната функция на хормоналната система и експерименталните условия [1].

В проучванията при хора КП-10 е анализиран като инструмент за изучаване на физиологията на репродуктивните хормони и за оценка на нарушенията на половото развитие. Други изследвания касаеха потенциалния му ефект в областта на репродуктивното здраве. Въпреки това, наблюдението на преходен ръст на нивата на репродуктивните хормони не е равносилно на доказателство за подобряване на плодовитостта или дългосрочни клинични ползи.

В допълнение към изследванията, учените изучаваха кисепиптинната сигнализация в контекста на метаболизма, бременността, костната биология, пътищата, свързани с настроението, функционирането на кръвоносните съдове и активността на невроните. Значителна част от тези по-обширни доказателства обаче идва от клетъчни култури или опити върху животни, а не от контролирани клинични проучвания при хора.

Кисеппептид-10 при мъжете: резултати от изследвания с участието на хора

Краткотрайно и непрекъснато хормонално отговорно действие

George и колеги (2011) изследваха влиянието на интравенозната експозиция на KP-10 при здрави възрастни мъже, като използват както кратки инфузии, така и дълготрайни инфузии [3]. Еднократна експериментална експозиция от 1 µg/kg причини около трикратен ръст на LH в рамките на 30 минути. Концентрацията на FSH се увеличи слабо, а незабавен растеж на тестостерона не беше наблюдаван. При по-голямо изследвано количество от 3 µg/kg отговорът на LH беше по-слаб. Това показва, че зависимостта между количеството на пептида и хормоналната реакция не е била просто линейна.

По време на инфузията, продължила 22,5 часа и извършена със скорост от 4 µg/kg/h, концентрацията на LH остана повишена, а нивото на тестостерона се увеличи с 44%. Изследователите не наблюдали явна слабост на хормоналния отговор през този период. Инфузията, извършена с по-ниска скорост, също увеличаваше честотата и амплитудата на пулсациите на LH. Резултатите показват, че KP-10 може да повлиява както количеството отделен LH, така и времевия модел на неговото освобождаване при контролирани условия на изпитване. Те обаче не определят подходяща клинична схема или дългосрочни резултати от лечението [3].

Влияе ли възрастта върху отговора към kisspeptin-10?

Уллах и колеги (2019) сравнили здрави млади мъже, мъже на средна възраст и по-възрастни участници след еднократна интравенозна експозиция от 1 µg/kg [4]. Концентрацията на LH се увеличила при всички три възрастови групи, което показва запазена способност за реакция в рамките на подглезен-хипофизната пътека. Важен ръст на тестостерона обаче бил наблюдаван преди всичко при по-младите участници.

Този разлики предполага, че повишаването на LH не трябва да води до същата хормонална реакция на яйчниците във всяка възраст. Едно от възможните обяснения са свързаните с възрастта промени в функциите на Leydiga клетките. Самото изследване обаче не позволява да се установи точен механизъм или да се предскаже терапевтичната ефективност [4].

Мъже с диабет тип 2 и леко хипогонадизъм

George и колеги (2013) изследваха KP-10 при мъже с диабет тип 2 и леко хипогонадизъм, потвърден биохимично, сравнявайки ги с здрави участници [7]. След интравенозна експозиция от 0,3 µg/kg, концентрацията на LH се увеличи от 5,5 до 13,9 IU/l при здрави мъже и от 4,7 до 10,7 IU/l при участници с диабет. Размерът на отговора е бил по принцип сравним между двете групи.

Втората част на изследването, включваща 11-часова инфузия при мъже с диабет, LH се повишава от 3,9 до 20,7 IU/l. Концентрацията на тестостерона се увеличава с 34%, от 8,5 до 11,4 nmol/l. Също така се увеличава честотата на пулса на LH и общият пулсарен обем на този хормон е около четири пъти по-голям. Тези краткотрайни хормонални промени обосновават по-нататъшни изследвания върху подсъвствената регулация при метаболитни заболявания. Те обаче не доказват трайно изравняване на хипогонадизма или съответствие с признатите методи на лечение [7].

Сравнение на KP-10, kisspeptin-54 и GnRH

Jayasena и колеги (2015) директно сравнили гонадотропната реакция към кисептиптин-10, кисептиптин-54 и GnRH при здрави мъже [10]. И двата фрагмента на кисептиптин повишиха секрецията на LH и FSH с нарастване на експерименталната експозиция. При скорост на инфузия 1,0 nmol/kg/h подкорената площ на кривата на LH е била 10,8 h·IU/l за KP-10 и 14,4 h·IU/l за кисептиптин-54, в сравнение с 34,1 h·IU/l за GnRH.

Резултатите показват, че и двата фрагмента на kisspeptin могат да стимулират отделянето на гонадотропини, въпреки че при изследваните условия отговорът на LH е бил по-слаб от този след прилагане на GnRH. Теориите за физиологичното сигнализиране или за по-слабо десенситизиране изискват отделно оценяване и не могат да се основават единствено на сравнението на хормоналните отговори [10].

Различия между половете и фазите на менструалния цикъл

Jayasena и колеги (2011) проучвали разликите в отговора към KP-10 при мъжете и жените, които са в различни фази на менструалния цикъл [11]. При мъжете експерименталните количества, започващи от 0,3 nmol/kg, причиняваха бърз растеж на LH от около 4 IU/l до над 10 IU/l. В същото време в рамките на 30 минути концентрацията на FSH се увеличава с около 40%.

При жените в ранната фаза на фоликуларния цикъл не се наблюдава значима реакция на LH или FSH, дори при по-голяма експериментална експозиция, която включва до 32 nmol/kg. От друга страна, във фазата преди овулацията експозицията от 10 nmol/kg е свързана с повишаване на LH с около 3 IU/l и FSH с около 1 IU/l. Тези резултати подчертават значението на хормоналната среда, особено на концентрацията на естрадиол, за реакцията на кисептиновата сигнализация [11].

Кисеппептина-10 при жените: изследвания върху хормоналния механизъм на репродукцията

Липсата на менструация, свързана с хиперпролактинемията

Милар и колеги (2017) изследваха две жени с нарушение на менструалния цикъл, свързано с хиперпролактинемия, при които лечението с допаминови агонисти не даде достатъчен отговор [13]. Всеки участник премина през период на наблюдение с плацебо и 12-часова инфузия на KP-10. По време на експозицията към киспептина, концентрацията на LH се увеличи с над 200%, FSH с над 100%, а естрадиолът се увеличи около четири до шест пъти. Също така отново се наблюдава пулсационен секретор на LH, което не се наблюдава в сравним мащаб по време на плацебо периода.

Резултатите показват на механистична основа, че стимулирането на кисептиновия сигнал може отново да активира някои компоненти на хормоналния репродуктивен апарат, въпреки наличието на хиперпролактинемия. Физиологичното проучване, обхващащо само две лица, обаче не позволява да се потвърди възстановяването на плодовитостта, ефективността при постигане на бременност или пригодността за рутинно лечение [13].

Костният тумор с поликистозни яйчници и неврокинин B

Скоропскайте и колеги (2020) изследваха десет жени с поликистозен яйчник (PCOS), за да анализират взаимодействията между сигнализацията с кисептеин и неврокинините B (NKB) [14]. Участничките получаваха антидот на неврокининовия рецептор MLE4901 в продължение на седем дни, след което бяха подложени на експериментално инжектиране на KP-10. Блокирането на сигнализацията с NKB намали нивата на LH и FSH и забави пулсационното отделяне на LH. По-късната експозиция към KP-10 увеличи общото отделяне на LH, честотата на пулсациите и количеството на хормона, отделян при всеки пулс, въпреки продължаващата блокада на рецептора.

В сравнение със самия LH антагонист, той се увеличи с над 150%, а FSH с около 40%. По време на блокирането на NKB също се промениха типичните зависимости между естрадиолом и LH отговорът. Проучването помага да се разграничат елементите на мрежата за репродуктивен сигнал, но не доказва подобрение на овулацията, шансовете за забременяване или други клинични резултати при жени с PCOS [14].

Реципрочна реакция на естрадиол и блокирането на NKB

В свързано с това кръстосано проучване, Скорупскайте и колеги (2016) включиха 20 здрави жени преди менопаузата. Изследователите анализираха действието на KP-10 при експозиция на естрадиол и блокиране на неврокининовия рецептор с AZD4901 [15]. Концентрацията на LH се увеличи от около 3 IU/l до над 16 IU/l в края на инфузията с KP-10. При описаните условия повишеният нива се запазваше в продължение на поне 16 часа. Също така се увеличиха честотата и обема на пулса на LH и концентрацията на FSH.

Блокирането на NKB съкрати общия период на поддържане на повишени нива на LH, но не е елиминирало отговор към kisspeptin. Резултатите показват, че тези пътища частично независимо участват в обратния механизъм на естрогените. Неговото значение се отнася преди всичко до физиологията, а не до потвърждаване на ефективната методика за лечение на нарушения на овулацията [15].

Хормоналният статус и употребата на контрацепция

George и колеги (2012) сравнили 34 жени при четири различни хормонални условия: в ранния фаза на фоликулацията, след менопаузата, по време на употребата на комбинирана орална контрацепция и при използването на имплант, съдържащ дългодействащ прогестаген [17]. Концентрацията на LH се увеличи значително при жените в ранния фаза на фоликулацията и при жените, използващи импланти, но не и при жените, които използват комбинирана орална контрацепция. Най-голямата реакция на LH е била наблюдавана при жените след менопаузата, при които концентрацията се увеличила над два пъти. Това също така е била и единствената група, в която е наблюдавано значително увеличение на FSH.

Повишената LH у участничките след менопаузата е била 2,3 пъти по-висока в сравнение с групата с фоликуларни яйцеклетки, докато при жените, които използват сложна контрацепция с перорални хапчета, отговорът LH е бил около 60% по-слаб. Тези наблюдения потвърждават, че отговорът на кисептепин зависи от хормоналния контекст. Не трябва обаче да се тълкуват като универсална конвенция, според която ниският естрогенен статус винаги увеличава или винаги намалява чувствителността към кисептепин, тъй като изследванията обхващат различни популации и условия [17].

Сигнализацията в яйчниците и безплодието

Бласко и колеги (2020) анализираха сперматозоиди и яйцеклетки от 56 жени, лекувани за безплодие. Резултатите бяха сравнени с проби от 30 здрави дарителки на яйцеклетки [21]. Групата, лекувана за безплодие, включваше жени в напреднала полова възраст, с ендометриоза и слаба яйчникова функция. Експозицията на mRNA KISS1 беше с около 52% по-ниска в костните клетки при участничките с нарушения, особено при по-възрастните жени. Експозицията на TAC3 и TACR3, свързани със сигнализацията на NKB, беше дори двадесет пъти по-ниска в някои подгрупи.

Молекулярните разлики предполагат връзка между нарушената локална сигнализация и неправилната функция на яйчниците. Тъй като изследването се отнася до експресията на гени, а не до инжектиране с KP-10, не може да се установи дали приложението на кисептетиновата киселина подобрява качеството на яйчните клетки, оплождането или развитието на ембрионите [21].

Освен разрастване: изследвания върху животни и в лаборатория

По-долу посочените резултати се отнасят до експериментални системи. Те не представляват потвърдени клинични ефекти на KP-10 при хора.

Реконструкция на костите и активност на остеокластите

Ли и колеги (2024) изследваха мишки с нарушения в сигнализацията, свързани с Kiss1, Gpr54 или Dusp18 [22]. При животните се развива значително намаление на костната тъкан, а съобщаваното намаляване на обема и плътността на костите се приближава до 40%. В рамките на осем седмици КП-10 и нейният аналог насочен към костната тъкан (DSS)₆-Kp-10 подобряват измерените показатели на костите в експериментални модели. Активността на остеокластите намалява с около 30–50%, а свързаният с костите компонент води до сравнително малки хормонални промени.

Механистичните изследвания показаха участието на GPR54, Dusp18 и нарушената сигнализация на Src в регулацията на остеокластите. Резултатите идентифицират потенциално важен път в биологията на костите, но не потвърждават ефективността на лечението на остеопорозата или безопасността при хора [22].

Подхордовите сигнали, свързани с апетита

Orlando и колеги (2018) използваха модел на мозъчни клетки на плъх, за да изследват влиянието на KP-10 върху молекулите, свързани с регулирането на апетита [23]. При по-високи експериментални концентрации експресията на гена на невропептида Y се увеличи над два пъти, докато нивото на BDNF намаля с около 35%. Концентрациите на допамин и серотонин спаднаха с около 30–35%, което беше съпроводено с повишаване на нивата на техните метаболити.

Резултатите, получени на клетъчно ниво, сочат промени в метаболизма на невротрансмитерите и сигнализацията, свързана с апетита. Те обаче не показват повишено консумиране на храна, увеличаване на телесното тегло или трайни метаболитни ефекти при хора [23].

Развитието на мастните клетки и метаболизмът на мазнините

Pruszyńska-Oszmałek и колеги (2017) изследваха KP-10 в клетките на 3T3-L1 и изолирани мастни клетки на плъх [24]. Учените отбелязаха намаляване на пролиферацията на клетките или параметрите, свързани с тяхното развитие с около 25–35%, както и понижена експресия на адипогенични фактори като PPAR-γ и C/EBP-β. Липолизата се увеличи с около 30%, а експресията на протеини, свързани с разграждането на мазнините, включително перилипидната и хормонореактивната липаза, се увеличи над два пъти.

Чувствителността към инсулин и съхранението на глюкоза са намалели с около 20–25%. Концентрацията на лептин е нараснала с около 25%, а адипонектините са намалели с около 30%. Тези разнообразна резултати показват, че KP-10 може да повлиява на биологията на мастните клетки в експериментални системи, но не потвърждават благоприятното действие при контрола на телесното тегло [24].

Модели на мозъчни тумори

Yu и колеги (2025) изследваха KP-10 при мишки с мозъчни модели на артериите и в експерименти с човешки клетки от кръвоносни съдове на мозъка [25]. След четири седмици параметрите на размера на артериите и възпалението са били около 40–60% по-ниски при лекуваните мишки. Снижава се експресията на MMP-9 и VEGF-A, структурата на стената на кръвоносните съдове е запазена по-добре, а натрупването на възпалителни клетки е ограничено.

Тези ефекти не са възпроизведени при мишки без GPR54, което показва участието на рецептора. Експериментите върху плацентарните клетки също предполагат инхибиране на сигнализацията, свързана с Egr-1. Това са обещаващи механистични наблюдения, но не представляват доказателство, че KP-10 може да предотвратява пукнатините на клапните мембрани или да замести признатата клинична практика [25].

Стареенето на хрущялната тъкан и възпалението

Чуи и колеги (2025) изследваха костни клетки на мишки, подложени на действие на TNF-α като модел на клетъчно стареене, свързан с възпалението [26]. Над 55% клетки, изложени на стрес, показаха признаци на стареене, а активността на теломеразата намаля с около 45%. При експозиция на KP-10 в концентрация от 100 nM процентът на старелите клетки спадна до около 29%, а активността на теломеразата се върна до около 90% от референтното ниво.

Нивото на SIRT1 бе повишено с 2,1 пъти, а p53 и p21 намалеха съответно с около 40% и 55%. Ограничаването на SIRT1 е елиминирало значителна част от наблюдаваното отговорно. Експозицията на GPR54, която преди това беше намалена с около 60% след експозиция на TNF-α, също беше възстановена. Резултатите се отнасят до клетъчните пътища и не позволяват потвърждаване на забавянето на прогресията на остеоартрит при пациентите [26].

Поведенческите характеристики, свързани с настроението при плъховете

Серхатлиоглу и колеги (2024) изследваха KP-10 в лабораторна животинска система [27]. Експерименталното приложение в централната нервна система съкрати времето без движение в теста за принудително плуване с около 45%. Затварянето на рецептора на киспептина е елиминирало наблюдавания ефект. Инхибирането на α₂-адренергичната или серотонинергичната сигнализация 5-HT₂ намали отговора с около 40%, а общата двигателна активност остана в голяма степен непроменена.

Резултатите показват участието на рецепторно-зависими механизми и свързани с невротрансмитерите механизми в изследвания модел на поведението. Резултатът от теста за принудително плуване обаче не е равностоен на клиничното диагностициране или потвърждаване на антидепресивната ефективност при хора [27].

Експериментално активиране на репродуктивните хормони при плъхове

Thompson и колеги (2004) установиха силна хормонална реакция при плъхове към LH [28]. След приложение в централната нервна система LH се увеличава с около 400%, FSH с 60%, а концентрацията на тестостерон се удвоява за около час. Подкожното приложение също води до хормонални промени. В хипофизарните препарати освобождаването на GnRH се увеличава с около 200–300%, а в конкретните експерименти не е наблюдавано директно влияние върху хипофизата.

Проучванията потвърждават централната роля на подгръдния сигнал, като същевременно оставят възможност за наличие на различия, зависими от вида и вида на препарата, в директния отговор на хипофизата [28].

Оксидативен стрес при тестисите при плъхове с тиреоидит

Santos и колеги (2024) оценяваха KP-10 при плъхови модел на хронична тиреоидна недостатъчност [29]. Проучваната интервенция води до възстановяване на експресията на гените SOD1 и GPx1, свързани с антиоксидантната защита, до референтни стойности. Параметрите на оксидативния стрес, свързани с надтоксоциатоновата кислородна система, намаляха с около 50%, а апоптозата на репродуктивните клетки беше ограничена. KP-10 обаче не е отстранила намалената експресия на гените на отговора на неправилно деформираните протеини.

Резултатите показват избирателни промени в пътищата на оксидативния стрес, без пълна нормализация на всички изследвани клетъчни процеси. Те не потвърждават фертилитетния статус при мъжете с заболявания на щитовидната жлеза [29].

Увреждане на невроните, причинено от L-метионин

Аккая и колеги (2014) изследваха KP-10 след химично причинена увреда на невроните при плъхове [30]. В сравнение с нелекуваните животни с увреждане се наблюдава по-малко фрагментация на ДНК, около 40–60% по-ниска пероксидация на липидите, приблизително два пъти по-високо ниво на глутатион и активност на дисмутазен протеин, по-близка до контролните стойности.

Тези биохимични крайни точки предполагат влияние върху оксидативната равновесие в експериментален модел на увреждане. Те обаче не позволяват потвърждаване на невропротективния ефект при неврологични заболявания при хора [30].

А-синкулеин и клетъчните модели, свързани с Паркинсоновата болест

Simon и колеги (2023) изследваха KP-10 в невронални клетки, получени от линия SH-SY5Y и подложени на токсичен ефект, свързан с α-синкеин [31]. KP-10 намали апоптозата с около половината, подобри митохондриалните параметри и ограничи натрупването на α-синкеин с около 30%. Някои ефекти останаха активни въпреки блокирането на KISS1R, което предполага механизъм, който може да не зависи изцяло от класическия рецептор на кисепин.

Наблюденията от клетъчни култури са важни за изследванията на механизмите на невродегенерацията. Те обаче не показват ефективността на лечението на Паркинсон при хора [31].

Недохранване на мозъка и реперфузия

Аккая и колеги (2022) проучвали експозицията към KP-10 преди инсулта при мишки, подложени на инсулт и реперфузия [32]. При описаните експериментални условия освобождаването на допамин е било с около 40% по-ниско, а в допълнение се наблюдаваха промени в отговора на глиалните клетки. Параметрите на оксидативните увреждания и липидните изменения обаче не са показали последователно подобрение.

Непоследователните резултати предполагат, че KP-10 може да повлияе на избрани елементи на отговора на увреждането, без да предотвратява едновременно широкото увреждане на тъканите. Да се правят заключения относно инсулта при хора би било преждевременно [32].

Увреждане на яйчниците, свързано с метионин

При млади плъхове, изложени на оксидативен стрес, причинен от метионин, Akkaya и колеги (2017) установиха, че KP-10 е свързана с промяна в структурните характеристики на сперматозоидите, частично възстановяване на нивата на LH и подобряване на активността на антиоксидантните ензими, включително дисмутазата на надводния кислород и каталазата [33]. Също така са установени промени в експресията на гени, свързани със стреса на окислителния стрес.

Резултатите описват конкретен токсикологичен модел и не позволяват да се потвърди подобрението в хода на половото развитие или плодовитостта при хора [33].

Токсичният ефект на арсена върху репродуктивната система

Фатима и Куриши (2022) изследваха възрастни мъжки мишки, изложени на арсенов сулфат [34]. В групите, получаващи KP-10, избрани маркери на оксидативните увреждания, включително малондиадехид и карбоксилни групи на протеините, се понижиха с около 40–60%. Активността на антиоксидантните ензими се подобри, докато концентрацията на тестостерон и съдържанието на фруктоза в семето се увеличиха с около 25–40%. В сравнение с контролните животни, изложени на арсен, се подобри и броят, подвижността и морфологията на сперматозоидите, както и външният вид на тъканта на семенните каналчета.

Резултатите обосновават по-нататъшни изследвания върху механизмите на оксидативния стрес в репродуктивната система на животните, но не представляват основа за клинични твърдения за лечението на последиците от излагането на токсични метали [34].

Сексуалните поведения на женските и невроналните вериги

Експерименталните изследвания, описани от Hellier и колеги (2019), свързаха норадренергичните неврони на kisspeptin в предно-абдоминалната зона на мозъка (AVPV/PeN) със сексуалните поведения на женските мишки [35]. Изкореняването на тези неврони нарушава предпочитанието към партньор и лорджозна поза, въпреки запазването на останалите хормонални условия. Някои поведения се връщат след експозиция на KP-10 или експериментално активиране на невроните.

Изследванията разграничават сигнализацията, свързана с KISS1R–GnRH, от невроналните пътища, зависими от азотен оксид, участващи в различни елементи на поведението. Въпреки това, резултатите не потвърждават ефективността на терапията при сексуални нарушения при жените [35].

Увреждане на яйчниците, свързано с метотрексат

Güvenç и Aksakal (2018) изследваха KP-10 при плъхове, изложени на токсичното въздействие на метотрексат върху репродуктивната система [36]. В проучването са описани по-ниски стойности на маркерите на оксидативния стрес, като малдонедиадехид, подвижност на сперматозоидите надхвърляща 70% в една от експерименталните групи, както и намаляване на процента на неправилните форми на сперматозоидите с около 50%. Също така са отчетени промени в обема на сперматозоидите и на опашката на най-дръжката.

Проучванията при животни не показват, че KP-10 предотвратява усложненията, свързани с плодовитостта при химиотерапията при хора [36].

Поддържане на функциите на митохондриите при модели на стареене на мозъка

Mattam и колеги (2021) изследваха KP-10 в хипокампалната тъкан на старещи плъхове и в модели на човешки неврони [37]. Резултатите показаха участието на пътеката CaMKKβ–AMPK–ULK1 в автофагията и митофагията, като описаните ефекти бяха независими от mTOR. Параметрите на автофагията се увеличиха около два пъти, броят на митохондриите се увеличи с 35%, активността на комплекс I с 40% и съдържанието на ATP с 25% в хипокампалната тъкан на по-възрастните животни.

Измерванията предполагат потенциалната роля на KP-10 в механизмите за контрол на качеството на митохондриите. Те обаче не потвърждават подобрението на познавателните функции, забавянето на стареенето на мозъка или предотвратяването на невродегенеративните заболявания при хора [37].

Хормонът на растежа и LH при прасетата

Kadokawa и колеги (2008) проучвали еднократна експериментална интравенозна експозиция на 1 mg KP-10 при кози от порода Холщайн преди достигане на полова зрялост [38]. Концентрацията на LH се повишава в рамките на около 30 минути, а пикът на секреция на растежен хормон се наблюдава около 75 минути по-късно. В контролната група, получаваща физиологичен разтвор, не са наблюдавани еквивалентни промени.

Резултатите показват взаимодействия между хормоналната сигнализация, свързана с развитието и растежа при говедата. Те обаче не потвърждават ефективността на интервенциите, предназначени за ускоряване на растежа или половото зрялост при домашни животни [38].

Непосредствен ефект върху надбъбречните клетки при домашни животни

Suzuki и колеги (2008) изследваха изолирани клетки от предния лъч на хипофизата от говеда и прасета [39]. При говедите е наблюдавано значително отделяне на LH при концентрации на KP-10 от 1000 и 10 000 nM, докато клетките на прасетата реагираха при концентрации от 100 и 1000 nM. Отговорът LH представлява около 30–50% отговорни за GnRH реакции при описаните условия.

Резултатите показват, че при някои видове и клетъчни препарати е възможна директна реакция на надбъбречната жлеза, въпреки че подгръдният сигнал GnRH остава централен елемент в по-широкия регулаторен механизъм за размножаване [39].

Сигнализация, свързана с половото зрялост при млади овце

Редмонд и колеги (2011) проучвали повторна експериментална експозиция на KP-10 при 28-седмични женски прасенца [40]. Дозирането на лекарството на всеки час в продължение на 24 часа е увеличило нивата на LH и естрадиол и е предизвикало краткотрайни овулационни реакции при част от животни. Активността на лутеалната фаза обаче е била краткотрайна, а срокът за постигане на трайна полова зрялост не е бил ускорен в сравнение с контролната група.

Това разграничение е важно: краткотрайното стимулиране на отделянето на хормоните на репродукцията не означава постигане на пълна полова зрялост [40].

Експериментална експозиция и формулировки, използвани в публикуваните изследвания

При изпитванията с KP-10 бяха използвани различни пътища на приложение и условия на експериментална експозиция. Информацията по-долу описва начина, по който учените проектират изследванията. Те не представляват препоръки относно дозировката или инструкции за употреба.

В публикуваните изследвания при здрави мъже еднократните експериментални дозировки варираха от 0,01 до 3,0 µg/kg. Джордж и колегите отбелязаха ясното отговорно отклик на LH при 1 µg/kg и по-слабата отговорност при 3 µg/kg [3]. Условието 1 µg/kg също беше анализирано в проучване, сравняващо възрастови групи [4]. В педиатричните диагностични изследвания се използва интравенозна доза от 0,313 µg/kg [8].

Протоколите за непрекъснато инжектиране в изследователските проучвания включваха скорост от около 1,5–4 µg/kg/h в продължение на няколко часа. Например, се прилагаше експериментален bolus от 3 µg/kg, след който последва деветчасово инжектиране със скорост 1,5 µg/kg/h, или инжектиране с 4 µg/kg/h в продължение на 22,5 часа при здрави мъже [3]. Еднанадцатичасово инжектиране е проучвано при мъже с диабет тип 2 [7], докато седемчасови условия на инжектиране са анализирани при жени с PCOS и в експерименти с естрогени [14,15]. Дванадесетчасово изпитване е проведено при две жени без менструация, свързани с хиперпролактинемия [13].

В други проучвания се използва подкожна инфузия. Shamas и колеги анализираха еднократна подкожна инфузия с KP-10 при чисти мъже и мъже с наднормено тегло, докато Jayasena и колеги проучват различни условия на експозиция при жени, включително подкожна инфузия с експериментален режим [9,11]. В опити върху животни са използвани допълнителни начини на инфузия, съобразени с проектите на изследванията [28,34,40].

Такива разнородни протоколи не могат да бъдат обединени в една стандартна клинична доза. Разликите между видовете, изследваните популации, оценяваните крайни показатели и начините на приложение също така не позволяват просто сравняване на ефективността или безопасността.

Кисептепин-10 като средство за диагностични изследвания

Разграничаване на причините за забавеното полово зрялост

Chan и колеги (2018) проучвали реакцията към kisspeptin при 15 деца с забавено или забавено полово развитие [5]. При участниците с запазена и развиваща се супрахипофиална GnRH реакция се наблюдава увеличение на LH и нощно пулсиращо отделяне на LH, което в някои случаи съответства на конституционното забавяне на половото развитие. При други участници реакцията LH към kisspeptin е слаба, въпреки че хипофизата реагира на GnRH при тестови условия.

Проучването предполага, че опитът с киспептина може да предостави информация за функционалното състояние на невроните на GnRH, а не само за способността на хипофизата да реагира. Нейната диагностична стойност изисква интерпретация в по-широк клиничен контекст [5].

Връщането на функциите на репродуктивната система при идиопатичния хипогонадизъм с хипогонадотропен характер

Липкинс и колеги (2016) проучвали шестима мъже с идиопатичен хипогонадизъм с хипогонадотропен синдром, при които преди това са били наблюдавани признаци на връщане на функциите на половата система [6]. При мъжете, при които възстановената функция на гонадите се запази, след експозиция на киспептина е наблюдаван пулс на LH. При участниците с рецидив на нарушенията отговорът на киспептина е бил слаб, въпреки че надбъбречната жлеза продължавала да реагира на GnRH.

Обоснованите наблюдения подкрепят идеята, че отговорът на kisspeptin може да помогне за характеризирането на подсъствената активност на репродуктивната система. Малкият брой участници обаче не позволява да се приеме това като универсално валидиран диагностичен тест [6].

Предвиждане на прогреса в половото зрялост

В изследване от 2020 г. Чан и колеги оцениха 16 млади индивида с забавено полово развитие, използвайки опит с кисептина [8]. При осем участници промяната в концентрацията на LH е била поне 0,8 mIU/ml, след което е наблюдавано развитие на половото зреене при тях. При останалите осем промените са били 0,4 mIU/ml или по-малко, а участниците не са започнали да узряват до 18-годишна възраст. В тази малка група класификацията, постигната, достигна 100% чувствителност и специфичност (P = 0,0002), надминавайки няколко сравнителни теста.

Резултатът заслужава внимание, но трябва да бъде представен заедно с броя на участниците в изпитването. Перфектната ефективност на класификацията при 16 участници не означава стопроцентова точност в рутинната практика. Необходимо е независима валидация [8].

Свързването на киспептина с метаболизма при изпитванията при хора

Иризин след експозиция на KP-10

Shamas и колеги (2019) сравнили слабите мъже с среден индекс на телесна маса около 23 с мъже с затлъстяване, при които средният BMI е около 32 [9]. След експериментална подкожна експозиция на KP-10, концентрацията на иризин се увеличи от 59 до 96 ng/ml в групата слаби участници, което съответства на увеличение от 63%, и от 41 до 76 ng/ml в групата с затлъстяване, което е равно на увеличение от 84%. Високата концентрация се появява по-рано при мъжете с затлъстяване.

Иризинът се изследва в контекста на сигнализацията на скелетните мускули и енергийния метаболизъм. Впрочем, краткотрайното повишаване на този маркер не доказва загуба на мастна тъкан, подобрение на метаболитния статус или ефективност на лечението на затлъстяването [9].

Киспептина в кръвообращението, телесното тегло и инсулинорезистентността

Ситичарон и колеги (2021) измериха концентрацията на киспептина в серума и цереброспиналната течност при 40 мъже, подложени на планирани хирургични процедури [12]. Средната серумна концентрация е била 0,26 ng/ml при участници с нормално телесно тегло, 0,31 ng/ml при хора с наднормено тегло и 0,49 ng/ml при мъже с затлъстяване (P < 0,01).

Концентрацията на киспептина в серума корелира положително с ИМТ (r = +0,51), лептина (r = +0,53), инсулин на гладно (r = +0,46) и показателя HOMA-IR (r = +0,44). Отбелязва се отрицателна корелация с LH (r = −0,35), а не е наблюдавано значимо свързване с общия тестостерон или с кръвната глюкоза. В взетите проби от мозъчно-гръбначен мехур киспептина остава незасещаема при използваните в изследването измервателни условия.

Резултатите сочат връзка между концентрацията на киспептина в кръвта и метаболитния статус. Те обаче не доказват, че увеличаването на мастната тъкан причинява наблюдаваните хормонални промени, че кръвообръщението на киспептина произхожда изцяло отвън мозъка или че модифицирането на концентрацията му би позволило лечение на инсулинорезистентността [12].

Кисеппептина по време на бременност и изследванията на репродуктивните биомаркери

Статус на предменструалния синдром: хормонални зависимости

Al-Kaabi и колеги (2020) проследиха развитието на 100 жени, които са били в първия триместър на бременността. При 60 от тях се развива предрастуващ синдром, а при останалите 40 – сравнителната група [16]. Концентрациите на KP-10 при майките са по-ниски в групата с предрастуващ синдром както в втория, така и в третия триместър. ROC-кривата (AUC) в втория триместър е 0,662, с чувствителност 55% и специфичност 87,5%. В третия триместър AUC е 0,747, с чувствителност 83,3% и специфичност 67,5%.

В проучването също така са отчетени променящи се зависимости с естрадиол, LH, FSH и β-hCG, а прогестерон не показал такъв модел. Положителните прогнозни стойности са били около 22–33%, а отрицателните прогнозни стойности са надвишили 94% при описаните условия на изпитване. Тези стойности зависят от популацията, проучвана и честотата на заболяването. Следователно те не потвърждават, че само измерването на KP-10 може безопасно да изключи предраждането в общата акушерска практика [16].

Повишаване на плода и обостряне на предлежащата позиция

Ziyaraa и колеги (2016) оцениха 100 бременности след 20-ата седмица, включително 60 с усложнения на предлежащата плацента — 32 леки и 28 тежки — и 40 нормални бременности, които представляват контролна група [18]. В по-късен период на бременността средното ниво на KP-10 е било около 310 pg/ml в контролната група, 215 pg/ml при лек стадий на предраждането и 145 pg/ml при тежък стадий на предраждането. Това отговаря на намаление от около 30% и 55% в двете групи с усложнения.

Намаляването на концентрацията с 100 pg/ml се свързваше с очакваната разлика в телесното тегло на плода от 120 g. Корелациите с параметрите на растежа на плода варираха около r = 0,4–0,45. Също така бяха описани зависимости с доплеровите показатели на кръвообращението. Резултатите предполагат потенциалната значимост на kisspeptin като маркер, но не показват, че по-ниското ниво на KP-10 причинява нарушения в растежа на плода или че единствен измервателен метод може да замести стандартното наблюдение на бременността [18].

Предният лопатка и локалната експресия на киспептина

Катирчи и колеги (2024) изследваха параметрите, свързани с киспептина в серума и матката при жени с преднична матка [19]. Съобщаваните концентрации в серума бяха над два пъти по-ниски от тези при безпроблемни бременности, които представляваха контролната група. Експозицията на KISS1 в матката беше около 96% по-ниска, докато експозицията на KISS1R се увеличи с около 170%.

Резултатите може да отразяват променена сигнализация на маточната кухина или компенсаторно регулиране на рецепторите. Те обаче не доказват, че намаленото ниво на киспептина води до предна маточна кухина, нито потвърждават ползата от KISS1 или KISS1R като клинични превантивни тестове [19].

Пренос на размразени ембриони и ранна бременност

Ху и колеги (2019) измерваха нивата на кисептипин и ХГЧ в серума на 14-ия и 21-ия ден след трансфера на предварително замразени и размразени ембриони при 133 жени [20]. В нормално развиващи се бременности нивата на кисептипин се удвояват приблизително между тези времеви точки, докато в биохимичните бременности остават сравнително непроменени. Най-ниските нива на кисептипин на 14-ия ден са регистрирани при близнаци.

Въпреки че киспептиновата киселина изглеждаше да отразява някои аспекти на ранната активност на яйцеклетката, hCG предсказваше по-добре оценявания резултат, свързан с бременността. Тези наблюдения подкрепят по-нататъшни изследвания върху биомаркерите, а не рутинната употреба на киспептинова киселина за прогнозиране на резултатите от ин витро оплождане [20].

Обща интерпретация на изследванията върху kisspeptin-10

Кисептептина-10 е активен фрагмент от сигнализиращия комплекс кисептептини и важен експериментален инструмент за изследване на хормоналния апарат на хипоталамуса – хипофизата – надбъбречната жлеза. Проучванията при хора последователно показват, че той може да предизвиква краткотрайни промени в нивата на LH, а при някои условия и FSH, естрадиол или тестостерон. Тези реакции зависят от възрастта, пола, фазата на менструалния цикъл, хормоналното състояние и дизайна на изследването [3,4,7,10,11,13–17].

Проучванията относно забавеното полово зрялост и връщането на хормоналната активност на репродуктивната система показват, че опитите с kisspeptin могат да предоставят информация за функционирането на GnRH невроните. В малки проучвания е отчетена много добра способност за разграничаване на определени диагностични състояния, но преди да се обобщят резултатите е необходима по-широка валидация [5,6,8].

Други изследвания показват връзки с иризин, метаболитни маркери, свързани с затлъстяването, функционирането на матката и резултатите от бременността [9,12,16,18–20]. Това са обещаващи направления за изследвания, но не и установени клинични приложения. Подобно на това опитите при мишки, плъхове, домашни животни и клетъчни култури описват потенциалното влияние върху костната регенерация, оксидативния стрес, невробиологията, мастните клетки и кръвоносни пътища, но не потвърждават еквивалентни резултати при пациенти [22–40].

Най-важното разграничение се отнася до биологичната активност и клиничните ползи. KP-10 със сигурност участва в репродуктивната сигнализация. Определянето на това дали определена интервенция подобрява дългосрочната плодовитост, резултатите от бременността, хода на метаболитните заболявания или други здравословни проблеми обаче изисква отделни, съответно проектирани клинични проучвания. Нейната дългосрочна безопасност и оптималната ѝ роля в медицинската практика остават непълно изяснени.

Най-често задавани въпроси относно kisspeptin-10 (FAQ)

Къде естествено се образува киспептина-10?

Кисептините се произвеждат от прекурсорния белтък KISS1 в няколко тъкани, особено в хипоталамуса, матката и репродуктивните органи. Сигнализацията, свързана с кисептина, също е проучена в панкреаса и други външни тъкани. KP-10 е един от активните фрагменти от тази по-широка група пептиди, а не хормон, кодиран от напълно отделен ген [1,2].

За какво се използва kisspeptin-10 при медицинските изследвания?

KP-10 се използва предимно за изследване на хормоналната регулация на репродукцията и отговора на пътеката GnRH–LH/FSH. Проучванията при хора включваха забавено полово развитие, хипогонадотропни нарушения и хормонални отговори при мъже и жени. Изследователските приложения не трябва да се идентифицират с широко одобрената методология за лечение на безплодие или хормонални нарушения [3–8,13–17].

Може ли kisspeptin-10 да помогне при лечението на безплодие?

KP-10 може да стимулира отделянето на репродуктивни хормони при определени условия на изпитване, но само по себе си това не доказва подобрение на плодовитостта. Някои методи, базирани на киспептина, се изпитват в репродуктивната медицина, но резултатите относно конкретен фрагмент на пептида, формулировката и протоколата трябва да бъдат оценени независимо. Проучванията, представени в тази статия, се фокусират главно върху хормоналните реакции, а не върху честотата на постигане на бременност или раждане на живо дете [7,10,13–15].

Как се прилага киспептина-10 при изпитванията?

В зависимост от изследователския въпрос, учените използвали интравенозни единични дози, инфузии и подкожни инжекции. В експериментите върху животни се използвали и други методи, характерни за лабораторните изследвания. Тези описания се отнасят до контролирани експериментални процедури и не представляват инструкции за самостоятелно прилагане [3,9,11,28].

Има ли определена клинична доза на kisspeptin-10?

Не може да бъде определена общоприета клинична доза въз основа на представените изследвания. Учените анализираха различни нива на експериментална експозиция в зависимост от популацията, начина на приложение и оценявания резултат. Опубликованите количества не са равностойни на терапевтичните препоръки, а изходният материал не определя стандартен рутинен режим на приложение [3,4,7,8,14,15].

Какви нежелани реакции може да причини kisspeptin-10?

Представените изследвания не съдържат цялостна, систематично определена характеристика на нежеланите реакции на KP-10. Краткосрочните експерименти анализират хормоналните реакции, но не позволяват напълно да се оцени редките събития, взаимодействията и риска, свързан с многократното излагане. Твърденията, че сериозните нежелани реакции се срещат рядко, изискват потвърждение в подходящи по обем проучвания за безопасност.

Ефективна ли е продължителната експозиция на kisspeptin-10?

Дългосрочната безопасност не е достатъчно установена в изследванията, описани в статията. Повечето опити с участието на хора са били краткосрочни и са се фокусирали върху измервания на хормоните. Промените в концентрациите на репродуктивните хормони, наблюдавани за няколко часа, не позволяват да се определи последиците от многократното или продължителното излагане.

Какъв е биологичният механизъм на действие на kisspeptin-10?

KP-10 активира сигнализацията, свързана с рецептора KISS1R/GPR54, което може да стимулира освобождаването на GnRH в хипоталамуса. GnRH след това стимулира хипофизата да отделя LH и FSH, влияейки върху по-нататъшното функциониране на гонадодите. Сигнализацията с kisspeptin също взаимодейства с обратния свързване на половите хормони и метаболитните сигнали, поради което интензивността на отговора зависи от физиологичните условия [1,2].

Увеличава ли kisspeptin-10 директно тестостерона?

Основната й доказана хормонална активност е стимулирането на ранните етапи на репродуктивната сигнализация, по-специално отделянето на LH. LH след това влияе върху Leydiga клетките в ядрата, подпомагайки синтеза на тестостерон. Проучвания при хора показват, че отговорът на тестостерона се различава в зависимост от възрастта и физиологичното състояние, дори когато концентрацията на LH се повишава [3,4,7].

Как бързото действие на kisspeptin-10 може да повлияе на репродуктивните хормони?

В някои контролирани интравенозни проучвания при хора LH се увеличава в рамките на около 15–30 минути. Промените в тестостерона не винаги се появяват веднага и варират между експерименталните условия. Тези наблюдения описват краткотрайни тестови реакции, а не предсказуем период на поява на клинични ползи [3,11].

Възможно ли е кисептепин-10 да причинява тахифилаксия?

В някои кратки инфузионни проучвания повишеното ниво на LH се запазва без ясно бързо намаляване на отговора през периода на наблюдение. Отсъствието на краткосрочна десенситизация при тези условия обаче не доказва, че многократното или продължителното излагане винаги ще предизвиква същия ефект [3].

Имаше ли изпитване на kisspeptin-10 при деца?

Да. Малки специализирани проучвания включваха опити с киспептина при млади хора с забавено полово развитие. Те измерваха хормоналните отговори и последващия ход на развитието на половата зрелост. Те обаче не потвърждават целесъобразността на рутинното педиатрично лечение или широкото разбирано дългосрочно безопасност [5,8].

Работи ли kisspeptin-10 при възрастните хора?

Проучванията при мъжете показват, че LH може да реагира на кисептепин при различни възрастови групи, докато повишаването на тестостерона при по-възрастните участници може да бъде по-малко или да липсва. Тази разлика показва защо отговорът на хипофизата и надбъбречната жлеза трябва да се оценява отделно от отговора на гонадите [4].

Може ли kisspeptin-10 да помогне за диагностицирането на забавено зрялост?

Проучванията с kisspeptin показват потенциала за разграничаване на конституционното забавяне на пубертета от нарушената репродуктивна сигнализация в хипоталамуса. Това все още е област, която изисква специализирани изследвания, като резултатите трябва да бъдат интерпретирани заедно с клиничен преглед, други хормонални тестове и последващо наблюдение [5,8].

Колко точен е тестът за киспептина?

В едно проучване, обхващащо 16 участници, е отчетена чувствителност и специфичност от 100% при прилагане на приетите граници на отговорност. Този впечатляващ резултат обаче е получен при малка проба и не трябва да се приема като гаранция за същата точност при по-големи популации. Необходимо е независима валидация [8].

Имаше ли изпитване на kisspeptin-10 при мъже с диабет?

Да. В краткосрочно проучване при мъже с диабет тип 2 и леко хипогонадизъм е наблюдавано повишаване на секрецията на LH, усилване на пулсационната секреция на LH и повишаване на тестостерона при експериментална експозиция. Резултатите потвърждават способността на хормоналната система да реагира, но не доказват трайната ефективност на лечението [7].

Може ли kisspeptin-10 да подпомага отслабването?

Представените изследвания не потвърждават загубата на телесно тегло като клиничен ефект на KP-10. В експериментите се наблюдава промяна в концентрацията на иризин в мъжките модели и промени в сигнализацията на мастните клетки в клетъчни или животински модели. Нито едно от тези резултати не доказва намаляване на телесното тегло при хората [9,24].

Ако kisspeptin е свързан с предраждането?

В някои наблюдавани проучвания е наблюдавано по-ниско ниво на свързани с киспептина вещества в кръвта на жени, чиито бременности са били усложнени от предраждането. Също така е описана зависимост с тежестта на заболяването и параметрите на растежа на плода. Резултатите предполагат възможно значение като маркер, но не потвърждават причинно-следствена връзка или полезността на самостоятелния диагностичен тест [16,18].

Може ли кисептеина да предсказва резултатите от ин витро оплождане?

В едно проучване концентрацията на киспептина в серума се променя в ранната бременност след трансфер на предварително замразени и размразени ембриони. Все пак hCG предоставя по-полезна информация за оценявания резултат, свързан с спонтанен аборт. Киспептина не е признат заместител на стандартното наблюдение на бременността [20].

Ако kisspeptyna-10 е достъпна като одобрен лекарствен продукт?

Проучванията, описани в статията, не потвърждават, че KP-10 е широко достъпен на пазара и редовно предписван лекарствен продукт. Основните документирани приложения на продукта в съобщеното съдържание се отнасят до научни изследвания и специализирани клинични проучвания. Статутът на регулаторния режим трябва да се провери за конкретен продукт, показание и държава, а не да се базира единствено на биологичната активност на пептида.

Забележка

Тази статия представя резултатите от публикуваните научни изследвания и информацията в източника. Тя има само образователна и научно-информационна цел и не представлява медицински съвет. Експерименталните дози и начините на приложение са описани само с цел представяне на методологията на изследванията. Резултатите от лабораторните изпитвания, опитите върху животни, краткотрайните хормонални промени и връзките между биомаркерите не трябва да се тълкуват като доказателства за клинична ефективност или безопасност. Решенията относно плодовитостта, половото зрялост, бременността и хормоналните нарушения изискват оценка от съответно квалифициран специалист.

Препратки

1. Койсомбат, Каняда, Джована Цусоки, Ааран Х. Пател, Александър Н. Комнинос, Уалджит С. Дило и Али Аббара. „Киспептинин и неврокинин Б: роли в репродуктивното здраве”.” Физиологични прегледи(2025).
2. Gottsch, M.L., Clifton, D.K. и Steiner, R.A., 2009. От KISS1 до kisspeptins: историческа перспектива и предложена номенклатура. Пептиди, 30(1), стр.4-9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0196978108002751
3. George, J. T., Veldhuis, J. D., Roseweir, A. K., Newton, C. L., Faccenda, E., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2011). Kisspeptin-10 е мощен стимулатор на LH и повишава честотата на пулса при мъжете. Списание за клинична ендокринология и метаболизъм, 96(8), E1228–E1236. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0089 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3380939/
4. Уллах, Х., Наби, Г., Зубайр, Х., Уллах, Р., и Шахаб, М. (2019). Възрастово зависими промени в реактивността на репродуктивната система към приложението на киспептин-10 при здрави мъже. Андрология, 51(4), e13219. https://doi.org/10.1111/and.13219 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30590872/
5. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Kusa, T. O., & Seminara, S. B. (2018). Дивергентни реакции на киспептина при деца с забавена пубертета. Прозрение на JCI, 3(8), e99109. https://doi.org/10.1172/jci.insight.99109 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5931121/
6. Lippincott, M. F., Chan, Y. M., Delaney, A., Rivera-Morales, D., Butler, J. P., & Seminara, S. B. (2016). Kisspeptin Responsiveness Signals Emergence of Reproductive Endocrine Activity: Implications for Human Puberty (Реактивността на киспептина сигнализира за появата на репродуктивна ендокринна активност: последствия за човешкия пубертет). Списание за клинична ендокринология и метаболизъм, 101(8), 3061–3069. https://doi.org/10.1210/jc.2016-1545 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4971332/
7. George, J. T., Veldhuis, J. D., Tena-Sempere, M., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2013). Изследване на патофизиологията на хипогонадизма при мъже с диабет тип 2: киспептин-10 стимулира серумния тестостерон и секрецията на LH при мъже с диабет тип 2 и лек биохимичен хипогонадизъм. Клинична ендокринология, 79(1), 100–104. https://doi.org/10.1111/cen.12103 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23153270/
8. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Sales Barroso, P., Alleyn, C., Brodsky, J., Granados, H., Roberts, S. A., Sandler, C., Srivatsa, A., & Seminara, S. B. (2020). Използване на киспептина за прогнозиране на резултатите от пубертета при младежи с забавяне на пубертета. Списание за клинична ендокринология и метаболизъм, 105(8), e2717–e2725. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa162 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7282711/
9. Shamas, S., Rani, S., Afsheen, S., Shahab, M., Ejaz, R., Sadia, H., Khan, L., Rehman, T. U., Roshan, S., & Mayo, A. (2019). ПРОМЕНЕНИЯ В РАЗПЕЧАТАНИЕТО НА ИРИСИН В ОТГОВОР НА ВЛИВАНЕ НА PERIPHERAL KISSPEPTIN-10 ПРИ ХЕАЙLT И ОБЕЗИ АДУLT МЪЖИ. Acta endocrinologica (Букурещ, Румъния : 2005), 15(3), 283–288. https://doi.org/10.4183/aeb.2019.283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32010344/
10. Jayasena, C. N., Abbara, A., Narayanaswamy, S., Comninos, A. N., Ratnasabapathy, R., Bassett, P., Mogford, J. T., Malik, Z., Calley, J., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2015). Преки сравнения на ефектите на интравенозно приложение на kisspeptin-10, kisspeptin-54 и GnRH върху секрецията на гонадотропини при здрави мъже. Човешка репродукция (Оксфорд, Англия), 30(8), 1934–1941. https://doi.org/10.1093/humrep/dev143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26089302/
11. Jayasena, C. N., Nijher, G. M., Comninos, A. N., Abbara, A., Januszewki, A., Vaal, M. L., Sriskandarajah, L., Murphy, K. G., Farzad, Z., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2011). Ефектите на kisspeptin-10 върху освобождаването на репродуктивни хормони показват сексуална диморфия при хората. Списание за клинична ендокринология и метаболизъм, 96(12), E1963–E1972. https://doi.org/10.1210/jc.2011-1408 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21976724/
12. Ситтачарун, Ц., Мутирангура, П., Чиначоти, Т., Иамарун, А., Триясунант, Н., Чуринтарафан, М., Кейдкрайчайват, И., Майкаев, П., и Сриривичичтич, Р. (2021). Свързаност между нивата на серумния киспептин и метаболитните и репродуктивните параметри при мъжете. Пептиди, 135, 170433. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2020.170433 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33129892/
13. Millar, R. P., Sonigo, C., Anderson, R. A., George, J., Maione, L., Brailly-Tabard, S., Chanson, P., Binart, N., & Young, J. (2017). Реактивиране на хипоталамо-хипофизната-яйчникова оси чрез киспептина-10 при жени с хиперпролактинемия и хронична аменорея. Journal of the Endocrine Society, 1(11), 1362–1371. https://doi.org/10.1210/js.2017-00328 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29264460/
14. Скорупскайте, К., Джордж, Дж. Т., Велдхус, Дж. Д., Милър, Р. П., и Андерсън, Р. А. (2020). Взаимодействията на киспептина и неврокинина В при модулирането на секрецията на гонадотропин при жени със синдром на поликистозния яйчник. Human reproduction (Oxford, Англия), 35(6), 1421–1431. https://doi.org/10.1093/humrep/deaa104 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7316500/
15. Скорупскайте, К., Джордж, Дж. Т., Велдхус, Дж. Д., Милър, Р. П., и Андерсън, Р. А. (2016). Взаимодействията между неврокининовата B и киспептина при посредничеството на естрогенния обратен ефект при здрави жени. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 101(12), 4628–4636. https://doi.org/10.1210/jc.2016-2132 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5155690/
16. Ал-Кааби, М. А., Хамдан, Ф. Б., и Ал-Матубси, Х. (2020). Нивото на kisspeptin-10 в плазмата на майките при бременни жени с прееклампсия и връзката му с промените в репродуктивните хормони. Списание за изследвания в акушерството и гинекологията, 46(4), 575–586. https://doi.org/10.1111/jog.14208 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32045961/
17. George, J. T., Anderson, R. A., & Millar, R. P. (2012). Стимулацията на секрецията на гонадотропин чрез киспептин-10 при жените се модулира от обратната връзка със сексуалните стероиди. Human reproduction (Oxford, Англия), 27(12), 3552–3559. https://doi.org/10.1093/humrep/des326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22956346/
18. Зияара, М. А., Хамдан, Ф. Б., и Муса, Л. Р. (2016). Корелация между нивата на киспептина-10 и благосъстоянието на плода при пациентки с предеклампсия. Тайвански вестник по акушерство и гинекология, 55(6), 840–846. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2015.10.028 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28040130/
19. Катирчи, Й., Кочаман, А., & Оздемир, А. З. (2024). Нива на експресия на киспептина при пациенти с плацентарна превизия: рандомизирано проучване. Медицина, 103(28), e38866. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000038866 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11245181/
20. Ху, К. Л., Чжан, Й., Янг, З., Джао, Х., Ю, Х., Ю, Й. и Ли, Р. (2019). Предсказуемата стойност на концентрацията на киспептина в серума на 14 и 21 ден след трансфер на замразени и размразени ембриони. Reproductive biomedicine online, 39(1), 161–167. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.03.202 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230668/
21. Бласко, В., Пинто, Ф. М., Фернандес-Атуча, А., Гонсалес-Равина, С., Фернандес-Санчес, М., & Канденас, Л. (2020). Желязното безплодие е свързано с променено експресиране на неврокининовите B/нервокининовите B рецептори и на системите на киспептина/киспептина при овариалните гранулозови и кумулозни клетки. Fertility and Sterility, 114(4), 869–878. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.05.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32811673/
22. Ли, З., Янг, Х., Фу, Р., Уо, З., Су, С., Джиао, Д., Цянь, М., Чжан, Л., Уо, Ц., Шей, Т., Яо, Д., Уо, З., Ли, В., Ма, Г., Юй, Й., Чен, Й., Чан, Х. К., Чен, Й., Тан, Х. С., Уо, П., … Шяо, Дж. (2024). Връзването на киспептина-10 с Gpr54 в остеокластите предотвратява загубата на кост чрез активиране на дефосфирацията на Src, медиирана от Dusp18. Nature Communications, 15(1), 1300. https://doi.org/10.1038/s41467-024-44852-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38346942/
23. Orlando, G., Leone, S., Ferrante, C., Chiavaroli, A., Mollica, A., Stefanucci, A., Macedonio, G., Dimmito, M. P., Leporini, L., Menghini, L., Brunetti, L. & Recinella, L. (2018). Ефекти на киспептина-10 върху хипоталамоидните невропептиди и невротрансмитери, участващи в контрола на апетита. Molecules (Basel, Швейцария), 23(12), 3071. https://doi.org/10.3390/molecules23123071 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30477219/
24. Pruszyńska-Oszmałek, E., Kołodziejski, P. A., Sassek, M., & Sliwowska, J. H. (2017). Kisspeptin-10 инхибира пролиферацията и регулира процесите на липолиза и липогенеза в клетките на 3T3-L1 и изолираните мастни клетки на плъхове. Endocrine, 56(1), 54–64. https://doi.org/10.1007/s12020-017-1248-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28194651/
25. Yu, H., Xie, M., Liufu, X., Xu, Y., & Chen, L. (2025). Kisspeptin-10 предотвратява развитието на мозъчни аневризми чрез намаляване на експресията на Egr-1. CNS neuroscience & therapeutics, 31(5), e70413. https://doi.org/10.1111/cns.70413 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40384564/
26. Чу, Д., Чън, Г., Пън, Г., Чу, Д., Рен, Т. и Дън, Д. (2025). Киспептинин-10 предпазва от възпалението и стареенето на хондроцитите чрез сигнализацията на SIRT1/p53/p21. Журнал за биохимична и молекулярна токсикология, 39(6), e70298. https://doi.org/10.1002/jbt.70298 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40400312/
27. Серхатлиоглу, И., Качар, Е., Ядимчи, А., Улкер Ертугрул, Н., Бумъс, О., Еръкан, З. и Келистимур, Х. (2024). Антидепресантните ефекти на киспептина-10 се възстановяват чрез антидепресантния пептид 234 в мъжки плъхове. Cellular and molecular biology (Noisy-le-Grand, Франция), 70(10), 91–97. https://doi.org/10.14715/cmb/2024.70.10.13 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39605118/
28. Thompson, E. L., Patterson, M., Murphy, K. G., Smith, K. L., Dhillo, W. S., Todd, J. F., Ghatei, M. A., & Bloom, S. R. (2004). Централно и периферно приложение на киспептин-10 стимулира хипоталамо-хипофизната-гонадидна ос. Журнал по невроендокринология, 16(10), 850–858. https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2004.01240.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15500545/
29. Сантош, Л. С., Дос Анхос Кордейро, Ж. М., Кунья, М. С. Д. С. Г., Сантош, Б. Р., Оливаре, Л. С., да Силва, А. Л., Барбоса, Е. М., Ниела, Р. В., де Фрейтас, Г. Ж. С., Сантош, Д. А., Серакидис, Р., Окарино, Н. М., Боргеса, С. С., де Лавор, М. С. Л., и Силва, Ж. Ф. (2024). Киспептин-10 подобрява редоксния статус на тестисите, но не променя отворената протеинова реакция (UPR), която е декомпенсирана от хипотиреоидизъм при мишки. International journal of molecular sciences, 25(3), 1514. https://doi.org/10.3390/ijms25031514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38338793/
30. Аккая, Х., Килич, Е., Динч, С. Е., & Йилмаз, Б. (2014). Посттравматичните ефекти на kisspeptin-10 върху невроналната травма, предизвикана от L-метионин при плъхове. Journal of biochemical and molecular toxicology, 28(8), 373–377. https://doi.org/10.1002/jbt.21573 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24863683/
31. Simon, C., Soga, T., & Parhar, I. (2023). Kisspeptin-10 намалява α-синкулеин-помогнатата митохондриална апоптоза при неврони, получени от SH-SY5Y, чрез механизъм, независим от рецептора на киспептина. Международен вестник по молекулярни науки, 24(7), 6056. https://doi.org/10.3390/ijms24076056 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37047030/
32. Аккая, Х., Сумер, Е., Кълту, С., Солак, Х. и Йилмаз, Б. (2022). Какво е защитният ефект на приложението на преискемния киспептин-10 срещу исхемична/репофузионна травма на стриатума при мишки? Turkish journal of medical sciences, 52(5), 1532–1542. https://doi.org/10.55730/1300-0144.5493 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36422497/
33. Аккая, Х., Еюбъглоу, С., Ерканли Сентурк, Г. и Йилмаз, Б. (2017). Изследване на ефектите на киспептина-10 върху липидната пероксидация, предизвикана от метионин, в тестисния тъкан на млади плъхове. Journal of biochemical and molecular toxicology, 31(5), 10.1002/jbt.21881. https://doi.org/10.1002/jbt.21881 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27900820/
34. Fatima, I., & Qureshi, I. Z. (2022). Интраперитонеалното приложение на kisspeptin-10 облекчава репродуктивната токсичност, причинена от натриев арсенит, при възрастни мъжки мишки. Andrologia, 54(3), e14347. https://doi.org/10.1111/and.14347 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34897760/
35. Hellier, Vincent; Brock, Olivier; Bakker, Julie . (2019). Ролята на кисептептина в сексуалното поведение. Семинари по репродуктивна медицина, 37(02), 084–092. doi:10.1055/s-0039-3400992 https://pismin.com/10.1055/s-0039-3400992
36. Güvenç, M., & Aksakal, M. (2018). Оздравяващият ефект на киспептина-10 върху повредата на сперматозоидите и оксидативния стрес в тестисите, предизвикани от метотрексат при плъхове. Andrologia, 50(8), e13057. https://doi.org/10.1111/and.13057 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29862548/
37. Mattam, U., Talari, N. K., Paripati, A. K., Krishnamoorthy, T., & Sepuri, N. B. V. (2021). Kisspeptin запазва митохондриалната функция чрез стимулиране на митофагията и автофагията в хипокампуса на старещия плъх и в човешка клетъчна линия на неврони. Biochimica et biophysica acta. Molecular cell research, 1868(1), 118852. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2020.118852 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32926943/
38. Kadokawa, H., Matsui, M., Hayashi, K., Matsunaga, N., Kawashima, C., Shimizu, T., Kida, K., & Miyamoto, A. (2008). Периферен прием на киспептин-10 повишава плазмените концентрации на ХГ и ЛХ при препубертални хълстекови юхи. The Journal of endocrinology, 196(2), 331–334. https://doi.org/10.1677/JOE-07-0504 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252956/
39. Suzuki, S., Kadokawa, H., & Hashizume, T. (2008). Директно стимулиране с пептид S10 върху секрецията на лутеинизиращия хормон от преднивните хипофизни клетки на говеда и прасета. Animal Reproduction Science, 103(3-4), 360-365. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378432007002035
40. Редмонд, Дж. С., Македо, Г. Г., Велез, И. С., Карати, А., Уилямс, Г. Л., и Амсталден, М. (2011). Киспептин активира хипоталамо-адхохоипофизарно-гонадалния апарат при недозрели крави. Reproduction (Cambridge, Англия), 141(4), 541–548. https://doi.org/10.1530/REP-10-0467 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21273366/