Kispeptīns un kispeptīns-10 (KP-10): darbības mehānismi, pētījumi ar cilvēkiem un jauni pētījumu virzieni

Kisepeptīns ir organismā dabiski sastopama peptīdu signalizācijas sistēma, kas spēlē svarīgu lomu cilvēka reproduktīvo funkciju regulēšanā [1]. Tas ir viens no galvenajiem hipotalāma-hipofīzes-gonādu (HPG) ass elementiem – hormonālā tīkla, kas piedalās dzimumbriedumā, olnīcu un sēklinieku darbībā un auglības regulēšanā. Šīs sistēmas ietvaros hipotalāma neironi izdala gonadotropīnu atbrīvotājhormonu (GnRH), kas stimulē hipofīzi izdalīt luteinizējošo hormonu (LH) un folikulus stimulējošo hormonu (FSH). Šie gonadotropīni piedalās olnīcu folikulu attīstībā, ovulācijā, testosterona sintēzē un spermatozoīdu ražošanā.

KISS1 gēns pirmo reizi tika identificēts 1996. gadā pētījumos par vēža metastāzēm. Tā nosaukums ir atvasināts no Hēršijas pilsētas Pensilvānijā, kas asociējas ar Hershey’s Kisses šokolādēm [1,2]. Vēlāki atklājumi parādīja, ka kispeptīnu signālu pārnese ir svarīgs reproduktīvās sistēmas attīstības regulators. Kispeptīni saistās ar KISS1R receptoru, kas pazīstams arī kā GPR54, un atrodas neironos, kuri piedalās GnRH regulācijā. Ģenētiskie un eksperimentālie pētījumi ir parādījuši, ka šīs signālu sistēmas traucējumi var izraisīt pubertātes un reproduktīvo funkciju traucējumus [1,2].

Kispeptīna neironi integrē atgriezeniskās saites signālus no dzimumhormoniem, tostarp estradiola un testosterona, ar metaboliskiem signāliem, piemēram, leptīnu un insulīnu. Tie mijiedarbojas arī ar citām signalizācijas sistēmām, tostarp GABA, neiropeptīdu Y un serotonīnu [1]. Pateicoties tam, kispeptīna ir nozīmīgs punkts, kas savieno vairošanās fizioloģiju, organisma enerģētisko stāvokli un neironu komunikāciju.

KISS1 gēna kodētā prekursorbaltuma apstrāde noved pie vairāku aktīvu peptīdu izveides, to tarpu kispeptīna-54, kispeptīna-14, kispeptīna-13 un kispeptīna-10. Šiem fragmentiem ir kopējs, bioloģiski nozīmīgs C-gala reģions. Kispeptīns-10, ko apzīmē ar saīsinājumu KP-10, ir īsākais no visbiežāk apspriestajiem aktīvajiem fragmentiem un saglabā spēju aktivizēt KISS1R receptoru [1,2].

Kā darbojas kispeptīns-10?

Kispeptīns-10 aktivē no KISS1R receptora atkarīgu signālu ceļu, kas saistīts ar GnRH atbrīvošanos un tam sekojošu LH un FSH sekrēciju. Atkarībā no fizioloģiskajiem apstākļiem šīs izmaiņas var ietekmēt estradiola un testosterona koncentrāciju. Atbildes reakcijas lielums cita starpā ir atkarīgs no dzimuma, vecuma, menstruālā cikla fāzes, hormonālās sistēmas sākotnējās darbības un eksperimentālajiem apstākļiem [1].

Cilvēku pētījumos KP-10 tika analizēts kā līdzeklis reproduktīvo hormonu fizioloģijas izpētei un pubertātes traucējumu novērtēšanai. Citi darbi attiecās uz tā iespējamo nozīmi reproduktīvajā medicīnā. Tomēr reproduktīvo hormonu koncentrācijas pārejoša palielināšanās nav pielīdzināma auglības uzlabošanās vai ilgtermiņa klīnisko ieguvumu pierādīšanai.

Pāri vairošanai zinātnieki ir pētījuši kisspeptīna signālu pārraidi metabolismā, grūtniecībā, kaulu bioloģijā, ar garastāvokli saistītos ceļos, asinsvadu darbībā un neironu aktivitātē. Tomēr liela daļa šo plašāko pierādījumu nāk no šūnu kultūrām vai pētījumiem ar dzīvniekiem, nevis no kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem ar cilvēkiem.

Kisspeptīns-10 vīriešiem: pētījumu rezultāti ar cilvēku līdzdalību

Īslaicīga un nepārtraukta hormonālā atbilde

Džordžs un līdzstrādnieki (2011) pētīja intravenozas ekspozīcijas ietekmi uz KP-10 veseliem pieaugušiem vīriešiem, izmantojot gan īslaicīgu ievadīšanu, gan ilgstošas infūzijas [3]. Viena eksperimentālā ekspozīcija 1 µg/kg devā izraisīja apmēram trīskāršu LH pieaugumu 30 minūšu laikā. FSH koncentrācija nedaudz palielinājās, savukārt tūlītējs testosterona pieaugums netika novērots. Izmantojot lielāku pētīto daudzumu – 3 µg/kg –, LH atbilde bija vājāka. Tas parāda, ka attiecība starp peptīda daudzumu un hormonu atbildes reakciju nebija vienkārši lineāra.

In 22,5 stundu ilgas infūzijas laikā, ko veica ar ātrumu 4 µg/kg/h, LH koncentrācija saglabājās paaugstināta, un testosterona līmenis palielinājās par 44%. Pētnieki šajā periodā novēroja skaidras hormonālās atbildes pavājināšanās pazīmes. Infūzija, kas tika veikta ar mazāku ātrumu, arī palielināja LH pulsu biežumu un amplitūdu. Rezultāti liecina, ka KP-10 var ietekmēt gan izdalītā LH daudzumu, gan tā atbrīvošanas laika modeli kontrolētos pētījuma apstākļos. Tomēr tie nenoteic atbilstošu klīnisko shēmu vai ilgtermiņa ārstēšanas rezultātus [3].

Vai vecums ietekmē atbildes reakciju uz kisspeptīnu-10?

Ullah un līdzstrādnieki (2019) salīdzināja veselus jaunus vīriešus, pusmūža vīriešus un gados vecākus dalībniekus pēc vienreizējas intravenozas eksperimentālas iedarbības 1 µg/kg devā [4]. LH koncentrācija palielinājās visās trijās vecuma grupās, kas norāda uz saglabātu atbildes reakcijas spēju hipotalāma-hipofīzes ceļā. Tomēr būtisks testosterona pieaugums tika novērots galvenokārt jaunākiem dalībniekiem.

Šī atšķirība liecina, ka LH līmeņa paaugstināšanās ne vienmēr rada vienādu sēklinieku hormonālo atbildes reakciju jebkurā vecumā. Viens no iespējamiem skaidrojumiem ir ar vecumu saistītās Leidiha šūnu funkcijas izmaiņas. Tomēr pats pētījums neļauj noskaidrot precīzu mehānismu vai paredzēt terapeitisko efektivitāti [4].

Vīrieši ar 2. tipa cukurslimību un vieglu hipogonadismu

Džordžs un līdzstrādnieki (2013) pētīja KP-10 vīriešiem ar 2. tipa cukura diabētu un bioķīmiski apstiprinātu vieglu hipogonadismu, salīdzinot viņus ar veseliem dalībniekiem [7]. Pēc intravenozas pētījuma ekspozīcijas 0,3 µg/kg devā LH koncentrācija palielinājās no 5,5 līdz 13,9 IU/l veseliem vīriešiem un no 4,7 līdz 10,7 IU/l dalībniekiem ar cukura diabētu. Atbildes reakcijas lielums starp grupām bija būtībā salīdzināms.

Pētījuma otrajā daļā, kurā vīriešiem ar cukura diabētu tika veikta 11 stundu ilga infūzija, LH palielinājās no 3,9 līdz 20,7 IU/l. Testosterona koncentrācija palielinājās par 34%, no 8,5 līdz 11,4 nmol/l. Palielinājās arī LH impulsu biežums, un šī hormona kopējā pulsējošā sekrēcija bija aptuveni četras reizes lielāka. Šīs īslaicīgās hormonālās izmaiņas pamato turpmākus pētījumus par hipotalāma regulāciju vielmaiņas slimību gadījumā. Tomēr tās nepierāda ilgstošu hipogonādisma korekciju vai līdzvērtību atzītām ārstēšanas metodēm [7].

KP-10, kispeptīna-54 un GnRH salīdzinājums

Džejsena un līdzstrādnieki (2015) tieši salīdzināja gonadotropīnu atbildes reakciju uz kispeptīnu-10, kispeptīnu-54 un GnRH veseliem vīriešiem [10]. Abi kispeptīna fragmenti palielināja LH un FSH sekrēciju līdz ar eksperimentālās ekspozīcijas palielināšanos. Pie infūzijas ātruma 1,0 nmol/kg/h laukums zem LH koncentrācijas līknes bija 10,8 h·SV/l KP-10 un 14,4 h·SV/l kispeptīnam-54, salīdzinājumā ar 34,1 h·SV/l GnRH.

Rezultāti rāda, ka abi kispeptīna fragmenti var stimulēt gonadotropīnu sekrēciju, lai gan pētītajos apstākļos LH atbilde bija vājāka nekā pēc GnRH. Hipotezes par fizioloģisko signālu pārraidi vai mazāku desensibilizāciju prasa atsevišķu novērtējumu un nevar izrietēt tikai no hormonālo atbilžu salīdzinājuma [10].

Dzimumu un menstruālā cikla fāžu atšķirības

Džejasena (Jayasena) ar kolēģiem (2011) pētīja atšķirības KP-10 atbildes reakcijā starp vīriešiem un sievietēm dažādās menstruālā cikla fāzēs [11]. Vīriešiem eksperimentālās devas, sākot no 0,3 nmol/kg, izraisīja strauju LH pieaugumu no aptuveni 4 IU/l līdz vairāk nekā 10 IU/l. Tajā pašā laikā 30 minūšu laikā FSH koncentrācija palielinājās par aptuveni 40%.

Sievietēm agrīnā folikulārajā fázē netika novērota nozīmīga LH vai FSH atbilde pat lielākas eksperimentālās ekspozīcijas apstākļos, kas ietvēra daudzumu līdz 32 nmol/kg. Savukārt pirmsovulācijas fázē 10 nmol/kg ekspozīcija bija saistīta ar LH pieaugumu par aptuveni 3 IU/l un FSH pieaugumu par aptuveni 1 IU/l. Šie rezultāti uzsver hormonālās vides, jo īpaši estradiola koncentrācijas, nozīmi atbildes reakcijā uz kispeptīna signālu pārveidi [11].

Kissepeptīns-10 sievietēm: reproduktīvās hormonālās sistēmas pētījumi

Amenoreja saistīta ar hiperprolaktinēmiju

Millars ar līdzstrādniekiem (2017) pētīja divas sievietes ar hiperprolaktinēmijas izraisītu amenoreju, kurām ārstēšana ar dopamīna agonistiem nebija sniegusi pietiekamu atbildes reakciju [13]. Katrai dalībniecei bija placebo novērošanas periods un 12 stundu KP-10 infuzijas sesija. Kisspeptīna iedarbības laikā LH koncentrācija palielinājās par vairāk nekā 200%, FSH — par vairāk nekā 100%, bet estradiola līmenis — aptuveni četras līdz sešas reizes. Atjaunojās arī pulsa veida LH sekrēcija, kas salīdzināmā mērā nebija novērota placebo periodā.

Rezultāti mehānistiskā līmenī parāda, ka kispeptīna signālu ceļa stimulācija var no jauna aktivizēt dažus hormonālās reproduktīvās sistēmas elementus par spīti hiperprolaktinēmijai. Tomēr fizioloģiskais pētījums, kurā piedalījās tikai divi cilvēki, neļauj apstiprināt auglības atjaunošanos, efektivitāti grūtniecības sasniegšanā vai lietderību rutīnas ārstēšanā [13].

Policistisko olnīcu sindroms un neirokinīns B

Skorupskaite ar līdzstrādniekiem (2020) pētīja desmit sievietes ar policistisko olnīcu sindromu (PCOS), lai analizētu mijiedarbību starp kispeptīna un neirokinīna B (NKB) signālu pārnesi [14]. Dalībnieces septiņas dienas saņēma neirokinīna-3 receptora antagonistu MLE4901, un pēc tam tām veica eksperimentālu KP-10 infūziju. NKB signālu bloķēšana samazināja LH un FSH koncentrāciju un palēnināja pulsveida LH sekrēciju. Turpmāka pakļaušana KP-10 iedarbībai palielināja kopējo LH sekrēciju, pulsu biežumu un hormona daudzumu, kas izdalās atsevišķos pulsos, neskatoties the saglabāto receptora blokādi.

Salīdzinot ar pašu antagonistu, LH pieauga par vairāk nekā 150%, bet FSH — par aptuveni 40%. NKB bloķēšanas laikā mainījās arī tipiskā saistība starp estradiolu un LH atbildes reakciju. Pētījums palīdz atšķirt reproduktīvās signalizācijas tīkla elementus, taču tas nepierāda ovulācijas, grūtniecības iespējamības vai citu klīnisko rezultātu uzlabošanos sievietēm ar PCOS [14].

Estradiola atgriezeniskā saite un NKB blokēšana

Saistītajā krusteniskajā pētījumā, ko veica Skorupskaite un līdzstrādnieki (2016), piedalījās 20 veselas sievietes pirms menopauzes. Zinātnieki analizēja KP-10 iedarbību estradiola ekspozīcijas laikā un neirokinīna-3 receptora blokādi ar AZD4901 [15]. LH koncentrācija palielinājās no aptuveni 3 IU/l līdz vairāk nekā 16 IU/l KP-10 infūzijas beigās. Aprakstītajos apstākļos paaugstinātais līmenis saglabājās vismaz 16 stundas. Palielinājās arī LH pulsu biežums un lielums, kā arī FSH koncentrācija.

NKB blokāde saīsināja paaugstinātā LH kopējo uzturēšanās laiku, bet neizslēdza atbildes reakciju uz kisspeptīnu. Rezultāti liecina, ka šie ceļi daļēji neatkarīgi piedalās estrogēnu atgriezeniskajā saitē. To nozīme attiecas galvenokārt uz fizioloģiju, nevis uz efektīvas ovulācijas traucējumu ārstēšanas metodes apstiprinājumu [15].

Hormonālais stāvoklis un kontracepcijas lietošana

Džordžs un līdzstrādnieki (2012) salīdzināja 34 sievietes četros dažādos hormonālajos stāvokļos: agrīnā folikulārajā fāzē, pēc menopauzes, lietojot kombinēto perorālo kontracepciju un lietojot implantu, kas satur ilgstošas iedarbības progestagēnu [17]. LH koncentrācija būtiski palielinājās sievietēm agrīnā folikulārajā fāzē un implantu lietotājām, bet ne sievietēm, kuras lietoja kombinēto perorālo kontracepciju. Lielākā LH atbilde tika reģistrēta sievietēm pēc menopauzes, kurām koncentrācija palielinājās vairāk nekā divas reizes. Šī bija arī vienīgā grupa, kurā novēroja būtisku FSH palielināšanos.

LH līmenis sievietēm pēc menopauzes bija 2,3 reizes augstāks nekā folikulārās fāzes grupā, savukārt sievietēm, kuras lietoja kombinētos perorālos kontracepcijas līdzekļus, LH atbilde bija par aptuveni 60% vājāka. Šie novērojumi apstiprina, ka atbilde uz kisseptīnu ir atkarīga no hormonālā konteksta. Tomēr tos nevajadzētu uztvert kā universālu likumu, saskaņā ar kuru zems estrogēnu līmenis vienmēr palielina vai vienmēr samazina jutību pret kisseptīnu, jo pētījumos tika iekļautas dažādas populācijas un apstākļi [17].

Signālizācija olnīcu folikulos un neauglība

Blasko un līdzstrādnieki (2020) analizēja granulozo šūnas un cumulus oophorus šūnas, kas iegūtas no 56 sievietēm, kuras ārstētas no neauglības. Rezultāti tika salīdzināti ar paraugiem no 30 veselām olšūnu donorēm [21]. Neauglības ārstēšanas grupa ietvēra sievietes progresīvā reproduktīvā vecumā, ar endometriozu un ar vāju olnīcu atbildes reakciju. KISS1 mRNS ekspresija sienas granulozo šūnās bija par aptuveni 52% zemāka dalībniecēm ar traucējumiem, īpaši vecākām sievietēm. TAC3 un TACR3 ekspresija, kas saistīta ar NKB signāltransdukciju, dažās apakšgrupās bija pat divdesmit reizes zemāka.

Molekulārās atšķirības liecina par saistību starp traucētu lokālo signalizāciju un nepareizu olnīcu darbību. Tā kā pētījums attiecās uz gēnu ekspresiju, nevis uz iejaukšanos, izmantojot KP-10, tas neļauj noteikt, vai kispeptīna ievadīšana uzlabo olšūnu kvalitāti, apaugļošanu vai embriju attīstību [21].

Pētījumi par dzīvniekiem un laboratorijā: reproduktīvā veselība un tās traucējumi

Šie rezultāti attiecas uz eksperimentālajiem modeļiem. Tie nav apstiprināti KP-10 klīniskie efekti cilvēkiem.

Kaulu pārveidošanās un osteoklastu aktivitāte

Li un līdzstrādnieki (2024) pētīja peles ar traucētu signalizāciju, kas saistīta ar Kiss1, Gpr54 vai Dusp18 [22]. Dzīvniekiem attīstījās ievērojams kaulu masas zudums, un ziņotais kaulu tilpuma un blīvuma samazinājums tuvojās 40%. Astoņu nedēļu laikā KP-10 un tā uz kauliem vērstais analogs (DSS)₆-Kp-10 uzlaboja izmērītos kaulu parametrus eksperimentālajos modeļos. Osteoklastu aktivitāte samazinājās par aptuveni 30–50%, un uz kauliem vērstais savienojums izraisīja salīdzinoši nelielas hormonālas izmaiņas.

Mehānistiskie pētījumi norādīja uz GPR54, Dusp18 un pavājinātas Src signālu ceļu iesaisti osteoklastu regulācijā. Rezultāti identificē potenciāli svarīgu ceļu kaulu bioloģijā, taču tie neapstiprina osteoporozes ārstēšanas efektivitāti vai drošumu cilvēkiem [22].

Hipotālamiskie apetītes signāli

Orlando un līdzautori (2018) izmantoja žurku hipotalāma šūnu modeli, lai pētītu KP-10 ietekmi uz apetītes regulēšanā iesaistītajām molekulām [23]. Lielākās eksperimentālajās koncentrācijās neiropeptīda Y gēna ekspresija palielinājās vairāk nekā divas reizes, savukārt BDNF līmenis samazinājās par aptuveni 35%. Dopamīna un serotonīna koncentrācija samazinājās par aptuveni 30–35%, kam sekoja to metabolītu līmeņa pieaugums.

Rezultāti šūnu līmenī liecina par izmaiņām neirotransmiteru metabolismā un ar apetīti saistītajā signalizācijā. Tomēr tie nepierāda palielinātu pārtikas uzņemšanu, svara pieaugumu vai ilgstošu metabolisko ietekmi cilvēkiem [23].

Adipocītu attīstība un lipīdu metabolisms

Prusžiņska-Ošmaleka un viņas kolēģi (2017) pētīja KP-10 ietekmi uz 3T3-L1 šūnām un žurku izolētiem adipocītiem [24]. Pētnieki novēroja šūnu proliferācijas vai ar to attīstību saistīto rādītāju samazināšanos par aptuveni 25–35 %, kā arī zemāku adipogēno faktoru, piemēram, PPAR-γ un C/EBP-β, ekspresiju. Lipolīze palielinājās par aptuveni 30 %, savukārt ar tauku sadalīšanos saistīto olbaltumvielu, tostarp perilipīna un hormonsensitīvās lipāzes, ekspresija palielinājās vairāk nekā divas reizes.

Jutīgums pret insulīnu un glikozes uzglabāšana samazinājās par aptuveni 20–25%. Leptīna koncentrācija palielinājās par aptuveni 25%, savukārt adiponektīna līmenis samazinājās par aptuveni 30%. Šie dažādie rezultāti liecina, ka KP-10 eksperimentālās sistēmās var ietekmēt adipocītu bioloģiju, taču tie neapstiprina labvēlīgu ietekmi uz svara kontroli [24].

Smadzeņu aneirismu modeļi

Ju un līdzstrādnieki (2025) pētīja KP-10 peles smadzeņu aneirismas modelī un eksperimentos ar cilvēka smadzeņu asinsvadu endotēlija šūnām [25]. Pēc četrām nedēļām aneirismas lieluma un iekaisuma rādītāji ārstētajām pelēm bija par aptuveni 40–60% zemāki. Samazinājās MMP-9 un VEGF-A ekspresija, asinsvadu siena bija labāk saglabājusies un iekaisuma šūnu uzkrāšanās bija ierobežota.

Šie efekti netika novēroti pelēm, kurām trūka GPR54, kas liecina par receptora iesaisti. Eksperimenti ar endotēlija šūnām arī norādīja uz Ar Egr-1 saistītās signalizācijas kavēšanu. Šie ir daudzsološi mehānistiski novērojumi, taču tie nav pierādījums tam, ka KP-10 var novērst aneirismu plīsumus vai aizstāt atzītu klīnisko praksi [25].

Skrimšļa šūnu novecošana un iekaisuma stress

Qiu un līdzstrādnieki (2025) pētīja ar iekaisumu saistītās šūnu novecošanās modeli, izmantojot peles hondrocītus, kas pakļauti TNF-α iedarbībai [26]. Vairāk nekā % no stresa pakļautajām šūnām uzrādīja novecošanai raksturīgas pazīmes, un telomerāzes aktivitāte samazinājās par aptuveni %. Pakļaujot KP-10 iedarbībai 100 nM koncentrācijā, novecojošo šūnu īpatsvars samazinājās līdz aptuveni %, savukārt telomerāzes aktivitāte atgriezās apmēram % no atsauces līmeņa.

SIRT1 olbaltumvielu līmenis palielinājās 2,1 reizi, savukārt p53 un p21 samazinājās attiecīgi par aptuveni 40% un 55%. SIRT1 inhibīcija novērsa lielu daļu novērotās atbildes reakcijas. GPR54 ekspresija, kas iepriekš bija samazinājusies par aptuveni 60% pēc TNF-α iedarbības, arī atjaunojās. Rezultāti attiecas uz šūnu ceļiem un neļauj apstiprināt osteoartrīta gaitas palēnināšanos pacientiem [26].

Ar garastāvokli saistīta uzvedība žurkām

Serhatlioglu un līdzstrādnieki (2024) pētīja KP-10 žurku uzvedības modelī [27]. Eksperimentāla ievadīšana centrālajā nervu sistēmā samazināja nemustības laiku piespiedu peldēšanas testā par aptuveni 4%. Kisspeptīna receptora bloķēšana novērsa novēroto efektu. α₂-adrenerģiskās vai serotonīnerģiskās 5-HT₂ signalizācijas traucējumi samazināja atbildes reakciju par aptuveni 40%, savukārt kopējā motoriskā aktivitāte lielā mērā palika nemainīga.

Rezultāti norāda uz receptoru atkarīgu un ar neirotransmiteriem saistītu mehānismu iesaisti pētītajā uzvedības modelī. Tomēr piespiedu peldēšanas testa rezultāts nav pielīdzināms klīniskai diagnozei vai antidepresīvās efektivitātes apstiprinājumam cilvēkiem [27].

Eksperimentāla reproduktīvo hormonu aktivācija žurkām

Tompsons un līdzautori (2004) pierādīja spēcīgu hormonālo atbildes reakciju uz KP-10 žurkām [28]. Pēc ievadīšanas centrālajā nervu sistēmā LH palielinājās par aptuveni 400%, FSH par 60%, bet testosterona koncentrācija dubultojās aptuveni stundas laikā. Perifēra ievadīšana arī izraisīja hormonālas izmaiņas. Hipotalāma preparātos GnRH izdalīšanās palielinājās par aptuveni 200–300%, savukārt šajos konkrētajos eksperimentos tieša ietekme uz hipofīzi netika pierādīta.

Novērojumi apstiprina hipotalāma signālu pārneses centrālo nozmi, vienlaikus atstājot iespēju sugu un preparāta veida atkarīgām atšķirībām tiešajā hipofīzes atbildē [28].

Sēklinieku oksidatīvais stress žurkām ar hipotireozi

Santoss un līdzautori (2024) novērtēja KP-10 ietekmi žurku hroniskas hipotireozes modelī [29]. Pētītā intervencija bija saistīta ar ar antioksidanto aizsardzību saistīto SOD1 un GPx1 gēnu ekspresijas atjaunošanos references vērtību virzienā. Ar peroksinitrītu saistītie oksidatīvā stresa parametri samazinājās par aptuveni 50%, un dīglšūnu apoptoze samazinājās. Tomēr KP-10 neatgrieza pazemināto nepareizi salocītu olbaltumvielu atbildes gēnu ekspresiju.

Rezultāti liecina par izmeklētajām oksidatīvā stresa ceļu selektīvām izmaiņām bez visu pētīto šūnu procesu pilnīgas normalizācijas. Tie neapstiprina auglības saglabāšanos vīriešiem ar vairogdziedzera slimībām [29].

L-metionīna izraisīts neironu bojājums

Akaja un viņa kolēģi (2014) pētīja KP-10 iedarbību uz ķīmiski izraisītiem neironu bojājumiem žurkām [30]. Salīdzinājumā ar neārstētiem dzīvniekiem, kuriem bija bojājumi, tika novērota mazāka DNS fragmentācija, aptuveni par 40–60% zemāka lipīdu peroksidācija, aptuveni divas reizes lielāka glutationa koncentrācija un superoksīddismutāzes aktivitāte, kas bija tuvāka kontroles vērtībām.

Šie bioķīmiskie galapunkti liecina par ietekmi uz oksidas un redukcijas līdzsvaru eksperimentālā bojājuma modelī. Tomēr tie neļauj apstiprināt neiroprotektīvu iedarbību uz cilvēku neiroloģiskajām slimībām [30].

alfa-sinukleīns un ar Parkinsona slimību saistītie šūnu modeļi

Simons un viņa kolēģi (2023) pētīja KP-10 neironu šūnās, kas iegūtas no SH-SY5Y līnijas un pakļautas ar alfa sinukleīnu saistītai toksiskai iedarbībai [31]. KP-10 samazināja apoptozi par aptuveni pusi, uzlaboja mitohondriju parametrus un ierobežoja alfa sinukleīna uzkrāšanos par aptuveni %. Daži efekti saglabājās par نعمت KISS1R blokādi, kas norāda uz mehānismu, kurš var nebūt pilnībā atkarīgs no klasiskā kispeptīna receptora.

Novērojumi no šūnu kultūrām ir būtiski neirodeģenerācijas mehānismu izpētei. Tomēr tie nepierāda Parkinsona slimības ārstēšanas efektivitāti cilvēkiem [31].

Smadzeņu išēmija un reperfuzija

Akaja un līdzstrādnieki (2022) pētīja ekspozīciju pret KP-10 pirms išēmijas pelēm, kurām bija izraisīts striatāls išēmijas un reperfuzijas bojājums [32]. Šajos eksperimentālajos apstākļos dopamīna izdalīšanās bija par aptuveni 40% zemāka, un turklāt tika novērotas gliju šūnu atbildes reakcijas izmaiņas. Tomēr oksidatīvo bojājumu un lipīdu izmaiņu parametri konsekventi neuzlabojās.

Neskaidrie rezultāti liecina, ka KP-10 var ietekmēt atsevišķus atbildes uz bojājumu elementus, vienlaikus nenovēršot plaši definētu audu bojājumu. Secinājumu izdarīšana par insultu cilvēkiem būtu pāragra [32].

Ar metionīnu saistīts sēklinieku bojājums

Jauniem žurkām, kas bija pakļautas metionīna izraisītam oksidatīvajam stresam, Akkaya ar līdzstrādniekiem (2017) novēroja, ka KP-10 bija saistīta ar sēklu kanāliņu strukturālo pazīmju saglabāšanos, LH koncentrācijas daļēju atjaunošanos un antioksidatīvo enzīmu, tostarp superoksīddismutāzes un katalāzes, aktivitātes uzlabošanos [33]. Tika konstatētas arī ar oksidatīvo stresu saistīto gēnu ekspresijas izmaiņas.

Rezultāti raksturo konkrētu toksikoloģisko modeli un neļauj apstiprināt pubertātes gaitas vai auglības uzlabošanos cilvēkiem [33].

Arsena toksiskā ietekme uz reproduktīvo sistēmu

Fatima un Kureši (2022) pētīja pieaugušus vīrišķā dzimuma peles, kas bija pakļautas nātrija arsenīta iedarbībai [34]. Grupās, kuras saņēma KP-10, izvēlēti oksidatīvā stresa marķieri, tostarp malondialdehīds un olbaltumvielu karbonilgrupas, samazinājās par aptuveni 40–60 %. Antioksidanto enzīmu aktivitāte uzlabojās, savukārt testosterona koncentrācija un fruktozes saturs spermā palielinājās par aptuveni 25–40 %. Salīdzinājumā ar kontrolgrupas dzīvniekiem, kas bija pakļauti arsēna iedarbībai, uzlabojās arī spermas daudzums, kustīgums un morfoloģija, kā arī sēklvadiņu audu izskats.

Rezultāti pamato turpmākus pētījumus par oksidatīvā stresa mehānismiem dzīvnieku reproduktīvajā sistēmā, taču tie nav pamats klīniskiem apgalvojumiem par saindēšanās ar toksiskiem metāliem seku ārstēšanu [34].

Mātīšu seksuālā uzvedība un neironu tīkli

Eksperimentālie pētījumi, ko apsprieduši Heljers (Hellier) un līdzautori (2019), sasaistīja kisspeptīna neironus anteroventrālajā periventrikulārajā un periventrikulārajā rajonā (AVPV/PeN) ar mātīšu dzimumtieksmi un seksuālo uzvedību pelēm [35]. Šo neironuablācija izraisīja traucējumus partnera preferencēs un lordozes postūrā par spīti tam, ka pārējie hormonālie apstākļi saglabājās. Daļa uzvedības atjaunojās pēc ekspozīcijas pret KP-10 vai neironu eksperimentālas aktivācijas.

Pētījumi nošķir ar KISS1R–GnRH saistīto signalizāciju no slāpekļa oksīda atkarīgajiem neironu ceļiem, kas piedalās dažādos uzvedības elementos. Tomēr rezultāti neapstiprina terapijas efektivitāti sieviešu seksuālo traucējumu gadījumā [35].

Ar metotreksatu saistīts sēklinieku bojājums

Güvenç un Aksakal (2018) pētīja KP-10 ietekmi uz žurkām, kas pakļautas metotreksata toksiskajai ietekmei uz reproduktīvo sistēmu [36]. Pētījumā tika aprakstītas zemākas oksidatīvā stresa marķieru vērtības, piemēram, malondialdehīds, spermatozoīdu kustīgums, kas vienā no eksperimentālajām grupām pārsniedza %, un patoloģisko spermatozoīdu formas īpatsvara samazinājums par aptuveni %. Tika reģistrētas arī sēklas pūslīšu un sēklas vadiņa astes masas izmaiņas.

Novērojumi uz dzīvniekiem nepierāda, ka KP-10 novērš ar auglību saistītus sarežģījumus ķīmijterapijas laikā cilvēkiem [36].

Mitohondriju funkcijas uzturēšana smadzeņu novecošanās modeļos

Mats un kolēģi (2021) pētīja KP-10 novecojošu žurku hipokampa audos un cilvēku neironu šūnu modeļos [37]. Rezultāti norādīja uz CaMKKβ–AMPK–ULK1 ceļa iesaisti autofāgijā un mitofāgijā, turklāt aprakstītie efekti bija neatkarīgi no mTOR. Autofāgijas parametri palielinājās aptuveni divas reizes, mitohondriju skaits palielinājās par 35%, I kompleksa aktivitāte par 40% un ATP saturs par 25% vecāku dzīvnieku hipokampa audos.

Mērījumi liecina par iespējamu KP-10 lomu mitohondriju kvalitātes kontroles mehānismos. Tomēr tie neapstiprina kognitīvo funkciju uzlabošanos, smadzeņu novecošanās aizkavēšanu vai neirodeģeneratīvu slimību profilaksi cilvēkiem [37].

Augšanas hormons un LH heiferēm

Kadokawa un līdzstrādnieki (2008) pētīja vienreizēju eksperimentālu intravenozu ekspozīciju 1 mg KP-10 devai pirmsdzimumbrieduma Holšteinas šķirnes telītēm [38]. LH koncentrācija palielinājās aptuveni 30 minūšu laikā, bet augšanas hormona sekrēcijas pīķis bija vērojams pēc aptuveni 75 minūtēm. Salīdzinošajā grupā, kas saņēma fizioloģisko šķīdumu, līdzīgas izmaiņas netika novērotas.

Rezultāti liecina par mijiedarbību starp ar vairošanos un augšanu saistītu hormonu signālu pārnesi liellopiem. Tomēr tie neapstiprina tādas intervences efektivitāti, kas paredzēta mājdzīvnieku augšanas vai dzimumgatavības paātrināšanai [38].

Tieša ietekme uz mājdzīvnieku hipofīzes šūnām

Suzuki un līdzstrādnieki (2008) pētīja izolētas liellopu un cūku priekšējās hipofīzes šūnas [39]. Liellopu šūnās ievērojama LH sekrēcija tika novērota pie KP-10 koncentrācijas 1000 un 10 000 nM, savukārt cūku šūnas reaģēja pie 100 un 1000 nM koncentrācijas. LH atbilde bija aptuveni 30–50% no atbildes, ko aprakstītajos apstākļos izraisīja GnRH.

Rezultāti liecina, ka dažām sugām un šūnu preparātiem ir iespējama tieša hipofīzes atbilde, lai gan hipotalāma GnRH signālu pārnese paliek plašākās reproduktīvās regulācijas sistēmas centrālais elements [39].

Pubertātes signalizācija jaunām aitām

Redmond un līdzstrādnieki (2011) pētīja atkārtotu eksperimentālu ekspozīciju pret KP-10 28 nedēļu vecām sieviešu dzimuma jērcēm [40]. Ievadīšana katru stundu 24 stundu garumā paaugstināja LH un estradiola koncentrāciju un izraisīja īslaicīgas ovulatoras atbildes reakcijas daļai dzīvnieku. Tomēr luteālā aktivitāte bija īslaicīga, un pastāvīgas dzimumgatavības sasniegšanas laiks netika paātrināts salīdzinājumā ar kontroles grupu.

Šī atšķirība ir svarīga: īslaicīga reproduktīvo hormonu izdalīšanās stimulācija nenozīmē pilnīgas dzimumbrieduma sasniegšanu [40].

Eksperimentālā ekspozīcija un publicētajos pētījumos izmantotie sastāvi

KP-10 pētījumos tika izmantoti dažādi ievadīšanas ceļi un eksperimentālās ekspozīcijas apstākļi. Turpmāk sniegtā informācija raksturo to, kā zinātnieki plānojuši pētījumus. Tā nav ieteikums par devām vai lietošanas instrukcija.

Publicētajos pētījumos ar veseliem vīriešiem vienreizējas intravenozas eksperimentālās ekspozīcijas svārstījās no 0,01 līdz 3,0 µg/kg. Džordžs (George) ar līdzstrādniekiem novēroja izteiktu LH atbildes reakciju pie 1 µg/kg un vājāku atbildes reakciju pie 3 µg/kg [3]. Nosacījumu 1 µg/kg analizēja arī pētījumā, kurā salīdzināja vecuma grupas [4]. Pediatriskajos diagnostiskajos pētījumos izmantoja intravenozu provokācijas testu ar devu 0,313 µg/kg [8].

Nepārtrauktas infūzijas protokoli avota pētījumos ietvēra ātrumu, kas bija aptuveni 1,5–4 µg/kg/h vairāku stundu garumā. Piemēram, veseliem vīriešiem tika izmantots eksperimentāls boluss 3 µg/kg, kam sekoja deviņu stundu infūzija ar ātrumu 1,5 µg/kg/h, vai infūzija ar ātrumu 4 µg/kg/h 22,5 stundas [3]. Vienpadsmit stundu ilgu infūziju pētīja vīriešiem ar 2. tipa cukura diabētu [7], savukārt septiņu stundu infūzijas apstākļus analizēja sievietēm ar PCOS un ar estrogēniem saistītos eksperimentos [14,15]. Divpadsmit stundu ilga pētījuma infūzija tika izmantota divām sievietēm ar hiperprolaktinēmijas izraisītu amenoreju [13].

Citos pētījumos tika izmantota zemādas ievadīšana. Šamass (Shamas) un līdzstrādnieki analizēja vienreizēju KP-10 zemādas devas izmēģinājumu tieviem vīriešiem un vīriešiem ar aptaukošanos, savukārt Džejasena (Jayasena) un līdzstrādnieki pētīja dažādus ekspozīcijas apstākļus sievietēm, tostarp eksperimentālu zemādas ievadīšanu [9,11]. Dzīvnieku izmantošanas eksperimentos tika izmantoti papildu ievadīšanas ceļi, kas pielāgoti pētījuma plāniem [28,34,40].

Tik dažādus protokolus nav iespējams apvienot vienā standarta klīniskajā devā. Atšķirības starp sugām, pētījumu populācijām, vērtētajiem galapunktiem un ievadīšanas ceļiem arī neļauj vienkārši salīdzināt efektivitāti vai drošumu.

Kisspeptīns-10 kā diagnostisko pētījumu rīks

Kavētas dzimumbriedības cēloņu noteikšana

Čans un līdzstrādnieki (2018) pētīja atbildes reakciju uz kispeptīnu 15 bērniem ar aizkavētu vai apstājušos pubertāti [5]. Dalībniekiem ar saglabātu, attīstīkošos hipotalāma GnRH atbildes reakciju novēroja LH pieaugumu un nakts pulsējošu LH sekrēciju, kas daļā gadījumu atbilda konstitucionālai pubertātes aizkavēšanai. Citiem dalībniekiem LH atbilde uz kispeptīnu bija neliela, lai gan viņu hipofīze testa apstākļos reaģēja uz GnRH.

Pētījums liecina, ka kisspeptīna tests var sniegt informāciju par GnRH neironu funkcionālo stāvokli, nevis tikai par hipofīzes atbildes spēju. Tā diagnostiskā vērtība prasa interpretāciju plašākā klīniskajā kontekstā [5].

Reproduktīvās ass funkcijas atjaunošanās idiopātiska hipogonadotropā hipogonadisma gadījumā

Lipinkots un līdzstrādnieki (2016) pētīja sešus vīriešus ar idiopātisku hipogonadotropu hipogonadismu anamnēzē, kuriem iepriekš bija novērotas reproduktīvās ass funkcijas atjaunošanās pazīmes [6]. Vīriešiem, kuriem atjaunotā gonādu funkcija saglabājās, pēc ekspozīcijas ar kispeptīnu parādījās LH pulss. Dalībniekiem ar traucējumu recidīvu atbilde uz kispeptīnu bija neliela, lai gan hipofīze joprojām reaģēja uz GnRH.

Novērojumi apstiprina koncepciju, ka atbilde uz kislpeptīnu var palīdzēt raksturot hipotalāma reproduktīvās sistēmas aktivitāti. Tomēr mazais izlases apjoms neļauj to uzskatīt par universāli validētu diagnostisko testu [6].

Pubertātes gaitas prognozēšana

2020. gada pētījumā Čans un viņa kolēģi novērtēja 16 jauniešus ar novēlotu pubertāti, izmantojot kispeptīna testu [8]. Astoņiem dalībniekiem LH koncentrācijas izmaiņas bija vismaz 0,8 mIU/ml, un vēlāk viņiem tika novērots pubertātes progress. Pārējiem astoņiem izmaiņas bija 0,4 mIU/ml vai mazāk, un šie dalībnieki nesāka pubertāti līdz 18 gadu vecumam. Šajā nelielajā grupā ziņotā klasifikācija sasniedza 100% jutīgumu un specifiskumu (P = 0,0002), pārspējot vairākus salīdzinošos testus.

Rezultāts ir ievērības cienīgs, taču tas jāuzrāda kopā ar izlases apjomu. Lieliska klasifikācijas precizitāte 16 dalībniekiem nenozīmē simtprocentīgu precizitāti ikdienas praksē. Ir nepieciešama neatkarīga validācija [8].

Kispeteīna saistība ar metabolismu pētījumos ar cilvēkiem

Irisīna pēc pakļaušanas KP-10 iedarbībai

Šams un līdzstrādnieki (2019) salīdzināja slaidus vīriešus, kuru vidējais ķermeņa masas indekss bija aptuveni 23, ar vīriešiem, kuriem ir aptaukošanās un kuru vidējais ķermeņa masas indekss bija aptuveni 32 [9]. Pēc eksperimentālas subkutānas KP-10 ekspozīcijas irizīna koncentrācija slaidu dalībnieku grupā palielinājās no 59 līdz 96 ng/ml, kas atbilst 63% pieaugumam, un grupā ar aptaukošanos – no 41 līdz 76 ng/ml jeb par 84%. Koncentrācijas maksimums vīriešiem ar aptaukošanos parādījās agrāk.

Irisīns tiek pētīts saistībā ar skeletmuskuļu signalizāciju un enerģijas metabolismu. Tomēr šī biomarkera īslaicīgs pieaugums nepierāda taukaudu zudumu, metabolisko veselības uzlabošanos vai aptaukošanās ārstēšanas efektivitāti [9].

Asinsrite cirkulējošais kispeptīns, ķermeņa masa un insulīna rezistence

Sitticharoon un kolēģi (2021) mērīja kisspeptīna koncentrāciju serumā un smadzeņu un muguras smadzeņu šķidrumā 40 vīriešiem, kuriem tika veikta plānotā ķirurģiskā operācija [12]. Vidējā koncentrācija serumā bija 0,26 ng/ml dalībniekiem ar normālu ķermeņa masu, 0,31 ng/ml cilvēkiem ar lieko svaru un 0,49 ng/ml vīriešiem ar aptaukošanos (P < 0,01).

Kisspeptīna koncentrācija serumā pozitīvi korelēja ar ķermeņa masas indeksu jeb KMI (r = +0,51), leptīnu (r = +0,53), tukšas dūšas insulīnu (r = +0,46) un HOMA-IR indeksu (r = +0,44). Tika novērota negatīva korelācija ar LH (r = −0,35), savukārt Būtiska saistība ar kopējo testosteronu vai glikozes koncentrāciju asinīs netika konstatēta. Iegūtajos cerebrospinālā šķidruma paraugos kisspeptīna pētījumā izmantotajos mērījumu apstākļos palika nekonstatējama.

Rezultāti liecina par saistību starp kisspeptīna koncentrāciju asinīs un metabolisko stāvokli. Tomēr tie nepierāda, ka palielināts taukaudu daudzums izraisa novērotās hormonālās izmaiņas, ka asinīs cirkulējošais kisspeptīns nāk tikai no vietas, kas neatrodas smadzenēs, ne arī to, ka tā koncentrācijas modificēšana ļaus ārstēt insulīna rezistenci [12].

Kisseptīns grūtniecībā un reproduktīvo biomarkeru pētījumos

Preeklampsija: hormonālās attiecības

Al-Kaabi un līdzautori (2020) pētīja 100 sievietes, kurām šī bija pirmā grūtniecība. Sešdesmit sievietēm attīstījās preeklampsija, bet 40 palika salīdzinājuma grupā [16]. Mātes KP-10 koncentrācija bija zemāka preeklampsijas grupā gan otrajā, gan trešajā trimestrī. Laukums zem ROC līknes (AUC) otrajā trimestrī bija 0,662, ar 55% jutīgumu un 87,5% specifiskumu. Trešajā trimestrī AUC bija 0,747, ar 83,3% jutīgumu un 67,5% specifiskumu.

Pētījumā tika konstatētas arī mainīgas attiecības ar estradiolu, LH, FSH un β-hCG, savukārt progesterons neuzrādīja līdzīgu modeli. Aprakstītajos pētījuma apstākļos pozitīvā paredzamā vērtība bija aptuveni 22–33%, bet negatīvā paredzamā vērtība pārsniedza 94%. Šīs vērtības ir atkarīgas no pētītās populācijas un slimības izplatības. Tādējādi tās neapstiprina, ka KP-10 mērījums vienmēr var droši izslēgt preeklampsiju vispārējā dzemdniecības praksē [16].

Augļa augšana un preeklampsijas smagums

Zijara un viņa kolēģi (2016) izvērtēja 100 grūtniecības pēc 20. nedēļas, tostarp 60 grūtniecības, kuras sarežģīja preeklampsija — 32 vieglus un 28 smagus gadījumus —, kā arī 40 normālas grūtniecības, kas kalpoja kā salīdzinošā grupa [18]. Vēlākā grūtniecības periodā vidējā KP-10 koncentrācija bija aptuveni 310 pg/ml kontroles grupā, 215 pg/ml vieglas preeklampsijas gadījumā un 145 pg/ml smagas preeklampsijas gadījumā. Tas atbilda samazinājumam par aptuveni 30% un 55% abās sarežģītajās grupās.

Koncentrācijas kritums par 100 pg/ml bija saistīts ar paredzamo augļa svara starpību 120 g apmērā. Korelācija ar augļa augšanas parametriem bija aptuveni r = 0,4–0,45. Ir aprakstītas arī sakarības ar asins plūsmas doplerogrāfiskajiem rādītājiem. Rezultāti norāda uz kispeptīna kā biomarkera potenciālo nozīmi, taču tie nepierāda, ka zemāka KP-10 koncentrācija izraisa augļa augšanas traucējumus vai ka viens mērījums var aizstāt standarta grūtniecības uzraudzību [18].

Priekšlaicīga placenta un kisspeptīna lokālā ekspresija

Katirci un līdzautori (2024) pētīja ar kispeptīnu saistītus parametrus serumā un placentā sievietēm ar placentas priekšlaicīgu priekšguļu [19]. Ziņotā seruma koncentrācija bija vairāk nekā divas reizes zemāka nekā nekomplicētās grūtniecībās, kas kalpoja par salīdzinošo grupu. KISS1 ekspresija placentā bija par aptuveni 96% zemāka, savukārt KISS1R ekspresija palielinājās par aptuveni 170%.

Rezultāti var atspoguļot mainītu placentāro signalizāciju vai kompensējošu receptoru regulāciju. Tomēr tie nepierāda, ka samazināta kisspeptīna koncentrācija izraisa priekšlaicīgu placentas priekšgulēšanu, un tie nepstiprina KISS1 vai KISS1R derīgumu kā klīniskos skrīninga testus [19].

Atsaldētu embriju pārnešana un agrīna grūtniecība

Hu un līdzstrādnieki (2019) mērīja kisspeptīna un hCG koncentrāciju serumā 14. un 21. dienā pēc iepriekš sasaldētu un atkausētu embriju transfēra 133 sievietēm [20]. Normāli attīstības grūtniecībās kisspeptīna koncentrācija aptuveni divkāršojās starp šiem laika punktiem, turpretim bioķīmiskajās grūtniecībās tā palika salīdzinoši nemainīga. Zemākā kisspeptīna koncentrācija 14. dienā tika reģistrēta dvīņu grūtniecībās.

Lai gan kisspeptīns šķita atspoguļojam dažus agrīnas placentas aktivitātes aspektus, hCG labāk prognozēja novērtētos ar spontāno abortu saistītos iznākumus. Šie novērojumi pamato turpmākus pētījumus par biomarkeriem, nevis kisspeptīna ikdienas lietošanu in vitro apaugļošanas iznākumu prognozēšanai [20].

Kisspeptīna-10 pētījumu vispārējā interpretācija

Kispeptīna-10 ir kispeptīnu signālu sistēmas aktīvs fragments un svarīgs eksperimentāls instruments hipotalāma-hipofīzes-gonādu ass pētīšanai. Pētījumos ar cilvēkiem ir secīgi parādīts, ka tā var izraisīt īslaicīgas LH koncentrācijas izmaiņas un noteiktos apstākļos arī FSH, estradiola vai testosterona izmaiņas. Šīs atbildes reakcijas ir atkarīgas no vecuma, dzimuma, menstruālā cikla fāzes, hormonālā stāvokļa un pētījuma plāna [3,4,7,10,11,13–17].

Pētījumi par aizkavētu pubertāti un reproduktīvās hormonālāsfunkcijas atjaunošanos liecina, ka pētījumi ar kispeptīnu var sniegt informāciju par GnRH neironu darbību. Nelielos pētījumos ir reģistrēta ļoti laba noteiktu diagnostisko stāvokļu atšķiršanas spēja, taču pirms rezultātu vispārināšanas ir nepieciešama plašāka validācija [5,6,8].

Citi pētījumi ir uzrādījuši saistību ar irizīnu, metaboliskiem marķieriem, kas saistīti ar aptaukošanos, placentas darbību un grūtniecības iznākumiem [9,12,16,18–20]. Tie ir daudzsološi pētniecības virzieni, nevis noteikti klīniskie pielietojumi. Līdzīgi arī eksperimenti ar pelēm, žurkām, lauksaimniecības dzīvniekiem un šūnu kultūrām apraksta iespējamo ietekmi uz kaulu remodelāciju, oksidatīvo stresu, neirobioloģiju, adipocītiem un asinsvadu ceļiem, taču tie neapstiprina līdzvērtīgu ietekmi pacientiem [22–40].

Svarīgākais nošķīrums attiecas uz bioloģisko aktivitāti un klīniskajiem ieguvumiem. KP-10 nešaubīgi piedalās reproduktīvajā signālu pārraidē. Tomēr, lai noskaidrotu, vai konkrēta intervence uzlabo ilgtermiņa auglību, grūtniecības rezultātus, vielmaiņas slimību gaitu vai citas veselības problēmas, ir nepieciešami atsevišķi, atbilstoši izstrādāti klīniskie pētījumi. Tās ilgtermiņa drošums un optimālā loma medicīniskajā praksē joprojām nav pilnībā izprasti.

Bieži uzdotie jautājumi par kišpeptīnu-10 (FAQ)

Kur dabiski veidojas kispeptīns-10?

Kispestīni veidojas no prekursora olbaltumvielas KISS1 vairākos audos, jo īpaši hipotalāmā, placental un reproduktīvajos orgānos. Ar kispestīnu saistīto signālu pārnesi ir pētījuši arī aizkuņģa dziedzerī un citos perifērajos audos. KP-10 ir viens no šīs plašākās peptīdu saimes aktīvajiem fragmentiem, nevis hormons, ko kodē pilnīgi atsevišķs gēns [1,2].

Kam izmanto kispeptīnu-10 medicīniskajos pētījumos?

KP-10 galvenokārt tiek izmantots reproduktīvās sistēmas hormonālās regulācijas un GnRH–LH/FSH ceļa atbildes reakcijas pētīšanai. Pētījumi ar cilvēkiem ietvēra aizkavētu pubertāti, hipogonadotropos traucējumus, kā arī vīriešu un sieviešu hormonālās atbildes reakcijas. Pētnieciskos pielietojumus nevajadzētu pielīdzināt plaši apstiprinātai neauglības vai hormonālo traucējumu ārstēšanas metodei [3–8,13–17].

Vai kisspeptīna-10 var palīdzēt neauglības ārstēšanā?

KP-10 noteiktos pētījumu apstākļos var stimulēt reproduktīvo hormonu izdalīšanos, taču tas vien negarantē auglības uzlabošanos. Dažas uz kisspeptīnu balstītas metodes tiek pētītas reproduktīvajā medicīnā, tomēr rezultāti attiecībā uz konkrētu peptīda fragmentu, formulējumu un protokolu ir jāvērtē neatkarīgi. Šajā rakstā izklāstītajos pētījumos galvenā uzmanība pievērsta hormonālajai atbildei, nevis grūtniecības iestāšanās vai dzīvdzimstības biežumam [7,10,13–15].

Kā kisspeptīnu-10 ievadīja pētījumos?

Atkarībā no pētnieciskā jautājuma zinātnieki izmantoja intravenozas vienreizējas devas, infūzijas un zemādas ievadīšanu. Arī eksperimentos ar dzīvniekiem tika izmantotas citas laboratorijas pētījumiem raksturīgas metodes. Šie apraksti attiecas uz kontrolētām eksperimentālām procedūrām un nav norādījumi patstāvīgai zāļu ievadīšanai [3,9,11,28].

Vai pastāv noteikta klīniskā kisspeptīna-10 deva?

Pamatojoties uz iesniegtajiem pētījumiem, nav iespējams noteikt vienu vispārpieņemtu klīnisko devu. Pētnieki analizēja dažādus eksperimentālās ekspozīcijas līmeņus atkarībā no populācijas, ievadīšanas ceļa un novērtētajiem rezultātiem. Publicētie daudzumi nav pielīdzināmi terapeitiskajiem ieteikumiem, un avota materiāls nenosaka standarta shēmu rutīnas lietošanai [3,4,7,8,14,15].

Kādas blakusparādības var izraisīt kispeptīns-10?

Piedāvātie pētījumi nesatur visaptverošu, sistemātiski noteiktu KP-10 blakusparādību raksturojumu. Īstermiņa eksperimentos tika analizētas hormonu atbildes reakcijas, taču tie neļauj pilnībā novērtēt retus gadījumus, mijiedarbību vai risku, kas saistīts ar atkārtotu iedarbību. Apgalvojumi, ka nopietnas blakusparādības rodas reti, ir jāapstiprina pietiekami liela apjoma drošuma pētījumos.

Vai ilgstoša pakļaušana kispeptīna-10 iedarbībai ir droša?

Ilgtermiņa drošība nav pietiekami noskaidrota rakstā aplūkotajos pētījumos. Lielākā daļa eksperimentu ar cilvēku līdzdalību bija īslaicīgi un koncentrējās uz hormonu mērījumiem. Reproduktīvo hormonu koncentrācijas izmaiņas, kas novērotas vairāku stundu laikā, neļauj noteikt atkārtotas vai ilgstošas iedarbības sekas.

Kisspeptīna-10 bioloģiskais darbības mehānisms galvenokārt ir saistīts ar tās saistīšanos ar G-proteīna saistīto receptoru GPR54 (pazīstams arī kā kisspeptīna receptors vai KISS1R), kas atrodas galvenokārt hipotalāma neironos. Šī saistīšanās aktivizē intracelulāros signālu ceļus, kas izraisa gonadotropīnu atbrīvojošā hormona (GnRH) neironu stimulāciju un GnRH pulsa sekrēciju. Savukārt GnRH stimulē luteinizējošā hormona (LH) un folikulus stimulējošā hormona (FSH) izdalīšanos no hipofīzes priekšdaļas asinīs, tādējādi kontrolējot visu reproduktīvo asi (HPT asi) un dzimumhormonu (piemēram, testosterona un estrogēnu) veidošanos.

KP-10 aktivē KISS1R/GPR54 receptoru saistīto signāltransdukciju, kas var veicināt GnRH atbrīvošanos hipotalāmā. GnRH savukārt stimulē hipofīzi LH un FSH sekrēcijai, ietekmējot gonādu tālāku darbību. Kiseptīna signāltransdukcija mijiedarbojas arī ar dzimumhormonu atgriezenisko saiti un vielmaiņas signāliem, tāpēc atbildes reakcijas lielums ir atkarīgs no fizioloģiskajiem apstākļiem [1,2].

Vai kisspeptīns-10 tieši palielina testosteronu?

Tās galvenā dokumentētā hormonālā darbība ir agrīno reproduktīvās signalizācijas posmu stimulēšana, jo īpaši LH sekrēcija. LH pēc tam iedarbojas uz Leidiha šūnām sēkliniekos, veicinot testosterona sintēzi. Pētījumi ar cilvēkiem rāda, ka testosterona atbilde atšķiras atkarībā no vecuma un fizioloģiskā stāvokļa, pat ja LH koncentrācija palielinās [3,4,7].

Cik ātri kispeptīns-10 var ietekmēt reproduktīvos hormonus?

Dažos kontrolētos intravenozos pētījumos ar cilvēkiem LH palielinājās aptuveni 15–30 minūšu laikā. Testosterona izmaiņas ne vienmēr parādījās uzreiz un atšķīrās starp eksperimentālajiem apstākļiem. Šie novērojumi apraksta īslaicīgas pētījuma atbildes reakcijas, nevis paredzamu klīniskā ieguvuma iestāšanās laiku [3,11].

Vai kispeptīns-10 izraisa tahifilaksiju?

Dažos īslaicīgos infūzijas pētījumos paaugstināta LH koncentrācija saglabājās bez redzamas straujas atbildes reakcijas pavājināšanās novērošanas periodā. Tomēr īstermiņa desensibilizācijas trūkums šādos apstākļos nepierāda, ka atkārtota vai ilgstoša ekspozīcija vienmēr radīs tādu pašu efektu [3].

Vai kisspeptīnu-10 ir pētījuši bērniem?

Jā. Nelielos specializētos pētījumos tika iekļauti kisspeptīna izmēģinājumi jauniem cilvēkiem ar aizkavētu pubertāti. Tajos tika vērtētas hormonālās atbildes reakcijas un turpmākā pubertātes gaita. Tomēr tie nepamato rutīnas pediatrisko ārstēšanu vai plaši saprotamu ilgtermiņa drošumu [5,8].

Vai kisseptīna-10 iedarbojas uz gados vecākiem cilvēkiem?

Pētījumi vīriešiem liecina, ka LH var reaģēt uz kispeptīnu dažādās vecuma grupās, savukārt testosterona pieaugums vecākiem dalībniekiem var būt mazāks vai izpalikt. Šī atšķirība parāda, kāpēc hipotalāma un hipofīzes atbilde ir jāvērtē atsevišķi no gonādu atbildes [4].

Vai kisepeptīns-10 var palīdzēt diagnosticēt aizkavētu pubertāti?

Pētījumi ar kispeptīnu ir uzrādījuši potenciālu konstitucionālas pubertātes aiztures atšķiršanā no traucētas reproduktīvās signalizācijas hipotalāmā. Tā joprojām irspecializētu pētījumu joma, un rezultāti ir jāinterpretē kopā ar klīnisko anamnēzi, citiem hormonālajiem izmeklējumiem un turpmāku novērošanu [5,8].

Cik precīzs ir kispeptīna tests?

Vienā pētījumā, kurā piedalījās 16 dalībnieki, tika reģistrēta 100% jutība un specifiskums, izmantojot noteiktos atbildes sliekšņus. Tomēr šis iespaidīgais rezultāts attiecās uz nelielu izlasi, un to nevajadzētu uztvert kā garantiju tādai pašai precizitātei lielākās populācijās. Ir nepieciešama neatkarīga validācija [8].

Vai kisspeptīnu-10 ir pētījuši vīriešiem ar cukurslimību?

Labi. Īstermiņa pētījumā, kurā piedalījās vīrieši ar 2. tipa cukura diabētu un vieglu hipogonadismu, eksperimentālās ekspozīcijas laikā novēroja LH sekrēcijas palielināšanos, pulsējošas LH sekrēcijas pastiprināšanos, kā arī testosterona pieaugumu. Rezultāti apstiprina hormonālās sistēmas spēju atbildēt, taču tie nepierāda ilgstošu ārstēšanas efektivitāti [7].

Vai kipeptīns-10 var veicināt svara zudumu?

Prezentētie pētījumi neapstiprina svara zudumu kā KP-10 klīnisko efektu. Eksperimentos tika novērotas irizīna koncentrācijas izmaiņas vīriešiem, kā arī adipocītu signālu pārejas izmaiņas šūnu vai dzīvnieku modeļos. Neviens no šiem rezultātiem nepierāda ķermeņa svara samazināšanos cilvēkiem [9,24].

Vai kinspeptīns ir saistīts ar preeklampsiju?

Dažos novērošanas pētījumos sievietēm, kuru grūtniecību sarežģīja preeklampsija, asinīs tika reģistrēta zemāka ar kisaspeptīnu saistīto savienojumu koncentrācija. Ir aprakstītas arī sakarības ar slimības smaguma pakāpi un augļa augšanas parametriem. Rezultāti norāda uz iespējamu nozīmi kā biomarkeram, taču tie neapstiprina cēloņsakarību vai patstāvīga diagnostiskā testa derīgumu [16,18].

Vai kišeptīna var prognozēt in vitro apaugļošanas rezultātus?

Vienā pētījumā kisspeptīna līmenis serumā agrīnā grūtniecībā mainījās pēc iepriekš sasaldētu un atkausētu embriju pārnešanas. Tomēr hCG sniedza noderīgāku informāciju par novērtētajiem rezultātiem, kas saistīti ar spontāno abortu. Tāpēc kisspeptīns nav vispāratzīts standarta grūtniecības uzraudzības aizstājējs [20].

Vai kisspeptīna-10 ir pieejama kā apstiprināta zāle?

Rakstā apspriestie pētījumi neapstiprina, ka KP-10 ir plaši tirgū apstiprināts un rutīniski izrakstīts medikaments. Tās galvenie dokumentētajā materiālā minētie lietošanas veidi attiecas uz zinātniskiem pētījumiem un specializētiem klīniskajiem pētījumiem. Regulatīvais statuss ir jāpārbauda attiecībā uz konkrētu produktu, indikāciju un valsti, nevis jāsecina tikai no peptīda bioloģiskās aktivitātes.

Atruna

Šajā rakstā ir apkopoti publicēto zinātnisko pētījumu rezultāti un avota materiālā ietvertā informācija. Tas ir paredzēts tikai izglītojošiem un zinātniski informatīviem mērķiem un nav uzskatāms par medicīnisku padomu. Eksperimentālās devas un ievadīšanas ceļi ir aprakstīti tikai ar mērķi atspoguļot pētījuma metodoloģiju. Laboratorijas rezultātus, eksperimentus ar dzīvniekiem, īslaicīgas hormonālās izmaiņas un saistību starp biomarkeriem nevajadzētu interpretēt kā klīniskās efektivitātes vai drošuma pierādījumus. Lēmumi attiecībā uz auglību, pubertāti, grūtniecību un hormonāliem traucējumiem prasa atbilstoši kvalificēta speciālista novērtējumu.

Atsauces

1. Koisombata, Kaņada, Džovanna Cucuki, Aarans H. Patels, Aleksandrs N. Komninos, Valjits S. Dhillo un Ali Abbara. „Kispeptīns un neirokinīns B: loma reproduktīvajā veselībā.” Fizioloģiskās atsauksmes(2025).
2. Gottsch, M.L., Clifton, D.K. un Steiner, R.A., 2009. No KISS1 līdz kisspeptīniem: Vēsturisks skatījums un ieteiktā nomenklatūra. Peptidi, 30(1), 4.-9. lpp. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0196978108002751
3. George, J. T., Veldhuis, J. D., Roseweir, A. K., Newton, C. L., Faccenda, E., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2011). Kisspeptin-10 ir spēcīgs LH stimulators un palielina pulsa biežumu vīriešiem. Klīniskais endokrinoloģijas un metabolisma žurnāls, 96(8), E1228–E1236. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0089 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3380939/
4. Ullah, H., Nabi, G., Zubair, H., Ullah, R., & Shahab, M. (2019). Vecumposmam raksturīgas izmaiņas reproduktīvās ass jutībā pret kispeptīna-10 ievadīšanu veseliem vīriešiem. Androloģija, 51(4), e13219. https://doi.org/10.1111/and.13219 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30590872/
5. Chan, Y. M., Lipinkots, M. F., Kusa, T. O. un Seminara, S. B. (2018). Atšķirīgas atbildes reakcijas uz kispeptīnu bērniem ar aizkavētu pubertāti. JCI ieskats, 3(8), e99109. https://doi.org/10.1172/jci.insight.99109 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5931121/
6. Lippincott, M. F., Chan, Y. M., Delaney, A., Rivera-Morales, D., Butler, J. P., & Seminara, S. B. (2016). Kisspeptin Responsiveness Signals Emergence of Reproductive Endocrine Activity: Implications for Human Puberty. Klīniskais endokrinoloģijas un metabolisma žurnāls, 101(8), 3061–3069. https://doi.org/10.1210/jc.2016-1545 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4971332/
7. George, J. T., Veldhuis, J. D., Tena-Sempere, M., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2013). Hipogonadisma patofizioloģijas izpēte vīriešiem ar 2. tipa cukura diabētu: kisspeptīns-10 stimulē seruma testosterona un LH sekrēciju vīriešiem ar 2. tipa cukura diabētu un vieglu bioķīmisko hipogonadismu. Klīniskā endokrinoloģija, 79(1), 100–104. https://doi.org/10.1111/cen.12103 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23153270/
8. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Sales Barroso, P., Alleyn, C., Brodsky, J., Granados, H., Roberts, S. A., Sandler, C., Srivatsa, A., & Seminara, S. B. (2020). Using Kisspeptin to Predict Pubertal Outcomes for Youth With Pubertal Delay. Klīniskais endokrinoloģijas un metabolisma žurnāls, 105(8), e2717–e2725. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa162 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7282711/
9. Shamas, S., Rani, S., Afsheen, S., Shahab, M., Ejaz, R., Sadia, H., Khan, L., Rehman, T. U., Roshan, S., & Mayo, A. (2019). CHANGES IN IRISIN RELEASE IN RESPONSE TO PERIPHERAL KISSPEPTIN-10 ADMINISTRATION IN HEALTHY AND OBESE ADULT MEN. Acta endocrinologica (Bukareste, Rumānija : 2005), 15(3), 283–288. https://doi.org/10.4183/aeb.2019.283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32010344/
10. Jayasena, C. N., Abbara, A., Narayanaswamy, S., Comninos, A. N., Ratnasabapathy, R., Bassett, P., Mogford, J. T., Malik, Z., Calley, J., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2015). Intravenozas kisspeptin-10, kisspeptin-54 un GnRH ietekmes uz gonadotropīnu sekrēciju veseliem vīriešiem tieša salīdzināšana. Cilvēka reprodukcija (Oksforda, Anglija), 30(8), 1934–1941. https://doi.org/10.1093/humrep/dev143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26089302/
11. Jayasena, C. N., Nijher, G. M., Comninos, A. N., Abbara, A., Januszewki, A., Vaal, M. L., Sriskandarajah, L., Murphy, K. G., Farzad, Z., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2011). The effects of kisspeptin-10 on reproductive hormone release show sexual dimorphism in humans. Klīniskais endokrinoloģijas un metabolisma žurnāls, 96(12), E1963–E1972. https://doi.org/10.1210/jc.2011-1408 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21976724/
12. Sitticharoon, C., Mutirangura, P., Chinachoti, T., Iamaroon, A., Triyasunant, N., Churintaraphan, M., Keadkraichaiwat, I., Maikaew, P., & Sririwichitchai, R. (2021). Serum kisspeptīna līmeņa saistība ar vīriešu metaboliskajiem un reproduktīvajiem rādītājiem. Peptidi, 135, 170433. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2020.170433 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33129892/
13. Millar, R. P., Sonigo, C., Anderson, R. A., George, J., Maione, L., Brailly-Tabard, S., Chanson, P., Binart, N., & Young, J. (2017). Hypothalamic-Pituitary-Ovarian Axis Reactivation by Kisspeptin-10 in Hyperprolactinemic Women With Chronic Amenorrhea. Journal of the Endocrine Society, 1(11), 1362–1371. https://doi.org/10.1210/js.2017-00328 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29264460/
14. Skorupskaite, K., Džordžs, J. T., Veldhuis, J. D., Millars, R. P., un Andersons, R. A. (2020). Kispeptīna un neirokinīna B mijiedarbība gonadotropīna sekrēcijas modulēšanā sievietēm ar policistisku olnīcu sindromu. Human reproduction (Oxford, England), 35(6), 1421–1431. https://doi.org/10.1093/humrep/deaa104 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7316500/
15. Skorupskaite, K., Džordžs, J. T., Veldhuiss, J. D., Millars, R. P., un Andersons, R. A. (2016). Neirokinīna B un kisespeptīna mijiedarbība estrogēnu atgriezeniskās saites nodrošināšanā veselām sievietēm. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 101(12), 4628–4636. https://doi.org/10.1210/jc.2016-2132 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5155690/
16. Al-Kaabi, M. A., Hamdan, F. B., & Al-Matubsi, H. (2020). Maternal plasma kisspeptin-10 level in preeclamptic pregnant women and its relation in changing their reproductive hormones. The journal of obstetrics and gynaecology research, 46(4), 575–586. https://doi.org/10.1111/jog.14208 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32045961/
17. George, J. T., Anderson, R. A., & Millar, R. P. (2012). Kisspeptin-10 stimulation of gonadotrophin secretion in women is modulated by sex steroid feedback. Human reproduction (Oxford, England), 27(12), 3552–3559. https://doi.org/10.1093/humrep/des326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22956346/
18. Ziyaraa, M. A., Hamdan, F. B., & Mousa, L. R. (2016). Kisspeptin-10 līmeņa un augļa labklājības korelācija preeklampsijas pacientēm. Taiwanese journal of obstetrics & gynecology, 55(6), 840–846. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2015.10.028 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28040130/
19. Katirci, Y., Kocaman, A., & Ozdemir, A. Z. (2024). Kisspeptīna ekspresijas līmeņi pacientēm ar placentas priekšlaicīgu priekšguļu: Randomizēts pētījums. Medicine, 103(28), e38866. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000038866 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11245181/
20. Hu, K. L., Zhang, Y., Yang, Z., Zhao, H., Xu, H., Yu, Y., & Li, R. (2019). Seruma kispeptīna koncentrācijas paredzamā vērtība 14. un 21. dienā pēc saldēta-atkausēta embrija transfēra. Reproductive biomedicine online, 39(1), 161–167. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.03.202 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230668/
21. Blasco, V., Pinto, F. M., Fernández-Atucha, A., González-Ravina, C., Fernández-Sánchez, M., & Candenas, L. (2020). Sieviešu neauglība ir saistīta ar neirokinīna B / neirokinīna B receptora un kispeptīna / kispeptīna receptora sistēmu izmainītu ekspresiju olnīcu granuloza un cumulus šūnās. Fertility and sterility, 114(4), 869–878. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.05.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32811673/
22. Li, Z., Yang, X., Fu, R., Wu, Z., Xu, S., Jiao, J., Qian, M., Zhang, L., Wu, C., Xie, T., Yao, J., Wu, Z., Li, W., Ma, G., You, Y., Chen, Y., Zhang, H. K., Cheng, Y., Tang, X., Wu, P., … Xiao, J. (2024). Kisspeptin-10 binding to Gpr54 in osteoclasts prevents bone loss by activating Dusp18-mediated dephosphorylation of Src. Nature communications, 15(1), 1300. https://doi.org/10.1038/s41467-024-44852-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38346942/
23. Orlando, G., Leone, S., Ferrante, C., Chiavaroli, A., Mollica, A., Stefanucci, A., Macedonio, G., Dimmito, M. P., Leporini, L., Menghini, L., Brunetti, L., & Recinella, L. (2018). Effects of Kisspeptin-10 on Hypothalamic Neuropeptides and Neurotransmitters Involved in Appetite Control. Molecules (Basel, Switzerland), 23(12), 3071. https://doi.org/10.3390/molecules23123071 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30477219/
24. Pruszyńska-Oszmałek, E., Kołodziejski, P. A., Sassek, M., & Sliwowska, J. H. (2017). Kisspeptin-10 inhibits proliferation and regulates lipolysis and lipogenesis processes in 3T3-L1 cells and isolated rat adipocytes. Endocrine, 56(1), 54–64. https://doi.org/10.1007/s12020-017-1248-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28194651/
25. Yu, H., Xie, M., Liufu, X., Xu, Y., & Chen, L. (2025). Kisspeptin-10 Prevents the Development of Cerebral Aneurysms by Reducing the Expression of Egr-1. CNS neuroscience & therapeutics, 31(5), e70413. https://doi.org/10.1111/cns.70413 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40384564/
26. Qiu, J., Chen, G., Peng, G., Qu, G., Ren, T., & Deng, J. (2025). Kisspeptin-10 aizsargā pret TNF-α izraisītu hondrocītu novecošanos, izmantojot SIRT1/p53/p21 signālceļu. Journal of biochemical and molecular toxicology, 39(6), e70298. https://doi.org/10.1002/jbt.70298 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40400312/
27. Serhatlioglu, I., Kacar, E., Yardimci, A., Ulker Ertugrul, N., Bulmus, O., Ercan, Z., & Kelestimur, H. (2024). The antidepressant-like effects of kisspeptin-10 are reversed by kisspeptin antagonist peptide 234 in male rats. Cellular and molecular biology (Noisy-le-Grand, France), 70(10), 91–97. https://doi.org/10.14715/cmb/2024.70.10.13 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39605118/
28. Thompson, E. L., Patterson, M., Murphy, K. G., Smith, K. L., Dhillo, W. S., Todd, J. F., Ghatei, M. A., & Bloom, S. R. (2004). Central and peripheral administration of kisspeptin-10 stimulates the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Journal of neuroendocrinology, 16(10), 850–858. https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2004.01240.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15500545/
29. Santos, L. C., Dos Anjos Cordeiro, J. M., Cunha, M. C. D. S. G., Santos, B. R., Oliveira, L. S., da Silva, A. L., Barbosa, E. M., Niella, R. V., de Freitas, G. J. C., Santos, D. A., Serakides, R., Ocarino, N. M., Borges, S. C., de Lavor, M. S. L., & Silva, J. F. (2024). Kisspeptin-10 Improves Testicular Redox Status but Does Not Alter the Unfolded Protein Response (UPR) That Is Downregulated by Hypothyroidism in a Rat Model. International journal of molecular sciences, 25(3), 1514. https://doi.org/10.3390/ijms25031514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38338793/
30. Akkaya, H., Kiličs, E., Dincs, S. E., un Jilmazs, B. (2014). Kisspeptīna-10 postakūtie efekti uz L-metionīna izraisītu neironu bojājumu žurkām. Journal of biochemical and molecular toxicology, 28(8), 373–377. https://doi.org/10.1002/jbt.21573 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24863683/
31. Simon, C., Soga, T., & Parhar, I. (2023). Kisspeptin-10 Mitigates α-Synuclein-Mediated Mitochondrial Apoptosis in SH-SY5Y-Derived Neurons via a Kisspeptin Receptor-Independent Manner. International journal of molecular sciences, 24(7), 6056. https://doi.org/10.3390/ijms24076056 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37047030/
32. Akkaya, H., Sümer, E., Kutlu, S., Solak, H., un Yılmaz, B. (2022). Kāds ir pirmsischemijas kisspeptīna-10 ievadīšanas aizsargājošais efekts pret striatuma išēmijas/reperfuzijas bojājumu pelēm? Turkish Journal of Medical Sciences, 52(5), 1532–1542. https://doi.org/10.55730/1300-0144.5493 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36422497/
33. Akkaya, H., Eyuboglu, S., Erkanlı Senturk, G., & Yilmaz, B. (2017). Kispeptīna-10 ietekmes izpēte metionīna izraisītā lipīdu peroksidāzē jaunu žurku sēklinieku audos. Journal of biochemical and molecular toxicology, 31(5), 10.1002/jbt.21881. https://doi.org/10.1002/jbt.21881 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27900820/
34. Fatima, I., & Qureshi, I. Z. (2022). Intraperitoneāla kispeptīna-10 ievadīšana mazina nātrija arsenīta izraisītu reproduktīvo toksicitāti pieaugušiem tēviņpelēm. Andrologia, 54(3), e14347. https://doi.org/10.1111/and.14347 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34897760/
35. Helljē, Vinsents; Broks, Olivjē; Bakers, Džūlija. (2019). Kišpeptīna loma seksuālajā uzvedībā. Seminars in Reproductive Medicine, 37(02), 084–092. doi:10.1055/s-0039-3400992 https://pismin.com/10.1055/s-0039-3400992
36. Güvenç, M., & Aksakal, M. (2018). Kisspeptin-10 labvēlīgā ietekme uz metotreksāta izraisītiem spermas bojājumiem un sēklinieku oksidatīvo stresu žurkām. Andrologia, 50(8), e13057. https://doi.org/10.1111/and.13057 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29862548/
37. Mattam, U., Talari, N. K., Paripati, A. K., Krishnamoorthy, T., & Sepuri, N. B. V. (2021). Kisspeptin preserves mitochondrial function by inducing mitophagy and autophagy in aging rat brain hippocampus and human neuronal cell line. Biochimica et biophysica acta. Molecular cell research, 1868(1), 118852. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2020.118852 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32926943/
38. Kadokawa, H., Matsui, M., Hayashi, K., Matsunaga, N., Kawashima, C., Shimizu, T., Kida, K., & Miyamoto, A. (2008). Perifēriska kispeptīna-10 ievadīšana paaugstina GH, kā arī LH koncentrāciju plazmā pirmsdzimumgatavības vecuma Holšteinas šķirnes telītēm. The Journal of endocrinology, 196(2), 331–334. https://doi.org/10.1677/JOE-07-0504 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252956/
39. Suzuki, S., Kadokawa, H., & Hashizume, T. (2008). Direct kisspeptin-10 stimulation on luteinizing hormone secretion from bovine and porcine anterior pituitary cells. Animal Reproduction Science, 103(3-4), 360-365. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378432007002035
40. Redmond, J. S., Macedo, G. G., Velez, I. C., Caraty, A., Williams, G. L., & Amstalden, M. (2011). Kisspeptin activates the hypothalamic-adenohypophyseal-gonadal axis in prepubertal ewe lambs. Reproduction (Cambridge, England), 141(4), 541–548. https://doi.org/10.1530/REP-10-0467 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21273366/