Kisspeptiin ja kisspeptiin-10 (KP-10): toimemehhanismid, uuringud inimestel ja uued uurimissuunad

Kisspeptiin on organismis looduslikult esinev peptiidsignalisatsioonisüsteem, mis mängib olulist rolli inimeste paljunemisfunktsioonide reguleerimisel [1]. See on hüpotaalamuse-ajuripatsi-sugunäärmete telje (HPG), st sugulises küpsemises, munasandite ja munandite töös ning viljakuse reguleerimises osaleva hormonaalse võrgustiku üks peamisi elemente. Selle süsteemi raames vabastavad hüpotaalamuse neuronid gonadotropiini vabastajahormooni (GnRH), mis stimuleerib ajuripatsit eritama luteiniseerivat hormooni (LH) ja folliikuleid stimuleerivat hormooni (FSH). Need gonadotropiinid osalevad munandifolliikulite arengus, ovulatsioonis, testosterooni sünteesis ja sperma tootmises.

Geen KISS1 tuvastati esmakordselt 1996. aastal vähisiirete uuringute käigus. Selle nimi viitab Pennsylvania osariigis Hershey linnale, mida seostatakse Hershey’s Kisses šokolaadikommidega [1,2]. Hilisemad avastused näitasid, et kisspeptiini signaalülekandesüsteem on reproduktiivsüsteemi arengu oluline regulaator. Kisspeptiinid seonduvad KISS1R retseptoriga, mida tuntakse ka GPR54 nime all ja mis paikneb GnRH regulatsioonis osalevates neuronites. Geneetilised ja eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et selle signaalisüsteemi häired võivad kahjustada puberteedi arengut ja reproduktiivfunktsioone [1,2].

Kisspeptiini neuronid integreerivad suguhormoonide, sealhulgas östradiooli ja testosterooni tagasisidesignaale ainevahetussignaalidega, nagu leptiin ja insuliin. Samuti toimivad nad vastastikmõjus teiste signaalisüsteemidega, sealhulgas GABA, neuropeptiid Y ja serotoniiniga [1]. Seega on kisspeptiin oluline lüli, mis ühendab reproduktiivfüsioloogiat, organismi energeetilist seisundit ja neuronitevahelist suhtlust.

Geneti KISS1 kodeeritud prekursorvalgu töötlemine viib mitme aktiivse peptiidi, sealhulgas kisspeptiid-54, kisspeptiid-14, kisspeptiid-13 ja kisspeptiid-10 tekkeni. Nendel fragmentidel on ühine bioloogiliselt oluline C-terminaalne piirkond. Kisspeptiid-10, lühendatult KP-10, on kõige lühem sagedamini käsitletud aktiivsetest fragmentidest ja säilitab võime aktiveerida retseptorit KISS1R [1,2].

Kuidas kisspeptiin-10 toimib?

Kisspeptiin-10 aktiveerib KISS1R-retseptorist sõltuvat signaalirada, mis on seotud GnRH vabastamise ning sellele järgneva LH ja FSH sekretsiooniga. Sõltuvalt füsioloogilistest tingimustest võivad need muutused mõjutada östrogeeni ja testosterooni tase. Vastuse suurus sõltub muu hulgas soost, vanusest, menstruaaltsükli faasist, endokriinsüsteemi algtaseme aktiivsusest ja katsetingimustest [1].

Inimeste uuringutes on KP-10 analüüsitud vahendina reproduktiivhormoonide füsioloogia tundmaõppimiseks ja puberteedihäirete hindamiseks. Teised tööd on käsitlenud selle võimalikku tähendust reproduktiivmeditsiinis. Reproduktiivhormoonide kontsentratsiooni ajutine tõus ei võrdu siiski viljakuse paranemise ega pikaajalise kliinilise kasu tõestamisega.

Lisaks paljunemisele on teadlased uurinud kisspeptiini signaalülekannet seoses ainevahetuse, raseduse, luubioloogia, meeleoluga seotud radade, veresoonte talitluse ja neuronite aktiivsusega. Suur osa nendest laiematest tõenditest pärineb siiski rakukultuuridest või loomkatsetest, mitte aga kontrollitud kliinilistest uuringutest inimestel.

Kisspeptiin-10 meestel: inimestega läbi viidud uuringute tulemused

Lühiajaline ja pidev hormonaalne vastus

George ja kolleegid (2011) uurisid KP-10 intravenoosse manustamise mõju tervetele täiskasvanud meestele, kasutades nii lühiajalisi süste kui ka pikaajalisi infusioone [3]. Ühekordne eksperimentaalne annus 1 µg/kg põhjustas umbes kolmekordse LH tõusu 30 minuti jooksul. FSH kontsentratsioon tõusis vähesel määral, samas kui testosterooni kohest tõusu ei täheldatud. Suurema uuritud koguse (3 µg/kg) korral oli LHvastus nõrgem. See näitab, et seos peptiidi koguse ja hormonaalse vastuse vahel ei olnud lihtsalt lineaarne.

22,5-tunnise infusiooni ajal kiirusega 4 µg/kg/h püsis LH tase kõrgenenud ja testosteroon T tõusis 44% võrra. Teadlased ei täheldanud selle perioodi jooksul hormonaalse vastuse märgatavat nõrgenemist. Väiksema kiirusega tehtud infusioon suurendas samuti LH impulsside sagedust ja amplituudi. Tulemused näitavad, et KP-10 võib kontrollitud uuringutingimustes mõjutada nii erituva LH kogust kui ka selle vabanemise ajalist mustrit. Need ei määra siiski kindlaks sobivat kliinilist skeemi ega ravi pikaajalisi tulemusi [3].

Kas vanus mõjutab vastust kisspeptiin-10-le?

Ullah ja kaastöölised (2019) võrdlesid terveid noori mehi, keskealisi mehi ja eakaid osalejaid pärast ühekordset intravenoosset eksperimentaalset manustamist annuses 1 µg/kg [4]. LH tase tõusis kõigis kolmes vanuserühmas, mis viitab säilinud vastusevõimele hüotalamuse-hüpofüüsi telje piirkonnas. Testosterooni olulist tõusu täheldati siis peamiselt noorematel osalejatel.

See erinevus viitab sellele, et LH tõus ei pruugi igas vanuses viia samasuguse munandite hormonaalse vastuseni. Üheks võimalikuks selgituseks on vanusega seotud Leydigi rakkude talitluse muutused. Uuring ise ei võimalda siiski kindlaks teha täpset mehhanismi ega ennustada raviefektiivsust [4].

Mehed 2. tüüpi diabeedi ja kerge hüpogonadismiga

George ja kolleegid (2013) uurisid KP-10 mõju 2. tüüpi diabeedi ja biokeemiliselt kinnitatud kerge hüpogonadismiga meestel, võrreldes neid tervete osalejatega [7]. Pärast 0,3 µg/kg intravenoosset manustamist tõusis LH tase tervetel meestel 5,5-lt 13,9 IU/l-ni ja diabeediga osalejatel 4,7-lt 10,7 IU/l-ni. Vastuse suurus oli rühmade vahel sisuliselt võrreldav.

Uuringu teises osas, mis hõlmas 11-tunnist infusiooni diabeediga meestel, tõusis LH tasemelt 3,9 tasemele 20,7 IU/l. Testosterooni kontsentratsioon suurenes 34%, tõustes 8,5-lt 11,4 nmol/l-ni. Samuti kasvas LH pulsside sagedus ja selle hormooni kogu pulsssekretsioon oli ligikaudu neli korda suurem. Need lühiajalised hormonaalsed muutused õigustavad edasisi uuringuid hüpotaalamuse regulatsiooni kohta metaboolsete haiguste korral. Need ei tõenda siiski hüpogonadismi püsivat korrigeerimist ega samaväärsust tunnustatud ravimeetoditega [7].

KP-10, kisspeptiini-54 ja GnRH võrdlus

Jayasena ja kolleegid (2015) võrdlesid otse gonadotropiinide vastust kisspeptiin-10-le, kisspeptiin-54-le ja GnRH-le tervetel meestel [10]. Mõlemad kisspeptiini fragmendid suurendasid LH ja FSH sekretsiooni koos eksperimentaalse ekspositsiooni suurenemisega. Infusioonikiiruse 1,0 nmol/kg/h juures oli LH kontsentratsiooni kõvera alune pindala KP-10 puhul 10,8 h·IU/l ja kisspeptiin-54 puhul 14,4 h·IU/l, võrreldes GnRH-i 34,1 h·IU/l-ga.

Tulemused näitavad, et mõlemad kisspeptiini fragmendid võivad stimuleerida gonadotropiinide sekretsiooni, kuigi uuritud tingimustes oli LH vastus nõrgem kui GnRH järel. Füsioloogilist signalisatsiooni või väiksemat desensibiliseerimist puudutavad hüpoteesid nõuavad eraldi hindamist ja ei saa tuleneda pelgalt hormonaalsete vastuste võrdlusest [10].

Sugude ja menstruaaltsükli faaside erinevused

Jayasena ja kolleegid (2011) uurisid meeste ja erinevates menstruaaltsükli faasides naiste vastuse erinevusi KP-10-le [11]. Meestel põhjustasid alates 0,3 nmol/kg algavad eksperimentaalsed kogused LH kiire tõusu umbes 4 IU/l-lt üle 10 IU/l-ni. Samal ajal tõusis FSH kontsentratsioon 30 minuti jooksul umbes 40 %.

Naistel follikulaarfaasi alguses ei täheldatud olulist LH ega FSH vastust isegi suurema eksperimentaalse ekspositsiooni korral, mis hõlmas koguseid kuni 32 nmol/kg. Seevastu ovulatsioonieelses faasis seostus 10 nmol/kg ekspositsioon LH suurenemisega umbes 3 IU/l ja FSH suurenemisega umbes 1 IU/l. Need tulemused rõhutavad hormonaalse keskkonna, eriti östradiooli kontsentratsiooni tähtsust kisspeptiini signaalülekandele reageerimisel [11].

Kisspeptiin-10 naistel: uuringud reproduktiivse hormonaalsüsteemi kohta

Amenorröa, mis on seotud hüperprolaktineemiaga

Millar jt (2017) uurisid kahte hüperprolaktineemiaga seotud amenorröaga naist, kellel dopamiini agonistidega ravi ei andnud piisavat vastust [13]. Mõlemad osalejad läbisid platseebovaatlusperioodi ja 12-tunnise KP-10 infusioonisessiooni. Kisspeptiiniga kokkupuutel tõusis LH tase üle 200%, FSH üle 100% ja östradiooli tase umbes neli kuni kuus korda. Samuti taastus LH pulsssekretsioon, mida platseeboperioodi jooksul võrreldaval määral ei täheldatud.

Tulemused näitavad mehhanistlikul tasemel, et kisspeptiini signaalülekande stimuleerimine võib hoolimata hüperprolaktineemiast hormonaalse reproduktiivsüsteemi teatud elemente uuesti aktiveerida. Siiski ei võimalda vaid kahte inimest hõlmanud füsioloogiline uuring kinnitada viljakuse taastumist, raseduse saavutamise efektiivsust ega sobivust rutiinseks raviks [13].

Polütsstiliste munasarjade sündroom ja neurokiniin B

Skorupskaite jt (2020) uurisid kümmet polütsüstiliste munasarjade sündroomiga (PCOS) naist, et analüüsida kisspeptiini ja neurokiniin B (NKB) signalingu vahelisi koostoimeid [14]. Osalejatele manustati seitse päeva neurokiniin-3 retseptori antagonisti MLE4901, millele järgnes eksperimentaalne infusioon KP-10-ga. NKB signalingi blokeerimine vähendas LH ja FSH taset ning aeglustas LH pulsssekretsiooni. Hilisem kokkupuude KP-10-ga suurendas LH kogusekretsiooni, pulsside sagedust ja eralduva hormooni kogust pulsi kohta vaatamata retseptori jätkuvale blokaadile.

Võrreldes pelgalt antagonistiga tõusis LH tase üle 150% ja FSH umbes 40%. NKB blokeerimise ajal muutus ka tüüpiline seos östradiooli ja LH vastuse vahel. Uuring aitab eristada reproduktiivse signaalivõrgu elemente, kuid see ei tõesta ovulatsiooni, rasestumisvõimaluste ega muude kliiniliste tulemuste paranemist PCOS-i esinevatel naistel [14].

Estradiooli tagasiside ja NKB blokeerimine

Seotud ristuuringus, mille viisid läbi Skorupskaite jt (2016), osales 20 tervet menopausieelset naist. Teadlased analüüsisid KP-10 toimet östradiooliga kokkupuutel ja neurokiniin-3 retseptori blokeerimisel AZD4901 abil [15]. LH kontsentratsioon tõusis KP-10 infusiooni lõpuks umbes 3 IU/l-st enam kui 16 IU/l-ni. Kirjeldatud tingimustes püsis kõrgendatud tase vähemalt 16 tundi. Samuti suurenesid LH pulsside sagedus ja suurus ning FSH kontsentratsioon.

NKB blokeerimine lühendas kõrgenenud LH kogukestust, kuid ei kõrvaldanud kisspeptiini vastust. Tulemused näitavad, et need rajad osalevad osaliselt sõltumatult östrogeenide tagasisides. Nende tähendus puudutab eelkõige füsioloogiat, mitte ovulatsioonihäirete tõhusa ravimeetodi kinnitamist [15].

Hormonaalne seisund ja rasestumisvastaste vahendite kasutamine

George jt (2012) võrdlesid 34 naist neljas erinevas hormonaalses seisundis: varajases folliikulaarfaasis, menopausijärgselt, kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise ajal ja pikatoimelist progestiini sisaldavaimplantaadi kasutamise ajal [17]. LH tase tõusis oluliselt varajases folliikulaarfaasis olevatel naistel ja implantaatide kasutajatel, kuid mitte kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatel naistel. Suurimat LH vastust täheldati menopausijärgsetel naistel, kellel tase tõusis üle kahe korra. See oli ka ainus rühm, kus täheldati FSH olulist tõusu.

LH taseme tõus menopausijärgsetel osalejatel oli 2,3 korda suurem kui follikulaarfaasis grupis, samas kui kombineeritud suukaudseid kontratseptiive kasutavatel naistel oli LH vastus umbes 60% nõrgem. Need vaatlused kinnitavad, et vastus kisspeptiinile sõltub hormonaalsest kontekstist. Siiski ei tohiks neid taandada üldiseks reegliks, mille kohaselt madal östrogeenitase alati suurendab või alati vähendab tundlikkust kisspeiini suhtes, kuna uuringud hõlmasid erinevaid populatsioone ja tingimusi [17].

Signalisatsioon munasarja folliikulites ja viljatus

Blasco jt (2020) analüüsisid 56 viljatuse tõttu ravil olnud naise granuloosrakke ja cumulus oophorus'e rakke. Tulemusi võrreldi 30 terve munarakudoonori proovidega [21]. Viljatuse tõttu ravil olnud rühma kuulusid kõrges reproduktiivses eas naised, endometrioosi ja nõrga munasarjavastusega patsiendid. mRNA KISS1 ekspressioon oli häiretega osalejatel, eriti vanematel naistel, parietaalsetes granuloosrakkudes umbes 52% madalam. NKB signaalirajaga seotud TAC3 ja TACR3 ekspressioon oli mõnedes alarühmades isegi kakskümmend korda madalam.

Molekulaarsed erinevused viitavad seosele häiritud kohaliku signaalülekande ja munasarjade ebanormaalse talitluse vahel. Kuna uuring keskendus geeni ekspressioonile, mitte KP-10-ga sekkumisele, ei võimalda see kindlaks teha, kas kisspeptiini manustamine parandab munarakkude kvaliteeti, viljastumist ega embrüote arengut [21].

Väljaspool sigimist: loomkatsekatsed ja laboriuuringud

Järgmised tulemused puudutavad katsekomplekte. Need ei kujuta endast KP-10 kinnitatud kliinilisi toimeid inimestel.

Luude ümberehitus ja osteoklastide aktiivsus

Li ja kolleegid (2024) uurisid hiiri, kellel oli häiritud Kiss1-, Gpr54- või Dusp18-signaalrada [22]. Loomadel tekkis märkimisväärne luukao, kusjuures teatatud luumahu ja -tiheduse vähenemine ulatus ligi 40%-ni. Kaheksa nädala jooksul parandasid KP-10 ja selle luukoele suunatud analoog (DSS)₆-Kp-10 mõõdetud luunäitajaid eksperimentaalsetes mudelites. Osteoklastide aktiivsus langes umbes 30–50% ja luudele suunatud ühend põhjustas suhteliselt vähe hormonaalseid muutusi.

Mehhaanilised uuringud viitasid GPR54, Dusp18 ja nõrgenenud Src signaaliülekande osalemisele osteoklastide regulatsioonis. Tulemused tuvastavad potentsiaalselt olulise raja luubioloogias, kuid ei kinnita osteoporoosi ravi tõhusust ega ohutust inimestel [22].

Hüpotaalamuselised söögiisu signaalid

Orlando ja kollegad (2018) kasutasid roti hüpotalamuse rakumudelit, et uurida KP-10 mõju söögiisu reguleerimisega seotud molekulidele [23]. Suuremate katsekontsentratsioonide korral suurenes neuropeptiid Y geeni ekspresioon üle kahe korra, samas kui BDNF tase langes umbes % 35%. Dopamiini ja serotoniini kontsentratsioon langes umbes 30–% 35%, millega kaasnes nende metaboliitide taseme tõus.

Rakutasandil saadud tulemused viitavad muutustele neurotransmitterite metabolismis ja söögiisuga seotud signaalülekandes. Need ei tõenda siiski suurenenud toidutarbimist, kehakaalu tõusu ega püsivaid ainevahetuse mõjusid inimestel [23].

Adipotsüütide areng ja lipiidide metabolism

Pruszyńska-Oszmałek jt. (2017) uurisid KP-10 toimet 3T3-L1 rakkudes ja isoleeritud roti adipotsüütides [24]. Teadlased täheldasid rakkude proliferatsiooni või nende arenguga seotud parameetrite vähenemist umbes 25–35 % võrra, samuti adipogeensete faktorite, nagu PPAR-γ ja C/EBP-β, madalamat ekspressiooni. Lipolüüs suurenes umbes 30 % võrra, samas kui rasva lagundamisega seotud valkude, sealhulgas perilipiini ja hormoonsensitiivse lipaasi ekspressioon kasvas üle kahe korra.

Insuliinitundlikkus ja glükoosi ladustamine vähenesid umbes 20–25 %. Leptiinisisaldus suurenes umbes 25 %, samas kui adiponektiini tase langes umbes 30 %. Need erinevad tulemused näitavad, et KP-10 võib mõjutada rasvkasvaja bioloogiat eksperimentaalsetes süsteemides, kuid ei kinnita soodsat toimet kehakaalu kontrollimisel [24].

Ajuaneurüsmide mudelid

Yu ja kaastöötajad (2025) uurisid KP-10 mõju hiirte aju aneurüsmi mudelites ja inimeste peaaju endoteelirakkudega tehtud katsetes [25]. Nelja nädala pärast olid aneurüümi suuruse ja põletikuga seotud näitajad ravitud hiirtel umbes 40–60% madalamad. MMP-9 ja VEGF-A ekspressioon vähenes, veresoonte seina struktuur oli paremini säilinud ja põletikuliste rakkude kogunemine piiratud.

Neid toimeid ei täheldatud GPR54-puudulikkusega hiirtel, mis viitab retseptori osalusele. Endoteelirakkude eksperimendid vihjasid samuti Egr-1-ga seotud signaalülekande pärssimisele. Need on paljulubavad mehhaanilised tähelepanekud, kuid ei kujuta endast tõendit selle kohta, et KP-10 suudaks aneurüsmide rebenemist ennetada või asendada tõenduspõhist kliinilist käsitlust [25].

Kõhrrakkude vananemine ja põletikuline stress

Qiu ja kolleegid (2025) uurisid TNF-α-ga töödeldud hiire kondrotsüüte põletikulise rakulise vananemise mudelina [26]. Üle 55% stressile eksponeeritud rakkudest ilmutas vananemisega seotud tunnuseid ja telomeraasi aktiivsus langes umbes 45% võrra. 100 nM KP-10-ga kokkupuutel langes vananevate rakkude osakaal umbes 29%-ni, samas kui telomeraasi aktiivsus taastus umbes 90%-ni võrdlustasemest.

SIRT1 valgu tase tõusis 2,1 korda, samas kui p53 ja p21 tase langesid vastavalt umbes 40% ja 55% võrra. SIRT1 inhibeerimine kõrvaldas suure osa täheldatud vastusest. TNF-α-ga kokkupuute tõttu varem umbes 60% võrra vähenenud GPR54 ekspressioon taastus samuti. Tulemused puudutavad rakuteid ja ei võimalda kinnitada osteoartriidi progressiooni aeglustumist patsientidel [26].

Meeleoluga seotud käitumine ratsudel

Serhatlioglu ja kolleegid (2024) uurisid KP-10 rottide käitumuslikus mudelis [27]. Eksperimentaalne manustamine kesknärvisüsteemi lühendas liikumatuse aega sundujumise testis umbes 45% võrra. Kisspeptiini retseptori blokeerimine kõrvaldas täheldatud toime. Alfa-2-adrenergilise või serotoninergilise 5-HT₂ signaaliedastuse häirimine vähendas vastust umbes 40% võrra, samas kui üldine motoorne aktiivsus jäi suuremal osal muutumatuks.

Tulemused viitavad retseptorsõltuvate ja neurotransmitteritega seotud mehhanismide osalusele uuritud käitumismudelis. Sunnitud ujumise testi tulemus ei võrdu siiski kliinilise diagnoosiga ega kinnita antidepressantset efektiivsust inimestel [27].

Reproduktiivsete hormoonide eksperimentaalne aktiveerimine rotil

Thompson jt (2004) näitasid tugevat hormonaalset vastust KP-10-le rotirakkudes [28]. Kesknärvisüsteemi manustamisel tõusis LH umbes 400%, FSH 60% ja testosterooni tase peaaegu kahekordistus tunni jooksul. Perifeerne manustamine põhjustas samuti hormonaalseid muutusi. Hüpotaalamuse preparaatides kasvas GnRH vabanemine umbes 200–300%, samas kui nendes konkreetsetes eksperimentides otsest mõju hüpofüüsile ei täheldatud.

Vaatlused kinnitavad hüpotalamuse signaalülekande keskset rolli, jättes samas võimaluse liikide- ja preparaadispetsiifilisteks erinevusteks hüpofüüsi otseses vastuses [28].

Hüpoterioosiga rottide munandite oksüdatiivne stress

Santos ja kolleegid (2024) hindasid KP-10 toimet rottide kroonilise hüpotüreoidismi mudelil [29]. Uuritud sekkumine taastas antioksüdantse kaitsega seotud geenide SOD1 ja GPx1 ekspresiooni väärtused normilähedaseks. Peroksünitritiga seotud oksidatiivse stressi näitajad vähenesid umbes 50% võrra ja sugurakkude apoptoos vähenes. KP-10 ei taastanud aga valesti folditud valkude vastuse geenide madalat ekspresiooni.

Tulemused viitavad oksüdatiivse stressi radade valikulistele muutustele ilma kõigi uuritud rakuliste protsesside täieliku normaliseerimiseta. Need ei kinnita viljakuse säilimist kilpnäärmehaigustega meestel [29].

L-metioniinist põhjustatud neuronaalne kahjustus

Akkaya ja kolleegid (2014) uurisid KP-10 mõju rottide keemiliselt esilekahjustatud neuronitele [30]. Võrreldes ravimata kahjustusega loomadega täheldati väiksemat DNA fragmentatsiooni, ligikaudu 40–60 % madalamat lipiidide peroksüdatsiooni, umbes kaks korda kõrgemat glutationi kontsentratsiooni ja kontrollväärtustele lähedasemat superoksiiddismutaasi aktiivsust.

Need biokeemilised lõpp-punktid viitavad mõjule redoks-tasakaalule eksperimentaalses kahjustuse mudelis. Need ei võimalda kuitenkaan kinnitada neuroprotektiivset toimet inimeste neuroloogiliste haiguste korral [30].

α-synukleiin ja Parkinsoni tõvega seotud rakumudelid

Simon ja kolleegid (2023) uurisid KP-10 mõju SH-SY5Y liinist pärinevatele neuronaalsetele rakkudele, mida oli töödeldud alfa-sünukleiiniga seotud toksilise toimega [31]. KP-10 vähendas apoptoosi umbes poole võrra, parandas mitokondriaalseid parameetreid ja piiras alfa-sünukleiini kogunemist umbes % võrra. Mõned toimed säisisid vaatamata KISS1R-i blokeerimisele, mis viitab mehhanismile, mis ei pruugi täielikult sõltuda klassikalisest kisspeptiini retseptorist.

Rakukultuuridest saadud vaatlused on neurodegeneratsiooni mehhanismide uurimisel olulised. Need ei tõesta siiski Parkinsoni tõve ravimi efektiivsust inimestel [31].

Aju isheemia ja reperfusioon

Akkaya ja kolleegid (2022) uurisid KP-10 ekspositsiooni enne isheemiat hiirtel, kellel tekitati juttkeha kahjustus isheemia ja reperfusiooni teel [32]. Kirjeldatud katsetingimustes oli dopamiini vabanemine umbes 40% madalam ning lisaks täheldati muutuseid gliaalrakkude vastuses. Kuid oksüdatiivsete kahjustuste ja lipiidide muutuste parameetrid järjekindlalt ei paranenud.

Mitmetähenduslikud tulemused viitavad sellele, et KP-10 võib mõjutada teatud vigastusele reageerimise elemente, ilma et see hoiaks ära laiemalt mõistetud koekahjustust. Järelduste tegemine inimeste insuldi kohta oleks ennatlik [32].

Metioniiniga seotud munandikahjustus

Metioniinist põhjustatud oksüdatiivse stressiga kokku puutunud noortelrottidel täheldasid Akkaya jt (2017), et KP-10 seostus munanditorukeste struktuursete tunnuste säilimisega, luteiniseeriva hormooni (LH) kontsentratsiooni osalise taastumisega ja antioksüdantsete ensüümide, sealhulgas superoksiiddismutaasi ja katalaasi aktiivsuse paranemisega [33]. Samuti täheldati oksüdatiivse stressiga seotud genoomse ekspressiooni muutusi.

Tulemused kirjeldavad konkreetset toksikoloogilist mudelit ega võimalda kinnitada sugulise küpsemise kulu ega viljakuse paranemist inimestel [33].

Arseni mürgine mõju reproduktiivsüsteemile

Fatima ja Qureshi (2022) uurisid naatriumarseniidiga kokku puutunud täiskasvanud hiireisaseid [34]. KP-10 saanud rühmades vähenesid valitud oksüdatiivse kahjustuse markerid, sealhulgas malondialdehüüd ja valgukarbonüülrühmad, umbes 40–60 %. Antioksüdantsete ensüümide aktiivsus paranes, samas kui testosteroonitase ja seemnevedeliku fruktoosisisaldus kasvasid umbes 25–40 %. Võrreldes arseeniga kokku puutunud kontrollloomadega paranesid ka sperma arv, liikuvus ja morfoloogia ning seemnetorukeste koe välimus.

Tulemused õigustavad edasisi uuringuid oksüdatiivse stressi mehhanismide kohta loomade reproduktiivsüsteemis, kuid ei anna alust kliinilisteks väideteks mürgiste metallidega kokkupuute tagajärgede ravi kohta [34].

Emaste seksuaalkäitumine ja närviahelad

Hellieri ja kaastöötajate (2019) arutletud eksperimentaalsed uuringud seostasid kisspeptiinneuroneid eesmis-ventraalses periventrikulaarses ja periventrikulaarses piirkonnas (AVPV/PeN) emaste hiirte seksuaalkäitumisega [35]. Nende neuronite eemaldamine häiris partneri eelistust ja lordoosi poosi vaatamata ülejäänud hormonaalsete tingimuste säilimisele. Mõned käitumisviisid taastusid KP-10-ga kokkupuute või neuronite eksperimentaalse aktiveerimise järel.

Uuringud eristavad KISS1R-GnRH-ga seotud signaalülekannet lämmastikoksiidist sõltuvatest närviradadest, mis osalevad seksuaalkäitumise erinevates komponentides. Tulemused ei kinnita aga naiste seksuaalhäirete ravi efektiivsust [35].

Metotreksaadiga seotud munandikahjustus

Güvenç ja Aksakal (2018) uurisid KP-10 toimet metotreksaadi reproduktiivtoksilise mõjuga kokku puutunud rotile [36]. Uuringus kirjeldati madalamaid oksüdatiivse stressi markerite, nagu malondialdehüüdi väärtusi, sperma liikuvust üle % ühes eksperimentaalses rühmas ning ebanormaalsete spermarakkude osakaalu vähenemist umbes 50% võrra. Samuti täheldati muutusi seemnepõvekeste ja munandimanuse saba kaalus.

Katsete loomadega ei tõesta, et KP-10 hoiab ära inimeste keemiaraviga seotud viljakustüsistusi [36].

Mitokondriaalse funktsiooni säilitamine aju vananemise mudelites

Mattam jt (2021) uurisid KP-10 mõju vananevate rotirataste hipokampuse koes ja inimeste neuronaalsete rakkude mudelites [37]. Tulemused viitasid CaMKKβ–AMPK–ULK1 raja osalusele autofagias ja mitofagias, kusjuures kirjeldatud toime oli mTOR-ist sõltumatu. Autofagia parameetrid suurenesid umbes kaks korda, mitokondrite arv kasvas 35%, kompleksi I aktiivsus 40% ja ATP sisaldus 25% vanemate loomade hipokampuse koes.

Mõõtmised viitavad KP-10 võimalikule rollile mitokondrite kvaliteedikontrolli mehhanismides. Need ei kinnita siiski kognitiivse funktsiooni paranemist, aju vananemise edasilükkamist ega neurodegeneratiivsete haiguste ennetamist inimestel [37].

Kasvuhormoon ja LH mullikatel

Kadokawa jt. (2008) uurisid ühekordset eksperimentaalset intravenoosset 1 mg KP-10 manustamist holsteini tõugu mullikatele enne sugulist küpsust [38]. LH kontsentratsioon tõusis umbes 30 minuti jooksul ja kasvuhormooni vabanemise tipp saabus umbes 75 minuti pärast. Füsioloogilist lahust saanud kontrollrühmas samaväärseid muutusi ei täheldatud.

Tulemused viitavad veiste paljunemise ja kasvuga seotud hormoonsignaalide vahelisele koostoimele. Need ei kinnita siiski tootmisloomade kasvu või sugulise küpsemise kiirendamisele suunatud sekkumise tõhusust [38].

Otsene mõju koduloomade hüpofüüsi rakkudele

Suzuki ja kaastöötajad (2008) uurisid veiste ja sigade eraldatud eesripatsi rakke [39]. Veiserakkudel täheldati olulist LH eritumist KP-10 kontsentratsioonide 1000 ja 10 000 nM juures, samas kui sigade rakud reageerisid kontsentratsioonidel 100 ja 1000 nM. LH vastus moodustas umbes 30–50% GnRH poolt esile kutsutud vastusest kirjeldatud tingimustes.

Tulemused viitavad sellele, et mõnedel liikidel ja rakupreparaatidel on võimalik otsene hüpofüüsi vastus, kuigi hüpotaalamuse GnRH signaaliülekanne jääb laiemas reproduktiivregulatsiooni süsteemis keskseks elemendiks [39].

Suguküpsuse saabumisega seotud signaalid noortel lammastel

Redmond ja kolleegid (2011) uurisid korduvat eksperimentaalset kokkupuudet KP-10-ga 28-nädalastel uttedel [40]. Manustamine iga tunni järel 24 tunni jooksul suurendas LH ja östradioodi kontsentratsiooni ning kutsus osal loomadel esile lühiajalised ovulatsioonivastused. Luteaalne aktiivsus oli siiski lühiajaline ja püsiva sugulise küpsuse saavutamise aeg ei kiirenenud võrreldes kontrollrühmaga.

See eristus on oluline: suguhormoonide eritumise lühiajaline stimuleerimine ei tähenda täieliku sugulise küpsuse saavutamist [40].

Katsekeskkond ja avaldatud uuringutes kasutatud koostised

KP-10 uuringutes on kasutatud erinevaid manustamisviise ja eksperimentaalse ekspositsiooni tingimusi. Järgnev teave kirjeldab seda, kuidas teadlased uuringuid kavandasid. See ei kujuta endast annustamissoovitusi ega kasutusjuhiseid.

Avaldatud uuringutes tervetel meestel on ühekordsed veenisisesed eksperimentaalsed ekspositsioonid jäänud vahemikku 0,01 kuni 3,0 µg/kg. George ja kolleegid täheldasid selget LH vastust annuse 1 µg/kg juures ja nõrgemat vastust annuse 3 µg/kg juures [3]. Tingimust 1 µg/kg analüüsiti samuti vanuserühmi võrdlevas uuringus [4]. Pediaatrilistes diagnostilistes uuringutes on kasutatud veenisisest testi kogusega 0,313 µg/kg [8].

Lähteallikate pideva infusiooni protokollid hõlmasid kiirusi ligikaudu 1,5–4 µg/kg/h mitme tunni jooksul. Näiteks kasutati tervetel meestel eksperimentaalset boolust 3 µg/kg, millele järgnes üheksatunnine infusioon kiirusega 1,5 µg/kg/h, või 4 µg/kg/h infusiooni 22,5 tunni jooksul [3]. Üheteisttunnist infusiooni uuriti 2. tüüpi diabeediga meestel [7], samas kui seitsmetunniseid infusioonitingimusi analüüsiti PCOS-i diagnoosiga naistel ja östrogeenidega seotud katsetes [14,15]. Kaheteisttunnist uurimuslikku infusiooni rakendati kahel hüperprolaktineemiaga seotud amenorröaga naisel [13].

Muudes uuringutes kasutati subkutaanset manustamist. Shamas ja kolleegid analüüsisid KP-10 ühekordset subkutaanset manustamist kõhnadel ja rasvunud meestel, samas kui Jayasena ja kolleegid uurisid naistel erinevaid ekspositsioonitingimusi, sealhulgas eksperimentaalset subkutaanset manustamist [9,11]. Loomkatsetes kasutati uurimistöö kavandile kohandatud täiendavaid manustamisteid [28,34,40].

Selliseid erinevaid protokolle ei saa ühendada üheks standardseks kliiniliseks annuseks. Erinevused liikide, uuritavate populatsioonide, hinnatud tulemusnäitajate ja manustamisviiside vahel välistavad ka tõhususe või ohutuse lihtsa võrdlemise.

Kisspeptiin-10 diagnostiliste uuringute vahendina

Hilinenud puberteedi põhjuste eristamine

Chan i kaastöötajad (2018) uurisid kisspeptiini vastust 15 lapsel, kelle puberteet oli hilinenud või peiskunud [5]. Osalejatel, kelle hüpotaalamuse GnRH-vastus oli säilinud ja arenev, täheldati LH tõusu ja LH öist pulsseratsiooni, mis osal juhtudest oli kooskõlas puberteedi konstitutsioonilise hilinemisega. Teistel osalejatel oli LH vastus kisspeptiinile vähene, hoolimata sellest, et nende hüpofüüs vastas testtingimustes GnRH-le.

Uuring viitab sellele, et kisspeptiini test võib anda teavet GnRH-neuronite funktsionaalse seisundi, mitte ainult hüpofüüsi reageerimisvõime kohta. Selle diagnostiline väärtus nõuab tõlgendamist laiemas kliinilises kontekstis [5].

Reproduktiivtelje funktsiooni taastumine idiopaatilise hüpogonadotroopse hüpogonadismi korral

Lippincott ja kaastöölised (2016) uurisid kuut idiopaatilise hüpogonadotroopse hüpogonadismiga meest, kellel oli varem täheldatud reproduktiivtelje funktsiooni taastumise märke [6]. Meestel, kelle taastunud sugunäärmete funktsioon säilis, esines pärast kisspeptiini manustamist LH-pulsatsioon. Häire taastekkega osalejatel oli kisspeptiini toime vähene, kuigi hüpofüüs reageeris endiselt GnRH-le.

Vaatlused toetavad kontseptsiooni, mille kohaselt vastus kisspeptiinile võib aidata iseloomustada hüpotalamuse reproduktiivse süsteemi aktiivsust. Väike valimi suurus ei võimalda seda siiski lugeda universaalselt valideeritud diagnostiliseks testiks [6].

Puberteedi arenemise prognoosimine

2020. aasta uuringus hindasid Chan ja kolleegid 16 hilinenud puberteediga noort kisspeptiini testi abil [8]. Kaheksal osalejal oli LH kontsentratsiooni muutus vähemalt 0,8 mIU/ml ja neil täheldati hiljem puberteedi kulgu. Ülejäänud kaheksal oli muutus 0,4 mIU/ml või vähem ning need osalejad ei olnud 18. eluaastaks puberteeti jõudnud. Selles väikeses rühmas saavutas teatatud klassifikatsioon 100% tundlikkuse ja spetsiifilisuse (P = 0,0002), ületades mitmeid võrdlusteste.

Tulemus väärib tähelepanu, kuid seda tuleks esitada koos valimi suurusega. Suurepärane klassifitseerimise täpsus 16 osaleja puhul ei tähenda saja protsendi täpsust rutiinses praktikas. Vajalik on sõltumatu valideerimine [8].

Kisspeptiini seosed metabolismiga inimuuringutes

Iriisiin pärast KP-10 toimet

Shamas jt (2019) võrdlesid kõhnasid mehi, kelle keskmine kehamassiindeks oli umbes 23, rasvunud meestega, kelle keskmine KMI oli umbes 32 [9]. Pärast eksperimentaalset nahaalust kokkupuudet KP-10-ga tõusis irisiini kontsentratsioon kõhnade osalejate rühmas 59-lt 96 ng/ml-le, mis vastab 63% kasvule, ja rasvunud rühmas 41-lt 76 ng/ml-le ehk 84%. Kontsentratsiooni tipp saabus rasvunud meestel varem.

Irysiini uuritakse skeletilihaste signaalülekande ja energiainevahetuse kontekstis. Selle biomarkeri lühiajaline tõus ei tõenda siiski rasvkoe kadu, metaboolse tervise paranemist ega rasvravi tõhusust [9].

Veres ringlev kisspeptiin, kehamass ja insuliiniresistentsus

Sitticharoon ja kolleegid (2021) mõõtsid kisspeptiini kontsentratsiooni seerumis ja peaaju-seljaajuvedelikus 40 plaanilisele kirurgilisele operatsioonile suunatud mehel [12]. Keskmine kontsentratsioon seerumis oli normaalse kehakaaluga osalejatel 0,26 ng/ml, ülekaalulistel 0,31 ng/ml ja rasvunud meestel 0,49 ng/ml (P < 0,01).

Kisspeptiini seerumi kontsentratsioon korreleerus positiivselt KMI-ga (r = +0,51), leptiiniga (r = +0,53), paastuinsuliiniga (r = +0,46) ja HOMA-IR indeksiga (r = +0,44). LH-ga täheldati negatiivset korrelatsiooni (r = −0,35), samas kui seost üldtestosterooni ega vere glükoosisisaldusega ei täheldatud. Kogutud peaaju-seljavedeliku proovides jäi kisspeptiin uuringus kasutatud mõõtmistingimustes tuvastamatuks.

Tulemused viitavad seostele veres oleva kisspeptiini kontsentratsiooni ja ainevahetuse seisundi vahel. Need ei tõenda aga, et suurenenud rasvkude põhjustab täheldatud hormonaalseid muutusi, et vereringes ringlev kisspeptiin pärineb ainult väljastpoolt aju, ega ka seda, et selle kontsentratsiooni muutmine võimaldab ravida insuliiniresistentsust [12].

Kisspeptiin raseduses ja reproduktiivbiomarkerite uuringutes

Preeklampsia: hormonaalsed seosed

Al-Kaabi jt (2020) uurisid 100 esmasrasest naist. 60 naisel tekkis preeelsampsia, samas kui 40 jäid võrdlusrühma [16]. Emade KP-10 kontsentratsioon oli preeelsampsia rühmas madalam nii teisel kui ka kolmandal trimestril. ROC-kõvera alune pindala (AUC) oli teisel trimestril 0,662, tundlikkusega 55% ja spetsiifilisusega 87,5%. Kolmandal trimestril oli AUC 0,747, tundlikkusega 83,3% ja spetsiifilisusega 67,5%.

Uuringus täheldati ka muutuvaid seoseid östradioodi, LH, FSH ja β-hCG-ga, samas kui progesteroon samasugust mustrit ei näidanud. Kirjeldatud uuringutingimustes olid positiivsed ennustusväärtused ligikaudu 22–33 % ja negatiivsed ennustusväärtused ületasid 94 %. Need väärtused sõltuvad uuritavast populatsioonist ja haiguse esinemissagedusest. Seega ei kinnita need, et pelgalt KP-10 mõõtmine saaks preeklampsiat üldises sünnitusabi praktikas ohutult välistada [16].

Loote kasv ja preeklampsia raskenemine

Ziyaraa ja kaasautorid (2016) hindasid 100 rasedust pärast 20. nädalat, sealhulgas 60 rasedust, millega kaasnes preeklampsia — 32 kerget ja 28 rasket juhtu — ning 40 normaalset rasedust, mis moodustasid võrdlusrühma [18]. Raseduse hilisemas staadiumis oli KP-10 keskmine kontsentratsioon kontrollrühmas umbes 310 pg/ml, kerge preeklampsia korral 215 pg/ml ja raske preeklampsia korral 145 pg/ml. See vastas langusele ligikaudu 30% ja 55% mõlemas tüsistustega rühmas.

100 pg/ml kontsentratsiooni langus oli seotud loote hinnangulise massi erinevusega 120 g. Korrelatsioonid loote kasvu näitajatega olid ligikaudu r = 0,4–0,45. Samuti kirjeldati seoseid verevoolu Doppler-indeksitega. Tulemused viitavad kisspeptiini kui biomarkeri potentsiaalsele tähtsusele, kuid ei tõenda, et KP-10 madalam kontsentratsioon põhjustab loote kasvu häireid ega seda, et üksik mõõtmine võiks asendada raseduse standardset jälgimist [18].

Madalal asuv platsenta ja kisspeptiini lokaalne ekspressioon

Katirci ja kolleegid (2024) uurisid kisspeptiiniga seotud parameetreid seerumis ja platsentas naistel, kellel oli platsenta eesasetus [19]. Teatatud seerumikontsentratsioonid olid enam kui kaks korda madalamad kui tüsistusteta raseduste võrdlusrühmal. KISS1 ekspressioon platsentas oli umbes 96% madalam, samas kui KISS1R ekspressioon suurenes umbes 170%.

Tulemused võivad kajastada muutunud platsentaarset signaalülekannet või retseptorite kompensatoorset regulatsiooni. Need ei tõenda siiski, et vähenenud kisspertiini kontsentratsioon põhjustab platsenta eesasetust, ega kinnita KISS1 või KISS1R kasulikkust kliiniliste sõeluuringute testidena [19].

Külmutatud embrüote siirdamine ja varane rasedus

Hu ja kaastöötajad (2019) mõõtsid kisspeptiini ja hCG taset seerumis 14. ja 21. päeval pärast varem külmutatud ja sulatatud embrüote siirdamist 133 naisel [20]. Normaalselt arenevates rasedustes kahekordistus kisspeptiini tase nende ajahetkede vahel umbes kaks korda, samas kui biokeemilistes rasedustes jäi see suhteliselt muutumatuks. Madalaimad kisspeptiini väärtused 14. päeval registreeriti kaksikraseduste korral.

Kuigi kisspeptiin näis peegeldavat platsenta varajase aktiivsuse teatudpekte, ennustas hCG raseduse katkemisega seotud hinnatud tulemusi paremini. Need tähelepanekud toetavad biomarkerite edasist uurimist, mitte aga kisspeptiini rutiinset kasutamist in vitro viljastamise tulemuste prognoosimisel [20].

Kisspeptiin-10 uuringute üldine tõlgendus

Kisspeptiin-10 on kisspeptiini signaalülekandesüsteemi aktiivne fragment ja oluline eksperimentaalne tööriist hüpotaalamuse-ajutise-sugunäärmete telje uurimiseks. Inimeskatsed näitavad järjekindlalt, et see võib esile kutsuda LH kontsentratsiooni lühiajalisi muutusi ja teatud tingimustes ka FSH, östradiooli või testosterooni muutusi. Need vastused sõltuvad vanusest, soost, menstruaaltsükli faasist, hormonaalsest seisundist ja uuringu ülesehitusest [3,4,7,10,11,13–17].

Uuringud hilinenud puberteedi ja reproduktiivse hormonaalse funktsiooni taastumise kohta viitavad sellele, et kisspeptiini uuringud võivad anda teavet GnRH neuronite talitluse kohta. Väikestes uuringutes on täheldatud väga head võimet eristada teatud diagnostilisi seisundeid, kuid enne tulemuste üldistamist on vaja ulatuslikumat valideerimist [5,6,8].

Muud tööd on näidanud seoseid irisiini, rasvumisega seotud ainevahetuse markerite, platsenta talitluse ja rasedustulemustega [9, 12, 16, 18–20]. Need on paljutõotavad uurimissuunad, mitte kindlaksmääratud kliinilised rakendused. Samamoodi kirjeldavad hiirte, rotid, põllumajandusloomade ja rakukultuuridega tehtud katsetused võimalikku mõju luude ümberehitusele, oksüdatiivsele stressile, neurobioloogiale, adipotsüütidele ja veresoonte rajadele, kuid need ei kinnita samaväärseid toimeid patsientidel [22–40].

Kõige olulisem eristus puudutab bioloogilist aktiivsust ja kliinilist kasu. KP-10 osaleb kahtlemata reproduktiivses signaalülekandes. Kestva viljakuse, rasedustulemuste, ainevahetushaiguste või muude terviseprobleemide kulgu parandava konkreetse sekkumise kindlakstegemine nõuab siiski eraldi, asjakohaselt kavandatud kliinilisi uuringuid. Selle pikaajaline ohutus ja optimaalne roll meditsiinipraktikas on endiselt täielikult välja selgitamata.

Korduma kippuvad küsimused kisspeptiin-10 kohta (KKK)

Kisspeptiin-10 tekib looduslikult peaaju hüpotaalamuses.

Kisspeptiinid moodustuvad eelvalgust KISS1 mitmes koes, eriti hüpotaalamuses, platsentas ja reproduktiivorganites. Kisspeptiiniga seotud signaaliülekannet on uuritud ka kõhunäärmes ja teistes perifeersetes kudedes. KP-10 on selle laiema peptiidide perekonna üks aktiivseid fragmente, mitte täiesti eraldiseisva geni poolt kodeeritud hormon [1,2].

Milleks kisspeptiin-10-t meditsiiniuuringutes kasutatakse?

KP-10-t kasutatakse eelkõige paljunemise hormonaalse regulatsiooni ja GnRH–LH/FSH raja vastuse uurimiseks. Inimesel läbi viidud uuringud on hõlmanud hilinenud puberteeti, hüpogonadotroopseid häireid ning meeste ja naiste hormonaalseid vastuseid. Teadusuuringute rakendusi ei tohiks segi ajada laialdaselt heakskiidetud meetodiga viljatuse või hormonaalsete häirete raviks [3–8,13–17].

Kas kisspeptiin-10 võib aidata viljatuse ravis?

KP-10 võib teatud uuringutingimustes stimuleerida reproduktiivhormoonide vabanemist, kuid see üksi ei tõenda viljakuse paranemist. Mõningaid kisspeptiinil põhinevaid meetodeid uuritakse reproduktiivmeditsiinis, kuid konkreetse peptiidi fragmendi, formuleeringu ja protokolliga seotud tulemusi tuleb hinnata eraldiseisvalt. Käesolevas artiklis esitatud uuringud keskenduvad peamiselt hormonaalsele vastusele, mitte aga raseduse või elussünni sagedusele [7,10,13–15].

Kuidas kissopeptiin-10 uuringutes manustati?

Sõltuvalt uurimisküsimusest kasutasid teadlased intravenoosseid ühekordseid annuseid, infusioone ja subkutaanset manustamist. Loomkatsetes kasutati ka teisi laboriuuringutele omaseid meetodeid. Need kirjeldused puudutavad kontrollitud katseprotseduure ega kujuta endast juhiseid ise manustamiseks [3,9,11,28].

Kas kisspeptiin-10 jaoks on olemas kindel kliiniline annus?

Esitatud uuringute põhjal ei ole võimalik määrata ühte üldtunnustatud kliinilist annust. Teadlased analüüsisid erinevaid eksperimentaalse ekspositsiooni tasemeid sõltuvalt elanikkonnast, manustamistee tulemustest ja hinnatavatest tulemustest. Avaldatud kogused ei vasta ravikuuride soovitustele ning lähtematerjal ei määra standardset skeemi rutiinseks kasutamiseks [3,4,7,8,14,15].

Milliseid kõrvaltoimeid võib kisspeptiin-10 põhjustada?

Esitatud uuringud ei sisalda KP-10 kõrvaltoimete põhjalikku ja süstemaatiliselt määratletud Ioomustust. Lühiajalistes katsetes analüüsiti hormonaalseid vastuseid, kuid need ei võimalda täielikult hinnata haruldasi tüsistusi, koostoimeid ega korduva kokkupuutega seotud riske. Väited, et tõsiseid kõrvaltoimeid esineb harva, vajavad kinnitamist piisavalt suuremahulistes ohutusuuringutes.

Kas pikaajaline kokkupuude kisspertiin-10-ga on ohutu?

Artiklis arutletud uuringutes ei ole pikaajalist ohutust piisavalt kindlaks tehtud. Enamik inimestega läbi viidud katseid oli lühiajaline ja keskendus hormonaalsetele mõõtmistele. Mõne tunni vältel täheldatud reproduktiivhormoonide kontsentratsiooni muutused ei võimalda kindlaks teha korduva või pikaajalise kokkupuute tagajärgi.

Kisspeptiini-10 bioloogiline toimemehhanism seisneb selle seondumises G-valguga seotud retseptoriga GPR54 (tuntud ka kui kisspeptiini retseptor ehk KISS1R), mida leidub peamiselt hüpotalamuses asuvates GnRH (gonadotropiini vabastav hormoon) neuronites. See seondumine käivitab rakusisese signaaliülekande raja, mis stimuleerib GnRH pulssilaadset vabanemist. GnRH liigub omakorda hüpofüüsi (ajuripatsi) esiosas asuvatesse gonadotroopsetesse rakkudesse, stimuleerides luteiniseeriva hormooni (LH) ja folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) sekretsiooni verre. Seega toimib kisspeptiin-10 reproduktiivtelje (HPA-telje ehk hüpotalamuse-hüpofüüsi-sugunäärmete telje) ülima regulaatorina, kontrollides puberteedi algust, suguhormoonide tootmist ja viljakust.

KP-10 aktiveerib KISS1R/GPR54 retseptoriga seotud signaaliülekande, mis võib stimuleerida GnRH vabanemist hüpotaalamuses. GnRH stimuleerib seejärel hüpofüüsi LH ja FSH eritamiseks, mõjutades sugunäärmete edasist talitlust. Kisspeptiinisisaldus toimib koostoimes ka suguhormoonide tagasiside ja ainevahetussignaalidega, mistõttu vastuse suurus sõltub füsioloogilistest tingimustest [1,2].

Kas kisspeptiin-10 suurendab otseselt testosterooni?

Selle peamine dokumenteeritud hormonaalne toime on paljunemissignaalseadmete varasemate etappide, eriti LH vabanemise stimuleerimine. LH mõjutab seejärel munandite Leydigi rakke, toetades testosterooni sünteesi. Uuringud inimestel näitavad, et testosterooni vastus varieerub sõltuvalt vanusest ja füsioloogilisest seisundist isegi siis, kui LH kontsentratsioon tõuseb [3,4,7].

Kui kiiresti võib kisspeptiin-10 mõjutada reproduktiivhormoone?

Mõnedes kontrollitud intravenoossetes uuringutes inimestega tõusis LH umbes 15–30 minuti jooksul. Testosterooni muutused ei ilmnenud alati koheselt ja erinesid katsetingimuste lõikes. Need vaatlused kirjeldavad lühiajalisi uurimuslikke vastuseid, mitte kliinilise kasu ilmnemise ennustatavat aega [3,11].

Kas kisspeptiin-10 põhjustab tahhüfülaksiat?

Mõnedes lühiajalistes infusiooniuuringutes püsis kõrgendatud LH tase ilma vaatlusperioodil ilmneva kiire vastuse nõrgenemiseta. Lühiajalise desensitisatsiooni puudumine nendes tingimustes ei tõenda siiski, et korduv või pikaajaline kokkupuude avaldab alati samasugust toimet [3].

Kas kisspeptiini-10 on uuritud lastel?

Jah. Väikesed spetsialiseeritud uuringud hõlmasid kisspertiiniga tehtud katseid hilinenud puberteediga noortel. Neis hinnati hormonaalseid vastuseid ja puberteedi edasist kulgu. Need ei kinnita siiski laste pediaatrilise rutiinse ravi põhjendatust ega laiemalt võetud pikaajalist ohutust [5,8].

Kas kisspeptiin-10 toimib eakatel?

Uuringud meestel viitavad sellele, et LH võib kisspeptiinile reageerida erinevates vanuserühmades, samas kui testosterooni tõus vanematel osalejatel võib olla väiksem või puududa. See erinevus näitab, miks hüpotaalamuse ja hüpofüüsi vastust tuleb hinnata sugunäärmete vastusest eraldi [4].

Kas kisspeptiin-10 võib aidata diagnoosida hilinenud puberteeti?

Kisspeptiini uuringud on näidanud potentsiaali puberteedi konstitutsioonilise hilinemise eristamisel hüpotaalamuse häirunud reproduktiivsest signaalijuhest. See on endiselt spetsiifiliste uuringute valdkond ja tulemusi tuleb tõlgendada koos kliinilise anamneesi, teiste hormonaalsete uuringute ja edasise jälgimisega [5,8].

Kui täpne on kisspeptiini test?

Ühes 16 osalejaga uuringus teatati kehtestatud vastuse läviväärtuste kasutamisel 100% tundlikkusest ja spetsiifilisusest. See muljetavaldav tulemus põhines aga väikesel valimil ja seda ei tohiks võtta tagatisena sama täpsuse kohta suuremates populatsioonides. Vaja on sõltumatut valideerimist [8].

Kas kisspeptiin-10-t on uuritud diabeediga meestel?

Jah. Lühiajalises uuringus, milles osalesid 2. tüüpi diabeedi ja kerge hüpogonadismiga mehed, täheldati eksperimentaalse ekspositsiooni ajal LH sekretsiooni suurenemist, LH pulsssekretsiooni tugevnemist ja testosterooni tõusu. Tulemused kinnitavad hormoonsüsteemi võimet reageerida, kuid ei tõenda ravi püsivat efektiivsust [7].

Kas kisspeptiin-10 võib toetada kaalulangust?

Esitatud uuringud ei kinnita kaalulangust KP-10 kliinilise toimena. Katsetes täheldati irisiini kontsentratsiooni muutusi meestel ning adipotsüütide signaalülekande muutusi rakU- või loommudelites. Ükski neist tulemustest ei tõesta inimeste kehakaalu langust [9,24].

Kas kisspeptiin on seotud preeklampsiaga?

Mõnedes vaatlusuuringutes on täheldatud kisspeptiiniga seotud ühendite madalamat taset selliste naiste veres, kelle rasedust tüsistas preeklampsia. Samuti on kirjeldatud seoseid haiguse raskusastme ja loote kasvu näitajatega. Tulemused viitavad võimalikule tähtsusele biomarkerina, kuid ei kinnita põhjuslikku seost ega iseseisva diagnostilise testi kasulikkust [16,18].

Kas kisspeptiin võib ennustada kehavälise viljastamise tulemusi?

Ühes uuringus erines kisspeptiini tase seerumis varases raseduses pärast varem külmutatud ja ülessulatatud embrüote siirdamist. hCG andis siiski kasulikumat teavet hinnatud raseduse katkemisega seotud tulemuste kohta. Seega ei ole kisspeptiin raseduse standardse jälgimise tunnustatud asendaja [20].

Kas kisspeptiin-10 on saadaval heakskiidetud ravimina?

Artiklis käsitlevad uuringud ei kinnita, et KP-10 on laialdaselt turustatav ja rutiinselt välja kirjutatav ravim. Selle peamised dokumenteeritud kasutusalad esitatud materjalis on seotud teadusuuringute ja spetsiaalsete kliiniliste uuringutega. Regulatiivset staatust tuleks kontrollida konkreetse toote, näidustuse ja riigi lõikes, mitte tuletada seda ainult peptiidi bioloogilisest aktiivsusest.

Vastutusest loobumine

Käesolev artikkel esitleb avaldatud teadusuuringute tulemusi ja lähtematerjalis sisalduvat teavet. See on üksnes haridusliku ning teaduslik-informatiivse iseloomuga ega kujuta endast meditsiinilist nõuannet. Eksperimentaalseid annuseid ja manustamisviise on kirjeldatud üksnes uuringute metoodika tutvustamiseks. Laboratoorseid tulemusi, loomkatseid, lühiajalisi hormonaalseid muutusi ja biomarkerite vahelisi seoseid ei tohiku tõlgendada kliinilise tõhususe või ohutuse tõenditena. Viljakuse, sugulise küpsemise, raseduse ja hormonaalsete häiretega seotud otsused nõuavad vastava kvalifikatsiooniga spetsialisti hinnangut.

Viited

1. Koysombat, Kanyada, Jovanna Tsoutsouki, Aaran H. Patel, Alexander N. Comninos, Waljit S. Dhillo ja Ali Abbara. „Kisspeptin and Neurokinin B: roles in reproductive health.” Füsioloogilised ülevaated(2025).
2. Gottsch, M.L., Clifton, D.K. ja Steiner, R.A., 2009. From KISS1 to kisspeptins: An historical perspective and suggested nomenclature. Peptiidid, 30(1), lk 4-9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0196978108002751
3. George, J. T., Veldhuis, J. D., Roseweir, A. K., Newton, C. L., Faccenda, E., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2011). Kisspeptin-10 on LH tugev stimulaator ja suurendab pulsisagedust meestel. Kliinilise endokrinoloogia ja ainevahetuse ajakiri The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 96(8), E1228–E1236. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0089 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3380939/
4. Ullah, H., Nabi, G., Zubair, H., Ullah, R., & Shahab, M. (2019). Vanusest sõltuvad muutused reproduktiivtelje tundlikkuses kisspeptiin-10 manustamise suhtes tervetel meestel. Androloogia, 51(4), e13219. https://doi.org/10.1111/and.13219 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30590872/
5. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Kusa, T. O. ja Seminara, S. B. (2018). Divergent responses to kisspeptin in children with delayed puberty. JCI ülevaade, 3(8), e99109. https://doi.org/10.1172/jci.insight.99109 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5931121/
6. Lippincott, M. F., Chan, Y. M., Delaney, A., Rivera-Morales, D., Butler, J. P., & Seminara, S. B. (2016). Kisspeptiini reageerimisvõime annab märku reproduktiivse endokriinse aktiivsuse tekkimisest: mõju inimese puberteedile. Kliinilise endokrinoloogia ja ainevahetuse ajakiri The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 101(8), 3061–3069. https://doi.org/10.1210/jc.2016-1545 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4971332/
7. George, J. T., Veldhuis, J. D., Tena-Sempere, M., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2013). 2. tüüpi diabeediga meeste hüpogonadismi patofüsioloogia uurimine: kisspeptin-10 stimuleerib seerumi testosterooni ja LH sekretsiooni 2. tüüpi diabeedi ja kerge biokeemilise hüpogonadismiga meestel. Kliiniline endokrinoloogia, 79(1), 100–104. https://doi.org/10.1111/cen.12103 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23153270/
8. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Sales Barroso, P., Alleyn, C., Brodsky, J., Granados, H., Roberts, S. A., Sandler, C., Srivatsa, A., & Seminara, S. B. (2020). Using Kisspeptin to Predict Pubertal Outcomes for Youth With Pubertal Delay. Kliinilise endokrinoloogia ja ainevahetuse ajakiri The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 105(8), e2717–e2725. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa162 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7282711/
9. Shamas, S., Rani, S., Afsheen, S., Shahab, M., Ejaz, R., Sadia, H., Khan, L., Rehman, T. U., Roshan, S., & Mayo, A. (2019). CHANGES IN IRISIN RELEASE IN RESPONSE TO PERIPHERAL KISSPEPTIN-10 ADMINISTRATION IN HEALTHY AND OBESE ADULT MEN. Acta endocrinologica (Bukarest, Rumeenia : 2005), 15(3), 283–288. https://doi.org/10.4183/aeb.2019.283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32010344/
10. Jayasena, C. N., Abbara, A., Narayanaswamy, S., Comninos, A. N., Ratnasabapathy, R., Bassett, P., Mogford, J. T., Malik, Z., Calley, J., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2015). Direct comparison of the effects of intravenous kisspeptin-10, kisspeptin-54 and GnRH on gonadotrophin secretion in healthy men. Inimese paljunemine (Oxford, Inglismaa), 30(8), 1934–1941. https://doi.org/10.1093/humrep/dev143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26089302/
11. Jayasena, C. N., Nijher, G. M., Comninos, A. N., Abbara, A., Januszewki, A., Vaal, M. L., Sriskandarajah, L., Murphy, K. G., Farzad, Z., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2011). The effects of kisspeptin-10 on reproductive hormone release show sexual dimorphism in humans. Kliinilise endokrinoloogia ja ainevahetuse ajakiri The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 96(12), E1963–E1972. https://doi.org/10.1210/jc.2011-1408 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21976724/
12. Sitticharoon, C., Mutirangura, P., Chinachoti, T., Iamaroon, A., Triyasunant, N., Churintaraphan, M., Keadkraichaiwat, I., Maikaew, P., & Sririwichitchai, R. (2021). Seerumi kisspeptiini taseme seosed meeste metaboolsete ja reproduktiivsete parameetritega. Peptiidid, 135, 170433. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2020.170433 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33129892/
13. Millar, R. P., Sonigo, C., Anderson, R. A., George, J., Maione, L., Brailly-Tabard, S., Chanson, P., Binart, N., & Young, J. (2017). Hypothalamic-Pituitary-Ovarian Axis Reactivation by Kisspeptin-10 in Hyperprolactinemic Women With Chronic Amenorrhea. Journal of the Endocrine Society, 1(11), 1362–1371. https://doi.org/10.1210/js.2017-00328 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29264460/
14. Skorupskaite, K., George, J. T., Veldhuis, J. D., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2020). Kisspeptini ja neurokiniin B vastastikune mõju gonadotropiini sekretsiooni moduleerimisel polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel. Human reproduction (Oxford, England), 35(6), 1421–1431. https://doi.org/10.1093/humrep/deaa104 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7316500/
15. Skorupskaite, K., George, J. T., Veldhuis, J. D., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2016). Interactions Between Neurokinin B and Kisspeptin in Mediating Estrogen Feedback in Healthy Women. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 101(12), 4628–4636. https://doi.org/10.1210/jc.2016-2132 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5155690/
16. Al-Kaabi, M. A., Hamdan, F. B., & Al-Matubsi, H. (2020). Maternal plasma kisspeptin-10 level in preeclamptic pregnant women and its relation in changing their reproductive hormones. The journal of obstetrics and gynaecology research, 46(4), 575–586. https://doi.org/10.1111/jog.14208 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32045961/
17. George, J. T., Anderson, R. A., & Millar, R. P. (2012). Kisspeptin-10 stimulation of gonadotrophin secretion in women is modulated by sex steroid feedback. Human reproduction (Oxford, England), 27(12), 3552–3559. https://doi.org/10.1093/humrep/des326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22956346/
18. Ziyaraa, M. A., Hamdan, F. B., & Mousa, L. R. (2016). Correlation of Kisspeptin-10 level and fetal well-being in preeclamptic patients. Taiwanese journal of obstetrics & gynecology, 55(6), 840–846. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2015.10.028 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28040130/
19. Katirci, Y., Kocaman, A., & Ozdemir, A. Z. (2024). Kisspeptini ekspressioonitasemed platsenta previa patsientidel: randomiseeritud uuring. Medicine, 103(28), e38866. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000038866 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11245181/
20. Hu, K. L., Zhang, Y., Yang, Z., Zhao, H., Xu, H., Yu, Y., & Li, R. (2019). Predictive value of serum kisspeptin concentration at 14 and 21 days after frozen-thawed embryo transfer. Reproductive biomedicine online, 39(1), 161–167. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.03.202 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230668/
21. Blasco, V., Pinto, F. M., Fernández-Atucha, A., González-Ravina, C., Fernández-Sánchez, M., & Candenas, L. (2020). Naiste viljatus on seotud neurokiniin B / neurokiniin B retseptori ja kisspeptiini / kisspeptiini retseptori süsteemide muutunud ekspressiooniga munasarja granuloosa- ja cumulus-rakkudes. Fertility and sterility, 114(4), 869–878. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.05.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32811673/
22. Li, Z., Yang, X., Fu, R., Wu, Z., Xu, S., Jiao, J., Qian, M., Zhang, L., Wu, C., Xie, T., Yao, J., Wu, Z., Li, W., Ma, G., You, Y., Chen, Y., Zhang, H. K., Cheng, Y., Tang, X., Wu, P., … Xiao, J. (2024). Kisspeptin-10 seondumine Gpr54-le osteoklastides hoiab ära luuhõrenemise, aktiveerides Dusp18-vahendatud Src defosforüülimist. Nature communications, 15(1), 1300. https://doi.org/10.1038/s41467-024-44852-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38346942/
23. Orlando, G., Leone, S., Ferrante, C., Chiavaroli, A., Mollica, A., Stefanucci, A., Macedonio, G., Dimmito, M. P., Leporini, L., Menghini, L., Brunetti, L., & Recinella, L. (2018). Effects of Kisspeptin-10 on Hypothalamic Neuropeptides and Neurotransmitters Involved in Appetite Control. Molecules (Basel, Switzerland), 23(12), 3071. https://doi.org/10.3390/molecules23123071 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30477219/
24. Pruszyńska-Oszmałek, E., Kołodziejski, P. A., Sassek, M., & Sliwowska, J. H. (2017). Kisspeptin-10 inhibits proliferation and regulates lipolysis and lipogenesis processes in 3T3-L1 cells and isolated rat adipocytes. Endocrine, 56(1), 54–64. https://doi.org/10.1007/s12020-017-1248-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28194651/
25. Yu, H., Xie, M., Liufu, X., Xu, Y., & Chen, L. (2025). Kisspeptin-10 Prevents the Development of Cerebral Aneurysms by Reducing the Expression of Egr-1. CNS neuroscience & therapeutics, 31(5), e70413. https://doi.org/10.1111/cns.70413 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40384564/
26. Qiu, J., Chen, G., Peng, G., Qu, G., Ren, T., & Deng, J. (2025). Kisspeptin-10 kaitseb TNF-$\alpha$-indutseeritud kondrotsüütide vananemise eest SIRT1/p53/p21 signaalraja kaudu. Journal of biochemical and molecular toxicology, 39(6), e70298. https://doi.org/10.1002/jbt.70298 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40400312/
27. Serhatlioglu, I., Kacar, E., Yardimci, A., Ulker Ertugrul, N., Bulmus, O., Ercan, Z., & Kelestimur, H. (2024). Kisspeptiin-10 antidepressiivsed thefektid on isastel ratsetel kummutatud kisspeptiini antagonisti peptiidiga 234. Cellular and molecular biology (Noisy-le-Grand, France), 70(10), 91–97. https://doi.org/10.14715/cmb/2024.70.10.13 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39605118/
28. Thompson, E. L., Patterson, M., Murphy, K. G., Smith, K. L., Dhillo, W. S., Todd, J. F., Ghatei, M. A., & Bloom, S. R. (2004). Central and peripheral administration of kisspeptin-10 stimulates the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Journal of neuroendocrinology, 16(10), 850–858. https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2004.01240.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15500545/
29. Santos, L. C., Dos Anjos Cordeiro, J. M., Cunha, M. C. D. S. G., Santos, B. R., Oliveira, L. S., da Silva, A. L., Barbosa, E. M., Niella, R. V., de Freitas, G. J. C., Santos, D. A., Serakides, R., Ocarino, N. M., Borges, S. C., de Lavor, M. S. L., & Silva, J. F. (2024). Kisspeptiin-10 parandab munandite redoonstaatust, kuid ei muuda hüpotüreoidismi poolt allareguleeritud valkude voltimata oleku vastust (UPR-i) rotimudelis. International journal of molecular sciences, 25(3), 1514. https://doi.org/10.3390/ijms25031514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38338793/
30. Akkaya, H., Kilic, E., Dinc, S. E., & Yilmaz, B. (2014). Postacute effects of kisspeptin-10 on neuronal injury induced by L-methionine in rats. Journal of biochemical and molecular toxicology, 28(8), 373–377. https://doi.org/10.1002/jbt.21573 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24863683/
31. Simon, C., Soga, T., & Parhar, I. (2023). Kisspeptin-10 Mitigates α-Synuclein-Mediated Mitochondrial Apoptosis in SH-SY5Y-Derived Neurons via a Kisspeptin Receptor-Independent Manner. International journal of molecular sciences, 24(7), 6056. https://doi.org/10.3390/ijms24076056 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37047030/
32. Akkaya, H., Sümer, E., Kutlu, S., Solak, H., & Yılmaz, B. (2022). Milline on isheemia-eelse kisspeptiin-10 manustamise kaitsev toime hiirte juttkeha isheemia/reperfusioonikahjustuse vastu?. Turkish journal of medical sciences, 52(5), 1532–1542. https://doi.org/10.55730/1300-0144.5493 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36422497/
33. Akkaya, H., Eyuboglu, S., Erkanlı Senturk, G., & Yilmaz, B. (2017). Investigation of the effects of kisspeptin-10 in methionine-induced lipid peroxidation in testicle tissue of young rats. Journal of biochemical and molecular toxicology, 31(5), 10.1002/jbt.21881. https://doi.org/10.1002/jbt.21881 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27900820/
34. Fatima, I., & Qureshi, I. Z. (2022). Intraperitoneaalne kisspeptiin-10 manustamine leevendab naatriumarseniidist põhjustatud reproduktiivset toksilisust täiskasvanud isastel hiirtel. Andrologia, 54(3), e14347. https://doi.org/10.1111/and.14347 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34897760/
35. Hellier, Vincent; Brock, Olivier; Bakker, Julie . (2019). Kisspeptiini roll seksuaalkäitumises. Seminars in Reproductive Medicine, 37(02), 084–092. doi:10.1055/s-0039-3400992 https://pismin.com/10.1055/s-0039-3400992
36. Güvenç, M., & Aksakal, M. (2018). Kisspeptiini-10 parandav toime metotreksaadi tekitatud spermakahjustustele ja munandite oksüdatiivsele stressile rottidel. Andrologia, 50(8), e13057. https://doi.org/10.1111/and.13057 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29862548/
37. Mattam, U., Talari, N. K., Paripati, A. K., Krishnamoorthy, T., & Sepuri, N. B. V. (2021). Kisspeptin preserves mitochondrial function by inducing mitophagy and autophagy in aging rat brain hippocampus and human neuronal cell line. Biochimica et biophysica acta. Molecular cell research, 1868(1), 118852. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2020.118852 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32926943/
38. Kadokawa, H., Matsui, M., Hayashi, K., Matsunaga, N., Kawashima, C., Shimizu, T., Kida, K., & Miyamoto, A. (2008). Kisspeptiini-10 perifeerne manustamine suurendab kasvuhormooni ja luteiniseeriva hormooni plasmakontsentratsiooni puberteedieelsetel Holsteini mullikatel. The Journal of endocrinology, 196(2), 331–334. https://doi.org/10.1677/JOE-07-0504 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252956/
39. Suzuki, S., Kadokawa, H., & Hashizume, T. (2008). Direct kisspeptin-10 stimulation on luteinizing hormone secretion from bovine and porcine anterior pituitary cells. Animal Reproduction Science, 103(3-4), 360-365. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378432007002035
40. Redmond, J. S., Macedo, G. G., Velez, I. C., Caraty, A., Williams, G. L., & Amstalden, M. (2011). Kisspeptin activates the hypothalamic-adenohypophyseal-gonadal axis in prepubertal ewe lambs. Reproduction (Cambridge, England), 141(4), 541–548. https://doi.org/10.1530/REP-10-0467 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21273366/