Kisspeptine en kisspeptine-10 (KP-10): werkingsmechanismen, onderzoeken bij mensen en nieuwe richtingen van onderzoek

Kisspeptine is een natuurlijke peptydische signaalweg in het lichaam die een belangrijke rol speelt bij de regulering van de voortplantingsfuncties van de mens [1]. Het is een van de belangrijkste componenten van de hypothalamo-hypofyse-ovarie-netwerk (HPG), een hormoonnetwerk dat betrokken is bij de seksuele volwinding, de functie van eierstokken en testikels en de regulatie van de vruchtbaarheid. In dit systeem worden gonadotropine (GnRH) door neuronen in de hypothalamus vrijgegeven, die de hypofyse stimuleren om luteïniserend hormoon (LH) en folliculotropisch hormoon (FSH) aan te maken. Deze gonadotropines spelen een rol bij de ontwikkeling van eierstokkliertjes, de ovulatie, de synthese van testosteron en de productie van sperma.

Gen KISS1 werd voor het eerst geïdentificeerd in 1996 tijdens onderzoek naar tumormetastasen. Zijn naam verwijst naar de stad Hershey in Pennsylvania, die gekend is vanwege de Hershey’s Kisses-chocoladeproducten [1,2]. Vervolgonderzoek toonde aan dat kisspeptine-signalisatie een belangrijk regulerend mechanisme is voor de ontwikkeling van het reproductieve systeem. Kisspeptine bindt aan het receptor KISS1R, ook bekend als GPR54, dat aanwezig is op de neuronen die betrokken zijn bij de regulatie van GnRH. Genetische en experimentele studies hebben aangetoond dat verstoringen van dit signaalstelsel kunnen leiden tot een verstoring van de geslachtelijke volwassenheid en reproductieve functies [1,2].

Kisspeptine neuronen integreren feedbacksignalen afkomstig van geslachtshormonen, waaronder estradiol en testosteron, met metabole signalen zoals leptine en insuline. Ze hebben ook een effect op andere signaleringssystemen, waaronder GABA, neuropeptide Y en serotonine [1]. Dankzij dit functioneren kisspeptine als een belangrijk verbindend punt tussen de reproductieve biologie, de energetische toestand van het organisme en de neuronale communicatie.

De verwerking van het prekursor-eiwit dat wordt gekodiseerd door het KISS1-gen leidt tot de vorming van verschillende actieve peptiden, waaronder kisspeptine-54, kisspeptine-14, kisspeptine-13 en kisspeptine-10. Deze fragmenten hebben een gemeenschappelijk, biologisch belangrijk C-terminal gebied. Kisspeptine-10, aangeduid met de acroniem KP-10, is het kortste van de meest besproken actieve fragmenten en behoudt de mogelijkheid om de receptor KISS1R te activeren [1,2].

Hoe werkt kisspeptine-10?

Kisspeptine-10 activeert de receptor-afhankelijke signalering via KISS1R, die samenhangt met het vrijgeven van GnRH en vervolgens de afgifte van LH en FSH. Afhankelijk van de fysiologische omstandigheden kunnen deze veranderingen invloed hebben op de concentratie van estradiol en testosteron. De grootte van de respons hangt onder andere af van geslacht, leeftijd, fysiologische cyclusfase, de uitgangssituatie van het hormonale systeem en de experimentele omstandigheden [1].

In onderzoeken bij mensen werd KP-10 gebruikt als instrument om de fysiologie van geslachtshormonen te begrijpen en om afwijkingen in de seksuele ontwikkeling te beoordelen. Andere studies hadden betrekking op haar mogelijke rol in reproductieve geneeskunde. Het waarnemen van een tijdelijke toename van de concentratie van geslachtshormonen is echter niet hetzelfde als een aanwijzing voor een verbetering van de vruchtbaarheid of langetermijnvoordelen voor de gezondheid.

Naast de ontwikkeling, bestudeerden de wetenschappers ook de kisspeptine-signalisatie in het licht van metabolisme, zwangerschap, botbiologie, trajecten die verband houden met stemming, de werking van bloedvaten en de activiteit van neuronen. Een groot deel van deze bredere bewijzen komt echter uit laboratoriumonderzoeken of experimenten op dieren, en niet uit gecontroleerde klinische studies bij mensen.

Kisspeptine-10 bij mannen: resultaten van onderzoeken onder mensen

Langdurige en constante hormoonreactie

George en collega’s (2011) onderzochten de invloed van intraveneuze blootstelling aan KP-10 bij gezonde volwassen mannen, waarbij zowel korte toedieningen als langdurige infusies werden gebruikt [3]. Een eenmalige experimentele blootstelling van 1 µg/kg veroorzaakte binnen 30 minuten een verhoging van LH met ongeveer drie keer de normale waarde. De FSH-concentratie steeg licht, maar er werd geen onmiddellijke toename van testosteron waargenomen. Bij een grotere blootstelling van 3 µg/kg was het LH-responsniveau zwakker. Dit toont aan dat de relatie tussen de hoeveelheid peptide en de hormonale respons niet eenvoudigweg lineair was.

Tijdens een infusie van 22,5 uur met een snelheid van 4 µg/kg/uur bleef de LH-concentratie verhoogd en steeg het testosterongehalte met 44%. De onderzoekers merkten geen duidelijke afname van het hormoonreactiepatroon tijdens deze periode. Een infusie met een lagere snelheid verhoogde ook de frequentie en amplitude van de LH-pulsen. De resultaten wijzen erop dat KP-10 zowel de hoeveelheid als de tijdsduur van het LH-afscheidingseffect kan beïnvloeden onder gecontroleerde onderzoeksvoorwaarden. Niettemin worden er geen geschikte klinische richtlijnen of langetermijnresultaten van de behandeling bepaald [3].

Betekent leeftijd invloed op de reactie op kisspeptine-10?

Ullah en collega’s (2019) vergeleken gezonde jonge mannen, mannen van middelbare leeftijd en oudere deelnemers na een eenmalige intraveneuze experimentele blootstelling van 1 µg/kg [4]. De LH-concentratie steeg in alle drie leeftijdsgroepen, wat wijst op een behouden respons binnen het hypothalamus-hypofyse-systeem. Een aanzienlijke toename van de testosteronspiegel werd echter vooral waargenomen bij de jongere deelnemers.

Deze verschillen suggereren dat een stijging van LH niet noodzakelijkerwijs leidt tot dezelfde hormonaal respons van de testikels bij elk leeftijdsniveau. Een mogelijk verklarende factor zijn de leeftijdgerelateerde veranderingen in de functie van de Leydige cellen. Echter, het onderzoek zelf maakt het niet mogelijk om het precieze mechanisme vast te stellen of de therapeutische effectiviteit te voorspellen [4].

Mannen met type 2 diabetes en matig hypogonadisme

George en collega’s (2013) onderzochten KP-10 bij mannen met type 2 diabetes en lichte hypogonadisme bevestigd door biochemische tests, en vergeleken dit met gezonde deelnemers [7]. Na intraveneuze onderzoeksexpositionering van 0,3 µg/kg steeg de LH-spiegel van 5,5 naar 13,9 IU/l bij gezonde mannen en van 4,7 naar 10,7 IU/l bij deelnemers met diabetes. De responssterkte was in wezen vergelijkbaar tussen de groepen.

In de tweede deel van het onderzoek, waarbij een 11-uur durende infuus werd toegediend aan mannen met diabetes, steeg het LH-niveau van 3,9 naar 20,7 IU/l. De testosteronconcentratie steeg met 34%, van 8,5 naar 11,4 nmol/l. Ook de frequentie van de LH-pulsen steeg, en de totale pulserende afgifte van dit hormoon was ongeveer vier keer zo hoog. Deze korte hormonale veranderingen rechtvaardigen verdere studies naar de hypothalamusregulatie bij metabole ziekten. Ze wijzen echter niet op een blijvend herstel van hypogonadisme of een vergelijkbaarheid met erkende behandelmethoden [7].

Vergelijking van KP-10, kisspeptine-54 en GnRH

Jayasena en collega's (2015) vergeleken direct de gonadotrope respons op kisspeptine-10, kisspeptine-54 en GnRH bij gezonde mannen [10]. Beide fragmenten van kisspeptine verhoogden de LH- en FSH-secretie samen met een toename van de experimentele blootstelling. Bij een infusie-snelheid van 1,0 nmol/kg/uur bedroeg het gebied onder de curve van de LH-concentratie 10,8 uur·IU/l voor KP-10 en 14,4 uur·IU/l voor kisspeptine-54, in vergelijking met 34,1 uur·IU/l voor GnRH.

De resultaten tonen aan dat beide fragmenten van kisspeptine kunnen stimuleren tot gonadotropine-secretie, hoewel onder de onderzochte omstandigheden de LH-respons zwakker was dan bij GnRH. Hypotheses over fysiologische signalering of een geringere desensitisatie vereisen een eigen beoordeling en kunnen niet uitsluitend voortvloeien uit een vergelijking van de hormonale reacties [10].

Gelijkheden en verschillen tussen mannen en vrouwen tijdens de menstruele cyclus

Jayasena en zijn collega’s (2011) onderzochten verschillen in reactie op KP-10 bij mannen en vrouwen die zich in verschillende fasen van de menstruele cyclus bevonden [11]. Bij mannen veroorzaakten experimentele doses van 0,3 nmol/kg een snelle toename van LH van ongeveer 4 IU/l tot meer dan 10 IU/l. Tegelijkertijd nam de FSH-concentratie binnen 30 minuten toe met ongeveer 40%.

Bij vrouwen in de vroege folliculaire fase werd geen significante LH- of FSH-respons waargenomen, zelfs bij een grotere experimentele blootstelling van tot 32 nmol/kg. In de preovulatoire fase was de blootstelling van 10 nmol/kg echter gekoppeld aan een LH-stijging van ongeveer 3 IU/l en FSH-stijging van ongeveer 1 IU/l. Deze resultaten benadrukken het belang van het hormonale milieu, met name de estradiolconcentratie, voor de respons op kisspeptine-signalisatie [11].

Kisspeptine-10 bij vrouwen: onderzoek naar het reproductieve hormoonstelsel

Onthouding van de menstruatie in verband met hyperprolactinemie

Millar en collega’s (2017) onderzochten twee vrouwen met een menstruatieafwezigheid die verband hield met hyperprolactinemie; de behandeling met dopamineagonisten leverde geen voldoende respons op [13]. Elke deelnemer onderging een observatieperiode met placebo en een 12-uur durende KP-10-infusie. Tijdens de blootstelling aan kisspeptine steeg de LH-spiegel met meer dan 200%, FSH met meer dan 100% en estradiol met ongeveer vier tot zes keer. Ook verscheen er opnieuw een pulserende LH-secretie, wat bij vergelijkbare mate tijdens de placebo-periode niet werd waargenomen.

Uit de resultaten blijkt op mechanistisch niveau dat stimulatie van de kisspeptine-signalisatie bepaalde elementen van het hormonale voortplantingssysteem opnieuw kan activeren, ondanks hyperprolactinemie. Een fysiologisch onderzoek waarbij slechts twee personen betrokken waren, laat echter geen herstel van de vruchtbaarheid, geen effectiviteit bij het bereiken van een zwangerschap en geen bruikbaarheid voor routinematige behandeling toe [13].

Polycystische eierstokziekte en neurokinine B

Skorupskaite en collega’s (2020) onderzochten tien vrouwen met polycysteus ovarium syndroom (PCOS) om de interacties tussen kisspeptine-signalisatie en neurokinine B (NKB) te analyseren [14]. De deelnemers kregen gedurende zeven dagen een neurokinine-3-receptorantagonist, MLE4901, en vervolgens kregen ze een experimentele infuus met KP-10. Het blokkeren van de NKB-signalisatie verminderde de LH- en FSH-spiegels en vertraagde de pulserende LH-secretie. De latere blootstelling aan KP-10 verhoogde de totale LH-secretie, de frequentie van de pulsen en de hoeveelheid hormoon die per puls werd vrijgegeven, ondanks de aanhoudende receptorblokkade.

In vergelijking met LH zelf steeg de concentratie van FSH met meer 150% dan 40%. Tijdens de blokkade van NKB veranderde ook de typische relatie tussen estradiol en LH-respons. Dit onderzoek helpt bij het onderscheiden van de componenten van het reproductieve signaalnetwerk, maar bewijst geen verbetering van de ovulatie, de kans op zwangerschap of andere klinische resultaten bij vrouwen met PCOS [14].

Estradiol-feedback en blokkeren van NKB

In een gerelateerd kruisonderzoek namen 20 gezonde vrouwen vóór de menopauze deel aan het onderzoek van Skorupskaite en collega’s (2016). De onderzoekers analyseerden de werking van KP-10 bij blootstelling aan estradiol en blokkering van de neurokinine-3 receptor met AZD4901 [15]. De LH-concentratie steeg van ongeveer 3 IU/l tot meer dan 16 IU/l aan het einde van de KP-10-infusie. Onder de beschreven omstandigheden bleef het verhoogde niveau gedurende minimaal 16 uur aanwezig. Ook de frequentie en de grootte van de LH-pulsen en de FSH-concentratie namen toe.

Het blokkeren van de NKB verkorte de totale duur van de LH-verhoging, maar elimineerde niet het antwoord op kisspeptine. De resultaten wijzen erop dat deze routes de oestrogeenreactie gedeeltelijk onafhankelijk beïnvloeden. Hun rol is vooral van belang voor de fysiologie en niet voor de bevestiging van een effectieve behandeling van ovulatieproblemen [15].

Hormonale toestand en het gebruik van anticonceptie

George en collega's (2012) vergeleken 34 vrouwen onder vier verschillende hormooncondities: in de vroege follikulair fase, na de menopauze, tijdens het gebruik van een gecombineerde orale anticonceptie en tijdens het gebruik van een implantaat met een langwerkend progestageen [17]. De LH-concentratie steeg significant bij vrouwen in de vroege follikulair fase en bij gebruikers van implantaat voor orale anticonceptie, maar niet bij vrouwen die een gecombineerde orale anticonceptie gebruikten. De hoogste LH-respons werd waargenomen bij vrouwen na de menopauze, waarbij de concentratie meer dan verdubbelde. Dit was ook de enige groep waar een significante toename van FSH werd waargenomen.

De LH-spiegel bij deelnemers na de menopauze was 2,3 keer hoger dan in de folikulaire groep; bij vrouwen die een gecombineerde orale anticonceptie gebruikten was de LH-respons echter ongeveer 60% zwakker. Deze observaties bevestigen dat de respons op kisspeptine afhankelijk is van de hormonale context. Ze mogen echter niet worden gezien als een universele regel, waarbij een laag oestrogeengehalte altijd de gevoeligheid voor kisspeptine verhoogt of verlaagt, omdat de studies verschillende populaties en omstandigheden bestudeerden [17].

Signalering in eichelleutjes en onvruchtbaarheid

Blasco en collega's (2020) analyseerden eiceldoder cellen en eiceldoder cellen afkomstig van 56 vrouwen die behandeld werden voor onvruchtbaarheid. De resultaten werden vergeleken met monsters van 30 gezonde eiceldonoren [21]. De groep die behandeld werd vanwege onvruchtbaarheid omvatte vrouwen in een gevorderd vruchtbaarheidstijdstip, met endometriose en een zwakke eierstokkansreactie. De expressie van het mRNA KISS1 was ongeveer 52 procent lager in eiceldoder cellen van deelnemers met een aandoening, vooral bij oudere vrouwen. De expressie van TAC3 en TACR3, die verbonden zijn met NKB-signalisatie, was in sommige subgroepen zelfs tweehonderd keer lager.

Moleculaire verschillen suggereren een verband tussen verstoorde lokale signalering en een onjuiste werking van de eierstokken. Omdat het onderzoek ging over genexpressie en niet over de toepassing van KP-10, is het niet mogelijk om vast te stellen of het toedienen van kisspeptine de kwaliteit van de eicellen, de bevruchting of de ontwikkeling van de embryo’s verbetert [21].

Naast onderzoek in het laboratorium en op dieren:

De onderstaande resultaten betreffen experimentele systemen. Ze vormen geen bevestigde klinische effecten van KP-10 bij mensen.

Versterking van de botstructuur en activiteit van osteoclasten

Li en collega's (2024) onderzochten muizen met signaleringsstoornissen die verband hielden met Kiss1, Gpr54 of Dusp18 [22]. Bij dieren werd een aanzienlijke afname van de botweefseldichtheid waargenomen, en de gemelde vermindering van de volume en dichtheid van de botten kwam dicht in de buurt van 40%. In acht weken tijd verbeterden KP-10 en zijn osteo-targeting-equivalent (DSS)₆-KP-10 de gemeten botparameters in experimentele modellen. De activiteit van osteoclasten daalde met ongeveer 30–50%, en de osteo-targeting-methode veroorzaakte relatief kleine hormonale veranderingen.

Mechanistische studies wijzen op de rol van GPR54, Dusp18 en verzwakte Src-signalisatie bij de regulatie van osteoclasten. De resultaten identificeren een potentieel belangrijk signaalstelsel in de botbiologie, maar bevestigen geen effectiviteit van de behandeling van osteoporose of veiligheid bij mensen [22].

Hypofyse-signalen die verband houden met de eetlust

Orlando en collega’s (2018) gebruikten een model van hypothalamuscellen van hamsters om de invloed van KP-10 op de componenten die betrokken zijn bij de regulatie van de eetlust te onderzoeken [23]. Bij hogere concentraties steeg de expressie van het neuropeptide Y-gen meer dan verdubbelde, terwijl het niveau van BDNF ongeveer 35 procent daalde. De concentraties van dopamine en serotonine daalden met ongeveer 30 tot 35 procent, wat gepaard ging met een stijging van de concentraties van hun metabolieten.

De resultaten op cellulair niveau suggereren veranderingen in de metabolische processen van neurotransmitters en eetgerelateerde signalering. Ze wijzen echter niet op een verhoogde voedselinname, gewichtstoename of blijvende metabolische effecten bij mensen [23].

Ontwikkeling van adipocyten en lipomen

Pruszyńska-Oszmałek en haar collega’s (2017) bestudeerden KP-10 in 3T3-L1 cellen en geïsoleerde vetcellen van ratten [24]. De wetenschappers merkten een vermindering van de proliferatie van de cellen of parameters die met hun ontwikkeling samenhangen met ongeveer 25–35%, en ook een lagere expressie van adipogene factoren zoals PPAR-γ en C/EBP-β. De lipolyse steeg met ongeveer 30%, terwijl de expressie van eiwitten die betrokken zijn bij vetafbraak, zoals perilipine en hormoon-afhankelijke lipase, meer dan verdubbelde.

De gevoeligheid voor insuline en de glucoseopslag zijn met ongeveer 20–25% verminderd. De leptineconcentratie is gestegen met ongeveer 25%, terwijl adiponektine is afgenomen met ongeveer 30%. Deze verschillende resultaten wijzen erop dat KP-10 invloed kan hebben op de biologie van adipocyten in experimentele systemen, maar bevestigen niet het gunstige effect bij het controleren van de lichaamsgewicht [24].

Modellen van hersenbloedingen

Yu en collega’s (2025) onderzochten KP-10 in muismodellen van de hersenbloedvaten en in experimenten met menselijke hersencellijnen [25]. Na vier weken waren de grootteparameters van de bloedvaten en de ontsteking bij behandelde muizen ongeveer 40–60% lager. De expressie van MMP-9 en VEGF-A daalde, de structuur van de bloedvaten was beter behouden en de ophoping van ontstekingscellen werd beperkt.

Deze effecten werden bij muizen zonder GPR54 niet gereproduceerd, wat wijst op de aanwezigheid van het receptor. Experimenten met endothelcellen suggereerden ook een remming van de signalering die verband houdt met Egr-1. Dit zijn veelbelovende mechanistische observaties, maar vormen geen bewijs dat KP-10 kan voorkomen dat de bloedvatkenmerken breken of een erkend klinisch protocol vervangen [25].

Veroudering van kraakbeencellen en inflammatoire stress

Qiu en collega's (2025) bestudeerden muischondrocyten die werden blootgesteld aan TNF-α als model voor een inflammatoire celveroudering [26]. Meer dan 55% cellen die aan stress werden blootgesteld vertoonden tekenen van ouderdomsgerelateerde veranderingen en de activiteit van telomeraza daalde met ongeveer 45%. Bij blootstelling aan KP-10 in een concentratie van 100 nM daalde het percentage ouder wordende cellen tot ongeveer 29%, terwijl de activiteit van telomeraza terugkeerde naar ongeveer 90% van het referentieniveau.

Het niveau van het SIRT1-eiwit steeg met 2,1 keer en p53 en p21 daalden respectievelijk met ongeveer 40% en 55%. Het remmen van SIRT1 elimineerde een groot deel van het waargenomen effect. De expressie van GPR54, eerder met ongeveer 60% verminderd na blootstelling aan TNF-α, herstelde ook. De resultaten betreffen cellulaire routes en bevestigen niet de vertraging van de progressie van de degeneratieve ziekte van de gewrichten bij patiënten [26].

Aandachtshandelingen in verband met stemming bij ratten

Serhatlioglu en collega's (2024) onderzochten KP-10 in een muismodell van het gedrag [27]. De experimentele toediening aan het centrale zenuwstelsel verkorte de immobilisatie-tijd in een forced-swimming-test met ongeveer 45%. Het blokkeren van de kisspeptinreceptor elimineerde het waargenomen effect. De blokkering van de α₂-adrenerge of serotoninerge signalering 5-HT₂ verminderde de respons met ongeveer 40%, terwijl de algemene bewegingsactiviteit grotendeels ongewijzigd bleef.

De resultaten wijzen op de aanwezigheid van receptorafhankelijke mechanismen en verbonden met neurotransmitters in het onderzochte gedragsmodel. Het resultaat van de forced-swimming test is echter niet equivalent aan een klinisch diagnose of bevestiging van de antidepressieve effectiviteit bij mensen [27].

Experimentele activatie van geslachtshormonen bij ratten

Thompson en collega's (2004) toonden een sterke hormonale reactie op KP-10 bij ratten [28]. Na toediening in het centrale zenuwstelsel nam LH met ongeveer 400%, FSH met 60% toe en de testosteronconcentratie verdubbelde zich binnen een uur. Parenterale toediening veroorzaakte ook hormonale veranderingen. In hypothalamische preparaten nam de afgifte van GnRH met ongeveer 200–300% toe, maar in deze specifieke experimenten werd geen directe invloed op de hypofyse aangetoond.

De observaties bevestigen de centrale rol van de hypothalamus-signalisatie, terwijl tegelijkertijd de mogelijkheid van verschillen die afhankelijk zijn van het dier en het preparaattype in de directe reactie van de hypofyse wordt toegelaten [28].

Oxidatieve stress van de testikels bij ratten met schildklierinsufficiëntie

Santos en collega's (2024) beoordeelden KP-10 bij een muismodell van chronische hypothyreoïdie [29]. De onderzochte interventie resulteerde in het herstellen van de expressie van de genen SOD1 en GPx1, die betrokken zijn bij antioxidatieve bescherming, naar de referentiewaarden. De parameters van het oxidatieve stressniveau in verband met superoxide werden verminderd met ongeveer 50%, en de apoptose van de geslachtscellen werd beperkt. KP-10 veranderde echter niet de verlaagde expressie van de genen die reageren op onjuist geschaalde eiwitten.

De resultaten wijzen op selectieve veranderingen in de stress-oxideringsroutes, zonder volledige normalisatie van alle onderzochte cellulaire processen. Ze bevestigen geen vruchtbaarheid bij mannen met schildklierziekten [29].

Neuronenbeschadiging veroorzaakt door L-methionine

Akkaya en collega’s (2014) bestudeerden KP-10 na chemisch veroorzaakte schade aan de zenuwen bij ratten [30]. In vergelijking met niet-behandelde dieren met schade werd minder DNA-fragmentatie waargenomen, ongeveer 40–60% lager lipidperoxidevorming, ongeveer twee keer zo hoog glutationgehalte en een dysmutaseactiviteit die dichter bij de controlevragen lag.

Deze biochemische eindpunten suggereren een invloed op de oxido-reduktieve balans in een experimenteel model van beschadiging. Ze laten echter niet toe om de neuroprotectieve werking bij neurologische ziekten bij mensen te bevestigen [30].

α-synucleïne en cellenmodellen die verband houden met de ziekte van Parkinson

Simon en collega's (2023) onderzochten KP-10 in neuronale cellen afkomstig van SH-SY5Y-cellijnen die werden blootgesteld aan een α-synuclein-gerelateerd toxisch effect [31]. KP-10 verminderde de apoptose met ongeveer de helft, verbeterde de mitochondriale parameters en beperkte de accumulatie van α-synucleïne met ongeveer 30%. Sommige effecten bleven bestaan ondanks het blokkeren van KISS1R, wat suggereert dat het mechanisme niet volledig afhankelijk kan zijn van de klassieke kisspeptinereceptor.

Observaties uit celculturen zijn belangrijk voor het onderzoek naar de mechanismen van neurodegeneratie. Ze wijzen echter niet op een effectieve behandeling van de ziekte van Parkinson bij mensen [31].

Nieruwithervoeding en reperfusie

Akkaya en collega's (2022) bestudeerden de blootstelling aan KP-10 bij muizen met een vaatziekte die het gevolg was van een vaatziekte en reperfusie [32]. Onder de beschreven experimentele omstandigheden was de dopamine-afgifte ongeveer 40% lager en werden bovendien veranderingen in de respons van de gliacellen waargenomen. De parameters van de oxidatieve schade en de lipidische veranderingen verbeterden echter niet consequent.

Onduidelijke resultaten wijzen erop dat KP-10 kan invloed hebben op geselecteerde elementen van het herstelreactiemechanisme, maar tegelijkertijd geen invloed heeft op een breder begrip van weefselbeschadiging. Het trekken van conclusies over beroertes bij mensen zou te voorbarig zijn [32].

Schade aan de eierstokken door methionine

Bij jonge ratten die werden blootgesteld aan oxiderend stress veroorzaakt door methionine, observeerden Akkaya en collega's (2017) dat KP-10 samenhing met het behouden van structurele kenmerken van de zaadkanalen, een gedeeltelijke herstel van de LH-concentratie en een verbetering van de activiteit van anti-oxiderende enzymen, waaronder de peroxydatase en de catalase [33]. Er werden ook veranderingen in de expressie van genen in verband met oxidatieve stress waargenomen.

De resultaten beschrijven een specifieke toxicologische model en laten geen verbetering van de voortplanting of vruchtbaarheid bij mensen bevestigen [33].

De giftige effecten van arseen op het reproductieve systeem

Fatima en Qureshi (2022) onderzochten volwassen mannetjesmuizen die werden blootgesteld aan arsenicum-natrium [34]. In de groepen die KP-10 kregen, namen de selectieve markers voor oxidatieve schade, waaronder malondialdehyd en carboanhydraatgroepen van eiwitten, af met ongeveer 40–60%. De activiteit van anti-oxidatieve enzymen verbeterde, terwijl de concentratie van testosteron en de fructose-inhoud in het zaad ongeveer 25–40 procent stegen. In vergelijking met controle-dieren die aan arsenicum werden blootgesteld, verbeterden ook het aantal, de beweeglijkheid en de morfologie van de zaadcellen en de weerspiegeling van de zaadkanalen in de weefsels.

De resultaten rechtvaardigen verder onderzoek naar de mechanismen van oxidatieve stress in het reproductieve systeem van dieren, maar vormen geen basis voor klinische stellingen over de behandeling van de gevolgen van blootstelling aan toxische metalen [34].

Seksuele gedragingen van vrouwtjes en neuronale circuits

De experimentele studies die door Hellier en zijn collega's (2019) werden besproken, koppelden kisspeptineuze neuronen in het prefrontale-brachiale en het occipitale gebied (AVPV/PeN) aan seksuele gedragingen bij vrouwelijke muizen [35]. Het verwijderen van deze neuronen verstoorde de partnerpreferentie en de lordosehouding, ondanks het behoud van de overige hormonale omstandigheden. Sommige gedragingen herstelden zich na blootstelling aan KP-10 of experimentele neuronenactivatie.

Studies onderscheiden de signalering die verband houdt met KISS1R–GnRH van de neurale routes die afhankelijk zijn van zuurstof en betrokken zijn bij verschillende aspecten van het gedrag. De resultaten bevestigen echter niet de effectiviteit van therapieën voor seksuele stoornissen bij vrouwen [35].

Schade aan de eierstokken die verband houdt met metotrexaat

Güvenç en Aksakal (2018) bestudeerden KP-10 bij ratten die blootgesteld waren aan de toxische effecten van metotrexaat op het reproductieve systeem [36]. In het onderzoek werden lagere waarden van markers voor oxidatieve stress zoals malondialdehyd en de beweeglijkheid van de zaadcellen die in één van de experimentele groepen meer dan 70% waren, en een vermindering van het percentage abnormale vorm van de zaadcellen met ongeveer 50%, waargenomen. Er werden ook veranderingen in de massa van de zaadkoppen en de staart van de sperma opgemerkt.

Observaties bij dieren wijzen niet uit dat KP-10 bij mensen bij chemotherapie de vruchtbaarheidsproblemen voorkomt [36].

Het behouden van de mitochondriële functies in modellen voor de veroudering van het brein

Mattam en collega's (2021) onderzochten KP-10 in het hippocampale weefsel van verouderende ratten en in modellen van menselijke neuronale cellen [37]. De resultaten wijzen op de betrokkenheid van het CaMKKβ–AMPK–ULK1-systeem bij autofagie en mitofagie, waarbij de beschreven effecten onafhankelijk waren van mTOR. De autofagieparameters stegen ongeveer verdubbelen, het aantal mitochondriën nam toe met 35%, de activiteit van complex I met 40% en de ATP-inhoud met 25% in het hippocampale weefsel van oudere dieren.

De metingen suggereren een mogelijke rol van KP-10 bij de controlemechanismen van de mitochondriale kwaliteit. Ze bevestigen echter geen verbetering van de cognitieve functies, vertraging van de veroudering van het brein of preventie van neurodegeneratieve ziekten bij mensen [37].

Hormoonvermeerdering en LH bij konijnen

Kadokawa en collega's (2008) onderzochten een eenmalige experimentele intraveneuze dosis van 1 mg KP-10 bij Holstein-runderen voorafgaand aan de bereikte rijpe leeftijd [38]. De LH-concentratie steeg binnen ongeveer 30 minuten en het piekniveau van het groeihormoon trad ongeveer 75 minuten later op. In de controlegroep die fysiologische zoutoplossing kreeg, werden geen vergelijkbare veranderingen waargenomen.

De resultaten suggereren interacties tussen hormonale signalering die verband houdt met de ontwikkeling en groei bij runderen. Ze bevestigen echter niet de effectiviteit van interventies die de groei of de geslachtelijke volwassenheid van landbouwhuisdieren versnellen [38].

Direct effect op de hypofysecellen bij landbouwhuisdieren

Suzuki en collega's (2008) bestudeerden geïsoleerde voorhoofdslaagcelletjes afkomstig van runderen en varkens [39]. Bij runderen werd een significante LH-secretie waargenomen bij KP-10-concentraties van 1000 en 10.000 nM, terwijl bij varkens de reactie bij 100 en 1000 nM optrad. De LH-respons bedroeg ongeveer 30–50% van de responsen die worden veroorzaakt door GnRH onder de beschreven omstandigheden.

De resultaten suggereren dat er bij sommige soorten en cellen een directe reactie van de hypofyse mogelijk is, hoewel de GnRH-signalisatie vanuit de hypothalamus nog steeds een centraal element vormt binnen het bredere regulatie-systeem voor de voortplanting [39].

Signalering in verband met de seksuele volwassenheid bij jonge schapen

Redmond en collega's (2011) bestudeerden herhaalde experimentele blootstelling aan KP-10 bij 28-weken oude vrouwelijke lammeren [40]. De toediening om de uur op 24 uur verhoogde de LH- en estradiolspiegels en veroorzaakte kortdurende ovulatoire reacties bij sommige dieren. De luteale activiteit was echter slechts kortdurend en de termijn voor het bereiken van een duurzame geslachtsrijping werd niet versneld in vergelijking met de controlegroep.

Deze onderscheiding is belangrijk: een kortdurende stimulatie van de afscheiding van geslachtshormonen betekent niet dat er volledige geslachtsrijping is bereikt [40].

Experimentele expositie en formuleringen die in gepubliceerde onderzoeken worden gebruikt

In onderzoeken naar KP-10 werden verschillende toedieningsroutes en experimentele blootstellingsomstandigheden gebruikt. De informatie hieronder beschrijft de manier waarop wetenschappers onderzoeken ontwerpen. Ze vormen geen aanbevelingen voor dosering of gebruiksaanwijzingen.

In gepubliceerde onderzoeken bij gezonde mannen waren de eenmalige intraveneuze experimentele blootstellingen tussen de 0,01 en 3,0 µg/kg. George en zijn collega’s merkten een duidelijk LH-respons op 1 µg/kg en een zwakkere respons op 3 µg/kg [3]. De voorwaarde van 1 µg/kg werd ook geanalyseerd in een onderzoek waarbij leeftijdsgroepen werden vergeleken [4]. In pediatrische diagnostische onderzoeken werd een intraveneuze proef met een dosis van 0,313 µg/kg gebruikt [8].

Permanente infusiën in klinische onderzoeken omvielen snelheden van ongeveer 1,5–4 µg/kg/uur gedurende meerdere uren. Bijvoorbeeld werd een experimenteel bolus van 3 µg/kg toegediend, waarna een twintiguur durende infusie met een snelheid van 1,5 µg/kg/uur werd toegediend, of een infusie van 4 µg/kg/uur gedurende 22,5 uur bij gezonde mannen [3]. Een eenentwintiguur durende infusie werd onderzocht bij mannen met type 2 diabetes [7], terwijl zevenentwintiguur durende infusiecondities werden geanalyseerd bij vrouwen met PCOS en in experimenten met oestrogenen [14,15]. Een twintiguur durende onderzoeksinfuusie werd toegediend aan twee vrouwen met een menstruatievertraging die verband hield met hyperprolactinemie [13].

In andere studies werd subcutane toediening gebruikt. Shamas en collega's analyseerden een eenmalige subcutane proef met KP-10 bij magere mannen en mannen met obesitas, terwijl Jayasena en collega's verschillende blootstellingsomstandigheden bij vrouwen onderzochten, waaronder een experimentele subcutane toediening [9,11]. In dierstudies werden extra toedieningsroutes gebruikt die zijn aangepast aan de onderzoeksprojecten [28,34,40].

Zo'n uiteenlopende protocollen kunnen niet worden gecombineerd tot één standaard klinische dosis. Verschillen tussen soorten, onderzochte populaties, beoordeelde eindpunten en toedieningsroutes maken ook een eenvoudige vergelijking van de effectiviteit of veiligheid onmogelijk.

Kisspeptine-10 als hulpmiddel voor diagnostische onderzoeken

Het onderscheiden van de oorzaken van vertraagde geslachtelijke volwassenheid

Chan en collega’s (2018) onderzochten de respons op kisspeptine bij 15 kinderen met vertraagde of gestagneerde puberteit [5]. Bij deelnemers met een behouden en zich ontwikkelende GnRH-hypothalamische respons werd een toename van LH waargenomen, evenals een nachtelijke pulsatile LH-secretie, wat in sommige gevallen overeenkwam met een constitutioneel vertraagde puberteit. Bij andere deelnemers was de LH-respons op kisspeptine gering, hoewel hun hypofyse reageerde op GnRH onder testomstandigheden.

Uit het onderzoek blijkt dat een proef met kisspeptine informatie kan verschaffen over de functionele toestand van GnRH-neuronen en niet alleen over de capaciteit van de hypofyse om te reageren. Haar diagnostische waarde vereist interpretatie in een bredere klinische context [5].

Terugkeer van de fysiologische functies van de geslachtsorganen bij idiopatische hypogonadotropische hypogonadisme

Lippincott en collega’s (2016) onderzochten zes mannen met idiopatische hypogonadotropic hypogonadisme bij een eerste consult, waarbij eerder tekenen van terugkeer van de geslachtsorgaanfunctie waren waargenomen [6]. Bij mannen waarbij de herstelde gonadale functie werd gehandhaafd, was er na blootstelling aan kisspeptine een LH-puls aanwezig. Bij deelnemers met een recidief van de stoornissen was het antwoord op kisspeptine gering, hoewel de hypofyse nog steeds reageerde op GnRH.

De observaties ondersteunen het concept dat het antwoord op kisspeptine kan helpen bij het karakteriseren van de activiteit van het hypothalamus van het geslachtsorgaan. Het kleine aantal proefpersonen maakt het echter niet mogelijk om dit te beschouwen als een universeel valide diagnostisch test [6].

Voorspellen van de voortgang van de seksuele volwassenheid

In een onderzoek uit 2020 beoordeelden Chan en collega's 16 jonge personen met vertraagde puberteit met behulp van een kisspeptine-proef [8]. Bij acht deelnemers bedroeg de verandering in LH-concentratie minimaal 0,8 mIU/ml, waarna de voortgang van de puberteit bij hen werd gevolgd. Bij de andere acht bedroegen de veranderingen 0,4 mIU/ml of minder, en deze deelnemers begonnen hun puberteit niet voor hun 18e levensjaar. In deze kleine groep bereikte de classificatie een betrouwbaarheid en validiteit van 100% (P = 0,0002), wat hoger is dan bij verschillende vergelijkende tests.

Het resultaat verdient aandacht, maar moet worden gepresenteerd samen met de grootte van de steekproef. De uitstekende effectiviteit van de classificatie bij 16 deelnemers betekent niet dat deze in de dagelijkse praktijk 100% nauwkeurig is. Een onafhankelijke validatie is noodzakelijk [8].

De binding van kisspeptine aan het metabolisme bij onderzoeken bij mensen

Iryzyna na achtergrond van KP-10

Shamas en collega’s (2019) vergeleken magere mannen met een gemiddeld lichaamsgewicht van ongeveer 23 met mannen met obesitas, waarbij het gemiddelde BMI ongeveer 32 was [9]. Na een experimentele subcutane blootstelling aan KP-10 steeg de irysineconcentratie van 59 naar 96 ng/ml bij de magere deelnemers, wat overeenkomt met een stijging van 63%, en van 41 naar 76 ng/ml bij de obese deelnemers, wat een stijging van 84% betekent. De piekconcentratie trad eerder op bij mannen met obesitas.

Irysin wordt onderzocht in verband met de signalering van de skeletspieren en de energetische stofwisseling. Een kortdurende stijging van dit biomarker wijst echter niet op verlies van vetweefsel, verbetering van de metabolische gezondheid of effectiviteit van de behandeling van obesitas [9].

Kisspeptine in het bloed, lichaamsgewicht en insuline-onvrijheid

Sitticharoon en collega's (2021) maten de concentratie kisspeptine in het serum en het hersenvocht bij 40 mannen die onderworpen waren aan geplande chirurgische ingrepen [12]. De gemiddelde concentratie in het serum bedroeg 0,26 ng/ml bij deelnemers met een normale lichaamsmassa, 0,31 ng/ml bij mensen met overgewicht en 0,49 ng/ml bij mannen met obesitas (P < 0,01).

De concentratie kisspeptine in het serum was positief gerelateerd aan de BMI (r = +0,51), leptine (r = +0,53), vrije insuline (r = +0,46) en HOMA-IR-index (r = +0,44). Er werd een negatief verband met LH (r = −0,35) waargenomen, maar er werd geen significante relatie vastgesteld met totaal testosteron of bloedglucoseconcentratie. In de gepresteerde monsters van de hersenvocht bleef kisspepeptine ondetecteerbaar bij de meetcondities die in het onderzoek werden gebruikt.

De resultaten suggereren een verband tussen de concentratie van kisspeptine in het bloed en de metabolische toestand. Ze wijzen echter niet uit dat een verhoogde hoeveelheid vetweefsel de waargenomen hormonale veranderingen veroorzaakt, dat kisspeptine die in het bloed circuleert alleen van buiten het brein komt of dat het aanpassen van de concentratie van kisspeptine insulinoverscherming kan behandelen [12].

Kisspeptine tijdens zwangerschap en onderzoek naar reproductieve biomarkers

Voorlopige staat van de eisprong: hormonale afhankelijkheden

Al-Kaabi en collega's (2020) onderzochten 100 vrouwen die in hun eerste zwangerschap zaten. Bij 60 van hen ontstond preekamperiaal syndroom, terwijl bij 40 de groep vergeleken bleef [16]. De KP-10-concentraties bij de moeders waren lager in de groep met preekamperiaal syndroom zowel in het tweede als in het derde trimester. De ROC-curve (AUC) in het tweede trimester was 0,662, met een gevoeligheid van 55% en een specificiteit van 87,5%. In het derde trimester was de AUC 0,747, met een gevoeligheid van 83,3% en een specificiteit van 67,5%.

In het onderzoek werden ook veranderende relaties met estradiol, LH, FSH en β-hCG vastgesteld, terwijl progesteron geen hetzelfde patroon vertoonde. De positieve voorspellende waarden lagen rond 22–33%, en de negatieve voorspellende waarden overtroffen 94% bij de beschreven onderzoeksvoorwaarden. Deze waarden zijn afhankelijk van de onderzochte populatie en de prevalentie van de ziekte. Ze bevestigen dus niet dat KP-10 alleen al veilig kan uitsluiten een pre-conceptiestoestand in de algemene gynaecologische praktijk [16].

Toename van de foetus en verergering van de pre-eclampsie

Ziyaraa en collega's (2016) beoordeelden 100 zwangerschappen na de 20e week, waarvan 60 met complicaties van de placenta — 32 van matige ernst en 28 van ernstige — en 40 gezonde zwangerschappen die als controlegroep werden gebruikt [18]. In de latere fase van de zwangerschap bedroeg het gemiddelde KP-10-gehalte ongeveer 310 pg/ml in de controlegroep, 215 pg/ml in een matige vorm van placenta-insufficiëntie en 145 pg/ml in een ernstige vorm van placenta-insufficiëntie. Dit resulteerde in een afname van ongeveer 30% en 55% in beide groepen met complicaties.

Een daling van de concentratie met 100 pg/ml werd geassocieerd met een geschatte verschillend gewicht van het foetus van 120 g. De correlaties met de parameters van de foetale groei waren ongeveer r = 0,4–0,45. Afhankelijkheden met doppler-bloedstroomparameters werden ook beschreven. De resultaten suggereren het potentieel belang van kisspeptine als biomarker, maar bewijzen niet dat een lager KP-10-gehalte de foetale groei verstoort of dat een enkel meetpunt standaard monitoring van de zwangerschap kan vervangen [18].

Voorwaartse lager en lokale expressie van kisspeptine

Katirci en collega’s (2024) onderzochten de parameters in verband met kisspeptine in het serum en het baarmoederslijm bij vrouwen met een voorhoede baarmoeder [19]. De gemelde concentraties in het serum waren meer dan twee keer lager dan in niet-complicerende zwangerschappen, die als controlegroep werden gebruikt. De expressie van KISS1 in het baarmoederslijm was ongeveer 96 procent lager, terwijl de expressie van KISS1R ongeveer 170 procent toegenomen was.

De resultaten kunnen een veranderde signalerings- of compensatieve regulatie van de receptoren weerspiegelen. Ze wijzen echter niet uit dat een verminderd kisspeptinegehalte een vooruitlopende baarmoeder veroorzaakt, noch bevestigen ze de bruikbaarheid van KISS1 of KISS1R als klinische screeningtests [19].

De overdracht van bevroren zaadcellen en vroeggeboorte

Hu en collega’s (2019) maten de concentraties van kisspeptine en hCG in het serum op de 14e en 21e dag na het overdragen van eerder bevroren en ontdooide embryo’s bij 133 vrouwen [20]. In goed ontwikkelde zwangerschappen verdubbelde de concentratie van kisspeptine ongeveer met de tijd, terwijl deze in de biochematische zwangerschappen relatief constant bleef. De laagste concentraties van kisspeptine werden op de 14e dag waargenomen bij tweelingen.

Hoewel kisspeptine sommige aspecten van de vroege activiteit van het eierstokweefsel lijkt weer te geven, voorspelde hCG beter de beoordeelde resultaten die samenhingen met de miskraam. De bevindingen ondersteunen verder onderzoek naar biomarkers en niet de routinegebruik van kisspeptine voor prognose van de resultaten van in vitro fertilisatie [20].

Algemene interpretatie van de studies naar kisspeptine-10

Kisspeptine-10 is een actief onderdeel van het kisspeptine-signaalstelsel en een belangrijk experimenteel instrument voor het onderzoeken van de hypofyse-hypofysale-gonadeas. Onderzoeken bij mensen laten consequent zien dat het kortdurende LH-concentratieveranderingen kan veroorzaken, en in sommige omstandigheden ook FSH-, estradiol- of testosteronconcentratieveranderingen. Deze reacties zijn afhankelijk van leeftijd, geslacht, fysiologische fasen van de menstruatiecyclus, hormoonstatus en het onderzoeksproject [3,4,7,10,11,13–17].

Onderzoek naar vertraagde seksuele volwassenheid en de terugkeer van de hormonale activiteit van het reproductieve systeem suggereert dat proeven met kisspeptine informatie kunnen verschaffen over de werking van GnRH-neuronen. In kleine onderzoeken werd een zeer goede capaciteit voor het onderscheiden van bepaalde diagnostische situaties waargenomen, maar voor een grotere validatie zijn breder toepasbare methoden vereist [5,6,8].

Andere studies hebben verbanden aangetoond met irisin, metabolische markers die samenhangen met obesitas, de functie van de placenta en de zwangerschapseindesultaten [9,12,16,18–20]. Dit zijn veelbelovende richtingen voor onderzoek, maar geen vastgestelde klinische toepassingen. Vergelijkbare experimenten bij muizen, ratten, gezelschapsdieren en celculturen beschrijven ook een potentieel effect op de botstructuur, oxidatieve stress, neurobiologie, adipocyten en vasculaire routes, maar bevestigen geen vergelijkbare effecten bij patiënten [22–40].

Het belangrijkste onderscheid betreft de biologische activiteit en de klinische voordelen. KP-10 neemt ongetwijfeld deel aan de reproductieve signalering. Het vaststellen of een bepaalde interventie de langetermijnvruchtbaarheid, de zwangerschapsefficiëntie, de voortgang van metabole aandoeningen of andere gezondheidsproblemen verbetert, vereist echter afzonderlijke, op passende wijze ontworpen klinische studies. Het langetermijnveiligheid en de optimale rol in de medische praktijk blijven echter nog niet volledig gekend.

Meest gestelde vragen over kisspeptine-10 (FAQ)

Waar komt kisspeptine-10 van nature voor?

Kisspeptine wordt geproduceerd uit het prekursor-eiwit KISS1 in verschillende weefsels, met name in de hypothalamus, de placenta en de geslachtsorganen. De signalering die met kisspeptine wordt geassocieerd is ook onderzocht in de darm en andere perifere weefsels. KP-10 is een van de actieve fragmenten van deze bredere peptydfamilie en geen hormoon dat wordt gekodiseerd door een volledig afzonderlijk gen [1,2].

Waar wordt kisspeptine-10 in medische studies gebruikt?

KP-10 wordt vooral gebruikt om de hormonale regulatie van de voortplanting en de respons op het GnRH–LH/FSH-systeem te onderzoeken. Onderzoeken bij mensen omvatte vertraagde puberteit, hypogonadotropische stoornissen en hormoonreacties bij mannen en vrouwen. Onderzoeksmethoden mogen niet worden verward met de algemeen goedgekeurde behandeling van onvruchtbaarheid of hormonale stoornissen [3–8,13–17].

Kan kisspeptine-10 helpen bij de behandeling van onvruchtbaarheid?

KP-10 kan bij bepaalde onderzoeksomstandigheden de afgifte van geslachtshormonen stimuleren, maar dit op zichzelf is geen bewijs voor een verbetering van de vruchtbaarheid. Sommige methoden op basis van kisspeptine worden in de reproductieve geneeskunde onderzocht, maar de resultaten met betrekking tot het specifieke peptidefragment, formulering en protocol moeten onafhankelijk worden beoordeeld. De onderzoeken in dit artikel concentreren zich voornamelijk op de hormonale reacties en niet op de frequentie van de zwangerschap of de geboorte van een levend kind [7,10,13–15].

Hoe werd kisspeptine-10 in de onderzoeken toegediend?

Afhankelijk van het onderzoeksvraagstuk gebruikten de wetenschappers intraveneuze toediening in eenmalige doses, infusies en subcutane toediening. In dierstudies werden ook andere methoden gebruikt die kenmerkend zijn voor laboratoriumonderzoek. Deze beschrijvingen betreffen gecontroleerde experimentele procedures en vormen geen instructies voor zelfstandige toediening [3,9,11,28].

Is er een vastgestelde klinische dosis voor kisspeptine-10?

Er kan geen algemeen vastgesteld klinisch doseringsschema worden vastgesteld op basis van de onderzochte gegevens. Wetenschappers analyseerden verschillende niveaus van experimentele blootstelling afhankelijk van de populatie, de toedieningsroute en de beoogde resultaten. De gepubliceerde hoeveelheden zijn niet gelijk aan therapeutische aanbevelingen en de bronnen geven geen standaard routinebehandelingsschema aan [3,4,7,8,14,15].

Wat voor bijwerkingen kan kisspeptine-10 veroorzaken?

De onderzochte studies bevatten geen volledige en systematisch vastgestelde kenmerken van de bijwerkingen van KP-10. Korte-termijnexperimenten analyseerden de hormoonreacties, maar laten de zeldzame voorvallen, interacties en het risico van herhaalde blootstelling niet volledig beoordelen. De beweringen dat ernstige bijwerkingen zelden voorkomen, vereisen bevestiging in adequate grotere veiligheidsstudies.

Is langdurige blootstelling aan kisspeptine-10 veilig?

Het langetermijnrisico is niet voldoende vastgesteld in de onderzoeken die in het artikel worden besproken. De meeste experimenten met mensen waren kortdurend en richtten zich op hormonale metingen. De veranderingen in de concentraties van geslachtshormonen die gedurende enkele uren werden waargenomen, maken het niet mogelijk om de gevolgen van herhaalde of langdurige blootstelling vast te stellen.

Wat is de biologische werking van kisspeptine-10?

KP-10 activeert een signaal die gekoppeld is aan het KISS1R/GPR54-receptor, wat kan leiden tot een stimulatie van de afgifte van GnRH in de hypothalamus. GnRH stimuleert vervolgens de hypofyse om LH en FSH te produceren, wat van invloed is op de voortgang van de gonadale functie. Kisspeptine-signalisatie werkt ook samen met de feedback-systeem van geslachtshormonen en metabolische signalen, waardoor de grootte van de respons afhankelijk is van de fysiologische omstandigheden [1,2].

Verhoogt kisspeptine-10 direct de testosteronspiegels?

Het belangrijkste gemeld hormonaal effect is het stimuleren van de vroege fasen van de voortplantingssignalisatie, met name de afgifte van LH. LH heeft vervolgens invloed op de Leydigcellen in de eierstokken en stimuleert de synthese van testosteron. Onderzoek bij mensen toont aan dat de testosteronrespons verschilt afhankelijk van leeftijd en fysiologische toestand, zelfs wanneer de LH-concentratie stijgt [3,4,7].

Hoe snel kan kisspeptine-10 invloed hebben op de geslachtshormonen?

In sommige gecontroleerde intraveneuze onderzoeken bij mensen nam LH binnen ongeveer 15–30 minuten toe. De testosteronveranderingen traden niet altijd onmiddellijk op en verschildeën tussen de experimentele omstandigheden. Deze observaties beschrijven korte onderzoeksweren, en niet een voorspelbaar tijdstip van optreden van klinische voordelen [3,11].

Bevordert kisspeptine-10 tachyfilaxie?

In sommige korte infusieonderzoeken bleef de verhoogde LH-concentratie zonder duidelijke snelle afname van de respons tijdens de observatieperiode bestaan. Het ontbreken van kortetermijndesensibilisatie onder deze omstandigheden wijst echter niet uit dat meerdere of langdurige blootstelling altijd hetzelfde effect zal veroorzaken [3].

Is kisspeptine-10 onderzocht bij kinderen?

Ja. Kleine specifieke studies omvatte proeven met kisspeptine bij jonge mensen met vertraagde puberteit. Hierbij werden de hormonale reacties en de latere ontwikkeling van de puberteit beoordeeld. Ze bevestigen echter niet de juistheid van routinematige pediatrische behandeling of de algemene veiligheid op lange termijn [5,8].

Werkt kisspeptine-10 bij oudere mensen?

Onderzoek bij mannen suggereert dat LH kan reageren op kisspeptine in verschillende leeftijdsgroepen, terwijl de testosteronproductie bij oudere deelnemers mogelijk geringer is of niet aanwezig is. Deze verschillen tonen aan waarom de respons van de hypofyse en hypofysium afzonderlijk moet worden beoordeeld in vergelijking met de respons van de geslachtsklieren [4].

Kan kisspeptine-10 helpen bij de diagnose van vertraagde puberteit?

Proeven met kisspeptine hebben het potentieel aangetoond om constitutioneel vertraagde puberteit te onderscheiden van verstoring van de voortplantingssignalisatie in de hypothalamus. Dit is nog steeds een gebied waar specialistische studies nodig zijn en de resultaten moeten worden geïnterpreteerd in combinatie met een klinisch onderzoek, andere hormonale onderzoeken en verdere observatie [5,8].

Hoe nauwkeurig is de test voor kisspeptine?

In één onderzoek met 16 deelnemers werd bij het gebruik van de gehanteerde antwoordgrenswaarden een sensitiviteit en specificiteit van 100% geregistreerd. Deze indrukwekkende resultaten waren echter gebaseerd op een kleine steekproef en mogen niet worden beschouwd als garantie voor dezelfde nauwkeurigheid in grotere populaties. Er is behoefte aan onafhankelijke validatie [8].

Is kisspeptine-10 onderzocht bij mannen met diabetes?

Ja. In een kortetermijnstudie bij mannen met type 2 diabetes en matig hypogonadisme werd een toename van de LH-secretie waargenomen, een versterking van de pulsatile LH-secretie en een toename van de testosteronspiegel tijdens de experimentele blootstelling. De resultaten bevestigen de capaciteit van het hormonale systeem om te reageren, maar bewijzen geen blijvende therapeutische effectiviteit [7].

Kan kisspeptine-10 helpen bij het afvallen?

De onderzochte studies bevestigen geen gewichtsverlies als klinisch effect van KP-10. In de experimenten werden veranderingen in de concentratie van irisin bij mannen waargenomen, evenals veranderingen in de signalering van adipocyten in cellen of bij dieren. Geen van deze resultaten wijst op een vermindering van het lichaamsgewicht bij mensen [9,24].

Is kisspeptine gekoppeld aan de pre-puberteit?

In sommige observatiestudies werden lagere concentraties van kisspeptine-gerelateerde verbindingen in het bloed van vrouwen met complicaties tijdens de zwangerschap waargenomen. Er werd ook een relatie beschreven met de ernst van de ziekte en de groeimetingen van de foetus. De resultaten suggereren een mogelijke betekenis als biomarker, maar bevestigen geen oorzakelijk verband of bruikbaarheid van de zelfstandige diagnostische test [16,18].

Kan kisspeptine de resultaten van in-vitrofertilisatie voorspellen?

In één onderzoek veranderde de kisspeptineconcentratie in het serum tijdens de vroege zwangerschap na het overdragen van eerder bevroren en ontdooide embryo's. HCG leverde echter meer bruikbare informatie over de beoogde zwangerschapstermijn op. Kisspeptine is dus geen erkend vervanger voor het standaard monitoreren van de zwangerschap [20].

Is kisspeptine-10 beschikbaar als een goedgekeurd medicijn?

De onderzochte onderzoeken bevestigen niet dat KP-10 een veel verkocht en routinair voorgeschreven medicijn is. Haar belangrijkste gedocumenteerde toepassingen in het beschreven materiaal betreffen wetenschappelijk onderzoek en gespecialiseerde klinische studies. De regelgevende status moet worden gecontroleerd voor het specifieke product, indicatie en land, en mag niet uitsluitend worden afgeleid uit de biologische activiteit van het peptide.

Disclaimer

Dit artikel beschrijft de resultaten van gepubliceerde wetenschappelijke studies en de informatie in het bronmateriaal. Het is uitsluitend educatief en wetenschappelijk informatief bedoeld en vormt geen medisch advies. Experimentele doses en toedieningsroutes worden enkel beschreven om de onderzoeksmethodologie te illustreren. De laboratoriumresultaten, dierproeven, korte-termijn hormonale veranderingen en de relatie tussen biomarkers mogen niet worden geïnterpreteerd als bewijs van klinische doeltreffendheid of veiligheid. Beslissingen over vruchtbaarheid, geslachtelijke volwassenheid, zwangerschap en hormonale stoornissen moeten worden beoordeeld door een deskundige.

Referenties

1. Koysombat, Kanyada, Jovanna Tsoutsouki, Aaran H. Patel, Alexander N. Comninos, Waljit S. Dhillo en Ali Abbara. „Kisspeptine en neurokinine B: rollen in reproductieve gezondheid.” Fysiologische beoordelingen(2025).
2. Gottsch, M.L., Clifton, D.K. en Steiner, R.A., 2009. Van KISS1 naar kisspeptinen: Een historisch perspectief en een voorgestelde nomenclatuur. Peptiden, 30(1), pp.4-9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0196978108002751
3. George, J. T., Veldhuis, J. D., Roseweir, A. K., Newton, C. L., Faccenda, E., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2011). Kisspeptine-10 is een krachtige stimulator van LH en verhoogt de polsfrequentie bij mannen. Tijdschrift voor klinische endocrinologie en metabolisme, 96(8), E1228–E1236. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0089 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3380939/
4. Ullah, H., Nabi, G., Zubair, H., Ullah, R., & Shahab, M. (2019). Age-afhankelijke veranderingen in de respons van de reproductieve as op de toediening van kisspeptine-10 bij gezonde mannen. Andrologie, 51(4), e13219. https://doi.org/10.1111/and.13219 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30590872/
5. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Kusa, T. O., & Seminara, S. B. (2018). Divergente reacties op kisspeptine bij kinderen met vertraagde puberteit. JCI-inzicht, 3(8), e99109. https://doi.org/10.1172/jci.insight.99109 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5931121/
6. Lippincott, M. F., Chan, Y. M., Delaney, A., Rivera-Morales, D., Butler, J. P., & Seminara, S. B. (2016). Kisspeptin Responsiveness Signals Emergence of Reproductive Endocrine Activity: Implications for Human Puberty. Tijdschrift voor klinische endocrinologie en metabolisme, 101(8), 3061–3069. https://doi.org/10.1210/jc.2016-1545 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4971332/
7. George, J. T., Veldhuis, J. D., Tena-Sempere, M., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2013). Exploring the pathophysiology of hypogonadism in men with type 2 diabetes: kisspeptin-10 stimulates serum testosterone and LH secretion in men with type 2 diabetes and mild biochemical hypogonadism. Klinische endocrinologie, 79(1), 100–104. https://doi.org/10.1111/cen.12103 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23153270/
8. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Sales Barroso, P., Alleyn, C., Brodsky, J., Granados, H., Roberts, S. A., Sandler, C., Srivatsa, A., & Seminara, S. B. (2020). Het gebruik van Kisspeptine om puberteitseffecten voor jongeren met een vertraagde puberteit te voorspellen. Tijdschrift voor klinische endocrinologie en metabolisme, 105(8), e2717–e2725. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa162 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7282711/
9. Shamas, S., Rani, S., Afsheen, S., Shahab, M., Ejaz, R., Sadia, H., Khan, L., Rehman, T. U., Roshan, S., & Mayo, A. (2019). VERANDERINGEN IN DE IRISIN-UCCIDERING IN ANTWOORDSTELSTELLING OP DE TOEDIENING VAN PERIPHERAL KISSPEPTIN-10 IN HEEHYLT EN OBESELT MANNEN. Acta endocrinologica (Bucharest, Roemenië : 2005), 15(3), 283–288. https://doi.org/10.4183/aeb.2019.283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32010344/
10. Jayasena, C. N., Abbara, A., Narayanaswamy, S., Comninos, A. N., Ratnasabapathy, R., Bassett, P., Mogford, J. T., Malik, Z., Calley, J., Ghatei, M. A., Bloom, S. R. & Dhillo, W. S. (2015). Directe vergelijking van de effecten van intraveneus kisspeptine-10, kisspeptine-54 en GnRH op de gonadotropineproductie bij gezonde mannen. Menselijke voortplanting (Oxford, Engeland), 30(8), 1934–1941. https://doi.org/10.1093/humrep/dev143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26089302/
11. Jayasena, C. N., Nijher, G. M., Comninos, A. N., Abbara, A., Januszewki, A., Vaal, M. L., Sriskandarajah, L., Murphy, K. G., Farzad, Z., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2011). De effecten van kisspeptin-10 op de afgifte van reproductieve hormonen tonen een seksueel dimorfisme bij mensen. Tijdschrift voor klinische endocrinologie en metabolisme, 96(12), E1963–E1972. https://doi.org/10.1210/jc.2011-1408 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21976724/
12. Sitticharoon, C., Mutirangura, P., Chinachoti, T., Iamaroon, A., Triyasunant, N., Churintaraphan, M., Keadkraichaiwat, I., Maikaew, P., & Sririwichitchai, R. (2021). Verbondenheid tussen serum-kisspeptinspiegels en metabolische en reproductieve parameters bij mannen. Peptiden, 135, 170433. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2020.170433 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33129892/
13. Millar, R. P., Sonigo, C., Anderson, R. A., George, J., Maione, L., Brailly-Tabard, S., Chanson, P., Binart, N., & Young, J. (2017). Reactivering van de hypothalamus-hypofyse-eierstokas en door Kisspeptin-10 bij hyperprolactinemie bij vrouwen met chronische amenorroe. Journal of the Endocrine Society, 1(11), 1362–1371. https://doi.org/10.1210/js.2017-00328 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29264460/
14. Skorupskaite, K., George, J. T., Veldhuis, J. D., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2020). Interacties tussen kisspeptine en neurokinine B bij het moduleren van gonadotropesecretie bij vrouwen met polycysteus ovariumsyndroom. Human reproduction (Oxford, Engeland), 35(6), 1421–1431. https://doi.org/10.1093/humrep/deaa104 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7316500/
15. Skorupskaite, K., George, J. T., Veldhuis, J. D., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2016). Interacties tussen neurokinine B en kisspeptine bij het reguleren van de oestrogeenreactie bij gezonde vrouwen. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 101(12), 4628–4636. https://doi.org/10.1210/jc.2016-2132 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5155690/
16. Al-Kaabi, M. A., Hamdan, F. B., & Al-Matubsi, H. (2020). De niveaus van kisspeptine-10 in het plasma van moeders bij preeclamptische zwangere vrouwen en de relatie daarvan met veranderingen in hun reproductieve hormonen. The journal of obstetrics and gynaecology research, 46(4), 575–586. https://doi.org/10.1111/jog.14208 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32045961/
17. George, J. T., Anderson, R. A., & Millar, R. P. (2012). Kisspeptine-10-stimulatie van gonadotropine-secretie bij vrouwen wordt gemoduleerd door feedback van geslachtshormonen. Human reproduction (Oxford, Engeland), 27(12), 3552–3559. https://doi.org/10.1093/humrep/des326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22956346/
18. Ziyaraa, M. A., Hamdan, F. B., & Mousa, L. R. (2016). Correlatie tussen het niveau van Kisspeptin-10 en het welzijn van de foetus bij preeclamptische patiënten. Taiwanese journal of obstetrics & gynecology, 55(6), 840–846. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2015.10.028 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28040130/
19. Katirci, Y., Kocaman, A., & Ozdemir, A. Z. (2024). Kisspeptinexpressie bij patiënten met placenta previa: een gerandomiseerd onderzoek. Geneeskunde, 103(28), e38866. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000038866 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11245181/
20. Hu, K. L., Zhang, Y., Yang, Z., Zhao, H., Xu, H., Yu, Y., & Li, R. (2019). Voorspellende waarde van de serum-kisspeptinconcentratie op 14 en 21 dagen na het verwijderen van het bevruchte eiwit. Reproductive biomedicine online, 39(1), 161–167. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.03.202 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230668/
21. Blasco, V., Pinto, F. M., Fernández-Atucha, A., González-Ravina, C., Fernández-Sánchez, M., & Candenas, L. (2020). Vrouwelijke onvruchtbaarheid is geassocieerd met een veranderde expressie van de neurokinine B/neurokinine B-receptor en de kisspeptin/kisspeptin-receptor systemen in de ovariale granulosa- en cumuluscellen. Fertility and Sterility, 114(4), 869–878. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.05.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32811673/
22. Li, Z., Yang, X., Fu, R., Wu, Z., Xu, S., Jiao, J., Qian, M., Zhang, L., Wu, C., Xie, T., Yao, J., Wu, Z., Li, W., Ma, G., You, Y., Chen, Y., Zhang, H. K., Cheng, Y., Tang, X., Wu, P., … Xiao, J. (2024). Kisspeptin-10 bindt aan Gpr54 in osteoclasten en voorkomt botverlies door de Dusp18-geactiveerde dephosphorylering van Src. Nature Communications, 15(1), 1300. https://doi.org/10.1038/s41467-024-44852-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38346942/
23. Orlando, G., Leone, S., Ferrante, C., Chiavaroli, A., Mollica, A., Stefanucci, A., Macedonio, G., Dimmito, M. P., Leporini, L., Menghini, L., Brunetti, L., & Recinella, L. (2018). Effecten van Kisspeptin-10 op hypothalamische neuropeptiden en neurotransmitters die betrokken zijn bij de regulatie van de eetlust. Molecules (Basel, Zwitserland), 23(12), 3071. https://doi.org/10.3390/molecules23123071 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30477219/
24. Pruszyńska-Oszmałek, E., Kołodziejski, P. A., Sassek, M., & Sliwowska, J. H. (2017). Kisspeptine-10 remt de proliferatie en reguleert lipolyse en lipogenese bij 3T3-L1-cellen en geïsoleerde rattenadipocyten. Endocrine, 56(1), 54–64. https://doi.org/10.1007/s12020-017-1248-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28194651/
25. Yu, H., Xie, M., Liufu, X., Xu, Y., & Chen, L. (2025). Kisspeptine-10 voorkomt de ontwikkeling van cerebrale aneurysmen door het verminderen van de expressie van Egr-1. CNS neuroscience & therapeutics, 31(5), e70413. https://doi.org/10.1111/cns.70413 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40384564/
26. Qiu, J., Chen, G., Peng, G., Qu, G., Ren, T., & Deng, J. (2025). Kisspeptine-10 beschermt tegen TNF-α-gerelateerde chondrocytische veroudering via de SIRT1/p53/p21-signaalweg. Journal of biochemical and molecular toxicology, 39(6), e70298. https://doi.org/10.1002/jbt.70298 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40400312/
27. Serhatlioglu, I., Kacar, E., Yardimci, A., Ulker Ertugrul, N., Bulmus, O., Ercan, Z., & Kelestimur, H. (2024). De antidepressieve effecten van kisspeptine-10 worden omgekeerd door kisspeptine-antagonist-peptid 234 bij mannelijke ratten. Cellular and molecular biology (Noisy-le-Grand, Frankrijk), 70(10), 91–97. https://doi.org/10.14715/cmb/2024.70.10.13 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39605118/
28. Thompson, E. L., Patterson, M., Murphy, K. G., Smith, K. L., Dhillo, W. S., Todd, J. F., Ghatei, M. A., & Bloom, S. R. (2004). Centraal en perifere toediening van kisspeptine-10 stimuleert de hypothalamus-hypofyse-gonadeas. Journal of neuroendocrinology, 16(10), 850–858. https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2004.01240.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15500545/
29. Santos, L. C., Dos Anjos Cordeiro, J. M., Cunha, M. C. D. S. G., Santos, B. R., Oliveira, L. S., da Silva, A. L., Barbosa, E. M., Niella, R. V., de Freitas, G. J. C., Santos, D. A., Serakides, R., Ocarino, N. M., Borges, S. C., de Lavor, M. S. L., & Silva, J. F. (2024). Kisspeptin-10 verbetert de redoxstatus van de testikels, maar verandert niet de ongefoldde eiwitreactie (UPR), die bij hypothyreoïdie wordt gedraaid in een ratmodel. International journal of molecular sciences, 25(3), 1514. https://doi.org/10.3390/ijms25031514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38338793/
30. Akkaya, H., Kilic, E., Dinc, S. E., & Yilmaz, B. (2014). Postacute effecten van kisspeptine-10 op neuronale schade veroorzaakt door L-methionine bij ratten. Journal of biochemical and molecular toxicology, 28(8), 373–377. https://doi.org/10.1002/jbt.21573 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24863683/
31. Simon, C., Soga, T., & Parhar, I. (2023). Kisspeptine-10 remt α-synucleïne-geïnduceerde mitochondriale apoptose bij SH-SY5Y-afgeleide neuronen via een manier die niet afhankelijk is van de kisspeptinereceptor. International journal of molecular sciences, 24(7), 6056. https://doi.org/10.3390/ijms24076056 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37047030/
32. Akkaya, H., Sümer, E., Kutlu, S., Solak, H., & Yılmaz, B. (2022). Wat is de beschermende werking van de toediening van preischemische kisspeptine-10 tegen ischemische/reperfusie-verwonding van het striatum bij muizen? Turkish journal of medical sciences, 52(5), 1532–1542. https://doi.org/10.55730/1300-0144.5493 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36422497/
33. Akkaya, H., Eyuboglu, S., Erkanlı Sentürk, G., & Yilmaz, B. (2017). Onderzoek naar de effecten van kisspeptine-10 op de lipoproteïneperoxidation veroorzaakt door methionine in het testikeltweefsel van jonge ratten. Journal of biochemical and molecular toxicology, 31(5), 10.1002/jbt.21881. https://doi.org/10.1002/jbt.21881 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27900820/
34. Fatima, I., & Qureshi, I. Z. (2022). Intraperitoneale toediening van kisspeptine-10 verbetert de reproductieve toxiciteit veroorzaakt door natriumarseniet bij volwassen mannelijke muizen. Andrologia, 54(3), e14347. https://doi.org/10.1111/and.14347 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34897760/
35. Hellier, Vincent; Brock, Olivier; Bakker, Julie . (2019). De rol van kisspeptine in seksueel gedrag. Seminars in Reproductive Medicine, 37(02), 084–092. doi:10.1055/s-0039-3400992 https://pismin.com/10.1055/s-0039-3400992
36. Güvenç, M., & Aksakal, M. (2018). De verbeterende werking van kisspeptin-10 op spermatoomschade veroorzaakt door methotrexaat en oxidatieve stress in de testikels bij ratten. Andrologia, 50(8), e13057. https://doi.org/10.1111/and.13057 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29862548/
37. Mattam, U., Talari, N. K., Paripati, A. K., Krishnamoorthy, T., & Sepuri, N. B. V. (2021). Kisspeptine behoudt de mitochondriale functie door mitophagy en autofagie te induceren in het hippocampus van oudere ratten en in een menselijke neuronale cellijn. Biochimica et biophysica acta. Molecular cell research, 1868(1), 118852. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2020.118852 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32926943/
38. Kadokawa, H., Matsui, M., Hayashi, K., Matsunaga, N., Kawashima, C., Shimizu, T., Kida, K., & Miyamoto, A. (2008). Perifere toediening van kisspeptine-10 verhoogt de plasmaconcentraties van GH en LH bij prepuberteitse Holstein-fokjes. The Journal of endocrinology, 196(2), 331–334. https://doi.org/10.1677/JOE-07-0504 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252956/
39. Suzuki, S., Kadokawa, H., & Hashizume, T. (2008). Directe stimulatie met kisspeptine-10 op de secretie van luteïniserend hormoon door bovengemiddeld en ondergemiddeld hypofyse van runderen en varkens. Animal Reproduction Science, 103(3-4), 360-365. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378432007002035
40. Redmond, J. S., Macedo, G. G., Velez, I. C., Caraty, A., Williams, G. L., & Amstalden, M. (2011). Kisspeptine activeert de hypothalamus-adenohypofyse-gonadeas in prepuberteuze ezelinnen. Reproduction (Cambridge, Verenigd Koninkrijk), 141(4), 541–548. https://doi.org/10.1530/REP-10-0467 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21273366/