Kisspeptida ja kisspeptida-10 (KP-10): toimintamekanismit, tutkimukset ihmisillä ja uudet tutkimuskohteet

Kisspeptidi on kehon luonnollinen peptidiyhteyden signaalijärjestelmä, joka on tärkeässä roolissa ihmisen lisääntymistoimintojen säätelyssä [1]. Se on yksi keskeisistä osista hypotalamuksen–pääkallo-munasarjajärjestelmää (HPG), eli hormonaalisesta verkostosta, joka osallistuu sukupuolivyöhön, munasarjojen ja munasarjojen toimintaan sekä hedelmällisyyden säätelyyn. Tämän järjestelmän osana hypotalamuksen hermosolut vapauttavat gonadoliberyniä (GnRH), joka stimuloi aivolisäkettä tuottamaan luteinisoiva hormoni (LH) ja folikulaattihormoni (FSH). Nämä gonadotropiinit osallistuvat munasarjojen kehittymiseen, ovulaatioon, testosteronin synteesiin ja siittiöiden tuotantoon.

Gen KISS1 tunnistettiin ensimmäisen kerran vuonna 1996 syöpäleikkien tutkimuksessa. Sen nimi viittaa Pennsylvaniassa sijaitsevaan Hersheyhin, joka on tunnettu Hershey’s Kisses -suklaata valmistavasta kaupungista [1,2]. Myöhemmät löydöt osoittivat, että kisspeptidi-signaalointi on tärkeä sikiön kehityksen säätelijä. Kisspeptit sitoutuvat KISS1R-reseptoriin, joka tunnetaan myös nimellä GPR54, ja se sijaitsee GnRH:n säätelyyn osallistuvissa hermosoluissa. Geneettiset ja kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että tämän signaalijärjestelmän häiriöt voivat häiriötä sukupuolikuvan kehitystä ja lisääntymistoimintoja [1,2].

Kisspeptidin hermosolut yhdistävät sukupuolihormonien, kuten estradiolin ja testosteronin, signaaleja metabolisten signaalien, kuten leptiinin ja insuliinin, kanssa. Ne vaikuttavat myös muihin signaalijärjestelmiin, kuten GABA:han, neuropeptidi Y:hen ja serotoniinille [1]. Näin ollen kisspeptidi toimii tärkeänä keskeisenä elementtinä lisääntymisfysiologiassa, organismin energiasuunnissa ja neuronien välisessä kommunikaatiossa.

Kiss1-geenin tuottaman prekursoriproteiinin prosessointi johtaa useiden aktiivisten peptiinien syntyyn, mukaan lukien kisspeptini-54, kisspeptini-14, kisspeptini-13 ja kisspeptini-10. Nämä fragmentit sisältävät yhteisen, biologisesti tärkeän C-päät-alueen. Kisspeptini-10, joka tunnetaan lyhyesti KP-10, on lyhin ja useimmiten tarkastelluista aktiivisista fragmenteista ja säilyttää kykyään aktivoitua KISS1R-reseptoria [1,2].

Miten kisspeptidiini-10 toimii?

Kisspeptida-10 aktivoi KISS1R-reseptoriin liittyvää signaalointia, joka liittyy GnRH:n vapautumiseen sekä sen jälkeen LH:n ja FSH:n tuotantoon. Fysiologisten olosuhteiden mukaan nämä muutokset voivat vaikuttaa estradiolin ja testosteronin pitoisuuksiin. Vastausmäärä riippuu muun muassa sukupuolesta, iästä, kuukautiskierron vaiheesta, lähtötilanteesta sekä kokeellisista olosuhteista [1].

Ihmisissä tehdyssä tutkimuksessa KP-10:tä käytettiin kehonrakennuksen fysiologian ymmärtämiseen ja sukupuolihormonien häiriöiden arviointiin tarkoituksena. Muissa tutkimuksissa käsiteltiin sen potentiaalia lisääntymislääketieteessä. Mutta hormonaalisten lisääntymisaineiden pitoisuuksien tilapäisen nousun havainnointi ei kuitenkaan merkitse hedelmällisyyden paranemista tai pitkäaikaisia kliinisiä etuja.

Tutkijat tutkivat lisäksi kisspeptidin signaalointia metabolian, raskauden, luuston biologian, mielialaan liittyvien reittien, verisuonten toiminnan ja neuronien aktiivisuuden näkökulmasta. Suuri osa näistä laajemmista todisteista tulee kuitenkin solu- tai eläintutkimuksista eikä kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista ihmisillä.

Kisspeptida-10 miehillä: tutkimustulokset ihmisillä

Lyhytaikainen ja jatkuva hormonaalinen vastaus

George ja kollegat (2011) tutkivat CP-10:hen liittyvän laskimoon annetun annoksen vaikutusta terveillä aikuisilla miehillä sekä lyhyiden että pitkäaikaisempien infuusioiden avulla [3]. Yksittäinen koeannos 1 µg/kg aiheutti noin kolminkertaisen LH-arvon nousun 30 minuutissa. FSH-pitoisuus nousi hieman, mutta testosteronipitoisuutta ei havaittu heti. Kun annos oli suurempi, eli 3 µg/kg, LH-vastesuhde oli heikompi. Tämä osoittaa, että peptidimäärän ja hormonaalisen vasteen välinen suhde ei ollut pelkkä lineaari suhde.

22,5 tunnin keston ja 4 µg/kg/h:n nopeudella suoritetussa infuusion aikana LH-pitoisuus pysyi korkeana ja testosteronipitoisuus nousi 44%. Tutkijat eivät havainneet tämän ajanjakson aikana mitään selkeää heikkenemistä hormonaalisen vasteen voimakkuudessa. Vähemmän nopeudella suoritettu infuusio lisäsi myös LH-pulssien määrää ja amplitudiä. Tulokset viittaavat siihen, että KP-10 voi vaikuttaa sekä erittyvän LH:n määrään että sen aikaiseen vapautumistapaan valvotuissa tutkimustilanteissa. Ne määritetään kuitenkaan asianmukaista kliinistä hoitosuunnitelmaa eikä pitkäaikaisia hoitotuloksia [3].

Vaikuttaako ikä kisspeptin-10-vasteen vasteeseen?

Ullah ja kollegat (2019) vertasivat terveitä nuoria miehiä, keski-ikäisiä miehiä ja vanhempia koehenkilöitä yhden kertaisen injektoitavan 1 µg/kg:n koeannoksen (4) jälkeen. LH-pitoisuus nousi kaikissa kolmessa ikäryhmässä, mikä viittaa säilyneeseen vastustuskykyyn hypothalamus-hypofysiakanavan kautta. Tärkeä testosteronipitoisuuden nousu havaittiin kuitenkin ennen kaikkea nuoremmilla koehenkilöillä.

Tämä ero viittaa siihen, että LH-arvon nousu ei välttämättä johda samaan munasarjojen hormonaalista reaktiotaikaa kaikissa ikäryhmissä. Yksi mahdollinen selitys liittyy Leydigin soluiden toiminnan ikään liittyviin muutoksiin. Itse tutkimus ei kuitenkaan pysty määrittämään tarkkaa mekanismia eikä ennustamaan terapeuttista tehokkuutta [4].

Miestit, joilla on tyypin 2 diabetes ja lievä hypogonadismi

George ja kollegat (2013) tutkivat KP-10:tä tyypin 2 diabetesta sairastavilla miehillä ja lievää biokemiallisesti todettua hypogonadismiä sairastavilla miehillä vertaamalla niitä terveisiin koehenkilöihin [7]. Intravenoosista tutkimusannoksesta 0,3 µg/kg saatu LH-pitoisuus nousi terveiden miesten kohdalla 5,5 IU/l:stä 13,9 IU/l:een ja diabetespotilaiden kohdalla 4,7 IU/l:stä 10,7 IU/l:een. Vastauksen voimakkuus oli pääasiassa vertailukelpoinen eri ryhmien välillä.

Tutkimuksen toisessa osassa, joka sisälsi 11 tunnin infuusion miehillä, joilla oli diabetes, LH-arvo nousi 3,9:stä 20,7 IU/l. Testosteronipitoisuus kasvoi 34%:stä 8,5 nmol/l. LH-hormonin pulssivolyymit myös kasvoivat, ja kokonaisimpulssipitoisuus oli noin neljä kertaa suurempi. Nämä lyhytaikaiset hormonaaliset muutokset perustavat jatkotutkimukseen aivolisäkkeeseen liittyvää regulointia metabolisten sairauksien yhteydessä. Neuvovat kuitenkaan pysyvää korjausta hypogonadismiin eikä vastaavuutta tunnustetuilla hoitomenetelmillä [7].

KP-10:n, kisspeptin-54:n ja GnRH:n vertailu

Jayasena ja kollegat (2015) vertailivat suoraan gonadotropiinin reagointia kisspeptiinille-10, kisspeptiinille-54 ja GnRH:lle terveillä miehillä [10]. Molemmat kisspeptiinijakson osat lisäsivät LH:n ja FSH:n tuotantoa kasvavan koealtistuksen yhteydessä. Infuusionopeudella 1,0 nmol/kg/h LH-kurven alapinta oli 10,8 h·IU/l KP-10:lle ja 14,4 h·IU/l kisspeptiinille-54:lle, kun taas GnRH:n kohdalla se oli 34,1 h·IU/l.

Tulokset osoittavat, että molemmat kisspeptidin fragmentit voivat stimuloida gonadotropiinien erittymistä, vaikka tutkituissa olosuhteissa LH-vastesuhde oli heikompi kuin GnRH:n vaikutuksessa. Hipoteesit fysiologisesta signaalitoiminnasta tai pienemmästä desensytoitumisesta vaativat erillistä arviointia eivätkä ne voi perustua pelkästään hormonaalisten vasteiden vertailuun [10].

Sukupuolten ja kuukautiskierron vaiheiden väliset erot

Jayasena ja kollegat (2011) tutkivat vastaustavoitteita hormonaalisen kilpirauhasen stimuloivasta hormonaalista ainetta (CP-10) kohtaan miehillä ja naisilla, jotka olivat eri vaiheissa kuukautiskierron aikana [11]. Mielipuututkimuksessa 0,3 nmol/kg alkaneet koetutustasot aiheuttivat nopean LH-arvon nousun noin 4 IU/l:stä yli 10 IU/l:een. Samalla FSH-pitoisuus kasvoi noin 40% minuutissa noin 30 prosenttia.

Varhaisessa folikulaarisen vaiheen naisilla ei havaittu oleellista LH- tai FSH-vastetta edes suuremmalla koeannoksella, joka kattoi 32 nmol/kg asti. Vastaavasti ennennäytetyön vaiheessa altistus 10 nmol/kg:llä liittyi LH:n nousuun noin 3 IU/l ja FSH:n nousuun noin 1 IU/l. Nämä tulokset korostavat hormonaalisen ympäristön, erityisesti estradiolin pitoisuuden, merkitystä kisspeptiinisen signaaloinnin vastaukselle [11].

Kisspeptida-10 naisilla: tutkimukset lisääntymisjärjestelmän toiminnasta

Kuukautisten puute liittyy hyperprolaktinemiaan

Millar ja kollegat (2017) tutkivat kaksi hyperprolaktinemiaan liittyvää kuukautta puuttuvaa naista, joille dopamiinagonistin hoito ei tuottanut riittävää vastausta [13]. Jokaisella osallistujalla oli plasebo-hoitojakso sekä 12 tunnin infuusio KP-10-lääkkeellä. Kisspeptiinille altistumisen aikana LH-pitoisuus nousi yli 200%, FSH yli 100% ja estradioli noin neljästä kuudesta kertaan. Lisäksi esiintyi uudelleen pulssivähenteistä LH-erittymistä, jota ei ollut havaittu vastaavassa määrin plasebo-jakson aikana.

Tutkimustulokset osoittavat mekanistisella tasolla, että kisspeptidi-signaalitoiminnan herättäminen voi aktivoida uudelleen osia lisääntymisjärjestelmän hormonaalista toimintaa hyperprolaktinemia huolimatta. Vain kaksi henkilöä kattava fysiologinen tutkimus ei kuitenkaan pysty vahvistamaan hedelmällisyyden palautumista, raskauden syntymisen tehokkuutta tai säännöllisen hoidon käyttökelpoisuutta [13].

Polikystinen munasarja-oireyhtymä ja neurokinina B

Skorupskaite ja kollegat (2020) tutkivat kymmentä naista polykiittisen munanenestron (PCOS) taudin taustalla olevan häiriön vuoksi, jotta he voisivat analysoida kisspeptidi-signaalitoiminnan ja neurokinoni-B (NKB)-välisiä vuorovaikutuksia [14]. Osallistujat saivat seitsemän päivän ajan neurokinoni-3-reseptorin antagonistia MLE4901 ja sen jälkeen heille annettiin kokeellinen infuusio KP-10. Neurokinoni-B:n estäminen vähensi LH- ja FSH-pitoisuuksia ja hidasti LH:n pulssivaiheista vapautuvaa hormonia. Myöhempi KP-10-altistus lisäsi kokonaislumenisäystä, pulssivauhtia ja hormonin määrää erikseen vapautuvissa pulssien välissä, vaikka reseptorin esto säilyi ennallaan.

Vertailun LH-antagonistin kanssa se nousi yli 150% ja FSH:n noin 40%. Kun NKB:ta estettiin, myös estradiolin ja LH-vastauksen välisen tyypillisen suhteen muutos tapahtui. Tutkimus auttaa erottamaan erilaisten reproduktiivisen signaalointiverkoston osat, mutta se ei todista ovulaation paranemista, raskauden mahdollisuuksia tai muita kliinisiä tuloksia PCOS-potilailla [14].

Estradiolinin vuorovaikutus ja NKB:n estäminen

Liittyvässä Skorupskaite ja kollegoiden (2016) ristireaktiotutkimuksessa osallistui 20 terveenä menopaussin edellä olevan naista. Tutkijat tutkivat KP-10:n vaikutusta estrogeenille altistumisen ja neurokiniinireseptorin estämiselle AZD4901:n avulla [15]. LH-pitoisuus nousi noin 3 IU/l:stä yli 16 IU/l:een infuusion lopussa KP-10:n käytön aikana. Kuvailluissa olosuhteissa kohonnut pitoisuus säilyi ainakin 16 tuntia. LH-sykkeiden ja FSH-pitoisuuksienkin määrä ja voimakkuus kasvoivat.

NKB-estäjän käyttö lyheni kohonnutta LH-arvoa säilyttävän ajan kokonaispituudessa, mutta se ei poistanut vastausta kisspeptiinille. Tulokset osoittavat, että nämä reitit osittain osallistuvat estrogenien takaisinvetymiseen itsenäisesti. Heidän merkityksensä koskee ennen kaikkea fysiologiaa eikä todisteita tehokkaasta hoidon menetelmästä ovulaatiohäiriöiden hoidossa [15].

Hormonaalinen tila ja ehkäisyvalmisteiden käyttö

George ja kollegat (2012) vertasivat 34 naista neljässä erilaisessa hormonaalisessa tilanteessa: alkuvaiheessa follikulaarisen vaiheen aikana, vaihdevuodet jälkeen, monimutkaisen suun kautta otettavan ehkäisyn aikana sekä pitkävaikutteisen progestagenin sisältävän implantaatin käytön aikana [17]. LH-pitoisuus nousi merkittävästi varhaisessa follikulaarisen vaiheen naisilla ja implanttihoitojen käyttäjillä, mutta ei monimutkaisen suun kautta otettavan ehkäisyn käyttäjillä. Suurin LH-vastaus todettiin vaihdevuodet jälkeen olevilla naisilla, joiden pitoisuus nousi yli kaksinkertaisena. Tämä oli myös ainoa ryhmä, josta todettiin merkittävä FSH-nousu.

Menopausaalisilla naisilla LH-arvo oli 2,3 kertaa suurempi kuin folikulaarisen ryhmän kohdalla, mutta moniraskausehkäisyä käyttävissä naisissa vastaus LH-hormoniin oli noin 60 prosenttia heikompi. Nämä havainnot vahvistavat, että vastaus kisspeptiinille riippuu hormonaalisesta kontekstista. Ne eivät kuitenkaan saa luokitella universaaliksi sääntönä, jonka mukaan alhainen estrogeenitaso lisää aina kisspeptiinireaktiota tai vähentää sitä aina, koska tutkimuksissa käytettiin erilaisia populaatioita ja olosuhteita [17].

Vajaanen signaalointi munasarjojen pullistumissa ja hedelmättömyys

Blasco ja kollegat (2020) tutkivat siittiöitä ja munasarjojen kantoa sekä munasoluja 56 naisesta, jotka olivat hoidossa hedelmättömyydestä johtuen. Tulokset verrattiin näytteisiin 30 terveestä munasarjojen kantajasta [21]. Heikosti hedelmöitysvasteen omaavien naisten lisäksi hedelmättömyydestä johtuva ryhmään kuului naisia, jotka olivat menopausaalisia ja joilla oli endometrioosia. KISS1-mRNA:n ekspressio oli noin 52 prosenttia pienempi soluihin, joissa oli sidekudoksen karsinogeenejä, etenkin vanhemmilla naisilla. TAC3- ja TACR3-proteiinien, jotka liittyvät NKB-signaalointiin, ekspressio oli joissakin alaryhmissä jopa kaksinkertaisesti pienempi.

Molekyylitason erot viittaavat siihen, että paikallinen signaalointiongelma liittyy munasarjojen toiminnan häiriöihin. Koska tutkimus koski geenien ilmentymistä eikä KP-10-valmistetta, ei voida päätellä, parantaako kisspeptiinin antaminen munasarjojen laatua, lisääntymistä tai alkionkehitystä [21].

Muut kuin kasvatus: eläinkokeet ja laboratoriotutkimukset

Alla olevat tulokset koskevat kokeellisia järjestelmiä. Ne eivät ole ihmisillä todistettuja KP-10-lääkkeen kliinisiä vaikutuksia.

Luun uudistuminen ja osteoklastien aktiivisuus

Li ja kollegat (2024) tutkivat Kiss1-, Gpr54- tai Dusp18-yhdistelmään liittyvän signaalointiongelman kärsiviä hiiriä [22]. Eläimillä kehittyi merkittävä luun supistuminen, ja ilmoitettu luun tilavuuden ja tiheyden väheneminen oli lähellä 40 prosenttia. Kahdeksan viikon kuluessa KP-10 ja sen kohdistettu luun supistamiseen tähtäävä analogi (DSS)₆-Kp-10 paransivat mitattuja luun ominaisuuksia kokeellisissa malleissa. Osteoklastien aktiivisuus väheni noin 30–50 prosenttia, ja luuhyökkäävä yhdistelmä aiheutti suhteellisen pieniä hormonaalisia muutoksia.

Mekaaniset tutkimukset osoittivat GPR54:n, Dusp18:n ja heikentyneen Src-signaaloinnin osallistuvan osteoklastien säätelyyn. Tulokset tunnistaa mahdollisesti tärkeän reitin luuston biologiassa, mutta ne eivät vahvista osteoporoosin hoitoon liittyvää tehokkuutta eivätkä ihmisillä turvallisuutta [22].

Ruokahaluun liittyvät aivolisäkkeeseen liittyvät signaalit

Orlando ja kollegat (2018) käyttivät hamstereiden aivolisäkökudoksen solumallia tutkiakseen KP-10:n vaikutusta ruokahaluun liittyviin molekyyleihin [23]. Suuremmilla kokeellisilla pitoisuuksilla neuropeptidi Y-geenin ilmentyminen kasvoi yli kaksinkertaisesti, kun taas BDNF-taso pieneni noin 35 prosenttia. Dopamiinin ja serotoniinin pitoisuudet laskivat noin 30–35 prosenttia, mikä liittyi niiden metaboliittien pitoisuuksien kasvuun.

Solutasolla saatuja tuloksia viittaavat neuroimpulssien ja ruokahaluun liittyvän signaaloinnin metaboliseen muutokseen. Ne eivät kuitenkaan viittaa lisääntyneeseen ravinnon kulutukseen, painonnousuun tai pysyviin metabolisiin vaikutuksiin ihmisillä [23].

Adipocyttien kehitys ja lipidien metabolia

Pruszyńska-Oszmałek ja kollegat (2017) tutkivat KP-10:tä 3T3-L1-soluissa ja hiirien eristetyissä adiposyytteissä [24]. Tutkijat havaitsivat noin 25–35 prosentin vähenemisen solujen proliferatiosta tai niiden kasvun parametreissa sekä alhaisemman adipogeenisten tekijöiden, kuten PPAR-γ ja C/EBP-β, ekspressiosta. Lipolyyysi kasvoi noin 30 prosenttia, kun taas rasvan hajoamiseen liittyvien proteiinien, kuten perilipineiden ja hormonaalisesti aktiivisen lipaasin, ekspressio kasvoi yli kaksinkertaisesti.

Insuliiniresistenssi ja glukoosivarastojen väheneminen vähenivät noin 20–25 prosenttia. Leptinipitoisuus nousi noin 25 prosenttia, kun taas adiponektiini väheni noin 30 prosenttia. Nämä erilaiset tulokset viittaavat siihen, että KP-10 voi vaikuttaa adiposyytien biologiaan kokeellisissa järjestelmissä, mutta ne eivät vahvista hyötyä painonhallinnassa [24].

Mielikuvioiden mallit

Yu ja kollegat (2025) tutkivat KP-10:tä hiirillä tehdyssä aivoverenkiertohäiriöiden mallissa sekä ihmisellä tehdyssä aivoverisuonien solukalvon solujen tutkimuksessa [25]. Neljän viikon kuluttua hoitoon saaneiden hiirten aivoverenkiertohäiriöiden koko ja tulehdusolot olivat noin 40–60 prosenttia pienemmät. MMP-9- ja VEGF-A-aineenvaihdunta väheni, verisuonien seinämän rakenne säilyi paremmin ja tulehdusmuodostumia ei enää kerääntynyt.

Näiden vaikutusten ei ole toistettu GPR54:ltä puuttuvilla hiirillä, mikä viittaa reseptorin rooliin. Karsinoomisolujen kanssa tehdyt kokeet viittasivat myös Egr-1:hen liittyvän signaalitoiminnan inhiboitumiseen. Nämä ovat lupaavia mekanistisia havaintoja, mutta ne eivät ole todiste siitä, että KP-10 estäisi tiheyksien murtumista tai korvaa hyväksyttyä kliinistä hoitoa [25].

Silmäluiden solujen vanheneminen ja tulehdusstressi

Qiu ja kollegat (2025) tutkivat TNF-α-altistettuja hiirimäntykyhtyeitä tulehduksen aiheuttaman solurakenteen vanhenemisen mallina [26]. Yli 55% altistunutta solua osoitti ikääntymiseen liittyviä ominaisuuksia, ja telomeraasiteho väheni noin 45 prosenttia. Kun altistus KP-10:lle tehtiin 100 nM:n pitoisuudella, vanhenevien solujen osuus laski noin 29 prosenttiin, mutta telomeraasiteho palasi noin 90%:een vertailuarvoon.

SIRT1-proteiinipitoisuus nousi 2,1-kertaisesti, ja p53- ja p21-proteiinien määrä väheni vastaavasti noin 40% ja 55 prosenttia. SIRT1:n estäminen poisti suuren osan havaittua vasteesta. TNF-α-altistuksen jälkeen aiemmin noin 60 prosenttia vähenevä GPR54-proteiinien ilmentyminen myös palautui. Tulokset koskevat solurakenteita eivätkä ne mahdollista vahvistamista nivelrikon etenemisen hidastumisesta potilailla [26].

Huumeiden aiheuttamat mielialan häiriöt rotilla

Serhatlioglu ja kollegat (2024) tutkivat KP-10:tä rottien käyttäytymismallissa [27]. Keskushermostoon annettu koeannos lyheni pakkouintitestissä kiinni pysymisen aikaa noin 45% sekunnilla. Kisspeptidi-reseptorin estäminen poisti havaitun vaikutuksen. 5-HT₂-adrenergisen tai serotoniinireseptorien häiriöiden aiheuttama α₂-adrenergisen tai serotonerginen signaalitoiminta vähensi vastausta noin 40 prosentilla, mutta yleinen liikkeellisyys pysyi suurelta osin ennallaan.

Tulokset viittaavat reseptori-riippuvaisten ja neuroimpulssien kanssa liittyvien mekanismien osallisuuteen tutkitussa käyttäytymismallissa. Vedenalaisen painostustestin tulos ei kuitenkaan vastaa kliinistä diagnosointia eikä vahvista masennuslääkkeen tehokkuutta ihmisillä [27].

Kokeellinen lisääntymishormonien aktivoiminen kaniineilla

Thompson ja kollegat (2004) osoittivat voimakkaan hormonaalisen reaktion LH:hen (kortikotropiini-10) rottien keskushermostossa [28]. LH:n annostelun jälkeen LH:n pitoisuus lisääntyi noin 400-prosenttisesti, FSH:n pitoisuus noin 60 prosenttia ja testosteronipitoisuus noin kaksinkertaistui tunnin kuluessa. Ohimenevä annostelu aiheutti myös hormonaalisia muutoksia. Ohimoiden valmisteluihin verrattuna GnRH:n vapautuminen kasvoi noin 200–300 prosenttia, mutta näissä erityisissä kokeissa ei todettu suoraa vaikutusta aivolisäkkeeseen.

Tutkimukset vahvistavat aivolisäkehermoisen signaaloinnin keskeisen roolin, mutta samalla ne viittaavat siihen, että lajin ja valmisteen tyypin mukaan esiintyvät erot voivat vaikuttaa aivolisäkkeen välittömään reaktiotaan [28].

Stressiydinoksidaatio kananmunissa kilpirauhasen vajaatoiminnassa olevilla rotilla

Santos ja kollegat (2024) arvioivat KP-10:tä levinneen kilpirauhasen vajaatoiminnan hiirimalleissa [29]. Tutkimuksessa testattu interventio liittyi antioksidatiivista suojaa koskevien SOD1- ja GPx1-geenien ilmentymän palautumiseen vertailuarvojen tasolle. Superoksiditason stressimittarit vähenivät noin 50 prosenttia ja lisääntynyt lisäyspoikkeama-aineenvaihdunnan soluja vastaan tapahtui rajoitetusti. KP-10 ei kuitenkaan palauttanut alhaista vastetta epäonnistuneiden proteiinien vasta-aineisiin.

Tulokset viittaavat selektiivisiin muutoksiin hapettavien stressireittien kautta, ilman kaikkien tutkittujen solujen prosesseiden täyskuntoon palautumista. Ne eivät vahvista hedelmällisyyden häviötä miesten kohdalla kilpirauhasen sairauksien yhteydessä [29].

L-metioniinista aiheutunut neuronien vaurio

Akkaya ja kollegat (2014) tutkivat KP-10:tä eläinten neuronien kemiallisesti aiheuttamalla vaurion jälkeen [30]. Vaurioituneiden eläinten vertailuun verrattuna havaittiin vähemmän DNA-fragmentaatiota, noin 40–60% pienempää lipidipölyyntä, noin kaksinkertaisesti suuremman glutationipitoisuuden ja vähintään kaksi kertaa suuremman superoksiditransferaasin aktiivisuuden kuin kontrolliryhmässä.

Nämä biokemialliset pääpisteet viittaavat vaikutukseen hapetus- ja reduktaatiotasapainoon kokeellisessa vaurioitumismallissa. Ne eivät kuitenkaan pysty vahvistamaan neuroprotektiota ihmisten neurologisissa sairauksissa [30].

a-synukleinidioli ja Parkinsonin tautiin liittyvät solumuodot

Simon ja kollegat (2023) tutkivat KP-10:tä SH-SY5Y-linjasta peräisin olevissa neuronikammioissa, joihin oli kohdistettu α-synukleinista johtuva toksinen vaikutus [31]. KP-10 vähensi noin puolet aputoomista, paransi mitokondrioiden toimintaa ja rajoitti α-synukleinin kertymistä noin 30 prosentilla. Jotkut vaikutukset säilyivät KISS1R:n eston jälkeenkin, mikä viittaa mekanismeihin, jotka eivät ehkä ole täysin sidoksissa klassiseen kisspeptidi-reseptoriin.

Kammionäytteiden tutkimukset ovat tärkeitä neurodegeneraation mekanismien tutkimiseksi. Ne eivät kuitenkaan todista Parkinsonin taudin hoidon tehokkuutta ihmisillä [31].

Aivoverenvuoto ja reperfusiota

Akkaya ja kollegat (2022) tutkivat KP-10-altistusta verenvuodon aiheuttaman verenkierron häiriön ja reperfusiokäsittelyn aiheuttaman silmäverenvuodon kohteena olleiden hiirien keskuudessa [32]. Esitetyissä kokeellisissa olosuhteissa dopamiinin vapautuminen oli noin 40 prosenttia pienempi ja lisäksi havaittiin verihiutaleiden vasteluiden muutoksia. Toksisuuden aiheuttamat hapetusvaurioiden ja lipidimuutosten parametrit eivät kuitenkaan parantuneet johdonmukaisesti.

Epäyhtenevät tulokset viittaavat siihen, että KP-10 voi vaikuttaa valittuihin vaurion vastekomponentteihin, mutta samalla se ei estä laajasti ymmärrettävää kudosvahinkoa. Lopputulosten tekeminen ihmisillä tapahtuneesta aivohalvauksesta olisi ennenaikaista [32].

Metioniinista johtuva munasarjojen vaurio

Stressiä aiheuttaneen metioniinista johtuneen hapettumisen altistuneilla nuorilla kanioilla (Akkaya ym., 2017) havaittiin, että KP-10 liittyi munasarjojen rakenteellisten rakenteiden säilyttämiseen, LH-pitoisuuksien osittaisen palautumiseen sekä antioksidanttisten entsyymien aktiivisuuden parantumiseen, mukaan lukien peroksidisen dismutaasin ja katalasaasin [33]. Lisäksi havaittiin hapettumiseen liittyvien geenien ekspressiolla tapahtuneita muutoksia.

Tulokset kuvaavat tiettyä toksykologista mallia eivätkä ne mahdollista lisätietoja sukupuolisen kypsymisen etenemisestä tai ihmisissä esiintyvästä hedelmällisyydestä [33].

Arsenin myrkyllinen vaikutus lisääntymisjärjestelmään

Fatima ja Qureshi (2022) tutkivat arseniini-natriumille altistuneita aikuisten hiirimiehiä [34]. KP-10:tä saaneissa ryhmissä valittuja hapetusvaurioiden merkit, mukaan lukien malondialdehydi ja proteiinien karbokationiryhmät, vähenivät noin 40–60 prosenttia. Antioksidatiivisten entsyymien aktiivisuus parani, kun taas testosteronin pitoisuus ja siemennesteen fruktoosipitoisuus nousivat noin 25–40 prosenttia. Vertailun osalta arsenille altistuneiden kontrollieläinten kanssa parani myös siemennesteen munasoluissa esiintyvien spermien määrä, liikkuvuus ja morfologia sekä siemennesteen kanavien ulkonäkö.

Tulokset oikeuttavat jatkotutkimuksia oksidatiivisen stressin mekanismeista eläinten lisääntymisjärjestelmässä, mutta ne eivät ole perusta kliinisiin päätelmiin toksisten metallien altistumisen vaikutusten hoidosta [34].

Naispuolisten elinten seksuaaliset käyttäytymiset ja hermorunko

Hellier ja hänen kollegansa käsittelemät kokeelliset tutkimukset (2019) yhdistivät prefrontaalisen ja perifrontaalin alueen kisspeptiinireseptoreita (AVPV/PeN) ja niiden seksuaalisiin käyttäytymisiin [35]. Näiden neuronien poistaminen häiritsi naarashiirien kumppanipelaamista ja lordoosiasentoa, vaikka muut hormonaaliset olosuhteet säilyivät. Joitakin käyttäytymisiä palautui altistukseen KP-10:llä tai neuronien kokeelliseen aktivoimiseen.

Tutkimukset erottavat KISS1R–GnRH-yhteyden aiheuttaman signaaloinnin typpioksidista riippuvaisista hermosysteemeistä, jotka osallistuvat erilaisiin käyttäytymisen osiin. Tulokset eivät kuitenkaan vahvista seksuaalisen häiriön hoidon tehokkuutta naisilla [35].

Metotreksaatin aiheuttama munasarjojen vaurio

Güvenç ja Aksakal (2018) tutkivat KP-10:tä murtoksen toksista vaikutusta kohdistuneilla rottujen lisämunuaisessa [36]. Tutkimuksessa kuvattiin oksidatiivisen stressin merkkiaineiden, kuten malondialdehydin, pienempiä arvoja sekä siittiöiden liikkuvuutta, joka ylitti 70% yhdessä koe-ryhmässä, sekä noin 50%:n vähemmän epätäydellisiä siittiömuotoja. Lisäksi todettiin munasarjojen ja eturauhasen siittiöiden massamuutoksia.

Eläimillä tehdyt tutkimukset eivät osoita, että KP-10 estäisi hedelmättömyyttä koskevia komplikaatioita ihmisillä käytettäessä kemoterapiaa [36].

Mitochondrien toimintojen säilyttäminen aivastumisen mallissa

Mattam ja kollegat (2021) tutkivat KP-10:tä vanhenevien rotan hippokampin kudoksissa sekä ihmisen neuronivälineiden mallissa [37]. Tulokset osoittivat CaMKKβ–AMPK–ULK1-reitin osallisuuden autofagioissa ja mitofagiossa, mutta nämä vaikutukset eivät olleet riippuvia mTOR:stä. Autofagioiden määrä kasvoi noin kaksinkertaisesti, mitokondrioiden määrä kasvoi 35 prosenttia, kompleksin I-aktiivisuus 40 prosenttia ja ATP-pitoisuus 25 prosenttia vanhemman eläimen hippokampissa.

Mitat ovat viitanneet KP-10:n mahdolliseen rooliin mitokondrioiden laadunvalvontajärjestelmissä. Ne eivät kuitenkaan vahvista parantuneita kognitiivisia toimintoja, aivovaurion hidastumista eikä ihmisillä esiintyvien neurodegeneratiivisten sairauksien ehkäisyä [37].

Kasvutekijä ja LH-hormoni lehmillä

Kadokawa ja kollegat (2008) tutkivat yhdenkertainen, injektoitava altistus 1 mg KP-10:lle Hollannin rotun kanoilla ennen sukukypsyystä [38]. LH-pitoisuus nousi noin 30 minuutissa ja kasvuhormonin tuotannon huippu tapahtui noin 75 minuutin kuluttua. Vastaava muutosta ei todettu vertailuryhmässä, joka sai fyysisen nesteen.

Tulokset viittaavat hormonaalisen signaaloinnin vuorovaikutukseen nautojen kasvun ja kehityksen yhteydessä. Ne eivät kuitenkaan vahvista toimintaa, joka pyrkii nopeuttamaan kotieläinten kasvua tai sukupuolielämystä [38].

Suora vaikutus karjankasvattajien aivolisäkkeeseen

Suzuki ja kollegat (2008) tutkivat eristettyjä aivolisäkealueen soluja, jotka olivat peräisin nautaeläimistä ja sioista [39]. Nautaeläinten soluissa havaittiin merkittävää LH-erittymistä KP-10-pitoisuuksilla 1000 ja 10 000 nM, kun taas sikojen soluissa reaktio tapahtui 100 ja 1000 nM:n pitoisuuksilla. LH-reaktio oli noin 30–50% kertaa suurempi kuin GnRH:n aiheuttama reaktio kuvatuissa olosuhteissa.

Tulokset viittaavat siihen, että joissakin lajeissa ja soluteknologisissa valmisteissa on mahdollista, että aivolisäke reagoi suoraan, vaikka GnRH-hormonin alavartalokomponentti säilyy laajemmassa lisääntymisregulaatioketjussa keskeisenä elementtinä [39].

Sexuaalisesti kypsymisen signaalointi nuorilla lampailla

Redmond ja kollegat (2011) tutkivat toistuvaa koealtistusta KP-10:lle 28-viikon ikäisillä naaraspuoluisissa lampaissa [40]. Annostelu tunnin välein 24 tunnin ajan lisäsi LH- ja estradiolin pitoisuuksia ja aiheutti lyhytaikaisia ovulaatiovaikutuksia joillakin eläimillä. Luteaalinen aktiivisuus oli kuitenkin lyhytkestoinen, eikä pysyväksi sukupuolitoiminnaksi kehittyminen nopeutunut vertailuryhmään verrattuna.

Tämä erottelu on tärkeä: lyhytkestoinen stimulaatio lisääntymishormonien tuotannossa ei tarkoita täydellistä sukupuolisen kypsyvän olon saavuttamista [40].

Kokeellinen esitys ja julkaistujen tutkimusten soveltamat formulatit

KP-10 -tutkimuksissa käytettiin erilaisia annostelutapoja ja koealtistuksen olosuhteita. Alla olevat tiedot kuvaavat tutkijoiden tutkimusten suunnittelumenetelmää. Ne eivät ole annostelusuosituksia eivätkä käyttöohjeita.

Julkaistuissa tutkimuksissa terveillä miehillä kertakäyttöiset injektiot olivat 0,01–3,0 µg/kg. George ja hänen kollegansa raportoivat selkeää LH-vastetta 1 µg/kg:ssa ja heikompaa vastausta 3 µg/kg:ssa [3]. 1 µg/kg:n tila oli myös tutkittu vertailevassa tutkimuksessa ikäryhmiä varten [4]. Lääketieteellisissä diagnostisissa tutkimuksissa käytettiin 0,313 µg/kg:n injektiota [8].

Peruslääketutkimuksissa jatkuva infuusio oli nopeudeltaan noin 1,5–4 µg/kg/h useita tunteja. Esimerkiksi käytettiin kokeellista bolusta 3 µg/kg, jonka jälkeen seurasi 1,5 µg/kg/h nopeudella jatkuva infuusio 9 tunnin ajan, tai 4 µg/kg/h nopeudella 22,5 tuntia terveillä miehillä [3]. Yhdeksätoista tunnin infuusioa tutkittiin tyypin 2 diabetesta sairastavilla miehillä [7], kun taas seitsemäntuntinen infuusio analysoitiin PCOS-potilailla sekä estrogeenisiin liittyvissä tutkimuksissa [14,15]. Kahdeksantoista tunnin tutkimusinfuusioa käytettiin kahdella hyperprolaktinemiasta johtuneen kuukautta puuttumisen sairastavalla naisella [13].

Muissa tutkimuksissa käytettiin ihonalainen anto. Shamas ja hänen kollegansa analysoivat yksiin ihonalaisessa annoksessa annetun KP-10-valmistetta laihoilla miehillä ja lihavilla miehillä, kun taas Jayasena ja hänen kollegansa tutkivat erilaisia altistusolosuhteita naisilla, mukaan lukien ihonalainen koeannos [9,11]. Eläinkokeissa käytettiin lisäannostusmenetelmiä, jotka sovitettiin tutkimusprojektien tarpeisiin [28,34,40].

Näin monimutkaisia protokollia ei voida yhdistää yhdeksi standardiksi kliiniseksi annokseksi. Lajien, tutkimuspopulaatioiden, arvioitujen päätetapahtumien ja annostelutapojen erot estävät myös tehokkuuden tai turvallisuuden yksinkertaista vertailua.

Kisspeptidaani-10 diagnostisten tutkimusten välineenä

Seksuaalisen kehityksen viivästymisen syiden erottelu

Chan ja kollegat (2018) tutkivat kisspeptiinin vasteen 15 lapsella, joilla oli viivästynyt tai pysähtynyt sukupuoliruohoitus [5]. Niillä osallistujilla, joilla oli säilynyt ja kehittynyt hypotalamuksen GnRH-vastesignaali, havaittiin LH-arvojen nousua sekä yöllä tapahtuvaa LH-pulsatiivista erittymistä, mikä osin vastasi konstitutiivista viivästynyttä sukupuoliruohoa. Muilla osallistujilla LH-vastesignaali kisspeptiiniin oli pieni, vaikka lisäkilpassa hypotalamus reagoi GnRH:hen.

Tutkimus viittaa siihen, että kisspeptiiniä koskeva koe voi tuottaa tietoa GnRH-neuronien toimintakunnossa olevasta tilasta eikä pelkästään aivolisäkkeen kyvystä reagoida. Sen diagnostinen arvo edellyttää sen tulkintaa laajemmassa kliinisessä kontekstissa [5].

Seksuaalisen toiminnan palauttaminen idiopaattisessa hypogonadotropisessa hipogonadismissa

Lippincott ja kollegat (2016) tutkivat kuudetta potilasta, jolla oli idiopaattista hypogonadotropista hypogonaddismia, joka oli havaintoillan aikana havainnoitu merkkejä lisääntymisjärjestelmän toiminnan palautumisesta [6]. Potilailla, joiden palautunut toiminta oli säilynyt, kisspeptiini-altistuksen jälkeen LH-pulssi oli havaittavissa. Uudelleen alkaneiden häiriöiden osallistujilla kisspeptiini-vastetta oli vähän, vaikka lisämunuaiset reagoivat edelleen GnRH:hen.

Tutkimukset tukevat näkemystä, jonka mukaan kisspeptiinin vastaus voi auttaa luokittelemaan lisääntymisjärjestelmän aivotoimintaa. Pieniä otoksen kokoja ei kuitenkaan voida pitää yleisesti validoituna diagnostisena testinä [6].

Ennakointi sukupuolen kehityksen edistymisestä

Vuoden 2020 tutkimuksessa Chan ja hänen kollegansa arvioivat 16 nuorta henkilöä, joilla oli viivästynyt sukupuolen kehitys, käyttämällä kisspeptiinia koskevaa koe-eläintutkimusta [8]. Kahdeksassa koehenkilössä LH-pitoisuuden muutokset olivat vähintään 0,8 mIU/ml, ja heidän sukupuolen kehityksensä edistyminen seurattiin sen jälkeen. Muissa kahdeksassa koehenkilöissä muutokset olivat 0,4 mIU/ml tai vähemmän, eikä näiden koehenkilöiden sukupuolen kehitys alkanut ennen 18-vuotiasta ikää. Tässä pienessä ryhmässä ilmoitettu luokitus saavutti 100% herkkyyttä ja tarkkuutta (P = 0,0002), mikä ylitti useita vertailutestejä.

Tulos ansaitsee huomiota, mutta sitä on esitettävä yhdessä tutkimusmäärien kanssa. Erinomainen luokitusmenetelmän tehokkuus 16 osallistujassa ei kuitenkaan tarkoita sataprosenttista tarkkuutta tavanomaisessa käytännössä. Riittävästi riippumaton validointi on tarpeen [8].

Kisspeptidin suhde metaboliaan ihmisissä tehdyssä tutkimuksessa

Iryzina altistuksen jälkeen KP-10:lle

Shamas ja kollegat (2019) vertasivat laihoja miehiä, joiden keskimääräinen painoindeksi oli noin 23, ja lihavampia miehiä, joiden keskimääräinen BMI oli noin 32 [9]. KKP-10:hen kohdistuneen koekosketuksen jälkeen irysiinipitoisuus nousi laihojen koehenkilöiden joukossa 59:stä 96 ng/ml:iin, mikä vastaa 63 prosentin kasvua, ja lihavien koehenkilöiden joukossa 41:stä 76 ng/ml:iin, mikä vastaa 84 prosentin kasvua. Yläraja nousi aikaisemmin lihavien koehenkilöiden joukossa.

Irysinaa tutkitaan luuston lihasten signaalointia ja energiankulutusta koskevissa yhteyksissä. Tämä biomarkkerin pitoisuuden lyhytkestoista nousua ei kuitenkaan todisteta rasvakudoksen menetystä, terveydentilan paranemista tai lihavuuden hoitovasteen tehokkuutta [9].

Veressä oleva kisspeptidi, paino ja insuliiniresistenssi

Sitticharon ja kollegat (2021) mittasivat kisspeptidin pitoisuutta vereen ja aivo-selkäydinlihaan 40 miehessä, jotka kävivät suunniteltuja kirurgisia toimenpiteitä [12]. Veren keskimääräinen pitoisuus oli 0,26 ng/ml terveellisillä koehenkilöillä, 0,31 ng/ml ylipainoisilla ja 0,49 ng/ml lihavilla miehillä (P < 0,01).

Kisspeptidin pitoisuus veressä oli positiivisesti korrelaatioinen BMI:n (r = +0,51), leptina (r = +0,53), tyhjään mahaan otettu insuliini (r = +0,46) ja HOMA-IR-indeksiin (r = +0,44). Vastaanotettiin negatiivinen korrelaatio LH:n (r = −0,35) suhteen, mutta ei todettu merkittävää yhteyttä kokonaistestosteronin tai verenglukoosin pitoisuuksiin. Tutkimuksessa käytetyissä mittausolosuhteissa kisspeptidi ei ollut havaittavissa näytteistä.

Tutkimustulokset viittaavat veressä olevan kisspeptiinipitoisuuden ja metabolisen tilan väliseen yhteyteen. Ne eivät kuitenkaan todista, että lisääntynyt rasvakudoksen määrä aiheuttaa havaittuja hormonaalisia muutoksia, että veressä kiertävä kisspeptiini tulee ainoastaan aivojen ulkopuolelta tai että sen pitoisuuden muuttaminen auttaisi hoitamaan insuliiniresistenssiä [12].

Kisspeptidi raskauden aikana ja lisääntymisbiomarkkerien tutkimuksissa

Estrogeenitaso: hormonaaliset riippuvuudet

Al-Kaabi ja kollegat (2020) tutkivat 100 ensimmäistä raskausviikkoa käynnistänyttä naista. 60:stä heistä kehittyi kohdunkaulan tulehdus, kun taas 40 jäi vertailuryhmään [16]. Emätilojen KP-10-pitoisuudet olivat pienemmät kohdunkaulan tulehdusvaiheessa sekä toisella että kolmannella raskauskolmanneksella. ROC-käyrän (AUC) pystysuunta-alue (0,662) oli toisella raskauskolmanneksella 55%:n herkkyydellä ja 87,5%:n spesifisyydellä. Kolmannessa kolmanneksessa AUC oli 0,747, herkkyys 83,3% ja spesifisyys 67,5%.

Tutkimuksessa todettiin myös muuttuvia yhteyksiä estradioliin, LH:hen, FSH:hen ja β-hCG:hen, mutta progesteroni ei osoittanut tällaista mallia. Positiiviset ennustevaihtoehdot olivat noin 22–33%, ja negatiiviset ennustevaihtoehdot ylittivät 94% kuvatuissa tutkimusolosuhteissa. Nämä arvot riippuvat tutkitusta populaatiosta ja sairastavuuden määrästä. Ne eivät siis todista, että KP-10-mittaus itsessään voi turvallisesti sulkea pois alkionvaiheen sairaus yleisessä synnytyslääketieteessä [16].

Rintakehän kasvu ja ennenaikaisen synnytyksen riski

Ziyaraa ja kollegat (2016) arvioivat 100 raskautta 20. viikon jälkeen, joista 60 oli komplisoituneita preeklampsiaa esiintyvällä tilalla — 32 lievää ja 28 vaikeaa — sekä 40 normaalia raskautta, jotka muodostivat vertailuryhmän [18]. Myöhemmässä raskauden vaiheessa keskimääräinen KP-10-pitoisuus oli kontrolliryhmässä noin 310 pg/ml, lievällä preeklampsia-tilalla 215 pg/ml ja vaikealla preeklampsia-tilalla 145 pg/ml. Tämä vastasi noin 30% ja 55 prosentin vähenemistä molemmissa komplikaatioita aiheuttavissa ryhmissä.

100 pg/ml:n pitoisuuden lasku liittyi arvioituun syntymäpainon eroon, joka oli 120 g. Korrelaatiot syntymäpainon kasvutekijöiden kanssa olivat noin r = 0,4–0,45. Doppler-verenkierron parametreihin liittyviä korrelaatioita myös kuvailtiin. Tulokset viittaavat kisspeptidin mahdolliseen merkitykseen biomarkkereina, mutta ne eivät todista, että pienempi KP-10-pitoisuus aiheuttaa syntymäpainon häiriöitä tai että yksi mittaus voi korvata standardin mukaisen raskausseurannan [18].

Etupuolen laakeri ja kisspeptidin paikallinen ekspressio

Katirci ja kollegat (2024) tutkivat kisspeptiinia koskevia parametreja emättimessä ja munasarjassa eturauhasen emättimellä olevien naisten vertaessa [19]. Ilmoitetut pitoisuudet emättimessä olivat yli kaksinkertaiset vertailuryhmän epämuodostumattomien raskauksien verrattuna. Kiss1-aineenvaihdunta oli noin 96% pienempi munasarjassa, kun taas Kiss1R-aineenvaihdunta oli noin 170% suurempi.

Tulokset voivat heijastaa muuttunutta kohdunlihaksen signaalointia tai reseptorien kompensoivaa säätöä. Ne eivät kuitenkaan todista kisspeptidin pienemmän pitoisuuden aiheuttavan eturauhasen esiasteeseen siirtymistä eivätkä vahvista KISS1- tai KISS1R-molekyylien käyttöä kliinisissä seulontatesteissä [19].

Siirtäminen jäätyneistä alkioista ja varhainen raskaus

Hu ja kollegat (2019) mittasivat kisspeptiinipitoisuuksia ja hCG:tä veressä 14. ja 21. päivänä ennen aikaisemmin jäädytettyjen ja -herkkäytettyjen alkioiden siirtoa 133 naisella [20]. Sopivasti kehittyneissä raskauksissa kisspeptiinipitoisuus kaksinkertaistui noin tämän ajanjakson välillä, mutta biokemiallisissa raskauksissa se pysyi suhteellisen muuttumattomana. Alhaisimmat kisspeptiinipitoisuudet 14. päivänä todettiin kaksosryhmässä.

Vaikka kisspeptiini näytti heijastavan osia alkuraskauden aktiivisuudesta, hCG ennusti paremmin arvioituja keskenmenoihin liittyviä tuloksia. Näytöt tukevat biomarkkereiden jatkotutkimusta eikä kisspeptiinin rutiinikäyttöä in vitro-fertilisoinnin ennustamiseen [20].

Kisspeptin-10 -tutkimusten yleinen tulkinta

Kisspeptidaani-10 on kisspeptidi-järjestelmän aktiivinen osa ja tärkeä kokeellinen työkalu, jota käytetään tutkimassa aivolisäke-munasarjajärjestelmän osia. Tutkimukset ihmisillä osoittavat johdonmukaisesti, että se voi aiheuttaa lyhytaikaisia muutoksia LH-arvoissa ja joissakin olosuhteissa myös FSH-, estradioli- tai testosteronipitoisuuksissa. Nämä reaktiot riippuvat iästä, sukupuolesta, kuukautiskierron vaiheesta, hormonaalista tilasta ja tutkimusprojektista [3,4,7,10,11,13–17].

Tutkimukset sukupuolisen kehityksen viivästymisestä ja lisääntymisjärjestelmän hormonaalisen toiminnan palautumisesta viittaavat siihen, että kisspeptiiniä koskevat kokeet voivat tuottaa tietoa GnRH-neuronien toiminnasta. Pieniä tutkimuksia on tehty, joissa on todettu erittäin hyvä kyky erottaa tiettyjä diagnostisia tiloja, mutta ennen tulosten yleistämistä on tarpeen laajempi validointi [5,6,8].

Muut tutkimukset ovat osoittaneet yhteyksiä irysiinille, liikalihavuuteen liittyville metabolisten merkkien kanssa, kohtuun toimintaan ja raskauden lopputuloksiin [9,12,16,18–20]. Nämä ovat lupaavia tutkimusaiheita, mutta niitä ei ole vielä sovellettu kliinisesti. Samoin kokeet hiirillä, rottilehdoilla, eläimillä ja solututkimuksissa kuvaavat mahdollisen vaikutuksen luun uudistumiseen, hapetusstressiin, neurobiologiaan, adiposyytteihin ja verisuonireitteihin, mutta ne eivät vahvista vastaavia vaikutuksia potilailla [22–40].

Tärkein erotus koskee biologista aktiivisuutta ja kliinisiä hyötyjä. KP-10 osallistuu epäilemättä lisääntymisensiirtoihin. Sen määrittäminen, parantaako tietty toimenpide pitkän aikavälin hedelmällisyyttä, raskauden lopputuloksia, metabolisten sairauksien tai muiden terveysongelmien etenemistä, edellyttää kuitenkin erillisiä, asianmukaisesti suunniteltuja kliinisiä tutkimuksia. Sen pitkän aikavälin turvallisuus ja optimaalinen rooli lääketieteessä jäävät kuitenkin täysin tuntemattomiksi.

Usein kysytyt kysymykset kisspeptyynistä-10:sta (FAQ)

Missä kisspeptidi-10 syntyy luonnollisesti?

Kisspeptyinit muodostuvat KISS1-prekursoriproteiinin avulla useissa kudoksissa, erityisesti aivolisäkkeessä, munasarjassa ja lisääntymiselimissä. Kisspeptiinirelatiivista signaalia on tutkittu myös paksusuolessa ja muissa lähikudoksissa. KP-10 on yksi tämän laajemmasta peptidiperheestä toimivista fragmenteista eikä hormoni, joka koodataan täysin erillisestä geeniä [1,2].

Mihin kisspeptin-10:tä käytetään lääketieteellisissä tutkimuksissa?

KP-10 käytetään ensisijaisesti tutkimuksiin, joissa tutkitaan hormonaalista lisääntymisregulaatiota ja GnRH–LH/FSH-reittiä. Tutkimukset ihmisillä käsittivät myöhästyvää sukupuolisen kehityksen aikaa, hypogonadotropisia häiriöitä sekä miesten ja naisten hormonaalisia vasteita. Tutkimusmenetelmiä ei pidä yhdistää laajasti hyväksyttyyn hedelmättömyyshoito- tai hormonaalisia häiriöitä koskevaan menetelmään [3–8,13–17].

Voiko kisspeptidaani-10 auttaa hedelmättömyyden hoidossa?

KP-10 voi edistää lisääntymishormonien vapautumista tietyissä tutkimusolosuhteissa, mutta se itsessään ei todista hedelmällisyyden paranemista. Jotkut kisspeptidiin perustuvat menetelmät tutkitaan lisääntymisessä, mutta tulokset tietystä peptidiosasta, formulasta ja protokollasta on arvioitava erikseen. Tässä artikkelissa esitettyjen tutkimusten painopiste on hormonaalisten vasteiden sijaan raskauden tai elossa olevan lapsen syntymisen yleisyydessä [7,10,13–15].

Miten kisspeptynę-10 on annettu tutkimuksissa?

Tutkijat käyttivät tutkimuskysymyksen mukaan paikallisesti annettavia injektioita, infuusiota ja ihon alle annettavaa annostelua riippuen. Eläinkokeissa käytettiin myös muita laboratorio-olosuhteisiin tyypillisiä menetelmiä. Nämä kuvaukset koskevat kontrolloituja kokeellisia menetelmiä eivätkä ne ole ohjeita itsenäiseen annosteluun [3,9,11,28].

Onko kisspeptiin-10:n kliininen annos vahvistettu?

Esitettyjen tutkimusten perusteella ei voida määrittää yleisesti vahvistettua kliinistä annosta. Tutkijat analysoivat erilaisia koealtistustasoja väestön mukaan, antotapojen mukaan ja arvioituja tuloksia. Julkaistut määrät eivät vastaa terapeuttisia suosituksia, eikä lähdeaineistoa ole tarkoitettu standardiksi tavanomaiselle käyttöskenaarille [3,4,7,8,14,15].

Mitä sivuoireita kisspeptidaani-10 voi aiheuttaa?

Esitettyjä tutkimuksia ei sisällä kattavaa, systemaattisesti määriteltyä luetteloa KP-10:n haittavaikutuksista. Lyhytaikaisissa kokeissa tutkittiin hormonaalisia vasteita, mutta ne eivät anna täyttä kuvaa harvinaisista tapahtumista, interaktionista tai toistuvalla altistumisella aiheutuvasta riskistä. Väitteet, että vakavat haittavaikutukset esiintyvät harvoin, edellyttävät vahvistusta vastaavassa laajuudessa suoritettavissa turvallisuuskokeissa.

Onko kisspeptiini-10:hen altistuminen pitkäaikaisesti turvallista?

Pitkäaikainen turvallisuus ei ole riittävästi varmistettu artikkelissa käsiteltyjen tutkimusten yhteydessä. Useimmat ihmisiä koskeneet kokeet olivat lyhytkestoisia ja keskittyivät hormonaalisten mittausten tekemiseen. Muutoksia lisääntymishormonien pitoisuuksissa, jotka havaittiin muutamassa tunnissa, ei voida määrittää moninkertaiseen tai pitkäaikaiseen altistukseen liittyvistä seurauksista.

Mikä on kisspeptidi-10:n biologinen toimintamekanismi?

KP-10 aktivoi KISS1R/GPR54-reseptorin aiheuttaman signaalitoiminnon, joka voi stimuloida GnRH:n vapautumista aivolisäkkeestä. GnRH stimuloi sitten lisämunuaisia tuottamaan LH:tä ja FSH:tä, mikä vaikuttaa munasarjojen toimintaan edelleen. Kisspeptidi-signaalitoiminto toimii myös sukupuolihormonien kytkentävirheiden ja metabolisten signaalien kanssa, joten vastauksen voimakkuus riippuu fysiologisista olosuhteista [1,2].

Kasvattaa kisspeptida-10 suoraan testosteronia?

Sen tärkeimpänä dokumentoidulla hormonaalisen vaikutuksena on lisääntymisreaktion aikaisempien vaiheiden, erityisesti LH:n erittymisen, herättäminen. LH vaikuttaa sen jälkeen Leydigin soluun säikeissä ja tukee testosteronin synteesiä. Tutkimukset ihmisillä osoittavat, että testosteronireaktio vaihtelee iän ja fyysisen tilan mukaan, vaikka LH-pitoisuus nousee [3,4,7].

Kuinka nopeasti kisspeptidaani-10 voi vaikuttaa lisääntymishormoneihin?

Joissakin kontrolloiduissa ihmisryhmille suun kautta annettavissa tutkimuksissa LH-arvo nousi noin 15–30 minuutin kuluessa. Testosteronimuutokset eivät aina ilmestyneet heti ja ne vaihtelivat kokeellisten olosuhteiden välillä. Nämä havainnot kuvaavat lyhytaikaisia tutkimusreaktioita eikä niissä ole varmaa aikaa kliinisten hyötyjen esiintymiselle [3,11].

Varmistaako kisspeptidaani-10 takyfilaksiaa?

Joissakin lyhytaikaisissa infuusionäytteissä kohonnut LH-pitoisuus säilyi ilman selkeää nopeaa heikkenemistä vasteessa seuranta-ajan aikana. Tämä ei kuitenkaan todista, että moninkertainen tai pitkäaikainen altistuminen aiheuttaisi aina saman vaikutuksen [3].

Onko kisspeptin-10 tutkittu lapsilla?

Kyllä. Pieniä erikoistuneita tutkimuksia koskivat kisspeptiinia koskevat kokeet nuorilla henkilöillä, joilla oli viivästynyt sukupuolikuorma. Niissä arvioitiin hormonaalisia vasteita ja myöhempää kypsymisprosessia. Ne eivät kuitenkaan vahvista rutinoitunutta pediatrista hoitoa eikä laajaa ymmärrettävää pitkän aikavälin turvallisuutta [5,8].

Toimiiko kisspeptidaani-10 vanhemmilla ihmisillä?

Miesten tutkimukset viittaavat siihen, että LH voi reagoida kisspeptiinille eri ikäryhmissä, mutta vanhempien koehenkilöiden testosteronitasojen nousu voi olla pienempi tai sitä ei ole lainkaan. Tämä ero osoittaa, miksi aivolisäke- ja kilpirauhasen reaktioita on arvioitava erillään gonadien reaktioista [4].

Voiko kisspeptiini-10 auttaa hitaasti kasvavan kehityksen diagnosoinnissa?

Kisspeptiinin kokeet osoittivat potentiaalin erottaa syntymäajan viivästyminen perinnölliseltä syystä ja häiriintynyt lisääntymisjärjestelmä alaraajassa. Tämä on edelleen erikoistuneiden tutkimusten ala, ja tulokset on tulkittava yhdessä kliinisen haastattelun, muiden hormonaalisten tutkimusten ja jatkotutkimusten kanssa [5,8].

Kuinka tarkka kisspeptidi-testi on?

Yhdellä 16 osallistujaa kattavalla tutkimuksella todettiin 100% herkkyyttä ja spesifisyyttä hyväksyttyjen vasterajojen mukaisesti. Tämä vaikuttava tulos koski kuitenkin vain vähän koehenkilömäärää eikä sitä pidä pitää takeena saman tarkkuuden säilymisestä suuremmissa populaatioissa. Riittävästi riippumaton validointi [8] on tarpeen.

Onko kisspeptin-10a tutkittu miehillä, joilla on diabetes?

Kyllä. Lyhyen aikavälin tutkimuksessa tyypin 2 diabetesta sairastaneilla miehillä ja lievällä hypogonadisoiduudella havaittiin LH-erityksen lisääntymistä, LH-erityksen pulssivaiheista lisääntyvää erittymistä sekä testosteronipitoisuuden nousua koealtistuksen aikana. Tulokset vahvistavat hormonaalisen järjestelmän kykyä reagoida, mutta ne eivät todista pysyvästä hoidon tehokkuudesta [7].

Voiko kisspeptidaani-10 edistää laihtumista?

Esitetty tutkimus ei vahvistaa painonpudotusta KP-10:n kliinisenä vaikutuksena. Kokeissa havaittiin irysiinipitoisuuden muutoksia miehillä sekä adiposyyttien signaalointimuutoksia solumuodosteissa tai eläimillä. Mikään näistä tuloksista ei osoita painonpudotusta ihmisillä [9,24].

Onko kisspeptiini yhteydessä premenstruaalisesti?

Joissakin seurantatutkimuksissa todettiin alhaisemmat kisspeptiiniin liittyvien yhdisteiden pitoisuudet naisten veressä, joiden raskaus oli komplisoitunut preeklampsiin. Samoin todettiin yhteydet sairauden voimakkuuteen ja sikiön kasvuun liittyviin parametreihin. Tulokset viittaavat mahdolliseen merkitykseen biomarkkereina, mutta ne eivät vahvista syy-yhteyttä eikä itsenäisen diagnostisen testin hyötyä [16,18].

Voiko kisspeptiini ennustaa in vitro-fertilaation tuloksia?

Yhdessa tutkimuksessa kisspeptiinipitoisuus veressä muuttui varhaisessa raskaudessa ennen aikaisemmin jäädytettyjen ja -herkkien alkioiden siirtoa. hCG kuitenkin antoi hyödyllisempää tietoa keskenmenon yhteydessä saaduista tuloksista. Kisspeptiinia ei siis pidetä standardin raskaustason seurantaa korvaavana vaihtoehtona [20].

Onko kisspeptyna-10 saatavilla hyväksytynä lääkkeenä?

Artikkelissa käsitelty tutkimus ei vahvista, että KP-10 on laajalti saatavilla oleva ja rutiininomaisesti määrätty lääke. Esitettyjen tietojen mukaan sen tärkeimmät dokumentoidut käyttökohteet liittyvät tieteellisiin tutkimuksiin ja erikoistuneisiin kliinisiin tutkimuksiin. Sääntelystatus tulee tarkistaa kohdennetun tuotteen, käyttöaiheiden ja maan osalta eikä sen perusteella, että se perustuu pelkkiin peptidin biologiseen aktiivisuuteen.

Vastuuvapauslauseke

Tässä artikkelissa esitetään julkaistujen tieteellisten tutkimusten tulokset sekä lähdeaineistossa olevat tiedot. Se on yksinomaan opetus- ja tiedelehdistönä ja ei ole lääketieteellistä neuvoa. Kokeelliset annokset ja antotavat on kuvattu vain tutkimusmenetelmän esittämiseksi. Laboratoriokokeiden, eläinkokeiden, lyhytaikaisissa hormonaalisissa muutoksissa ja biomarkkereiden välisissä suhteissa ei ole syytä tulkita niitä kliinisen tehokkuuden tai turvallisuuden todisteina. Fertilitiä, sukupuolisen kypsymisen, raskauden ja hormonaalisten häiriöiden päätöksiä on tehtävä asianmukaisesti pätevän asiantuntijan arvioimana.

Viitteet

1. Koysombat, Kanyada, Jovanna Tsoutsouki, Aaran H. Patel, Alexander N. Comninos, Waljit S. Dhillo ja Ali Abbara. „Kisspeptin ja neurokinin B: roolit lisääntymis- ja lisääntymisjärjestelmän terveyden kannalta.” Fysiologiset katsaukset(2025).
2. Gottsch, M.L., Clifton, D.K. ja Steiner, R.A., 2009. Kiss1-reseptoriin ja kisspeptiinireseptoreihin: historiallinen näkökulma ja ehdotettu nimistö. Peptidit, 30(1), s. 4-9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0196978108002751
3. George, J. T., Veldhuis, J. D., Roseweir, A. K., Newton, C. L., Faccenda, E., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2011). Kisspeptin-10 on voimakas LH:n stimuloiva aine ja lisää pulssin taajuutta miesten keskuudessa. Kliinisen endokrinologian ja aineenvaihdunnan aikakauskirja (Journal of clinical endocrinology and metabolism), 96(8), E1228–E1236. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0089 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3380939/
4. Ullah, H., Nabi, G., Zubair, H., Ullah, R., & Shahab, M. (2019). Iän mukaan muuttuvat vastaukset lisääntymisakselille kisspeptin-10-annostelun jälkeen terveillä miehillä. Andrologia, 51(4), e13219. https://doi.org/10.1111/and.13219 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30590872/
5. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Kusa, T. O., & Seminara, S. B. (2018). Erilaista reaktiota kisspeptiinille lapsilla, joilla on viivästynyt vaihdevuosi. JCI:n näkemys, 3(8), e99109. https://doi.org/10.1172/jci.insight.99109 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5931121/
6. Lippincott, M. F., Chan, Y. M., Delaney, A., Rivera-Morales, D., Butler, J. P., & Seminara, S. B. (2016). Kisspeptin Responsiveness Signals Emergence of Reproductive Endocrine Activity: Implications for Human Puberty. Kliinisen endokrinologian ja aineenvaihdunnan aikakauskirja (Journal of clinical endocrinology and metabolism), 101(8), 3061–3069. https://doi.org/10.1210/jc.2016-1545 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4971332/
7. George, J. T., Veldhuis, J. D., Tena-Sempere, M., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2013). Tyypin 2 diabetesta sairastavien miesten hypogonadismin patofysiologian tutkiminen: Kisspeptin-10 stimuloi seerumin testosteronin ja LH-eritystä miehillä, joilla on tyypin 2 diabetes ja lievä biokemiallinen hypogonadismi. Kliininen endokrinologia, 79(1), 100–104. https://doi.org/10.1111/cen.12103 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23153270/
8. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Sales Barroso, P., Alleyn, C., Brodsky, J., Granados, H., Roberts, S. A., Sandler, C., Srivatsa, A., & Seminara, S. B. (2020). Kisspeptinin käyttö puberttisen viivästymisen sairastuneiden nuorten puberttisen kehityksen ennustamiseen. Kliinisen endokrinologian ja aineenvaihdunnan aikakauskirja (Journal of clinical endocrinology and metabolism), 105(8), e2717–e2725. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa162 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7282711/
9. Shamas, S., Rani, S., Afsheen, S., Shahab, M., Ejaz, R., Sadia, H., Khan, L., Rehman, T. U., Roshan, S. & Mayo, A. (2019). MUUTOKSET IRISIN-VAPAUTUKSESSA VASTAAN PERIFEOIDEN KISSPEPTIN-10-ANNOSTUKSEEN HEALTHY-JA OBESEE NAISPUOLISSALT. Acta endocrinologica (Bucharest, Romania : 2005), 15(3), 283–288. https://doi.org/10.4183/aeb.2019.283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32010344/
10. Jayasena, C. N., Abbara, A., Narayanaswamy, S., Comninos, A. N., Ratnasabapathy, R., Bassett, P., Mogford, J. T., Malik, Z., Ghatei, M. A., Bloom, S. R., & Dhillo, W. S. (2015). Suoraviivainen vertailu intravenoosilla kisspeptiin-10- ja kisspeptin-54- ja GnRH-valmisteilla gonadotropiinien erittymisen vaikutuksista terveillä miehillä. Ihmisen lisääntyminen (Oxford, Englanti), 30(8), 1934–1941. https://doi.org/10.1093/humrep/dev143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26089302/
11. Jayasena, C. N., Nijher, G. M., Comninos, A. N., Abbara, A., Januszewki, A., Vaal, M. L., Sriskandarajah, L., Murphy, K. G., Farzad, Z., Ghatei, M. A., Bloom, S. R. & Dhillo, W. S. (2011). Kisspeptin-10:n vaikutukset lisääntymishormonien vapautumiseen osoittavat seksuaalista dimorfismia ihmisissä. Kliinisen endokrinologian ja aineenvaihdunnan aikakauskirja (Journal of clinical endocrinology and metabolism), 96(12), E1963–E1972. https://doi.org/10.1210/jc.2011-1408 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21976724/
12. Sitticharoon, C., Mutirangura, P., Chinachoti, T., Iamaroon, A., Triyasunant, N., Churintaraphan, M., Keadkraichaiwat, I., Maikaew, P., & Sririwichitchai, R. (2021). Serum kisspeptiinipitoisuuksien ja metabolisten ja lisääntymisparametrien väliset yhteydet miesten kohdalla. Peptidit, 135, 170433. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2020.170433 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33129892/
13. Millar, R. P., Sonigo, C., Anderson, R. A., George, J., Maione, L., Brailly-Tabard, S., Chanson, P., Binart, N. & Young, J. (2017). Kisspeptin-10:n aiheuttama hypotalamuksen-hypofysi-muna-akselin aktivoituminen hyperprolaktinemiassa olevilla kroonisesta amenorreaan sairastuneilla naisilla. Journal of the Endocrine Society, 1(11), 1362–1371. https://doi.org/10.1210/js.2017-00328 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29264460/
14. Skorupskaite, K., George, J. T., Veldhuis, J. D., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2020). Kisspeptin ja neurokinin B -välitteiset vuorovaikutukset gonadotropiinin erittymisen säätelössä naisilla, joilla on polykystinen munasarjasyndrooma. Human reproduction (Oxford, Englanti), 35(6), 1421–1431. https://doi.org/10.1093/humrep/deaa104 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7316500/
15. Skorupskaite, K., George, J. T., Veldhuis, J. D., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2016). Neurokinin B:n ja Kisspeptinin vuorovaikutus estrogeenin palautumisen välittäjinä terveillä naisilla. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 101(12), 4628–4636. https://doi.org/10.1210/jc.2016-2132 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5155690/
16. Al-Kaabi, M. A., Hamdan, F. B., & Al-Matubsi, H. (2020). Emättäksikseen sairastuneiden naisten emättimen plasmassa oleva kisspeptin-10 -taso ja sen suhde heidän lisääntymishormonien muutoksissa. The journal of obstetrics and gynaecology research, 46(4), 575–586. https://doi.org/10.1111/jog.14208 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32045961/
17. George, J. T., Anderson, R. A., & Millar, R. P. (2012). Kisspeptin-10:n stimuloima gonadotropiinien erittymistä naisilla moduleerataan sukupuolihormonien palautteen kautta. Human reproduction (Oxford, Englanti), 27(12), 3552–3559. https://doi.org/10.1093/humrep/des326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22956346/
18. Ziyaraa, M. A., Hamdan, F. B., & Mousa, L. R. (2016). Kisspeptin-10-tason ja sikiön hyvinvoinnin korrelaatio preeclamptista potilaista. Taiwanese journal of obstetrics & gynecology, 55(6), 840–846. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2015.10.028 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28040130/
19. Katirci, Y., Kocaman, A., & Ozdemir, A. Z. (2024). Kisspeptinipitoisuudet potilailla, joilla on placenta previa: satunnaistettu tutkimus. Medicine, 103(28), e38866. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000038866 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11245181/
20. Hu, K. L., Zhang, Y., Yang, Z., Zhao, H., Xu, H., Yu, Y., & Li, R. (2019). Serumin kisspeptiinipitoisuuden ennustava arvo 14 ja 21 päivän kuluttua jäädytettynä ja lämpökäsitellyn alkion siirron jälkeen. Reproductive biomedicine online, 39(1), 161–167. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.03.202 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230668/
21. Blasco, V., Pinto, F. M., Fernández-Atucha, A., González-Ravina, C., Fernández-Sánchez, M., & Candenas, L. (2020). Naarasairaudet eivät liity aivokemikaalien B- ja B-reseptorien sekä kisspeptin- ja kisspeptin-reseptorijärjestelmien poikkeavaan ilmentymiseen munasarjojen granulosyksiköissä ja cumulus-soluissa. Fertility and Sterility, 114(4), 869–878. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.05.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32811673/
22. Li, Z., Yang, X., Fu, R., Wu, Z., Xu, S., Jiao, J., Qian, M., Zhang, L., Wu, C., Xie, T., Yao, J., Wu, Z., Li, W., Ma, G., You, Y., Chen, Y., Zhang, H. K., Cheng, Y., Tang, X., Wu, P., … Xiao, J. (2024). Kisspeptin-10:n sitoutuminen Gpr54:een osteoklasteissa estää luun menetystä aktivoimalla Src:n Dusp18-mediatoitua defosforilaatiota. Nature Communications, 15(1), 1300. https://doi.org/10.1038/s41467-024-44852-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38346942/
23. Orlando, G., Leone, S., Ferrante, C., Chiavaroli, A., Mollica, A., Stefanucci, A., Macedonio, G., Dimmito, M. P., Leporini, L., Menghini, L., Brunetti, L. & Recinella, L. (2018). Kisspeptin-10:n vaikutukset hypotalamuksen neuropeptideihin ja aineenvaihdunnan säätelyyn osallistuviin neurotransmittereihin. Molecules (Basel, Sveitsi), 23(12), 3071. https://doi.org/10.3390/molecules23123071 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30477219/
24. Pruszyńska-Oszmałek, E., Kołodziejski, P. A., Sassek, M., & Sliwowska, J. H. (2017). Kisspeptin-10 estää proliferatiota ja säätelee lipolyysiä ja lipogeeniä 3T3-L1-soluissa ja eristettyjen rotan adiposyytteissä. Endocrine, 56(1), 54–64. https://doi.org/10.1007/s12020-017-1248-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28194651/
25. Yu, H., Xie, M., Liufu, X., Xu, Y., & Chen, L. (2025). Kisspeptin-10 estää aivoverisuonien aneurysmien kehittymistä vähentämällä Egr-1:n ilmentymistä. CNS neuroscience & therapeutics, 31(5), e70413. https://doi.org/10.1111/cns.70413 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40384564/
26. Qiu, J., Chen, G., Peng, G., Qu, G., Ren, T., & Deng, J. (2025). Kisspeptin-10 suojaa TNF-α-aiheuttamalta kondrokyloidista solujen vanhenemisesta SIRT1/p53/p21-signaalivälitteisenä. Journal of biochemical and molecular toxicology, 39(6), e70298. https://doi.org/10.1002/jbt.70298 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40400312/
27. Serhatlioglu, I., Kacar, E., Yardimci, A., Ulker Ertugrul, N., Bulmus, O., Ercan, Z., & Kelestimur, H. (2024). Kisspeptin-10:n masennuslääkkeitä muistuttavat vaikutukset kumoutuvat kisspeptin-antagonistipeptidillä 234 urospuolisten rotan kohdalla. Cellular and molecular biology (Noisy-le-Grand, Ranska), 70(10), 91–97. https://doi.org/10.14715/cmb/2024.70.10.13 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39605118/
28. Thompson, E. L., Patterson, M., Murphy, K. G., Smith, K. L., Dhillo, W. S., Todd, J. F., Ghatei, M. A., & Bloom, S. R. (2004). Kisspeptin-10:n keskus- ja perifeerinen anto stimuloi hypotalamuksen-hypofysi-munasarja-akselia. Journal of neuroendocrinology, 16(10), 850–858. https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2004.01240.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15500545/
29. Santos, L. C., Dos Anjos Cordeiro, J. M., Cunha, M. C. D. S. G., Santos, B. R., Oliveira, L. S., da Silva, A. L., Barbosa, E. M., Niella, R. V., de Freitas, G. J. C., Santos, D. A., Serakides, R., Ocarino, N. M., Borges, S. C., de Lavor, M. S. L., ja Silva, J. F. (2024). Kisspeptin-10 parantaa munasarjojen redox-tilaa, mutta se ei vaikuta hypotalamuksen toiminnan häiriön (hypothyroidism) vuoksi alhaisena säätämäässä proteiiniresponssissa (UPR). International journal of molecular sciences, 25(3), 1514. https://doi.org/10.3390/ijms25031514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38338793/
30. Akkaya, H., Kilic, E., Dinc, S. E., & Yilmaz, B. (2014). Kisspeptin-10:n akuutin vaikutukset L-metioniinilla aiheutuneeseen neuronien vaurioon rotilla. Journal of biochemical and molecular toxicology, 28(8), 373–377. https://doi.org/10.1002/jbt.21573 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24863683/
31. Simon, C., Soga, T., & Parhar, I. (2023). Kisspeptin-10 lievittää α-synukleinilähtöistä mitokondriolipostausta SH-SY5Y-peräisinä neuronien osalta kisspeptidi-reseptori-vapaan tavan kautta. International journal of molecular sciences, 24(7), 6056. https://doi.org/10.3390/ijms24076056 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37047030/
32. Akkaya, H., Sümer, E., Kutlu, S., Solak, H., & Yılmaz, B. (2022). Miksi preischemiallinen kisspeptiini-10-annostelu estää striatumin iskeemistä/reperfuusiovaurioita hiirissä? Turkki-lehden lääketieteellisissä tieteissä, 52(5), 1532–1542. https://doi.org/10.55730/1300-0144.5493 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36422497/
33. Akkaya, H., Eyuboglu, S., Erkanlı Senturk, G., & Yilmaz, B. (2017). Kisspeptin-10:n vaikutusten tutkimus metioniinista johtuvassa lipidipöhöilyssä nuorten rotan munasarjateessä. Journal of biochemical and molecular toxicology, 31(5), 10.1002/jbt.21881. https://doi.org/10.1002/jbt.21881 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27900820/
34. Fatima, I., & Qureshi, I. Z. (2022). Intraperitoneaalinen kisspeptin-10 -annos lieventää natriumarseniittien aiheuttamaa lisääntymisvaurioita aikuisilla urospuolisten hiirten keskuudessa. Andrologia, 54(3), e14347. https://doi.org/10.1111/and.14347 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34897760/
35. Hellier, Vincent; Brock, Olivier; Bakker, Julie . (2019). Kisspeptidin rooli seksuaalisessa käyttäytymisessä. Seminars in Reproductive Medicine, 37(02), 084–092. doi:10.1055/s-0039-3400992 https://pismin.com/10.1055/s-0039-3400992
36. Güvenç, M., & Aksakal, M. (2018). Kisspeptin-10:n parantava vaikutus metotreksaattiin aiheutuneeseen sperman vaurioitumiseen ja munasarjojen oksidatiiviseen stressiin rotilla. Andrologia, 50(8), e13057. https://doi.org/10.1111/and.13057 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29862548/
37. Mattam, U., Talari, N. K., Paripati, A. K., Krishnamoorthy, T. & Sepuri, N. B. V. (2021). Kisspeptin säilyttää mitokondrioiden toiminnan indusoimalla mitophagyä ja autofagiaa ikääntyneiden rotan aivohalvauman hippokampuksessa ja ihmisen neuronivälineisoluvuosella. Biochimica et biophysica acta. Molecular cell research, 1868(1), 118852. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2020.118852 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32926943/
38. Kadokawa, H., Matsui, M., Hayashi, K., Matsunaga, N., Kawashima, C., Shimizu, T., Kida, K., & Miyamoto, A. (2008). Kisspeptin-10:n perifeerinen annostelu lisää kasvuhormonin sekä LH:n pitoisuuksia prepubertalleina olevissa Holstein-hevoseläimissä. The Journal of endocrinology, 196(2), 331–334. https://doi.org/10.1677/JOE-07-0504 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252956/
39. Suzuki, S., Kadokawa, H., & Hashizume, T. (2008). Suora kisspeptin-10 -stimulointi nautojen ja sikojen etupään hypofysiokammiotuloksesta luteinisoivaa hormonia tuottamaan. Animal Reproduction Science, 103(3-4), 360-365. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378432007002035
40. Redmond, J. S., Macedo, G. G., Velez, I. C., Caraty, A., Williams, G. L., & Amstalden, M. (2011). Kisspeptin aktivoi hypotalamuksen-adenohypofyysi-gonadalisen akselin prepubertalta naaraslammilla. Reproduction (Cambridge, Englanti), 141(4), 541–548. https://doi.org/10.1530/REP-10-0467 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21273366/