Kisspeptin og kisspeptin-10 (KP-10): virkningsmekanismer, undersøgelser på mennesker og nye forskningsretninger

Kisspeptin er et naturligt forekommende peptid-signaleringssystem i kroppen, der spiller en vigtig rolle i reguleringen af menneskets reproduktive funktioner [1]. Det er et af nøgleelementerne i hypofysen-præfrontal-gonad-systemet (HPG), en hormonnetværk, der er involveret i kønsmodning, æggestokfunktion og æggestokke og æggestokke samt regulering af fertilitet. Som en del af dette system frigiver hypofysen neuroner gonadotropin (GnRH), der stimulerer hypofysen til at udskille luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH). Disse gonadotropiner er med til at udvikle æggestokkene, ovulationen, syntesen af testosteron og produktionen af sædceller.

Gen KISS1 blev første gang identificeret i 1996 under undersøgelser af metastatisk sygdom. Navnet henviser til byen Hershey i Pennsylvania, der er forbundet med chokoladefabrikken Hershey’s Kisses [1,2]. Senere opdagelser viste, at kisspeptin-signalisering er en vigtig regulator af udviklingen af det reproduktive system. Kisspeptiner binder sig til receptoren KISS1R, også kendt som GPR54, som findes på neuroner, der er involveret i reguleringen af GnRH. Genetiske og eksperimentelle undersøgelser har vist, at forstyrrelser i dette signaleringssystem kan forstyrre kønsudviklingen og reproduktive funktioner [1,2].

Kisspeptin-neuroner integrerer feedbacksignaler fra kønshormoner, herunder estradiol og testosteron, med metaboliske signaler såsom leptin og insulin. De interagerer også med andre signaleringssystemer, herunder GABA, neuropeptidet Y og serotonin [1]. På denne måde udgør kisspeptin et vigtigt knudepunkt for reproduktionsfysiologien, kroppens energistatus og neuronale kommunikation.

Bearbejdningen af det prekursorprotein, der kodes af genet KISS1, fører til dannelsen af flere aktive peptider, herunder kisspeptin-54, kisspeptin-14, kisspeptin-13 og kisspeptin-10. Disse fragmenter har et fælles, biologisk vigtigt C-terminus-område. Kisspeptin-10, også kendt som KP-10, er den korteste af de aktivt undersøgte fragmenter og opretholder evnen til at aktivere KISS1R-receptoren [1,2].

Hvordan virker kisspeptin-10?

Kisspeptin-10 aktiverer KISS1R-afhængig signalering, der er forbundet med frigivelsen af GnRH og derefter af LH og FSH. Afhængigt af de fysiologiske betingelser kan disse ændringer påvirke niveauet af estradiol og testosteron. Størrelsen af responsen afhænger blandt andet af køn, alder, cyklusfasen, den oprindelige funktion af det hormonelle system og de eksperimentelle betingelser [1].

I undersøgelser på mennesker blev KP-10 analyseret som et værktøj til at forstå fysiologien af reproduktive hormoner og til at vurdere forstyrrelser i den seksuelle udvikling. Andre undersøgelser beskrev dens potentielle betydning inden for reproduktiv medicin. Men at observere en midlertidig stigning i koncentrationen af reproduktive hormoner er ikke ensbetydende med at påvise en forbedring af fertiliteten eller langvarige kliniske fordele.

Ud over udviklingen har forskerne undersøgt kisspeptin-signalering i forbindelse med metabolisme, graviditet, knoglevidenskab, baner relateret til humør, funktion af blodkar og neuronaktivitet. En betydelig del af disse bredere beviser stammer dog fra celler i vækstfasen eller forsøg på dyr, og ikke fra kontrollerede kliniske undersøgelser på mennesker.

Kisspeptin-10 hos mænd: resultater fra undersøgelser med deltagelse af mennesker

Kortvarig og vedvarende hormonrespons

George og samarbejdspartnere (2011) undersøgte effekten af intravenøs eksponering for KP-10 hos raske voksne mænd, ved både kortvarige indsprøjtninger og langvarige infusioner [3]. En engangseksponering på 1 µg/kg forårsagede en omtrent tredobling af LH-niveauet inden for 30 minutter. FSH-niveauet steg lidt, mens der ikke blev observeret umiddelbar stigning i testosteronniveauet. Ved en højere testet dosis på 3 µg/kg var LH-responsen svagere. Dette viser, at sammenhængen mellem peptidmængden og den hormonelle respons ikke blot var lineær.

Under en infusion på 22,5 timer, udført med en hastighed på 4 µg/kg/time, forblev LH-niveauet forhøjet, og testosteronniveauet steg med 44%. Forskere bemærkede ikke nogen tydelig svækkelse af den hormonelle respons i denne periode. En infusion udført med en lavere hastighed øgede også hyppigheden og amplitude af LH-pulsationerne. Resultaterne tyder på, at KP-10 kan påvirke både mængden af udskilt LH og den tidlige frekvens og amplitude af frigivelsen af LH under kontrollerede forskningsbetingelser. Men de angiver ikke et passende klinisk regime eller langvarige behandlingsresultater [3].

Påvirker alder responsen på kisspeptin-10?

Ullah og samarbejdspartnere (2019) sammenlignede raske unge mænd, mænd i middelalderen og ældre deltagere efter en engangsdosis af et eksperimentelt intravenøst indgift på 1 µg/kg [4]. LH-koncentrationen steg i alle tre aldersgrupper, hvilket tyder på en vedvarende evne til respons inden for hypofys-hypofys-systemet. En betydelig stigning i testosteron blev imidlertid først noteret hos de yngre deltagere.

Denne forskel tyder på, at LH-stigningen ikke nødvendigvis skal føre til den samme hormonelle respons hos testiklerne i alle aldre. En mulig forklaring er ældrelige ændringer i Leydig-cellernes funktion. Selve undersøgelsen giver dog ikke mulighed for at fastslå den nøjagtige mekanisme eller forudsige den terapeutiske effekt [4].

Mænd med type 2-diabetes og let hypogonadisme

George og samarbejdspartnere (2013) undersøgte KP-10 hos mænd med type 2-diabetes og let hypogonadisme bekræftet ved biokemiske målinger og sammenlignede dem med raske deltagere [7]. Efter intravenøs undersøgelseseksponering på 0,3 µg/kg steg LH-niveauet fra 5,5 til 13,9 IE/l hos raske mænd og fra 4,7 til 10,7 IE/l hos deltagere med diabetes. Responsstørrelsen var i princippet sammenlignelig mellem grupperne.

I den anden del af undersøgelsen, der omfattede en 11-timers infusion til mænd med diabetes, steg LH fra 3,9 til 20,7 IE/l. Testosteronkoncentrationen steg med 34% fra 8,5 til 11,4 nmol/l. LH-pulsfrekvensen steg også, og den samlede pulserende udskillelse af dette hormon var omkring fire gange højere. Disse kortvarige hormonændringer giver grundlag for yderligere undersøgelser af hypofysekontrol i metabolsk sygdomme. De vidner dog ikke om en varig korrektion af hypogonadisme eller ligevægt med anerkendte behandlingsmetoder [7].

Sammenligning af KP-10, kisspeptin-54 og GnRH

Jayasena og samarbejdspartnere (2015) sammenlignede direkte gonadotropinrespons på kisspeptin-10, kisspeptin-54 og GnRH hos raske mænd [10]. Begge kisspeptin-fragmenter øgede LH- og FSH-sekretion sammen med øget eksperimentel eksponering. Ved en infusionhastighed på 1,0 nmol/kg/time var den yderligere linje på LH-kurven 10,8 h·IU/l for KP-10 og 14,4 h·IU/l for kisspeptin-54, sammenlignet med 34,1 h·IU/l for GnRH.

Resultaterne viser, at begge dele af kisspeptin kan stimulere gonadotropinsekretion, selvom LH-responsen i de undersøgte betingelser var svagere end efter GnRH. Hypoteser om fysiologisk signalering eller mindre desensitisering kræver en separat vurdering og kan ikke udelukkende stamme fra sammenligning af hormonelle responser [10].

Forskelle mellem kønnene og faserne i menstruationscyklussen

Jayasena og samarbejdspartnere (2011) undersøgte forskellene i responsen på KP-10 hos mænd og kvinder i forskellige faser af menstruationscyklussen [11]. Hos mænd førte eksperimentelle mængder på 0,3 nmol/kg til en hurtig stigning i LH fra omkring 4 IU/l til over 10 IU/l. Samtidig steg FSH-niveauet inden for 30 minutter med omkring 40%.

Hos kvinder i den tidlige follikulære fase blev der ikke observeret nogen signifikant LH- eller FSH-respons, selv ved højere eksperimentel eksponering, der omfattede mængder på op til 32 nmol/kg. Imidlertid var der i den præovulære fase en eksponering på 10 nmol/kg, der var forbundet med en stigning i LH på omkring 3 IU/l og FSH på omkring 1 IU/l. Disse resultater understreger betydningen af det hormonelle miljø, især estradiolkoncentrationen, for responsen på kisspeptin-signaler [11].

Kisspeptin-10 hos kvinder: undersøgelser af reproduktionshormonreguleringssystemet

Manglende menstruation forbundet med hyperprolaktinemi

Millar og samarbejdspartnere (2017) undersøgte to kvinder med amenoré forbundet med hyperprolaktinemi, hvor behandlingen med dopaminagonister ikke gav tilstrækkelig respons [13]. Hver deltager gennemgik en observasjonsperiode med placebo samt en 12-timers infusion med KP-10. Under eksponeringen for kisspeptin steg LH-koncentrationen med mere end 200%, FSH med mere end 100% og estradiol med omkring fire til seks gange. Pulsart LH-udskillelse opstod også igen, hvilket ikke blev observeret i samme grad under placebo-perioden.

Resultaterne viser på mekanistisk niveau, at stimulering af kisspeptin-signaler kan aktivere visse elementer i det hormonelle reproduktive system igen på trods af hyperprolaktinemi. En fysisk undersøgelse omfattende kun to personer giver dog ikke mulighed for at bekræfte genoprettelsen af fruktbarhed, effektiviteten ved at opnå graviditet eller anvendeligheden til rutinemæssig behandling [13].

Polycystisk ovariesyndrom og neurokinin B

Skorupskaite og samarbejdspartnere (2020) undersøgte ti kvinder med polycystisk ovariesyndrom (PCOS) for at analysere interaktionerne mellem kisspeptin-signalering og neurokinin-B (NKB) [14]. Deltagerne fik i syv dage en antagonist for neurokinin-3-receptoren, MLE4901, og derefter fik de en eksperimentel infusion med KP-10. Blockeringen af NKB-signalering nedsatte LH- og FSH-koncentrationerne og sænkede pulserende LH-frigivelse. Senere eksponering for KP-10 øgede den samlede LH-frigivelse, pulsfrekvensen og mængden af det hormon, der frigives i enkelte pulser, selvom receptormoduleringen fortsatte.

Sammenlignet med LH-antagonisten øgedes FSH-niveauet med mere end 150% og LH-niveauet med omkring 40%. Under blokeringen af NKB ændredes også den typiske sammenhæng mellem estradiol og LH-respons. Studien hjælper med at identificere elementerne i det reproduktive signaleringsnetværk, men den bekræfter ikke en forbedring af ægløsning, chancerne for graviditet eller andre kliniske resultater hos kvinder med PCOS [14].

Estradiol-feedback og blokering af NKB

I et tilknyttet crossover-forsøg deltog 20 raske kvinder før overgangsalderen. Forskere analyserede virkningen af KP-10 under eksponering for estradiol og blokering af neurokinin-3-receptoren med AZD4901 [15]. LH-koncentrationen steg fra omkring 3 IE/l til over 16 IE/l ved slutningen af KP-10-infusionen. Under de beskrevne betingelser var niveauet forhøjet i mindst 16 timer. LH-pulsfrekvensen og -størrelsen samt FSH-koncentrationen steg også.

Blockering af NKB reducerede den samlede varighed af den forhøjede LH-respons, men eliminerede ikke responsen på kisspeptin. Resultaterne tyder på, at disse veje delvist uafhængigt deltar i den endogene østrogencyklus. Deres betydning vedrører primært fysiologien, og ikke bekræftelsen af en effektiv behandlingsmetode for ægløsningsproblemer [15].

Hormonelle forhold og brug af præventionsmidler

George og samarbejdspartnere (2012) sammenlignede 34 kvinder under fire forskellige hormonelle forhold: i den tidlige follikulære fase, efter overgangsalderen, under brug af kombineret p-piller samt under brug af et implantat indeholdende et langvarigt progestogen [17]. LH-koncentrationen steg signifikant hos kvinder i den tidlige follikulære fase og hos brugere af implantater, men ikke hos kvinder, der brugte kombineret p-piller. Den største LH-respons blev observeret hos kvinder efter overgangsalderen, hvor niveauet steg mere end to gange. Dette var også den eneste gruppe, hvor FSH-niveauet blev konstateret at være signifikant forhøjet.

Stigningen i LH hos deltagere efter overgangsalderen var 2,3 gange højere end i follikulær gruppen, mens hos kvinder, der brugte kombineret p-piller, var LH-responsen omkring 60% svagere. Disse observationer bekræfter, at responsen på kisspeptin afhænger af det hormonelle kontekst. Men man bør ikke udlede dem til en universel regel, ifølge hvilken lavt østrogenniveau altid øger eller altid reducerer følsomheden over for kisspeptin, da undersøgelserne omfattede forskellige populationer og forhold [17].

Signalering i æggestokkene og infertilitet

Blasco og samarbejdspartnere (2020) analyserede æggestokkeceller og embryonale stamceller fra 56 kvinder, der blev behandlet for infertilitet. Resultaterne blev sammenlignet med prøver fra 30 raske donorer af æggestoksceller [21]. Den gruppe, der blev behandlet for infertilitet, omfattede kvinder i en moden reproduktiv alder med endometriose og en svag æggelighedsrespons. Ekspressionen af mRNA for KISS1 var omkring 52 procent lavere i æggestokkecellerne hos deltagerne med sygdommen, især hos ældre kvinder. Ekspressionen af TAC3 og TACR3, der er forbundet med NKB-signalering, var endda dobbelt så lav i nogle undergrupper.

Molekylære forskelle tyder på en sammenhæng mellem forstyrret lokal signalering og abnorm aktivitet i æggestokkene. Da undersøgelsen vedrørte genekspression og ikke interventioner med KP-10, er det ikke muligt at fastslå, om administration af kisspeptin forbedrer ægcellernes kvalitet, befrugtningen eller udviklingen af fosteret [21].

Udover udvikling: undersøgelser på dyr og i laboratorium

De følgende resultater vedrører eksperimentelle systemer. De repræsenterer ikke bekræftede kliniske effekter af KP-10 hos mennesker.

Behandling af knogler og aktivitet af osteoklaster

Li og samarbejdspartnere (2024) undersøgte mus med forstyrrelser i signalkommunikationen relateret til Kiss1, Gpr54 eller Dusp18 [22]. Hos dyrene udviklede der sig en betydelig vævsmassetab, og den rapporterede reduktion i størrelse og densitet af knoglerne nærmede sig 40%. I løbet af otte uger forbedrede KP-10 og dens osteokartige analog DSS₆-Kp-10 de målte knoglemålinger i forsøgsmodellerne. Osteoklastaktiviteten faldt med omkring 30–50%, og det osteokartige stof forårsagede relativt små hormonændringer.

Mejlere undersøgelser har påvist deltagelse af GPR54, Dusp18 og svækket Src-signaleringsaktivitet i reguleringen af osteoklasterne. Resultaterne identificerer en potentielt vigtig mekanisme i knoglevævets biologi, men de bekræfter hverken effekten af behandling mod osteoporose eller sikkerheden hos mennesker [22].

Subcortical signaler relateret til appetit

Orlando og samarbejdspartnere (2018) brugte en model af muskulær hypothalamus for at undersøge effekten af KP-10 på molekyler relateret til appetitregulering [23]. Ved højere koncentrationer steg ekspressionen af neuropeptidet Y-genet mere end det dobbelte, mens niveauet af BDNF faldt med omkring 35 procent. Dopamin- og serotoninniveauerne faldt med omkring 30–35 procent, hvilket blev ledsaget af en stigning i niveauet af deres metabolitter.

Resultaterne på celleniveau tyder på ændringer i neurotransmittermetabolismen og appetitrelateret signalering. De dokumenterer dog ikke en øget fødevareindtagelse, vægtstigning eller vedvarende metaboliske effekter hos mennesker [23].

Udvikling af adipocytter og lipidmetabolisme

Pruszyńska-Oszmałek og medarbejdere (2017) undersøgte KP-10 i celler fra 3T3-L1-mus og isolerede adipocytter fra mus [24]. Forskere noterede en reduktion i cellernes proliferationshastighed eller parametre forbundet med deres udvikling på omkring 25–35%, samt lavere ekspression af adipogeniske faktorer som PPAR-γ og C/EBP-β. Lipolyse steg med omkring 30%, mens ekspressionen af proteiner forbundet med fedtstofskiftet, herunder perilipiner og hormon-sensitive lipaser, øgedes mere end det dobbelte.

Sensitiviteten over for insulin og glukoseopbevaringen faldt med omkring 20–25%. Leptinniveauet steg med omkring 25%, mens adiponectin faldt med omkring 30%. Disse varierede resultater tyder på, at KP-10 kan påvirke adipocytbiologien i forsøgsmodeller, men de bekræfter ikke en gavnlig effekt ved kontrol af kropsvægt [24].

Modeller af hjernedysker

Yu og samarbejdspartnere (2025) undersøgte KP-10 i musmodeller af hjernens blodkar samt i forsøg med humane blodkarceller [25]. Efter fire uger var størrelsen på blodkarrene og inflammationen 60% lavere hos de behandlede mus. Ekspressionen af MMP-9 og VEGF-A faldt, strukturen af blodkarvæggen blev bedre bevaret og ophobningen af inflammatoriske celler blev begrænset.

Effekterne af disse blev ikke reproduceret hos mus uden GPR54, hvilket tyder på deltagelse af receptoren. Eksperimenter med endotelceller antydede også en hæmning af signalering relateret til Egr-1. Dette er lovende mekanistiske observationer, men de er ikke bevis for, at KP-10 kan forebygge aneurysmer eller erstatte den anerkendte kliniske praksis [25].

Ældning af bruskceller og inflammatorisk stress

Qiu og samarbejdspartnere (2025) undersøgte TNF-α-modificerede muske chondrocyter som en model for inflammationsrelateret celledød [26]. Over 55% stress-modificerede celler viste tegn på ældning, og telomeraseaktiviteten faldt med omkring 45 procent ved eksponering for KP-10 i en koncentration på 100 nM. Ved eksponering for KP-10 i en koncentration på 100 nM faldt andelen af ældre celler til omkring 29 procent, mens telomeraseaktiviteten vendte tilbage til omkring 90 procent af den referenceværdi.

Niveauet af SIRT1-proteinet steg 2,1 gange, mens p53 og p21 faldt henholdsvis med omkring 40% og 55 procent. Ved at hæmme SIRT1 elimineredes en betydelig del af den observerede respons. Ekspressionen af GPR54, der tidligere var reduceret med omkring 60 procent efter eksponering for TNF-α, blev også genoprettet. Resultaterne vedrører cellulære veje og kan ikke bekræfte en forsinkelse i udviklingen af gigtrelateret sygdom hos patienter [26].

Adfærd forbundet med humør hos rotter

Serhatlioglu og samarbejdspartnere (2024) undersøgte KP-10 i en rotte-model for adfærd [27]. Eksperimentel administration i det centrale nervesystem nedsatte tiden uden bevægelse i en test med tvungen svømning med omkring 45%. Blockering af kisspeptinreceptoren eliminerede den observerede effekt. Forstyrrelse af α₂-adrenergisk eller serotoninerg signalering 5-HT₂ nedsatte responsen med omkring 40%, mens den generelle bevægelsesaktivitet forblev stort set uændret.

Resultaterne tyder på, at receptormodulerende og neurotransmitterrelaterede mekanismer er involveret i den undersøgte adfærdsmønster. Testresultatet for tvungen svømning er dog ikke sammenligneligt med klinisk diagnosticering eller bekræftelse af antidepressiv effekt hos mennesker [27].

Experimentel aktivering af reproduktive hormoner hos rotter

Thompson og samarbejdspartnere (2004) påviste en kraftig hormonrespons på KP-10 hos rotter [28]. Efter administration til centralnervesystemet steg LH med omkring 400%, FSH med 60%, og testosteronkoncentrationen blev omtrent fordoblet inden for en time. Indgivelse ved en perifert sted forårsagede også hormonændringer. I hypofysen øgedes frigivelsen af GnRH med omkring 200–300%, mens der i disse specifikke forsøg ikke blev observeret nogen direkte effekt på hypofysen.

Observatorierne bekræfter den centrale rolle for hypotalamisk signalering, samtidig med at der er mulighed for at observere forskelle afhængigt af art og type af præparat i den direkte respons fra hypofysen [28].

Oxidativ stress i skeden hos rotter med hypothyroidisme

Santos og samarbejdspartnere (2024) vurderede KP-10 i en rottemodel for kronisk hypothyroidisme [29]. Den undersøgte intervention medførte genekspressionen af SOD1- og GPx1-generne, der er forbundet med antioxidantbeskyttelse, tilbage til referenceværdierne. Parametre for oxidativ stress forbundet med overiltezonin blev reduceret med omkring 50%, og apoptose i reproduktive celler blev begrænset. KP-10 vendte dog ikke tilbage den nedsatte ekspression af genene, der svarer til abnormt faldet i proteinets funktion.

Resultaterne tyder på selektive ændringer i stressoxideringsveje, uden fuldstændig normalisering af alle de undersøgte cellulære processer. De bekræfter ikke frugtbarhedsvilkårene hos mænd med skjoldbruskkirtelproblemer [29].

Skade på neuroner forårsaget af L-metionin

Akkaya og samarbejdspartnere (2014) undersøgte KP-10 efter kemisk forårsaget skade på neuroner hos rotter [30]. Sammenlignet med ubehandlede dyr med skade, blev der observeret mindre DNA-fragmentering, omkring 40–60% lavere lipidperoxidation, omtrent dobbelt så høj glutationkoncentration og en dysmutaseaktivitet, der var tættere på kontrolværdierne.

Disse biokemiske slutpunkter tyder på en påvirkning af den oxiderende-reduktive balance i en eksperimentel model for skade. De giver dog ikke mulighed for at bekræfte neuroprotektiv virkning i neurologiske sygdomme hos mennesker [30].

α-Synuclein og cellemodeller relateret til Parkinsons sygdom

Simon og samarbejdspartnere (2023) undersøgte KP-10 i neuronale celler stammer fra SH-SY5Y-linjen, som var blevet eksponeret for α-synuklein-relateret toksicitet [31]. KP-10 reducerede apoptosen med omkring halvdelen, forbedrede mitokondrielle parametre og begrænsede ophobningen af α-synuklein med omkring 30%. Nogle effekter holdt sig trods blokeringen af KISS1R, hvilket tyder på en mekanisme, der muligvis ikke udelukkende afhænger af det klassiske kisspeptinreceptor.

Observasjoner fra cellekulturer er vigtige for at undersøge mekanismerne bag neurodegenerering. De vidner dog ikke om effektiviteten af behandling af Parkinsons sygdom hos mennesker [31].

Nedsat blodgennemstrømning i hjernen og reperfusjon

Akkaya og samarbejdspartnere (2022) undersøgte eksponeringen for KP-10 før iskemi hos mus, der havde fået skade på blodkarrene som følge af iskemi og reperfusjon [32]. Under de beskrevne eksperimentelle forhold var frigivelsen af dopamin omkring 40 procent lavere, og der blev desuden observeret ændringer i responsen fra glaskomorene. Parameterne for oxidativ skade og lipidændringer bedredes dog ikke konsekvent.

Uenigt resultat tyder på, at KP-10 kan påvirke udvalgte elementer af responsen på skade, men samtidig forhindrer det ikke en bred forståelse af vævsskader. Det ville være for tidligt at drage konklusioner om hjerneskade hos mennesker [32].

Skade på testiklerne forbundet med methionine

Hos unge rotter, der var udsat for oxidativ stress forårsaget af metionin fra Akkaya og samarbejdspartnere (2017), observeredes det, at KP-10 var forbundet med en opretholdelse af strukturelle egenskaber ved sædkanalerne, en delvis genopretning af LH-koncentrationen og en forbedring af aktiviteten af antioksidantenzymene, herunder peroxydations- og katalase-dismutase [33]. Ændringer i ekspressionen af gener relateret til oxidativ stress blev også konstateret.

Resultaterne beskriver en specifik toksikologisk model og giver ikke mulighed for at bekræfte en forbedring af udviklingen af den seksuelle udvikling eller fertiliteten hos mennesker [33].

Arsens giftige virkning på reproduktionssystemet

Fatima og Qureshi (2022) undersøgte voksne muser, der var udsat for arsenik (34). I grupper, der fik KP-10, faldt udvalgte markører for oxidativ skade, herunder malondialdehyd og karbonylgrupper i proteinerne, med omkring 40–60 procent. Aktiviteten af antioksidantenzymene forbedredes, mens testosteronkoncentrationen og indholdet af fruktose i sæden steg med omkring 25–40 procent. Sammenlignet med kontroldyr, der var udsat for arsen, forbedredes også antallet, bevægeligheden og morfologien af sædcellerne samt udseendet af sædkanalvævet.

Resultaterne begrunder yderligere undersøgelser af mekanismerne for oxidativ stress i dyrernes reproduktive system, men de er ikke begrundelse for kliniske påstande om behandling af konsekvenserne af eksponering for toksiske metaller [34].

Kønsvaner hos hunner og neuronale kredsløb

Den eksperimentelle forskning, der blev gennemgået af Hellier og samarbejdspartnere (2019), forbundt kisspeptinneuroner i den antero-abdominale og antero-posteriorne regionen (AVPV/PeN) med seksuelle adfærd hos mus [35]. Fjernelse af disse neuroner forstyrrede partnerpræferencen og lordoseholdningen, selvom de øvrige hormonelle forhold fortsatte. Nogle adfærd kom tilbage efter eksponering for KP-10 eller eksperimentel neuronavakation.

Studier adskiller signaleringen relateret til KISS1R–GnRH fra nitrogenoxidafhængige neuronale baner, der er involveret i forskellige aspekter af adfærd. Resultaterne bekræfter imidlertid ikke effektiviteten af behandling af seksuelle lidelser hos kvinder [35].

Skade på brystkirtlen forbundet med metotreksat

Güvenç og Aksakal (2018) undersøgte KP-10 hos rotter, der var udsat for den toksiske virkning af metotreksat på reproduktionssystemet [36]. I undersøgelsen blev der observeret lavere niveauer af markører for oxidativ stress, såsom malondialdehyd, en sædkvalitet, der oversteg 70% i en af de eksperimentelle grupper, samt en reduktion i andelen af abnorme sædceller med omkring 50 procent. Der blev også observeret ændringer i størrelsen af sædcellernes æggestokke og sædkløver.

Observatorier på dyr viser ikke, at KP-10 forhindrer fertilitetskomplikationer under kemoterapi hos mennesker [36].

Opretholdelse af mitokondrielle funktioner i modeller for hjernealdring

Mattam og samarbejdspartnere (2021) undersøgte KP-10 i hjernevæv fra ældre rotter og i humane neuronale celler [37]. Resultaterne viste deltagelse af CaMKKβ–AMPK–ULK1-vejen i autofagi og mitofagi, hvor de beskrevne effekter var uafhængige af mTOR. Autofagiparametrene steg omkring det dobbelte, antallet af mitokondrier øgedes med 35%, aktiviteten af kompleks I med 40% og ATP-indholdet i hjernevævet i ældre dyr med ca. 25%.

Målingerne tyder på en mulig rolle for KP-10 i mitochondrialkvalitetskontrolmekanismerne. De bekræfter dog ikke forbedring af kognitive funktioner, forsinkelse af hjernealdring eller forebyggelse af neurodegenerative sygdomme hos mennesker [37].

Hormon for vækst og LH hos geder

Kadokawa og samarbejdspartnere (2008) undersøgte en enkeltstående eksperimentel intravenøs eksponering for 1 mg KP-10 hos Holstein-køer før de nåede kønsmodenhed [38]. LH-niveauet steg inden for cirka 30 minutter, og den maksimale udskillelse af væksthormon opstod efter cirka 75 minutter. I den sammenlignende gruppe, der fik fysiologisk salt, blev der ikke observeret nogen tilsvarende ændringer.

Resultaterne tyder på interaktioner mellem hormonel signalering forbundet med udvikling og vækst hos kvæg. De bekræfter dog ikke effektiviteten af interventioner, der har til formål at fremskynde væksten eller den kønsbestemte modning hos husdyr [38].

En direkte påvirkning på hypofysencellerne hos husdyr

Suzuki og samarbejdspartnere (2008) undersøgte isolerede celler fra hypofysen i kvæg og svin [39]. I kvægceller blev en signifikant LH-sekretion observeret ved konsentrationer af KP-10 på 1000 og 10 000 nM, mens svinekollonceller reagerede ved koncentrationer på 100 og 1000 nM. LH-responsen udgjorde omkring 30–50% af GnRH-inducerede responser under de beskrevne betingelser.

Resultaterne tyder på, at der i nogle arter og celler kan forekomme en direkte respons fra hypofysen, selvom GnRH-signalerne fra hypofysen forbliver et centralt element i det bredere reproduktionsreguleringssystem [39].

Signalering i forbindelse med kønsmodning hos unge får

Redmond og samarbejdspartnere (2011) undersøgte gentagen eksperimentel eksponering for KP-10 hos 28-ugers ungtyve hunner [40]. Indgivelse hver time i 24 timer øgede LH- og estradiolkoncentrationerne og fremkaldte kortvarige ægløsningstilstande hos nogle af dyrene. Den luteale aktivitet var imidlertid kortvarig, og den tid, det tog at nå en permanent kønsmodenhed, blev ikke fremskyndet sammenlignet med den kontrolgruppe.

Denne sondring er vigtig: Et kortvarigt stimulerende hormonudskillelsesfænomen betyder ikke, at man er fuldt udviklet i forhold til kønsmodningen [40].

Den eksperimentelle eksponering og formuleringerne i de offentliggjorte undersøgelser

I undersøgelserne med KP-10 blev forskellige indgivelsesveje og betingelser for eksperimentel eksponering anvendt. De følgende oplysninger beskriver, hvordan forskerne har designet undersøgelserne. De udgør ikke anbefalinger vedrørende dosering eller brugsanvisninger.

I de offentliggjorte undersøgelser hos raske mænd var de engangsdosisintervaller i eksperimentelle situationer fra 0,01 til 3,0 µg/kg. George og samarbejdspartnere noterede sig et tydeligt LH-respons ved 1 µg/kg og et svagere respons ved 3 µg/kg [3]. Vilkåret 1 µg/kg blev også undersøgt i et studie, der sammenlignede aldersgrupper [4]. I pediatriske diagnostiske undersøgelser blev der anvendt en intravenøs prøve med en mængde på 0,313 µg/kg [8].

Kontinuerlige infusioner i oprindelige undersøgelser omfattede hastigheder på omkring 1,5–4 µg/kg/time i flere timer. For eksempel blev der anvendt en eksperimentel bolus på 3 µg/kg, efterfulgt af en 19-timers infusion med en hastighed på 1,5 µg/kg/time, eller en infusion på 4 µg/kg/time i 22,5 timer hos raske mænd [3]. En 11-timers infusion blev undersøgt hos mænd med type 2-diabetes [7], mens syv timers infusioner blev analyseret hos kvinder med PCOS samt i østrogene-relaterede forsøg [14,15]. En 12-timers undersøgelsesseance blev anvendt på to kvinder med menstruationsmangel forbundet med hyperprolaktinemi [13].

I andre undersøgelser blev subkutan administration anvendt. Shamas og samarbejdspartnere analyserede et engangsdosisundersøgelse med KP-10 hos muskeltrætte mænd og muskeltrætte mænd med fedme, mens Jayasena og samarbejdspartnere undersøgte forskellige eksponeringsforhold hos kvinder, herunder subkutan eksperimentel administration [9,11]. I dyreforsøg blev yderligere administrationsveje anvendt, der var tilpasset de pågældende forskningsprojekter [28,34,40].

Så mange forskellige protokoller kan ikke sammenlignes med én standard klinisk dosis. Forskellene mellem arter, forsøgspopulationer, evaluerede endepunkter og indgivelsesveje gør det også umuligt at sammenligne effektivitet eller sikkerhed på en enkel måde.

Kisspeptin-10 som et værktøj til diagnostiske undersøgelser

At opdeles årsagerne til forsinket kønsmodenhed

Chan og samarbejdspartnere (2018) undersøgte responsen på kisspeptin hos 15 børn med forsinket eller ureguleret kønsudvikling [5]. Hos deltagere med en vedvarende, udviklende GnRH-hypothalamisk respons blev der observeret stigning i LH og natlige pulserende LH-udskillelser, hvilket i nogle tilfælde var i overensstemmelse med den konstitutionelle forsinkelse af kønsudviklingen. Hos andre deltagere var LH-responsen på kisspeptin lille, selvom hypofysen reagerede på GnRH under testforholdene.

Studiet tyder på, at forsøget med kisspeptin kan give oplysninger om den neurale aktivitet hos GnRH-cellerne, og ikke kun om hypofysens evne til at reagere. Dens diagnostiske værdi kræver en fortolkning i en bredere klinisk sammenhæng [5].

Genitale kirtelfunktionens tilbagevenden ved idiopatisk hypogonadotropisk hypogonadisme

Lippincott og samarbejdspartnere (2016) undersøgte seks mænd med idiopatisk hypogonadotrop hypogonadisme, som tidligere havde vist tegn på genoptagelse af den reproduktive kirtelfunktion [6]. Hos mænd, hvor den genoprettede kirtelfunktion holdt sig, opstod en LH-puls efter eksponering for kisspeptin. Hos deltagere med genopstået sygdom var responsen på kisspeptin lav, selvom hypofysen fortsat reagerede på GnRH.

Observationerne understøtter koncep-tionen om, at responsen på kisspeptin kan hjælpe med at karakterisere aktiviteten i hypofysen i reproduktionssystemet. Den lille prøvestørrelse gør det imidlertid ikke muligt at anse dette som en universelt validatorisk diagnostisk test [6].

Forudsigelse af udviklingen af seksuel modenhed

I en undersøgelse fra 2020 vurderede Chan og samarbejdspartnere 16 unge personer med forsinket kønsmodning ved at bruge en forsøgspulsprøve med kisspeptin [8]. Hos otte deltagere var ændringen i LH-koncentrationen mindst 0,8 mIU/ml, og der blev derefter observeret udvikling af kønsmodning hos dem. Hos de resterende otte var ændringen 0,4 mIU/ml eller mindre, og disse deltagere havde ikke startet udviklingen af kønsmodning før deres 18. år. I denne lille gruppe opnåede klassificeringen en sensitivitet og specificitet på 100% (P = 0,0002), hvilket oversteg flere sammenlignende tests.

Resultatet fortjener opmærksomhed, men det skal præsenteres sammen med prøvestørrelsen. Den fremragende effektivitet af klassificeringen hos 16 deltagere betyder ikke, at den er 100 procent nøjagtig i rutinemæssig praksis. Der er behov for uafhængig validering [8].

Kisspeptinets binding til metabolisme i forsøg med mennesker

Iryzin efter eksponering for KP-10

Shamas og samarbejdspartnere (2019) sammenlignede slanke mænd med en gennemsnitlig kropsmasse på omkring 23 med mænd med fedme, hvor BMI-værdien var omkring 32 [9]. Efter en eksperimentel subkutan eksponering for KP-10 steg koncentrationen af irisin fra 59 til 96 ng/ml i gruppen af slanke deltagere, hvilket svarer til en stigning på 63%, og fra 41 til 76 ng/ml i gruppen med fedme, hvilket svarer til en stigning på 84%. Højstkoncentrationen opstod tidligere hos mænd med fedme.

Irysin er undersøgt i forhold til signalering af skeletmuskler og energimetabolisme. Langvarig stigning i dette biomarkør-niveau tyder dog ikke på tab af fedtvæv, forbedring af metabolsk sundhed eller effektivitet af behandling af fedme [9].

Kisspeptin i blodet, kropsvægt og insulinresistens

Sitticharoon og kolleger (2021) målte koncentrationen af kisspeptin i serum og cerebrospinalvæske hos 40 mænd, der gennemgik planlagte kirurgiske procedurer [12]. Den gennemsnitlige serumkoncentration var 0,26 ng/ml hos deltagere med normal kropsvægt, 0,31 ng/ml hos overvægtige personer og 0,49 ng/ml hos mænd med fedme (P) < 0,01).

Kisspeptin-koncentrationen i serum korrelerede positivt med BMI (r = +0,51), leptin (r = +0,53), fastende insulin (r = +0,46) og HOMA-IR-indeks (r = +0,44). Der blev observeret en negativ korrelation med LH (r = −0,35), mens der ikke blev konstateret nogen signifikant sammenhæng med totaltestosteron eller blodglukosekoncentrationen. I prøverne af cerebrospinalvæske var kisspeptin udetekterbar under de måleforhold, der blev anvendt i undersøgelsen.

Resultaterne tyder på sammenhænge mellem kisspeptin-koncentrationen i blodet og metabolsk status. De vidner dog ikke om, at øget mængde fedtvæv forårsager de observerede hormonændringer, at kisspeptin, der cirkulerer i blodet, kun stammer fra uden for hjernen, eller at ændring af dens koncentration kan helbrede insulinresistens [12].

Kisspeptin under graviditet og undersøgelser af reproduktive biomarkører

Status før menstruation: hormonelle forhold

Al-Kaabi og samarbejdspartnere (2020) undersøgte 100 kvinder, der var i deres første graviditet. Hos 60 udviklede der sig preeklampsi, mens 40 forblev i kontrolgruppen [16]. KP-10-koncentrationerne hos moderen var lavere i den gruppe med preeklampsi både i andet og tredje trimester. ROC-kurven (AUC) i andet trimester var 0,662 med en følsomhed på 55% og en specificitet på 87,5%. I tredje trimester var AUC 0,747 med en følsomhed på 83,3% og en specificitet på 67,5%.

I undersøgelsen blev der også noteret ændrede afhængigheder med estradiol, LH, FSH og β-hCG, mens progesteron ikke viste den samme mønster. De positive prædiktoriske værdier lå omkring 22–33%, og de negative prædiktoriske værdier oversteg 94% under de beskrevne forskningsbetingelser. Disse værdier afhænger af den undersøgte population og hyppigheden af sygdommen. De bekræfter derfor ikke, at blot at måle KP-10 i sig selv kan udelukke preeclampsie i den generelle fødselsplejepraksis [16].

Fremgang i fosteret og forværring af præ-graviditetsforhold

Ziyaraa og samarbejdspartnere (2016) vurderede 100 graviditeter efter 20. uge, heraf 60 med komplikationer forbundet med forhøjet blodtryk — 32 tilfælde var lette og 28 var alvorlige — samt 40 normale graviditeter, der udgjorde en kontrolgruppe [18]. I den senere del af graviditeten var det gennemsnitlige KP-10-niveau omkring 310 pg/ml i kontrolgruppen, 215 pg/ml i det lette tilfælde og 145 pg/ml i det alvorlige tilfælde. Dette svarer til en reduktion på omkring 30% og 55% i begge grupper med komplikationer.

Faldet i koncentrationen på 100 pg/ml var forbundet med en estimeret forskel i fostermassen på 120 g. Korrelationerne med parametrene for fosterets vækst var omkring r = 0,4–0,45. Afhængigheder med doppler-blodstrømningsmålinger blev også beskrevet. Resultaterne tyder på kisspeptinets potentielle betydning som biomarkør, men de bekræfter ikke, at et lavere KP-10-niveau forårsager fosterdysfunktioner eller at en enkelt måling kan erstatte standard graviditetsmonitorering [18].

Frontlager og lokal ekspression af kisspeptin

Katirci og samarbejdspartnere (2024) undersøgte parametre relateret til kisspeptin i serum og livmoderslim i kvinder med fødselsforlængende livmoder [19]. De rapporterede koncentrationer i serum var mere end dobbelt så lave end i komplikationsfrie graviditeter, der udgjorde sammenligningsgruppen. Ekspressionen af KISS1 i livmoderslimet var omkring 96 procent lavere, mens ekspressionen af KISS1R steg med omkring 170 procent.

Resultaterne kan afspejle ændret signalering eller kompensatorisk regulering af receptorerne. De vidner dog ikke om, at et reduceret niveau af kisspeptin fremmer befrugtning, og de bekræfter heller ikke, at KISS1 eller KISS1R er egnede til kliniske screeningsprøver [19].

Overførsel af frosne embryoner og tidlig graviditet

Hu og samarbejdspartnere (2019) målte kisspeptin- og hCG-koncentrationerne i serumet på dag 14 og 21 efter overførslen af tidligere frosne og opvarmede embryoner hos 133 kvinder [20]. I normalt udviklede graviditeter blev kisspeptin-koncentrationen omtrent fordoblet mellem disse tidspunkter, mens den i biokemiske graviditeter forblev forholdsvis uændret. Den laveste kisspeptin-koncentration på dag 14 blev noteret i tvillingerne.

Selvom kisspeptin syntes at afspejle visse aspekter af det tidlige befrugtningsforløb, forudsagde hCG bedre de vurderede resultater relateret til abort. Disse observationer understøtter yderligere undersøgelser af biomarkører, i stedet for at bruge kisspeptin som en rutine til at forudsige resultaterne af in vitro befrugtning [20].

Generel fortolkning af undersøgelserne af kisspeptin-10

Kisspeptin-10 er et aktivt fragment af kisspeptin-signaleringssystemet og et vigtigt eksperimentelt værktøj til undersøgelse af hypotalamus-hypofyse-gonad-systemet. Forskning på mennesker viser konsekvent, at det kan fremkalde kortvarige ændringer i LH-koncentrationen og i nogle tilfælde også FSH, estradiol eller testosteron. Disse responser afhænger af alder, køn, cyklusfasen, hormonstatus og undersøgelsesprojektet [3,4,7,10,11,13–17].

Forskning vedrørende forsinket kønsmodning og genopretning af den reproduktive kirtelfunktion tyder på, at forsøg med kisspeptin kan give information om funktionen af GnRH-neuroner. I små undersøgelser blev en meget god evne til at skelne mellem bestemte diagnostiske tilstande konstateret, men før man kan generalisere om resultaterne, er en bredere validering nødvendig [5,6,8].

Andre undersøgelser har vist sammenhæng med irisin, metaboliske markører forbundet med fedme, livmoderkvalitet og graviditetsresultater [9,12,16,18–20]. Disse er lovende forskningsområder, men ikke endelige kliniske anvendelser. På lignende måde beskriver erfaringer med mus, rotter, husdyr og cellerækkevidde den potentielle effekt på knoglevækst, oxidativ stress, neurobiologi, adipocytter og blodkarbaner, men bekræfter ikke tilsvarende effekter hos patienter [22–40].

Den vigtigste forskel vedrører den biologiske aktivitet og de kliniske fordele. KP-10 deltar utvilsomt i reproduktiv signalering. Men for at fastslå, om en bestemt intervention forbedrer den langsigtede fertilitet, resultaterne af graviditeten, forløbet af metaboliske sygdomme eller andre sundhedsmæssige problemer, kræves der separate, passende designede kliniske undersøgelser. Dens langsigtede sikkerhed og optimale rolle i den medicinske praksis er fortsat ikke fuldt ud kendt.

Ofte stillede spørgsmål om kisspeptin-10 (FAQ)

Hvor dannes kisspeptin-10 naturligt?

Kisspeptiner dannes af prekursorproteinet KISS1 i flere væv, især i hypofysen, æggestokkene og reproduktive organer. Signaler relateret til kisspeptin er også blevet undersøgt i bugspytkirtlen og andre perifære væv. KP-10 er et af de aktive fragmenter i denne bredere peptidhierarki og ikke et hormon kodet af en helt separat gen [1,2].

Hvad bruges kisspeptin-10 til i medicinske undersøgelser?

KP-10 anvendes primært til at undersøge den hormonelle regulering af reproduktion og responsen på GnRH–LH/FSH-vejen. Undersøgelser på mennesker omfattede forsinket kønsmodenhed, hypogonadotropiske forstyrrelser samt hormonelle responser hos mænd og kvinder. Forskningsanvendelser bør ikke sammenlignes med den bredt godkendte metoden til behandling af infertilitet eller hormonelle forstyrrelser [3–8,13–17].

Kan kisspeptin-10 hjælpe med at behandle infertilitet?

KP-10 kan fremkalde frigivelse af reproduktive hormoner under bestemte forskningsbetingelser, men det i sig selv er ikke tilstrækkeligt til at bevise en forbedring af fertiliteten. Nogle metoder baseret på kisspeptin undersøges i reproduktionsmedicin, men resultaterne vedrørende et bestemt peptidsegment, formulering og protokol skal vurderes uafhængigt. Forskningene i denne artikel fokuserer primært på hormonelle responser og ikke på hyppigheden af graviditet eller fødsel af et levende barn [7,10,13–15].

Hvordan blev kisspeptin-10 givet i undersøgelserne?

Afhængigt af undersøgelsespørgsmålet anvendte forskerne intravenøse indsprøjtninger, infusioner og subkutan indgivelse. I dyreforsøg blev også andre metoder, der er karakteristiske for laboratorieundersøgelser, anvendt. Disse beskrivelser vedrører kontrollerede eksperimentelle procedurer og udgør ikke en vejledning til selve indgivelsen [3,9,11,28].

Findes der en fast klinisk dosis for kisspeptin-10?

Man kan ikke fastlægge en generelt fastlagt klinisk dosis på baggrund af de fremlagte undersøgelser. Forskere analyserede forskellige niveauer af eksperimentel eksponering afhængigt af populationen, indgivelsesvejen og de vurderede resultater. De offentliggjorte mængder svarer ikke til terapeutiske anbefalinger, og kildematerialet definerer ikke et standardiseret rutinemæssigt anvendelsesschema [3,4,7,8,14,15].

Hvilke bivirkninger kan kisspeptin-10 forårsage?

De fremsatte undersøgelser indeholder ikke en komplet og systematisk beskrivelse af bivirkningerne ved KP-10. Kortevarighedsforsøg har analyseret hormonelle responser, men giver ikke mulighed for at vurdere sjældne hændelser, interaktioner eller risikoen forbundet med gentagen eksponering. Påstande om, at alvorlige bivirkninger forekommer sjældent, kræver bekræftelse i passende store sikkerhedsstudier.

Er langvarig eksponering for kisspeptin-10 sikker?

Langvarigt sikkerhed ikke er tilstrækkeligt fastslået i de undersøgelser, der er omtalt i artiklen. De fleste forsøg med mennesker var kortvarige og fokuserede på hormonmålinger. Ændringer i niveauet af reproduktive hormoner, der observeres over flere timer, gør det ikke muligt at fastslå konsekvenserne af gentagen eller langvarig eksponering.

Hvad er den biologiske mekanisme for virkningen af kisspeptin-10?

KP-10 aktiverer signalering via KISS1R/GPR54, hvilket kan stimulere frigivelsen af GnRH i hypofysen. GnRH stimulerer derefter hypofysen til at udskille LH og FSH, hvilket påvirker gonadernes fortsatte funktion. Kisspeptin-signalering samarbejder også med hormonernes feedback-system og metaboliske signaler, hvorfor responsens størrelse afhænger af fysiologiske forhold [1,2].

Forøger kisspeptin-10 testosteron direkte?

Dens primære dokumenterede hormonelle virkning er at stimulere de tidligere stadier af reproduktive signaler, især udskillelsen af LH. LH påvirker derefter Leydig-cellerne i testiklerne og fremmer syntesen af testosteron. Forskning på mennesker viser, at testosteronresponset varierer afhængigt af alder og fysiologisk tilstand, selv når LH-koncentrationen stiger [3,4,7].

Hvordan hurtigt kan kisspeptin-10 påvirke reproduktive hormoner?

I nogle kontrollerede intravenøse undersøgelser hos mennesker steg LH-niveauet over en periode på omkring 15–30 minutter. Testosteronændringerne opstod ikke altid med det samme og varierede mellem de eksperimentelle betingelser. Disse observationer beskriver kortvarige forsøgsreaktioner og ikke en forudsigelig tidspunkt for kliniske fordele [3,11].

Udøver kisspeptin-10 en tachyfilakseffekt?

I nogle kortvarige infusionsstudier var det forhøjede LH-niveauet vedvarende uden tydelig hurtig svækkelse af responsen i overvågningsperioden. Det faktum, at der ikke var nogen kortvarig desensibilisering under disse forhold, vidner dog ikke om, at gentagen eller langvarig eksponering altid vil fremkalde samme effekt [3].

Er kisspeptin-10 blevet undersøgt hos børn?

Ja. Mindre specialiserede undersøgelser omfattede forsøg med kisspeptin hos unge personer med forsinket kønsmodning. Her blev de hormonelle responser og den efterfølgende udvikling af modningen vurderet. Disse undersøgelser bekræfter dog ikke gyldigheden af rutinemæssig pædiatrisk behandling eller den bredere forståede langsigtede sikkerhed [5,8].

Virker kisspeptin-10 på ældre mennesker?

Forskning på mænd tyder på, at LH kan reagere på kisspeptin i forskellige aldersgrupper, mens stigningen i testosteron hos ældre deltagere kan være mindre eller ikke forekomme. Denne forskel viser, hvorfor hypofysen og hypofysens respons bør vurderes separat fra gonadernes respons [4].

Kan kisspeptin-10 hjælpe med at diagnosticere forsinket pubertet?

Forsøg med kisspeptin har vist potentiale til at skelne mellem konstitutivt forsinket pubertetsfremmarch og forstyrret reproduktiv signalering i hypotalamusektometrisk analyse. Dette er fortsat et område for specialiseret forskning, og resultaterne bør tolkes sammen med klinisk historie, andre hormonanalyser og yderligere observationer [5,8].

Hvor nøjagtig er testen med kisspeptin?

I et studie med 16 deltagere blev der noteret en sensitivitet og specificitet på 100% ved anvendelse af de fastsatte responsgrænser. Denne imponerende resultater gjaldt dog for en lille prøve og bør ikke betragtes som en garanti for samme nøjagtighed i større populationer. Der er behov for uafhængig validering [8].

Er kisspeptin-10 blevet undersøgt hos mænd med diabetes?

Ja. I et kortvarigt studie blev der observeret en stigning i LH-sekretionen, en forværring af pulserende LH-sekretion og en stigning i testosteronniveauet under eksperimentel eksponering hos mænd med type 2-diabetes og let hypogonadisme. Resultaterne bekræfter det hormonelle systemes evne til at reagere, men de bekræfter ikke en vedvarende behandlingseffektivitet [7].

Kan kisspeptin-10 hjælpe med vægttab?

De fremsatte undersøgelser bekræfter ikke vægttabet som et klinisk resultat af KP-10. I forsøg blev der observeret ændringer i koncentrationen af irisin hos mænd samt ændringer i adipocytens signalering i cellemodeller eller dyremodeller. Ingen af disse resultater vidner om en reduktion i vægt hos mennesker [9,24].

Er kisspeptin forbundet med prefrontal status?

I nogle observationsstudier blev lavere koncentrationer af kisspeptinrelaterede forbindelser i blod observeret hos kvinder med komplikationer under graviditet på grund af preeklampsi. Der blev også observeret en sammenhæng med sygdommens sværhedsgrad og fosterstørrelsesparametre. Resultaterne tyder på en mulig betydning som biomarkør, men de bekræfter hverken årsagssammenhæng eller anvendeligheden af en selvstændig diagnostisk test [16,18].

Kan kisspeptin forudsige resultaterne af in vitro-befrugtning?

I et studie ændredes kisspeptin-koncentrationen i serum i den tidlige graviditet efter overførsel af tidligere frosne og opvarmede embryoner. hCG gav dog mere nyttige oplysninger om de vurderede abortrelaterede resultater. Kisspeptin er derfor ikke anerkendt som en erstatning for standard graviditetsmonitorering [20].

Er kisspeptin-10 tilgængelig som en godkendt medicin?

De undersøgelser, der omtales i artiklen, bekræfter ikke, at KP-10 er et lægemiddel, der er bredt tilgængeligt og rutinemæssigt ordineret. Dens vigtigste dokumenterede anvendelser i det præsenterede materiale vedrører videnskabelige undersøgelser og specialiserede kliniske undersøgelser. Status for regulering bør kontrolleres for det konkrete produkt, indikation og land, og ikke udledes udelukkende af peptids biologiske aktivitet.

Ansvarsfraskrivelse

Dette artikel præsenterer resultaterne af offentliggjorte videnskabelige undersøgelser samt oplysninger i den originale kilde. Det har udelukkende en uddannelsesmæssig og videnskabelig formål og er ikke medicinsk rådgivning. Eksperimentelle doser og indgivelsesveje er kun beskrevet for at præsentere undersøgelsens metodologi. Resultaterne fra laboratorieundersøgelser, forsøg med dyr, kortvarige hormonelle ændringer og sammenhænge mellem biomarkører bør ikke tolkes som beviser for klinisk effektivitet eller sikkerhed. Beslutninger om fertilitet, kønsmodning, graviditet og hormonelle forstyrrelser kræver vurdering fra en kvalificeret specialist.

Referencer

1. Koysombat, Kanyada, Jovanna Tsoutsouki, Aaran H. Patel, Alexander N. Comninos, Waljit S. Dhillo og Ali Abbara. „Kisspeptin og neurokinin B: roller i reproduktiv sundhed.” Fysiologiske anmeldelser(2025).
2. Gottsch, M.L., Clifton, D.K. og Steiner, R.A., 2009. Fra KISS1 til kisspeptiner: En historisk perspektiv og foreslået nomenklatur. Peptider, 30(1), s. 4-9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0196978108002751
3. George, J. T., Veldhuis, J. D., Roseweir, A. K., Newton, C. L., Faccenda, E., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2011). Kisspeptin-10 er en potent stimulator af LH og øger pulserhastigheden hos mænd. Tidsskriftet for klinisk endokrinologi og metabolisme, 96(8), E1228–E1236. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0089 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3380939/
4. Ullah, H., Nabi, G., Zubair, H., Ullah, R., & Shahab, M. (2019). Aldersafhængige ændringer i reproduktive akseens respons på administration af kisspeptin-10 hos raske mænd. Andrologi, 51(4), e13219. https://doi.org/10.1111/and.13219 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30590872/
5. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Kusa, T. O., & Seminara, S. B. (2018). Divergerende reaktioner på kisspeptin hos børn med forsinket pubertet. JCI-indsigt, 3(8), e99109. https://doi.org/10.1172/jci.insight.99109 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5931121/
6. Lippincott, M. F., Chan, Y. M., Delaney, A., Rivera-Morales, D., Butler, J. P., & Seminara, S. B. (2016). Kisspeptin-responsivitet signalerer fremkomsten af reproduktiv endokrin aktivitet: Implikationer for menneskelig pubertet. Tidsskriftet for klinisk endokrinologi og metabolisme, 101(8), 3061–3069. https://doi.org/10.1210/jc.2016-1545 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4971332/
7. George, J. T., Veldhuis, J. D., Tena-Sempere, M., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2013). Udforskning af patofysiologien ved hypogonadisme hos mænd med type 2-diabetes: kisspeptin-10 stimulerer serumtestosteron og LH-sekretion hos mænd med type 2-diabetes og mild biokemisk hypogonadisme. Klinisk endokrinologi, 79(1), 100–104. https://doi.org/10.1111/cen.12103 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23153270/
8. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Sales Barroso, P., Alleyn, C., Brodsky, J., Granados, H., Roberts, S. A., Sandler, C., Srivatsa, A., & Seminara, S. B. (2020). Brug af Kisspeptin til at forudsige pubertale resultater for unge med pubertetsforsinkelse. Tidsskriftet for klinisk endokrinologi og metabolisme, 105(8), e2717–e2725. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa162 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7282711/
9. Shamas, S., Rani, S., Afsheen, S., Shahab, M., Ejaz, R., Sadia, H., Khan, L., Rehman, T. U., Roshan, S., & Mayo, A. (2019). ÆNDRINGER I IRISIN-RELEASEN SOM REAKTION PÅ ADMINISTRERING AF PERIPHERAL KISSPEPTIN-10 I HEALTHY OG OBESE ADULT -MÆN. Acta endocrinologica (Bucharest, Rumænien : 2005), 15(3), 283–288. https://doi.org/10.4183/aeb.2019.283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32010344/
10. Jayasena, C. N., Abbara, A., Narayanaswamy, S., Comninos, A. N., Ratnasabapathy, R., Bassett, P., Mogford, J. T., Malik, Z., Calley, J., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2015). Direktdybning af effekterne af intravenøs kisspeptin-10, kisspeptin-54 og GnRH på gonadotropinsekretion hos raske mænd. Menneskelig reproduktion (Oxford, England), 30(8), 1934–1941. https://doi.org/10.1093/humrep/dev143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26089302/
11. Jayasena, C. N., Nijher, G. M., Comninos, A. N., Abbara, A., Januszewki, A., Vaal, M. L., Sriskandarajah, L., Murphy, K. G., Farzad, Z., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2011). Effekterne af kisspeptin-10 på frigivelsen af reproduktive hormoner viser seksuel dimorfisme hos mennesker. Tidsskriftet for klinisk endokrinologi og metabolisme, 96(12), E1963–E1972. https://doi.org/10.1210/jc.2011-1408 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21976724/
12. Sitticharoon, C., Mutirangura, P., Chinachoti, T., Iamaroon, A., Triyasunant, N., Churintaraphan, M., Keadkraichaiwat, I., Maikaew, P., & Sririwichitchai, R. (2021). Sammenhængen mellem serum-kisspeptin-niveauet og metaboliske og reproduktive parametre hos mænd. Peptider, 135, 170433. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2020.170433 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33129892/
13. Millar, R. P., Sonigo, C., Anderson, R. A., George, J., Maione, L., Brailly-Tabard, S., Chanson, P., Binart, N., & Young, J. (2017). Reaktivering af hypotalamus-hypofyse-ovarie-aksen ved Kisspeptin-10 hos hyperprolaktinæmiske kvinder med kronisk amenoré. Journal of the Endocrine Society, 1(11), 1362–1371. https://doi.org/10.1210/js.2017-00328 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29264460/
14. Skorupskaite, K., George, J. T., Veldhuis, J. D., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2020). Kisspeptin og neurokinin B-interaktioner i at modulere gonadotropinsekretion hos kvinder med polycystisk ovariesyndrom. Human reproduction (Oxford, England), 35(6), 1421–1431. https://doi.org/10.1093/humrep/deaa104 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7316500/
15. Skorupskaite, K., George, J. T., Veldhuis, J. D., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2016). Interaktioner mellem neurokinin B og kisspeptin i forbindelse med østrogenfeedback hos raske kvinder. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 101(12), 4628–4636. https://doi.org/10.1210/jc.2016-2132 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5155690/
16. Al-Kaabi, M. A., Hamdan, F. B., & Al-Matubsi, H. (2020). Måler af maternelt kisspeptin-10-niveau i plasma hos præeklamptiske gravide kvinder og dets sammenhæng med ændringer i reproduktive hormoner. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, 46(4), 575–586. https://doi.org/10.1111/jog.14208 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32045961/
17. George, J. T., Anderson, R. A., & Millar, R. P. (2012). Kisspeptin-10-stimulering af gonadotropinsekretion hos kvinder er moduleret af feedback fra kønshormoner. Human reproduction (Oxford, England), 27(12), 3552–3559. https://doi.org/10.1093/humrep/des326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22956346/
18. Ziyaraa, M. A., Hamdan, F. B., & Mousa, L. R. (2016). Korrelationen mellem Kisspeptin-10-niveau og fostrets trivsel hos præeklamptiske patienter. Taiwanese journal of obstetrics & gynecology, 55(6), 840–846. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2015.10.028 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28040130/
19. Katirci, Y., Kocaman, A., & Ozdemir, A. Z. (2024). Kisspeptin-eksponeringsniveauer hos patienter med placenta previa: En randomiseret undersøgelse. Medicine, 103(28), e38866. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000038866 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11245181/
20. Hu, K. L., Zhang, Y., Yang, Z., Zhao, H., Xu, H., Yu, Y., & Li, R. (2019). Den prediktive værdi af serumkoseptinkoncentrationen 14 og 21 dage efter frosset-afkølede embryotransfer. Reproductive biomedicine online, 39(1), 161–167. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.03.202 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230668/
21. Blasco, V., Pinto, F. M., Fernández-Atucha, A., González-Ravina, C., Fernández-Sánchez, M., & Candenas, L. (2020). Kvindeurologi er forbundet med ændret ekspression af neurokinin B/neurokinin B-receptor- og kisspeptin/kisspeptin-receptor-systemerne i ovariegranulose- og cumulusceller. Fertility and Sterility, 114(4), 869–878. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.05.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32811673/
22. Li, Z., Yang, X., Fu, R., Wu, Z., Xu, S., Jiao, J., Qian, M., Zhang, L., Wu, C., Xie, T., Yao, J., Wu, Z., Li, W., Ma, G., You, Y., Chen, Y., Zhang, H. K., Cheng, Y., Tang, X., Wu, P., … Xiao, J. (2024). Kisspeptin-10s binding til Gpr54 i osteoklaster forhindrer knogletab ved at aktivere Dusp18-medieret dephosphorylering af Src. Nature Communications, 15(1), 1300. https://doi.org/10.1038/s41467-024-44852-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38346942/
23. Orlando, G., Leone, S., Ferrante, C., Chiavaroli, A., Mollica, A., Stefanucci, A., Macedonio, G., Dimmito, M. P., Leporini, L., Menghini, L., Brunetti, L., & Recinella, L. (2018). Effekter af Kisspeptin-10 på hypotalamiske neuropeptider og neurotransmittere involveret i appetitkontrol. Molecules (Basel, Schweiz), 23(12), 3071. https://doi.org/10.3390/molecules23123071 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30477219/
24. Pruszyńska-Oszmałek, E., Kołodziejski, P. A., Sassek, M., & Sliwowska, J. H. (2017). Kisspeptin-10 hæmmer proliferering og regulerer lipolyse- og lipogeneseprocesser i 3T3-L1-celler og isolerede rottefedtceller. Endocrine, 56(1), 54–64. https://doi.org/10.1007/s12020-017-1248-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28194651/
25. Yu, H., Xie, M., Liufu, X., Xu, Y., & Chen, L. (2025). Kisspeptin-10 forebygger udvikling af cerebrale aneurismer ved at reducere ekspressionen af Egr-1. CNS neuroscience & therapeutics, 31(5), e70413. https://doi.org/10.1111/cns.70413 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40384564/
26. Qiu, J., Chen, G., Peng, G., Qu, G., Ren, T., & Deng, J. (2025). Kisspeptin-10 beskytter mod TNF-α-induceret chondrocytesenes ved hjælp af SIRT1/p53/p21-signaleringsvejen. Journal of biochemical and molecular toxicology, 39(6), e70298. https://doi.org/10.1002/jbt.70298 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40400312/
27. Serhatlioglu, I., Kacar, E., Yardimci, A., Ulker Ertugrul, N., Bulmus, O., Ercan, Z., & Kelestimur, H. (2024). De antidepressive virkninger af kisspeptin-10 bliver reverseret af kisspeptin-antagonistpeptidet 234 hos hanner af rotter. Cellular and molecular biology (Noisy-le-Grand, Frankrig), 70(10), 91–97. https://doi.org/10.14715/cmb/2024.70.10.13 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39605118/
28. Thompson, E. L., Patterson, M., Murphy, K. G., Smith, K. L., Dhillo, W. S., Todd, J. F., Ghatei, M. A., & Bloom, S. R. (2004). Central og perifer administration af kisspeptin-10 stimulerer hypotalamus-hypofyse-gonadal akset. Journal of neuroendocrinology, 16(10), 850–858. https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2004.01240.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15500545/
29. Santos, L. C., Dos Anjos Cordeiro, J. M., Cunha, M. C. D. S. G., Santos, B. R., Oliveira, L. S., da Silva, A. L., Barbosa, E. M., Niella, R. V., de Freitas, G. J. C., Santos, D. A., Serakides, R., Ocarino, N. M., Borges, S. C., de Lavor, M. S. L., & Silva, J. F. (2024). Kisspeptin-10 forbedrer testikulær redoxstatus, men ændrer ikke den ufoldede proteinnod (UPR), der reguleres ned af hypothyroidisme i en rottemodel. International journal of molecular sciences, 25(3), 1514. https://doi.org/10.3390/ijms25031514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38338793/
30. Akkaya, H., Kilic, E., Dinc, S. E., & Yilmaz, B. (2014). Postacute effekter af kisspeptin-10 på neuronel skade induceret af L-methionin hos rotter. Journal of biochemical and molecular toxicology, 28(8), 373–377. https://doi.org/10.1002/jbt.21573 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24863683/
31. Simon, C., Soga, T., & Parhar, I. (2023). Kisspeptin-10 modvirker α-synuclein-medieret mitokondriell apoptose i SH-SY5Y-afledte neuroner via en kisspeptinreceptor-uafhængig mekanisme. International journal of molecular sciences, 24(7), 6056. https://doi.org/10.3390/ijms24076056 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37047030/
32. Akkaya, H., Sümer, E., Kutlu, S., Solak, H., & Yılmaz, B. (2022). Hvad er den beskyttende effekt af administration af preischemisk kisspeptin-10 mod iskæmi-/reperfusjonsskade i striatum hos mus? Turkish journal of medical sciences, 52(5), 1532–1542. https://doi.org/10.55730/1300-0144.5493 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36422497/
33. Akkaya, H., Eyuboglu, S., Erkanlı Senturk, G., & Yilmaz, B. (2017). Undersøgelse af effekterne af kisspeptin-10 på methionin-induceret lipidperoxidation i testikelvæv hos unge rotter. Journal of biochemical and molecular toxicology, 31(5), 10.1002/jbt.21881. https://doi.org/10.1002/jbt.21881 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27900820/
34. Fatima, I., & Qureshi, I. Z. (2022). Indgivelse af intraperitonealt kisspeptin-10 lindrer den reproduktive toksicitet forårsaget af natriumarsenit hos voksne mandlige mus. Andrologia, 54(3), e14347. https://doi.org/10.1111/and.14347 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34897760/
35. Hellier, Vincent; Brock, Olivier; Bakker, Julie . (2019). Rollen af kisspeptin i seksuel adfærd. Seminars in Reproductive Medicine, 37(02), 084–092. doi:10.1055/s-0039-3400992 https://pismin.com/10.1055/s-0039-3400992
36. Güvenç, M., & Aksakal, M. (2018). Den lindrende effekt af kisspeptin-10 på methotrexat-induceret skade på sædceller og oxidativ stress i testiklerne hos rotter. Andrologia, 50(8), e13057. https://doi.org/10.1111/and.13057 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29862548/
37. Mattam, U., Talari, N. K., Paripati, A. K., Krishnamoorthy, T., & Sepuri, N. B. V. (2021). Kisspeptin bevarer mitokondrielle funktion ved at indusere mitofagi og autofagi i ældre rottehjernens hippocampus og i en human neuroncelledygtig linje. Biochimica et biophysica acta. Molecular cell research, 1868(1), 118852. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2020.118852 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32926943/
38. Kadokawa, H., Matsui, M., Hayashi, K., Matsunaga, N., Kawashima, C., Shimizu, T., Kida, K., & Miyamoto, A. (2008). Perifert administration af kisspeptin-10 øger plasmakoncentrationerne af GH samt LH hos prepubertale Holstein-heste. The Journal of endocrinology, 196(2), 331–334. https://doi.org/10.1677/JOE-07-0504 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252956/
39. Suzuki, S., Kadokawa, H., & Hashizume, T. (2008). Direkte stimulation af kisspeptin-10 på luteiniserende hormonsekretion fra bovindepithyalceller og svinepithyalceller. Animal Reproduction Science, 103(3-4), 360-365. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378432007002035
40. Redmond, J. S., Macedo, G. G., Velez, I. C., Caraty, A., Williams, G. L., & Amstalden, M. (2011). Kisspeptin aktiverer hypothalamus-adenohypofyse-gonadal-aksen hos præpubertale kvæglammer. Reproduction (Cambridge, England), 141(4), 541–548. https://doi.org/10.1530/REP-10-0467 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21273366/