Kisspeptin a kisspeptin-10 (KP-10): mechanismy účinku, studie u lidí a nové směry výzkumu

Kisspeptin je přirozeně se vyskytující peptidový signální systém v těle, který hraje důležitou roli v regulaci reprodukčních funkcí člověka [1]. Je jedním z klíčových prvků hypofýzoidní-hypofýzoidní-gonadální osy (HPG), tedy hormonální sítě účastnící se pohlavního dozrávání, funkce vaječníků a vaječníků a regulace plodnosti. V rámci tohoto systému neurony podvěsek uvolňují gonadoliberynu (GnRH), která stimuluje hypofýzu k vylučování luteinizačního hormonu (LH) a folikulotropního hormonu (FSH). Tyto gonadotropiny jsou zapojeny do vývoje vaječníků, ovulace, syntézy testosteronu a produkce spermií.

Gen KISS1 byl poprvé identifikován v roce 1996 během výzkumu nádorových metastáz. Jeho název odkazuje na město Hershey v Pensylvánii, které je spojováno s čokoládovými bonbony Hershey’s Kisses [1,2]. Pozdější výzkumy ukázaly, že signální signalizace kisspeptinu je důležitým regulátorem vývoje reprodukčního systému. Kisspeptiny se váží na receptor KISS1R, známý také jako GPR54, který se nachází na neuronech účastnících se regulace GnRH. Genetické a experimentální studie prokázaly, že poruchy tohoto signálního systému mohou narušit pohlavní dospívání a reprodukční funkce [1,2].

Kisspeptinové neurony integrují zpětné signály pocházející z pohlavních hormonů, včetně estradiolu a testosteronu, s metabolickými signály, jako jsou leptin a inzulín. Účinkují také s ostatními signálními systémy, včetně GABA, neuropeptidu Y a serotoninu [1]. Díky tomu představuje kisspeptin důležitou spojovací zónu mezi fyziologií pohlavního rozvoje, energetickým stavem organismu a neuronální komunikací.

Zpracování prekursorového proteinu kodovaného genem KISS1 vede k tvorbě několika aktivních peptidů, včetně kisspeptinu-54, kisspeptinu-14, kisspeptinu-13 a kisspeptinu-10. Tyto fragmenty mají společný biologicky významný C-koncový region. Kisspeptin-10, označovaný zkratkou KP-10, je nejkratším z nejčastěji studovaných aktivních fragmentů a zachovává schopnost aktivace receptoru KISS1R [1,2].

Jak funguje kisspeptin-10?

Kisspeptin-10 aktivuje signální proces závislý na receptoru KISS1R, který je spojen s uvolňováním GnRH a následným vylučováním LH a FSH. V závislosti na fyziologických podmínkách mohou tyto změny ovlivňovat koncentrace estradiolu a testosteronu. Velikost odpovědi závisí mimo jiné na pohlaví, věku, fázi menstruačního cyklu, výchozí funkci hormonálního systému a podmínkách experimentu [1].

V studiích na lidských pacientech byla KP-10 analyzována jako nástroj pro poznávání fyziologie reprodukčních hormonů a pro hodnocení poruch růstu pohlavních orgánů. Další práce se týkala jejího potenciálního významu v reprodukční medicíně. Pozorování přechodného zvýšení koncentrací reprodukčních hormonů však neznamená prokázání zlepšení plodnosti nebo dlouhodobých klinických výhod.

Vedci kromě vývoje zkoumali také sekrece kisspeptinu v souvislosti s metabolismem, těhotenstvím, kostní fyziologií, s dráhami spojenými s náladou, funkcí krevních cév a aktivitou neuronů. Značná část těchto širších důkazů však pochází z buněčných kultur nebo experimentů na zvířatech, nikoli z kontrolovaných klinických studií u lidí.

Kisspeptin-10 u mužů: výsledky studií s lidmi

Trvalá a krátkodobá hormonální odpověď

George a kolegové (2011) zkoumali vliv intravenózní expozice KP-10 u zdravých dospělých mužů, a to jak v případě krátkodobých podání, tak i dlouhodobých infuzí [3]. Jednorázová experimentální expozice ve výši 1 µg/kg způsobila během 30 minut přibližně třikrát vyšší hladinu LH. Koncentrace FSH se mírně zvýšila, ale okamžitý nárůst testosteronu nebyl pozorován. Při vyšší dávce, 3 µg/kg, byla odpověď LH slabší. To ukazuje, že vztah mezi množstvím peptidu a hormonální odpovědí nebyl prostě lineární.

Během infuze trvající 22,5 hodiny, která byla prováděna rychlostí 4 µg/kg/hod., zůstal koncentraci LH vysoký a hladina testosteronu vzrostla o 44%. Výzkumníci nepozorovali žádné výrazné oslabení hormonální odpovědi v tomto období. Infuze prováděná pomalejším tempem také zvyšovala frekvenci a amplitudu pulzů LH. Výsledky naznačují, že KP-10 může ovlivňovat jak množství vylučovaného LH, tak časový vzorec jeho uvolňování za kontrolovaných laboratorních podmínek. Nicméně neuvádějí vhodný klinický režim ani dlouhodobé výsledky léčby [3].

Má věk vliv na odpověď na kisspeptin-10?

Ullah a kolegové (2019) porovnali zdravé mladé muže, muže středního věku a starší účastníky po jednorázové intravenózní experimentální expozici ve výši 1 µg/kg [4]. Koncentrace LH vzrostla ve všech třech věkových skupinách, což naznačuje zachovanou schopnost odpovědi v rámci podvědomě-hypofýzního systému. Významný nárůst testosteronu byl však zaznamenán především u mladších účastníků.

Tato rozdílnost naznačuje, že zvýšený LH nemusí vést k stejné hormonální odpovědi vaječníků v každém věku. Jedním z možných vysvětlení jsou věkové změny v funkci Leydových buněk. Samotné studie však neumožňují stanovit přesný mechanismus ani předvídat terapeutickou účinnost [4].

Muži s diabetem typu 2 a mírnou hypogonadózou

George a kolegové (2013) zkoumali KP-10 u mužů s diabetem typu 2 a mírným hypogonadizmem potvrzeným biochemicky a porovnali je s zdravými účastníky [7]. Po intravenózní expozici 0,3 µg/kg se hladina LH zvýšila z 5,5 na 13,9 IU/l u zdravých mužů a z 4,7 na 10,7 IU/l u účastníků s diabetem. Velikost odpovědi byla v zásadě srovnatelná mezi skupinami.

V druhé části studie, zahrnující 11hodinové infuze u mužů s diabetem, se hladina LH zvýšila z 3,9 na 20,7 IU/l. Koncentrace testosteronu se zvýšila o 34%, z 8,5 na 11,4 nmol/l. Zvýšila se také frekvence pulzů LH a celková pulzní produkce tohoto hormonu byla přibližně čtyřikrát vyšší. Tyto krátkodobé hormonální změny odůvodňují další studie regulace hypofýzy u metabolických onemocnění. Nicméně neprokázaly trvalé vyrovnání hypogonadismu ani jeho soulad s uznávanými metodami léčby [7].

Srovnání KP-10, kisspeptinu-54 a GnRH

Jayasena a kolegové (2015) přímo porovnali gonadotropinovou odpověď na kisspeptin-10, kisspeptin-54 a GnRH u zdravých mužů [10]. Oba fragmenty kisspeptinu zvyšovaly vylučování LH a FSH spolu s nárůstem experimentální expozice. Při rychlosti infuze 1,0 nmol/kg/h byl pole pod křivkou koncentrace LH 10,8 h·IU/l pro KP-10 a 14,4 h·IU/l pro kisspeptin-54, ve srovnání s 34,1 h·IU/l pro GnRH.

Výsledky ukazují, že oba fragmenty kisspeptinu mohou stimulovat sekreci gonadotropinů, ačkoli v zkoumaných podmínkách byla odpověď LH slabší než po podání GnRH. Hypotézy týkající se fyziologické signalizace nebo menší desenzitizace vyžadují samostatnou analýzu a nemohou vyplývat pouze z porovnání hormonálních odpovědí [10].

Rozdíly mezi pohlavími a fázemi menstruačního cyklu

Jayasena a kolegové (2011) zkoumali rozdíly v odpovědi na KP-10 mezi muži a ženami nacházejícími se v různých fázích menstruačního cyklu [11]. U mužů experimentální dávky začínající na úrovni 0,3 nmol/kg způsobovaly rychlý nárůst LH z přibližně 4 IU/l na více než 10 IU/l. Současně během 30 minut se koncentrace FSH zvýšila o přibližně 40% IU.

U žen v rané folikulární fázi nebyla pozorována žádná významná odpověď LH ani FSH ani při vyšší experimentální expozici, zahrnující dávky do 32 nmol/kg. Naopak v předovulární fázi expozice 10 nmol/kg byla spojena s nárůstem LH o přibližně 3 IU/l a FSH o přibližně 1 IU/l. Tyto výsledky zdůrazňují význam hormonálního prostředí, zejména koncentrace estradiolu, pro odpověď na kisspeptinovou signalizaci [11].

Kisspeptin-10 u žen: studie o reprodukčním hormonu

Chybějící menstruace spojená s hyperprolaktinemií

Millar a kolegové (2017) zkoumali dvě ženy s nedostatečnou menstruací spojenou s hyperprolaktinemií, u kterých léčba agonisty dopaminu nedala dostatečnou odpověď [13]. Každá účastnice prošla obdobím pozorování s placebem a 12hodinovou infuzí KP-10. Při expozici kyspeptinu se koncentrace LH zvýšila o více než 200%, FSH o více než 100% a estradiol o přibližně čtyřnásobek až šestnásobek. Znovu se také objevilo pulzní vylučování LH, což se při období s placebem neprojevilo v podobné míře.

Výsledky ukazují na mechanistickém základě, že podněcování kisspeptinové signalizace může znovu aktivovat některé elementy hormonálního reprodukčního systému navzdory hyperprolaktinemii. Fyziologické studie s pouhými dvěma osobami však nedokážou potvrzovat obnovení plodnosti, účinnost při získávání těhotenství ani vhodnost pro běžnou léčbu [13].

Zespół policystických vaječníků a neurokininu B

Skorupskaite a kolegové (2020) zkoumali deset žen s policystickým ováriem (PCOS) s cílem zanalyzovat interakci mezi signalizací kisspeptinu a neurokininami B (NKB) [14]. Po dobu sedmi dnů dostávaly účastnice antagonistu receptoru neurokininu-3, MLE4901, poté podstoupily experimentální infuzi KP-10. Blokace signalizace NKB snížila hladiny LH a FSH a zpomalila pulzní vylučování LH. Pozdější expozice KP-10 zvýšila celkové vylučování LH, frekvenci pulzů a množství hormonu uvolňovaného v jednotlivých pulzech, přestože byla receptorová blokáda přetrvávala.

Ve srovnání s samotným antagonistou LH vzrostla o více než 150%, FSH pak o přibližně 40%. Při blokování NKB se také změnila typická závislost mezi estradiolem a odpovědí LH. Studie pomáhá rozlišit prvky reprodukčního signální sítě, ale neprokazuje zlepšení ovulace, šance na těhotenství ani dalších klinických výsledků u žen s PCOS [14].

Vzájemné působení estradiolu a blokování NKB

V souvisejícím crossoveru se účastnilo 20 zdravých žen před menopauzou. Vědci analyzovali účinek KP-10 při expozici estradiolu a blokování neurokininové receptory 3 pomocí AZD4901 [15]. Koncentrace LH se zvýšila z přibližně 3 IU/l na více než 16 IU/l na konci infuze KP-10. V popsaných podmínkách se zvýšená hladina udržela po dobu nejméně 16 hodin. Zvýšily se také frekvence a velikost pulzů LH a koncentrace FSH.

Zablokování NKB zkrátilo celkovou dobu trvání zvýšeného LH, ale neodstranilo odpověď na kisspeptin. Výsledky naznačují, že tyto cesty jsou částečně nezávisle zapojeny do cyklického regulace estrogenů. Jejich význam se týká především fyziologie, nikoli potvrzení účinnosti metody léčby poruch ovulace [15].

Hormonální stav a užívání antikoncepce

George a kolegové (2012) porovnali 34 žen v čtyřech různých hormonálních podmínkách: v rané folikulární fázi, po menopauze, během užívání komplexní perorální antikoncepce a během užívání implantátu obsahujícího dlouhodobě působící progestagen [17]. Koncentrace LH byla významně zvýšena u žen v rané folikulární fázi a u užívajících implantáty, ale ne u žen užívajících komplexní perorální antikoncepci. Nejvyšší odpověď LH byla pozorována u žen po menopauze, u kterých se koncentrace více než zdvojnásobila. To byla také jediná skupina, u které byl pozorován významný nárůst FSH.

Nárůst LH u účastnic po menopauze byl 2,3krát vyšší než v folikulární skupině, zatímco u žen užívajících kombinovanou antikoncepci byla odpověď LH o přibližně 60% slabší. Tyto pozorování potvrzují, že odpověď na kisspeptin závisí na hormonálním kontextu. Nicméně nelze je chápat jako univerzální pravidlo, podle kterého nízký estrogenový stav vždy zvyšuje nebo vždy snižuje citlivost na kisspeptin, protože studie zahrnovaly různé populace a podmínky [17].

Signální signály v vaječníkových bublinách a neplodnost

Blasco a kolegové (2020) analyzovali buňky vajíčkovodů a buňky vaječníků pocházející od 56 žen léčených kvůli neplodnosti. Výsledky byly porovnány s vzorky 30 zdravých dárcek vajíček [21]. Skupina léčená kvůli neplodnosti zahrnovala ženy v pokročilém věku reprodukčního věku, endometriózu a slabou odpověď vaječníků. Eksprese mRNA KISS1 byla u buněk vajíčkovodu v stěně o přibližně 52% nižší u účastnic s poruchami, zejména u starších žen. Expresi TAC3 a TACR3, spojené s signalizací NKB, byla v některých podskupinách dokonce dvacetkrát nižší.

Molekulární rozdíly naznačují spojitost mezi narušenou lokální signalizací a nefunkčním fungováním vaječníků. Jelikož studie se týkala exprese genů a ne použití přípravku KP-10, není možné určit, zda podávání kisspeptinu zlepšuje kvalitu vaječných buněk, oplodnění nebo vývoj embryí [21].

Poza rozrodem: výzkum na zvířatech a v laboratoři

Příslušné výsledky se týkají experimentálních systémů. Nejedná se o potvrzené klinické účinky přípravku KP-10 u lidí.

Obnovení kostí a aktivita osteoklastů

Li a kolegové (2024) studovali myši s poruchami signální signalizace spojených s Kiss1, Gpr54 nebo Dusp18 [22]. U zvířat došlo k výraznému úbytku kostní tkáně a hlášené snížení objemu a hustoty kostí se blíží hodnotě 40%. Po dobu osmi týdnů účinky KP-10 a jejího analogu cíleného na kostní tkáň (DSS)₆-KP-10 zlepšovaly měřené parametry kostí v experimentálních modelích. Aktivita osteoklastů se snížila přibližně o 30–50%, a účinek cílený na kostní tkáň vyvolal relativně malé hormonální změny.

Mechanistické studie poukazovaly na účast GPR54, Dusp18 a oslabené signalizace Src v regulaci osteoklastů. Výsledky identifikují potenciálně důležitý cíl v biologii kostí, ale ne potvrzují účinnost léčby osteoporózy ani bezpečnost u lidí [22].

Podvědkové signály spojené s chutí k jídlu

Orlando a kolegové (2018) použili model mozkové kůry potkana k zkoumání účinku KP-10 na molekuly spojené s regulací chuti k jídlu [23]. Při vyšších koncentracích experimentálně zvýšila exprese genu neuropeptidu Y více než dvojnásobně, zatímco hladina BDNF se snížila o přibližně 35 %. Koncentrace dopaminu a serotoninu klesly o přibližně 30–35%, což bylo doprovázeno zvýšením hladin jejich metabolitů.

Výsledky získané na úrovni buněk naznačují změny v metabolismu neuroprzekažadel a signalizaci spojenou s chutí k jídlu. Nicméně neprokázaly zvýšené příjmy potravy, nárůst tělesné hmotnosti ani trvalé metabolické účinky u lidí [23].

Rozvoj adipocytů a metabolismus lipidů

Pruszyńska-Oszmałek a kolegové (2017) zkoumali KP-10 v buňkách 3T3-L1 a izolovaných adipocytách potkana [24]. Vědci zaznamenali snížení proliferace buněk nebo parametrů spojených s jejich vývojem o přibližně 25–35%, stejně jako nižší expresi adipogenních faktorů, jako jsou PPAR-γ a C/EBP-β. Lipolýza vzrostla o přibližně 30%, zatímco expresí proteinů spojených s odbouráváním tuků, včetně perilipin a hormonálně aktivní lipázy, došlo k více než dvojnásobnému zvýšení.

Citlivost na inzulín a ukládání glukózy se snížila přibližně o 20–25%. Koncentrace leptinu vzrostla přibližně o 25%, zatímco koncentrace adiponektyny klesla přibližně o 30%. Tyto různé výsledky naznačují, že KP-10 může ovlivňovat biologii adipocytů v experimentálních systémech, ale nepotvrzují příznivý účinek při kontrole tělesné hmotnosti [24].

Modely mozkových cévních mozkových příhod

Yu a kolegové (2025) studovali KP-10 u myších modelů mozkové krevní cévy a v experimentech s lidskými endoteliálními buňkami mozkové krevní cévy [25]. Po čtyřech týdnech byly velikosti krevních cév a stav zánětu u léčených myší o přibližně 40–60 procent méně. Zmenšila se exprese MMP-9 a VEGF-A, struktura stěny cév byla lépe zachována a nahromadění zánětlivých buněk bylo omezeno.

Tyto účinky u myší bez GPR54 nebyly reprodukovány, což naznačuje účast tohoto receptoru. Experimenty na endoteliálních buňkách také naznačovaly potlačování signalizace spojené s Egr-1. Jde o slibné mechanistické pozorování, ale neprokazují, že KP-10 může bránit protrhnutí cévních chlopní nebo nahradit uznávané klinické postupy [25].

Stárnutí chrupavkových buněk a zánětlivý stres

Quiu a kolegové (2025) zkoumali chondrocyty myší podrobené působení TNF-α jako model stárnutí buněk spojeného s zánětem [26]. Více než 55% buněk vystavených stresu vykazovalo znaky spojené s stárnutím, a aktivita telomerázy se snížila o přibližně 45%. Při expozici KP-10 v koncentraci 100 nM procento stárnoucích buněk kleslo na přibližně 29%, zatímco aktivita telomerázy se vrátila na přibližně 90% referenční úrovně.

Úroveň bílkoviny SIRT1 se zvýšila o 2,1krát a p53 a p21 se snížily o přibližně 40% a 55 procent. Tlumění SIRT1 eliminovalo značnou část pozorované odpovědi. Eksprese GPR54, která byla dříve snížena o přibližně 60 procent po expozici TNF-α, se také obnovila. Výsledky se týkají buněčných linií a nelze tedy potvrdit zpomalení progresivní degenerativní choroby kloubů u pacientů [26].

Chování spojené s náladou u potkanů

Serhatlioglu a kolegové (2024) studovali KP-10 u potkacího modelu [27]. Experimentální podání do centrálního nervového systému zkrátilo dobu bezdechu v testu nuceného plavání přibližně o 45%. Blokace receptoru kisspeptinu eliminovala pozorovanou reakci. Porucha signalizace α₂-adrenergní nebo serotoninergní 5-HT₂ snížila odpověď o přibližně 40%, zatímco celková pohybová aktivita zůstala v převážné části nezměněna.

Výsledky ukazují na účast receptorálně závislých mechanismů a mechanismů spojených s neurotransmitery v zkoumaném modelu chování. Výsledek testu namáhaného plavání však není ekvivalentem klinickému rozpoznání ani potvrzením účinnosti antidepresiv u lidí [27].

Experimentální aktivace pohlavních hormonů u potkanů

Thompson a kolegové (2004) prokázali silnou hormonální odpověď na LH u potkanů [28]. Po podání do centrálního nervového systému LH zvýšilo hladinu LH o přibližně 400%, FSH o 60% a koncentrace testosteronu se během jedné hodiny zhruba zdvojnásobila. Podání intravenózně také vyvolalo hormonální změny. V hypofýzních preparátech se uvolňování GnRH zvýšilo o přibližně 200–300%, zatímco v konkrétních experimentech nebyl pozorován přímý vliv na nadledvinky.

Pozorování potvrzují ústřední roli hypofýzního signálu, přičemž zároveň zůstává možnost výskytu rozdílů závislých na druhu a druhu léčivého přípravku v přímé odpovědi hypofýzy [28].

Oxidační stres vaječníků u potkanů s tyreoidální nedostatečností

Santos a kolegové (2024) hodnotili KP-10 u potkacího modelu chronické nedostatečnosti štítné žlázy [29]. Testovaná intervence vedla k obnovení expresí genů SOD1 a GPx1, které jsou spojeny s antioxidační ochranou, do referenčních hodnot. Parametry oxidačního stresu spojené s nadtlenokyselinou se snížily přibližně o 50%, a apoptóza reprodukčních buněk byla omezena. KP-10 však nezvrátila sníženou expresi genů odpovědných za reakci na poškozené proteiny.

Výsledky ukazují na selektivní změny v liniích oxidačního stresu bez úplné normalizace všech zkoumaných buněčných procesů. Nepotvrzují reprodukční schopnost u mužů s poruchami štítné žlázy [29].

Poškození neuronů způsobené L-metioninem

Akkaya a kolegové (2014) zkoumali KP-10 po chemicky vyvolané poškození neuronů u potkanů [30]. Ve srovnání s neléčenými zvířaty s poškozením bylo pozorováno menší fragmentaci DNA, přibližně o 40–60% nižší peroxidaci lipidů, přibližně dvojnásobná koncentrace glutationu a aktivita dismutázy bližší kontrolním hodnotám.

Tyto biochemické koncové body naznačují vliv na oxidačně-redukční rovnováhu v experimentálním modelu poškození. Nicméně nedovolují potvrzení neuroprotektivního účinku u neurologických onemocnění u lidí [30].

α-synuklein a buněčné modely spojené s Parkinsonovou chorobou

Simon a kolegové (2023) studovali KP-10 v neuronálních buňkách pocházejících z linie SH-SY5Y, které byly vystaveny toxickému působení spojenému s α-synukleinem [31]. KP-10 snížila apoptózu přibližně o polovinu, zlepšila mitochondriální parametry a omezila hromadění α-synukleinu přibližně o 30%. Některé účinky se udržely i po blokování KISS1R, což naznačuje mechanismus, který nemusí být zcela závislý na klasickém receptoru kisspeptinu.

Pozorování z buněčné kultury jsou důležité pro studium mechanismů neurodegenerace. Nicméně neprokázaly účinnost léčby Parkinsonovy choroby u lidí [31].

Krvením do mozku a reperfúzií

Akkaya a spolupracovníci (2022) zkoumali expozici KP-10 před ischemickou neuropatií u myší poškozených v důsledku ischemické poruchy a reperfuzí [32]. V popsaných experimentálních podmínkách bylo uvolňování dopaminu o přibližně 40% nižší a navíc byly pozorovány změny odpovědi žlázové tkáně. Parametry oxidačních poškození a změn lipidů však nebyly konzistentně zlepšeny.

Nejednoznačné výsledky naznačují, že KP-10 může ovlivňovat vybrané elementy odpovědi na poškození, aniž by zároveň zabraňoval široce pojatému poškození tkání. Vyvodit závěry týkající se mozkové příhody u lidí by bylo předčasné [32].

Poškození vaječníků spojené s metioninem

U mladých potkanů vystavených oxidačnímu stresu způsobenému metioninem Akkaya a kolegy (2017) bylo pozorováno, že KP-10 byla spojena se zachováním strukturálních vlastností vajíčkových kanálků, částečným obnovením koncentrace LH a zlepšením aktivity antioxidačních enzymů, včetně dismutázy ponadtlenkové a katalázy [33]. Také byly pozorovány změny v expresi genů spojených s oxidačním stresem.

Výsledky popisují konkrétní toxikologický model a nedovedou potvrdit zlepšení průběhu pohlavního dozrávání ani plodnosti u lidí [33].

Toksyční účinek arzénu na reprodukční systém

Fatima a Qureshi (2022) zkoumali dospělé samce myší vystavené sodnému arzenilu [34]. V skupinách, kterým byla podávána KP-10, byly sníženy hladiny vybraných markerů oxidačního poškození, včetně malondialdehydu a karbonylových skupin proteinů, přičemž se snížila jejich aktivita antioksidativních enzymů o přibližně 40–60%. Aktivita antioksidativních enzymů se zlepšila, zatímco hladina testosteronu a obsah fruktózy v spermatu vzrostly o přibližně 25–40%. Ve srovnání s kontrolními zvířaty vystavenými arzenilu se také zvýšila počet spermií, jejich pohyblivost a morfologie, stejně jako vzhled kanaliků spermií.

Výsledky ospravedlňují další studium mechanismů oxidačního stresu v reprodukčním systému zvířat, ale nepředstavují základ pro klinické tvrzení o léčbě účinků expozice toxickým kovům [34].

Sexuální chování samic a neuronální obvody

Experimentální studie popsané Hellierem a kolegyne (2019) spojila kisspeptinové neurony v přední části obratlů a v okolní oblasti (AVPV/PeN) s sexuálními chováním samic myší [35]. Odstranění těchto neuronů narušilo preferenci partnera a lordozní pozici navzdory zachování ostatních hormonálních podmínek. Některá chování se vrátila po expozici KP-10 nebo experimentálnímu aktivaci neuronů.

Studie rozlišují signální dráhy spojené s KISS1R–GnRH od neuronálních dráh závislých na oxidu dusnatém, které jsou zapojeny do různých aspektů sexuálního chování. Výsledky však nepotvrzují účinnost léčby sexuálních poruch u žen [35].

Poškození vaječníků spojené s metotreksátem

Güvenç a Aksakal (2018) zkoumali KP-10 u potkanů vystavených toxickému účinku metotreksátu na reprodukční systém [36]. V studii byly popsány nižší hodnoty markerů oxidačního stresu, jako je malondialdehyd, pohyblivost spermií přesahující 70% v jedné z experimentálních skupin a snížení procenta abnormálních forem spermií o přibližně 50%. Zaznamenaly se také změny hmotnosti vajíček a oplodněného vajíčka.

Pozorování u zvířat neprokázaly, že KP-10 brání komplikacím souvisejícím s plodností během chemoterapie u lidí [36].

Zachování funkce mitochondrií v modelích stárnutí mozku

Mattam a kolegové (2021) zkoumali KP-10 v tkáni hipokampu stárnoucích potkanů a také v modelových lidských neuronálních buňkách [37]. Výsledky ukazovaly na účast CaMKKβ–AMPK–ULK1 v autofagii a mitofagii, přičemž popsané účinky byly nezávislé na mTOR. Parametry autofagie se zvýšily přibližně dvojnásobně, počet mitochondrií se zvýšil o 35%, aktivita komplexu I o 40% a obsah ATP o 25% v tkáni hipokampu starších zvířat.

Měření naznačují možnou roli KP-10 v mechanismech kontroly kvality mitochondrií. Nicméně nepotvrzují zlepšení kognitivních funkcí, zpomalení stárnutí mozku ani prevenci neurodegenerativních onemocnění u lidí [37].

Hormon růstového hormonu a LH u jehňat

Kadokawa a spolupracovníci (2008) zkoumali jednorázovou experimentální intravenózní expozici 1 mg KP-10 u holštýnských krůt před dosažením plodinosti [38]. Koncentrace LH vzrostla během asi 30 minut a vrchol tvorby růstového hormonu byl dosažen po asi 75 minutách. V kontrolní skupině, která dostávala fyziologickou sol, nebyla pozorována žádná obdobná změna.

Výsledky naznačují interakce mezi hormonální signalizací spojenou s růstem a vývojem u skotu. Nicméně nepotvrzují účinnost intervencí sloužících ke zrychlení růstu nebo pohlavního dozrievání hospodářských zvířat [38].

Nepřímý vliv na hypofýzu u hospodářských zvířat

Suzuki a kolegové (2008) zkoumali izolované buňky přední hypofýzy pocházející z dobytka a prasat [39]. V buňkách dobytka bylo pozorováno významné vylučování LH při koncentracích KP-10 1000 a 10 000 nM, zatímco buňky prasat reagovaly při koncentracích 100 a 1000 nM. Odpověď LH představovala přibližně 30–50% odpovědí vyvolaných GnRH za popsaných podmínek.

Výsledky naznačují, že u některých druhů a buněčných preparátů je možná přímá odpověď hypofýzy, ačkoli podvějská signalizace GnRH zůstává centrálním prvkem širšího systému regulace reprodukce [39].

Signální systém spojený s pohlavním dozráváním u mladých ovcí

Redmond a kolegové (2011) zkoumali opakovanou experimentální expozici KP-10 u 28-týdenních samic koz [40]. Podávání každých 24 hodin po dobu 24 hodin zvýšilo koncentrace LH a estradiolu a vyvolalo krátkodobé ovulační odpovědi u některých zvířat. Luteální aktivita však byla krátkodobá a termín dosažení trvalé plodinosti se v porovnání s kontrolní skupinou nezrychlil.

Toto rozlišování je důležité: krátkodobé podněty k vylučování pohlavních hormonů neznamenají dosažení plné pohlavní dospělosti [40].

Experimentální expozice a formulace používané v publikovaných studiích

V studiích s přípravkem KP-10 byly využívány různé metody podávání a podmínky experimentální expozice. Následující informace popisují způsob, jakým vědci navrhují studie. Nejedná se o doporučení týkající se dávkování ani o pokyny k použití.

V publikovaných studiích u zdravých mužů jednorázové experimentální expozice byly od 0,01 do 3,0 µg/kg. George a kolegové zaznamenali výraznou odpověď LH při 1 µg/kg a slabší odpověď při 3 µg/kg [3]. Podmínku 1 µg/kg také zkoumali v studii srovnávajícími věkové skupiny [4]. V pediatrických diagnostických studiích byla použita intravenózní dávka 0,313 µg/kg [8].

Protokoly kontinuální infuze v zdrojových studiích zahrnovaly rychlosti od 1,5 do 4 µg/kg/hodinu po dobu několika hodin. Například byl použit experimentální bolus o objemu 3 µg/kg, po kterém následovala devítihodinová infuze rychlostí 1,5 µg/kg/hodinu nebo infuze 4 µg/kg/hodinu po dobu 22,5 hodin u zdravých mužů [3]. Jedenáctihodinová infuze byla testována u mužů s diabetem typu 2 [7], zatímco sedmihodinové podmínky infuze byly analyzovány u žen s PCOS a v experimentech s estrogeny [14,15]. Dvanáctihodinová studie byla provedena u dvou žen s poruchou menstruace spojenou s hyperprolaktinemií [13].

V jiných studiích se použila podkožní aplikace. Shamas a kolegové analyzovali jednorázovou subkutánní aplikaci přípravku KP-10 u zdravých mužů a mužů s obezitou, zatímco Jayasena a kolegové zkoumali různé podmínky expozice u žen, včetně subkutánní experimentální aplikace [9,11]. V pokusech na zvířatech byly použity další podávací metody přizpůsobené projektům výzkumu [28,34,40].

Takové různorodé protokoly nelze sloučit do jedné standardní klinické dávky. Rozdíly mezi druhy, výzkumnými populacemi, hodnocenými koncovými ukazateli a způsoby podávání znemožňují také jednoduché srovnání účinnosti nebo bezpečnosti.

Kisspeptin-10 jako nástroj diagnostického vyšetření

Rozlišování příčin pozdního pohlavního dozrávání

Chan a kolegové (2018) zkoumali odpověď na kisspeptin u 15 dětí s prodleným nebo zastaveným vývojem pohlavní identity [5]. U účastníků s zachovanou a vyvíjející se hypofýzovou odpovědí na GnRH byl pozorován nárůst LH a noční pulzní vylučování LH, což v některých případech odpovídalo konstitutivním odkladem vývoje pohlavní identity. U ostatních účastníků byla odpověď LH na kisspeptin nízká, ačkoli jejich hypofýza reagovala na GnRH v podmínkách testu.

Studie naznačuje, že pokus s kisspeptinem může poskytnout informace o funkčním stavu neuronů GnRH a nikoli pouze o schopnosti nadledvin reagovat. Jejich diagnostická hodnota vyžaduje interpretaci v širším klinickém kontextu [5].

Vrácení funkce pohlavních orgánů v idiopatickém hypogonadotropním hypogonadismu

Lippincott a kolegové (2016) zkoumali šest mužů s idiopatickou hypogonadotropní hypogonadózou, u kterých již dříve byly pozorovány známky návratu funkce pohlavních žláz [6]. U mužů, u kterých se obnovila funkce gonad, po expozici kyspeptinu došlo k vzestupu LH. U účastníků s recidivou poruch byla odpověď na kyspeptin slabá, ačkoli nadledviny nadále reagovaly na GnRH.

Pozorování podporují myšlenku, že odpověď na kisspeptin může pomoci při charakterizaci podvějcové aktivity reprodukčního systému. Malá velikost vzorku však nedovoluje považovat to za univerzálně validovatelný diagnostický test [6].

Předvídání vývoje pohlavního dospívání

V roce 2020 Chan a jeho kolegové provedli studii u 16 mladých osob s pozdněným vývojem pohlavní dospělosti pomocí experimentu s kisspeptinem [8]. U osmi účastníků se změna koncentrace LH pohybovala alespoň o 0,8 mIU/ml a následně bylo u nich pozorováno postupné vyvíjení pohlavní dospělosti. U ostatních osmi účastníků byla změna koncentrace 0,4 mIU/ml nebo méně a účastníci nezačali vyvíjet pohlavní dospělost před dosažením věku 18 let. V této malé skupině dosáhla klasifikace 100% citlivosti a specifičnosti (P = 0,0002), což převyšuje několik porovnávacích testů.

Výsledek si zaslouží pozornost, ale musí být předkládán spolu s počtem subjektů. Dokonalá účinnost klasifikace u 16 účastníků neznamená stoprocentní přesnost v běžné praxi. Je nezbytná nezávislá validace [8].

Vázání kisspeptinu na metabolismus v studiích na lidských pacientech

Iryzin po expozici na KP-10

Shamas a kolegové (2019) porovnali hubených mužů, jejichž průměrný index tělesné hmotnosti činil přibližně 23, s muži s obezitou, u nichž průměrný BMI činil přibližně 32 [9]. Po experimentální subkutánní expozici KP-10 se koncentrace iryzinu zvýšila z 59 na 96 ng/ml u skupiny hubených účastníků, což odpovídalo nárůstu o 63%, a z 41 na 76 ng/ml u skupiny s obezitou, což odpovídalo nárůstu o 84%. Maximální koncentrace se u mužů s obezitou objevovala dříve.

Irysin se studuje v souvislosti s signalizací kosterních svalů a energetickým metabolismem. Krátkodobý nárůst tohoto biomarkéru však neprokazuje ztrátu tukové tkáně, zlepšení metabolického zdraví ani účinnost léčby obezity [9].

Kisspeptin v krvi, tělesná hmotnost a insulinoopornost

Sitticharon a kolegové (2021) měřili koncentraci kisspeptinu v séru a mozkomíšní tekutině u 40 mužů podstupujících plánované chirurgické zákroky [12]. Průměrná koncentrace v séru byla u účastníků s normální hmotností 0,26 ng/ml, u osob s nadváhou 0,31 ng/ml a u mužů s obezitou 0,49 ng/ml (P < 0,01).

Koncentrace kisspeptinu v séru korelovala kladně s BMI (r = +0,51), leptinem (r = +0,53), rychlostí zahřívání se bez jídla (r = +0,46) a indexem HOMA-IR (r = +0,44). Zaznamenala se negativní korelace s LH (r = −0,35), nicméně nebyl zjištěn významný vztah s celkovým testosteronem ani koncentrací glukózy v krvi. Kisspeptin v odebraných vzorcích mozkomíšního moku zůstal neznatelný za podmínkách měření použitých v rámci studie.

Výsledky naznačují spojitost mezi koncentrací kisspeptinu v krvi a metabolickým stavem. Nicméně neprokázaly, že zvýšené množství tukové tkáně způsobuje pozorované hormonální změny, že kisspeptin cirkulující v krvi pochází pouze z oblasti mozkové ani že modifikace jeho koncentrace by pomohla léčit insulinoopornost [12].

Kisspeptin během těhotenství a v rámci studií biomarkerů reprodukčního systému

Stav předmenstruačního syndromu: hormonální závislosti

Al-Kaabi a kolegové (2020) zkoumali 100 žen v prvním trimestru těhotenství. U 60 z nich došlo k rozvoji preeklampsie, zatímco u 40 z nich to bylo v kontrolní skupině [16]. Koncentrace KP-10 u matek byla nižší ve skupině s preeklampsií jak v druhém, tak v třetím trimestru těhotenství. ROC-pole (AUC) v druhém trimestru bylo 0,662, s citlivostí 55% a specificitou 87,5%. V třetím trimestru AUC bylo 0,747, s citlivostí 83,3% a specificitou 67,5%.

V rámci studie byla také zaznamenána změna vztahů s estradiolem, LH, FSH a β-hCG, zatímco progesteron nevykazoval stejný vzorec. Pozitivní prediktivní hodnoty činily přibližně 22–33%, zatímco negativní prediktivní hodnoty přesahovaly 94% za popsaných podmínek studie. Tyto hodnoty závisí na sledované populaci a četnosti výskytu onemocnění. Ne potvrzují tedy, že samotný test KP-10 může bezpečně vyloučit preeklampsiu v rámci obecné porodnické praxe [16].

Růst plodu a zhoršení preeklampsie

Ziyaraa a kolegové (2016) zhodnotili 100 těhotenství po 20. týdnu, z toho 60 s komplikacemi předčasného porodu – 32 případů mírných a 28 těžkých – a 40 normálních těhotenství tvořících srovnávací skupinu [18]. V pozdějším období těhotenství průměrné koncentrace KP-10 činila v kontrolní skupině přibližně 310 pg/ml, v mírném předčasném porodu 215 pg/ml a v těžkém předčasném porodu 145 pg/ml. To odpovídalo snížení o přibližně 30% a 55% v obou skupinách s komplikacemi.

Pokles koncentrace o 100 pg/ml byl spojován s odhadovanou rozdílnou hmotností plodu ve výši 120 g. Korelace s parametry růstu plodu činila přibližně r = 0,4–0,45. Popisovány byly také vztahy s dopplerovskými parametry průtoku krve. Výsledky naznačují potenciální význam kisspeptinu jako biomarkeru, ale neprokazují, že nižší koncentrace KP-10 způsobuje poruchy růstu plodu ani že by jednotlivý měrný parametr mohl nahradit standardní sledování těhotenství [18].

Frontální ložisko a lokální expresí kisspeptinu

Katirci a spolupracovníci (2024) zkoumali parametry spojené s kisspeptinem v séru a v děloze u žen s předním dělem [19]. Zaznamenané koncentrace v séru byly více než dvakrát nižší než u bezproblémových těhotenství, které tvořily srovnávací skupinu. Eksprese KISS1 v děle byla o přibližně 96% nižší, zatímco eksprese KISS1R vzrostla o přibližně 170%.

Výsledky mohou odrážet změněnou signalizaci synoviálními nebo kompenzačními regulačními mechanismy receptorů. Nicméně neprokazují, že snížené koncentrace kisspeptinu způsobuje přední položení lůžka, ani nepotvrzují vhodnost KISS1 nebo KISS1R jako klinických screeningových testů [19].

Přenos rozmrazených zarodků a předčasná těhotenství

Hu a spolupracovníci (2019) měřili koncentrace kisspeptinu a hCG v séru v 14. a 21. den po přenášení zmrazených a rozmrazených embryí u 133 žen [20]. V normálně se rozvíjejících těhoteních se koncentrace kisspeptinu přibližně zdvojnásobila mezi těmito časovými body, zatímco v biochemiických těhoteních zůstala relativně nezměněna. Nejnižší koncentrace kisspeptinu v 14. dni byla pozorována u dvojčat.

Ačkoli kisspeptin se zdál odrážet některé aspekty včasné aktivace vajíčka, hCG lépe předpovídal hodnocené výsledky spojené s potratem. Tyto pozorování podporují další výzkum biomarkerů a nikoli běžné použití kisspeptinu k předvídání výsledků in vitro oplodnění [20].

Celkové vyhodnocení studií týkajících se kisspeptinu-10

Kisspeptin-10 je aktivní fragmentem systému signalizace kisspeptinu a důležitým experimentálním nástrojem pro studium osy hypofýza–nadledvinky–gonady. Výzkumy u lidí konsekventně ukazují, že může vyvolávat krátkodobé změny koncentrací LH a v některých podmínkách také FSH, estradiolu nebo testosteronu. Tyto odpovědi závisí na věku, pohlaví, fázi menstruačního cyklu, hormonálním stavu a cíli studie [3,4,7,10,11,13–17].

Studie týkající se pozdního pohlavního dozrávání a návratu hormonální aktivity reprodukčního systému naznačují, že pokusy s kisspeptinem mohou poskytnout informace o fungování neuronů GnRH. V malých studiích byla zaznamenána velmi dobrá schopnost rozlišit určité diagnostické stavy, ale před obecněním výsledků je potřeba širší validace [5,6,8].

Další práce prokázaly vztahy s iryzínou, metabolickými markery spojenými s obezitou, funkčními vlastnostmi vaječníků a výsledky těhotenství [9,12,16,18–20]. Jedná se o slibné oblasti výzkumu, ale nejedná se o stanovení klinických aplikací. Podobně zkušenosti u myší, potkanů, hospodářských zvířat a buněčných kultur popisují potenciální vliv na kostní remodelaci, oxidační stres, neurobiologii, adipocyty a cévní dráhy, ale nepotvrzují rovnocenné účinky u pacientů [22–40].

Nejvýznamnější rozdíly se týkají biologické aktivity a klinických výhod. KP-10 bezpochyby účinkuje na reprodukční signalizaci. Ustanovení, zda určité intervence zlepšuje dlouhodobou plodnost, výsledky těhotenství, průběh metabolických onemocnění nebo jiných zdravotních problémů, však vyžaduje samostatné, vhodně navržené klinické studie. Jejich dlouhodobá bezpečnost a optimální role v klinické praxi zůstávají dosud neúplně poznány.

Nejčastější dotazy ohledně kisspeptinu-10 (FAQ)

Kde se přirozeně vytváří kisspeptin-10?

Kisspeptiny vznikají z prekursoru KISS1 v několika tkáních, zejména v hypofýze, vajíčkovém vaječníku a reprodukčních orgánech. Signální účinky spojované s kisspeptiny byly také studovány v trávicím traktu a dalších periferních tkáních. KP-10 je jedním z aktivních fragmentů této širší rodiny peptidů a není hormonem kodovaným zcela odlišným genem [1,2].

K čemu se v lékařských studiích používá kisspeptin-10?

KP-10 se používá především k studiu hormonální regulace reprodukce a odpovědi na dráhu GnRH–LH/FSH. Výzkumy u lidí zahrnovaly opožděné pohlavní dospívání, hypogonadotropní poruchy a hormonální odpovědi u mužů a žen. Výzkumné metody by se neměly přehlížet jako široce uznávaná metoda léčby neplodnosti nebo hormonálních poruch [3–8,13–17].

Mohla by kyspeptyna-10 pomoci při léčbě neplodnosti?

KP-10 může stimulovat uvolňování pohlavních hormonů za určitých laboratorních podmínek, ale samo o sobě to neprokazuje zlepšení plodnosti. Některé metody založené na kisspeptinu jsou testovány v reprodukční medicíně, avšak výsledky týkající se konkrétního fragmentu peptidu, formulace a protokolu musí být posuzovány nezávisle. Výzkumy uvedené v tomto článku se zaměřují především na hormonální odpovědi, nikoli na četnost provedení cíleného oteplování nebo porodnosti živého dítěte [7,10,13–15].

Jak bylo kisspeptin-10 podáváno v průběhu studií?

V závislosti na výzkumném dotazu vědci používali intravenózní podání jednorázové dávky, infuze a podání pod kůži. V experimentech na zvířatech byly také využívány jiné metody charakteristické pro laboratorní výzkum. Tyto popisy se týkají kontrolovaných experimentálních procedur a nepředstavují návod k samodělnému podávání [3,9,11,28].

Existuje stanovená klinická dávka kisspeptinu-10?

Na základě předložených studií nelze stanovit obecně stanovenou klinickou dávku. Vědci analyzovali různé úrovně experimentální expozice v závislosti na populaci, způsobu podání a hodnocených výsledcích. Publikované údaje nejsou ekvivalentní terapeutickým doporučením a zdrojový materiál neuvádí standardní rutinní schéma podávání [3,4,7,8,14,15].

Jaké nežádoucí účinky může způsobit kisspeptin-10?

Navrhované studie neobsahují komplexní a systematicky definovanou charakterizaci nežádoucích účinků přípravku KP-10. Krátkodobé experimenty zkoumaly hormonální odpovědi, ale nedovolují plně posoudit vzácné příhody, interakce ani riziko spojené s opakovanou expozicí. Nároky na to, že závažné nežádoucí účinky se vyskytují jen vzácně, vyžadují potvrzení v odpovídajících velkých bezpečnostních studiích.

Je dlouhodobé vystavení se kisspeptinu-10 bezpečné?

Dlhodobá bezpečnost nebyla dostatečně stanovena v studiích popsaných v článku. Většina experimentů s lidmi byla krátkodobá a zaměřovala se na měření hormonů. Změny koncentrací pohlavních hormonů pozorované po dobu několika hodin nedovolují určit následky opakované nebo dlouhodobé expozice.

Jaký je biologický mechanismus účinku kisspeptinu-10?

KP-10 aktivuje signál spojený s receptorem KISS1R/GPR54, což může stimulovat uvolňování GnRH v hypofýze. GnRH pak stimuluje nadledvinky k vylučování LH a FSH, což ovlivňuje další fungování gonad. Kisspeptidová signalizace také spolupracuje s reverzním spojením pohlavních hormonů a metabolickými signály, proto velikost odpovědi závisí na fyziologických podmínkách [1,2].

Zvyšuje kisspeptin-10 přímým způsobem hladinu testosteronu?

Jejím hlavním dokumentovaným hormonálním účinkem je podpora předčasných etap reprodukčního signálního procesu, zejména vylučování LH. LH pak působí na Leydigaovy buňky v jádrech a podporuje syntézu testosteronu. Studie u lidí ukazují, že odpověď testosteronu se liší v závislosti na věku a fyziologickém stavu, i když koncentrace LH stoupá [3,4,7].

Jak rychle může kisspeptin-10 ovlivňovat reprodukční hormony?

V některých kontrolovaných intravenózních studiích u lidí se LH zvyšovala během přibližně 15–30 minut. Změny testosteronu se ne vždy objevovaly okamžitě a lišily se mezi jednotlivými experimentálními podmínkami. Tyto pozorování popisují krátkodobé odpovědi výzkumu a ne předvídatelný čas nástupu klinických výhod [3,11].

Vyvolává li kisspeptin-10 tachyfilaxií?

V některých krátkodobých infuzních studiích se zvýšené koncentrace LH udržovala bez výrazného rychlého oslabení odpovědi během sledování. Nedostatek krátkodobé desenzitizace za těchto podmínek však neprokazuje, že opakovaná nebo dlouhodobější expozice bude vždy vyvolávat stejný účinek [3].

Bylo kisspeptin-10 testováno u dětí?

Ano. Malé odborné studie zahrnovaly pokusy s kisspeptinem u mladých osob s opožděným pohlavním vývojem. Hodnoceny byly tam hormonální odpovědi a následný průběh pohlavního vývoje. Nicméně tyto studie neprokázaly žádnou relevantnost rutinního pediatrického léčebného postupu ani obecně přijatého dlouhodobého bezpečného používání [5,8].

Užívá se kisspeptin-10 u starších osob?

Výzkum u mužů naznačuje, že LH může reagovat na kisspeptin v různých věkových skupinách, zatímco růst testosteronu u starších účastníků může být menší nebo nemusí existovat. Tato rozdílnost ukazuje, proč odpověď hypofýzy a nadledvin musí být posuzována odděleně od odpovědi gonad [4].

Mohla by kyspeptyna-10 pomoci při diagnostice pozdního dospívání?

Pokusy s kisspeptinem prokázaly potenciál v rozlišování konstitutivního opoždění růstu od poruchy reprodukční signalizace v hypofýze. Toto je stále oblast specializovaných studií a výsledky je třeba interpretovat společně s klinickým vyšetřením, dalšími hormonálními testy a dalšími sledováním [5,8].

Jak přesný je test na kisspeptin?

V jednom studii s 16 účastníky bylo zaznamenáno 100% citlivostí a specificit v rámci použitých limitů odpovědi. Tento působivý výsledek však týkal jen malé vzorky a neměl by být považován za záruku stejné přesnosti v větších populacích. Potřebuje se nezávislá validace [8].

Byla kisspeptin-10 testována u mužů s diabetem?

Ano. V krátkodobém studiu u mužů s diabetem typu 2 a mírnou hypogonadózou byl pozorován nárůst sekrece LH, zintenzivnění pulzního vylučování LH a zvýšení hladiny testosteronu během experimentální expozice. Výsledky potvrzují schopnost hormonálního systému reagovat, ale neprokazují trvalou účinnost léčby [7].

Mohla by kyspeptyna-10 podporovat hubnutí?

Navrhované studie nepotvrzují ztrátu hmotnosti jako klinický účinek KP-10. V experimentech byly pozorovány změny koncentrace iryzinu u mužů a změny signalizace adipocytů v buněčných nebo živočišných modelových systémech. Žádný z těchto výsledků neprokazuje snížení hmotnosti u lidí [9,24].

Je li kisspeptin spojen s predděložním stavem?

V některých observačních studiích byly zaznamenány nižší koncentrace látek spojených s kisspeptinem v krvi žen, jejichž těhotenství bylo komplikováno předčasným porodem. Také byly popsány vztahy s intenzitou onemocnění a parametry vývoje plodu. Výsledky naznačují možné význam jako biomarkera, ale nepotvrzují příčinnou souvislost ani užitečnost samostatného diagnostického testu [16,18].

Mohla by kyspeptyna předpovídat výsledky in vitro oplodnění?

V jednom z výzkumů se koncentrace kisspeptinu v séru měnila v raném těhotenství po přenášení zmrazených a rozmrazených embryí. hCG však poskytovalo užitečnější informace o hodnocených výsledcích spojených s potratem. Kisspeptin tedy není uznávanou náhradou standardního sledování těhotenství [20].

Je kisspeptyna-10 dostupná jako schválený lék?

Studie popsány v článku nepotvrzují, že KP-10 je léčivým přípravkem široce dostupným a běžně předepisovaným. Jejich hlavní dokumentované použití v předkládaném materiálu se týkají vědeckých a specializovaných klinických studií. Regulativní status je třeba ověřit pro konkrétní produkt, indikaci a zemi, a nikoli vycházet pouze z biologické aktivity peptidu.

Zastrzeżenie

Tento článek uvádí výsledky publikovaných vědeckých studií a informace obsažené v původním materiálu. Má pouze vzdělávací a vědeckovýzkumný charakter a nepředstavuje lékařskou radu. Experimentální dávky a způsoby podání jsou popsány pouze za účelem prezentace metodologie výzkumu. Výsledky z laboratoří, experimenty na zvířatech, krátkodobé hormonální změny a vztahy mezi biomarkery nelze interpretovat jako důkaz klinické účinnosti nebo bezpečnosti. Rozhodnutí o plodnosti, sexuálním dospívání, těhotenství a hormonálních poruchách vyžadují posouzení od příslušně kvalifikovaného odborníka.

Odkazy

1. Koysombat, Kanyada, Jovanna Tsoutsouki, Aaran H. Patel, Alexander N. Comninos, Waljit S. Dhillo a Ali Abbara. „Kisspeptin a neurokinin B: role v reprodukčním zdraví.” Fyziologické recenze(2025).
2. Gottsch, M.L., Clifton, D.K. a Steiner, R.A., 2009. Od KISS1 k kisspeptinům: Historická perspektiva a navrhovaná nomenklatura. Peptidy, 30(1), s. 4-9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0196978108002751
3. George, J. T., Veldhuis, J. D., Roseweir, A. K., Newton, C. L., Faccenda, E., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2011). Kisspeptin-10 je silným stimulátorem LH a zvyšuje frekvenci pulzu u mužů. Časopis klinické endokrinologie a metabolismu, 96(8), E1228–E1236. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0089 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3380939/
4. Ullah, H., Nabi, G., Zubair, H., Ullah, R., & Shahab, M. (2019). Změny závislé na věku v citlivosti reprodukčního systému na podání kisspeptinu-10 u zdravých mužů. Andrologie, 51(4), e13219. https://doi.org/10.1111/and.13219 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30590872/
5. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Kusa, T. O., & Seminara, S. B. (2018). Divergentní odpovědi na kisspeptin u dětí s prodlenou puberta. Pohled JCI, 3(8), e99109. https://doi.org/10.1172/jci.insight.99109 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5931121/
6. Lippincott, M. F., Chan, Y. M., Delaney, A., Rivera-Morales, D., Butler, J. P., & Seminara, S. B. (2016). Kisspeptinová reaktivita signalizuje vznik reprodukční endokrinní aktivity: důsledky pro lidské dospívání. Časopis klinické endokrinologie a metabolismu, 101(8), 3061–3069. https://doi.org/10.1210/jc.2016-1545 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4971332/
7. George, J. T., Veldhuis, J. D., Tena-Sempere, M., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2013). Zkoumání patofyziologie hypogonadismu u mužů s diabetem 2. typu: kisspeptin-10 stimuluje sekreci testosteronu a LH v séru u mužů s diabetem 2. typu a mírným biochemickým hypogonadismem. Klinická endokrinologie, 79(1), 100–104. https://doi.org/10.1111/cen.12103 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23153270/
8. Chan, Y. M., Lippincott, M. F., Sales Barroso, P., Alleyn, C., Brodsky, J., Granados, H., Roberts, S. A., Sandler, C., Srivatsa, A., & Seminara, S. B. (2020). Použití kyspeptinu k předpovídání pubertálních výsledků u mladistvých s retardací pubertou. Časopis klinické endokrinologie a metabolismu, 105(8), e2717–e2725. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa162 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7282711/
9. Shamas, S., Rani, S., Afsheen, S., Shahab, M., Ejaz, R., Sadia, H., Khan, L., Rehman, T. U., Roshan, S., & Mayo, A. (2019). ZMĚNY V UVOZNUTÍ IRISINU V REAKCI NA PODÁNÍ PERIFERNÍHO KISSPEPTIN-10 U MUŽŮ SLT OBESOU ALT CHOLESTÁROU. Acta endocrinologica (Bukurešť, Rumunsko : 2005), 15(3), 283–288. https://doi.org/10.4183/aeb.2019.283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32010344/
10. Jayasena, C. N., Abbara, A., Narayanaswamy, S., Comninos, A. N., Ratnasabapathy, R., Bassett, P., Mogford, J. T., Malik, Z., Calley, J., Ghatei, M. A., Bloom, S. R. & Dhillo, W. S. (2015). Přímé srovnání účinků intravenózního kisspeptinu-10, kisspeptinu-54 a GnRH na sekreci gonadotropinů u zdravých mužů. Lidská reprodukce (Oxford, Anglie), 30(8), 1934–1941. https://doi.org/10.1093/humrep/dev143 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26089302/
11. Jayasena, C. N., Nijher, G. M., Comninos, A. N., Abbara, A., Januszewki, A., Vaal, M. L., Sriskandarajah, L., Murphy, K. G., Farzad, Z., Ghatei, M. A., Bloom, S. R. & Dhillo, W. S. (2011). Účinky kisspeptinu-10 na uvolňování reprodukčních hormonů vykazují sexuální dimorfismus u lidí. Časopis klinické endokrinologie a metabolismu, 96(12), E1963–E1972. https://doi.org/10.1210/jc.2011-1408 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21976724/
12. Sitticharoon, C., Mutirangura, P., Chinachoti, T., Iamaroon, A., Triyasunant, N., Churintaraphan, M., Keadkraichaiwat, I., Maikaew, P., & Sririwichitchai, R. (2021). Asociace hladin sérového kisspeptinu s metabolickými a reprodukčními parametry u mužů. Peptidy, 135, 170433. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2020.170433 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33129892/
13. Millar, R. P., Sonigo, C., Anderson, R. A., George, J., Maione, L., Brailly-Tabard, S., Chanson, P., Binart, N. & Young, J. (2017). Reaktivace hypotalamo-hypofyzární-vaječníkové osy pomocí kisspeptinu-10 u hyperprolaktinemických žen s chronickou amenoreou. Journal of the Endocrine Society, 1(11), 1362–1371. https://doi.org/10.1210/js.2017-00328 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29264460/
14. Skorupskaite, K., George, J. T., Veldhuis, J. D., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2020). Interakce kyspeptinu a neurokininu B při modulaci sekrece gonadotropinu u žen s polycystickým syndromem vaječníků. Human reproduction (Oxford, Anglie), 35(6), 1421–1431. https://doi.org/10.1093/humrep/deaa104 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7316500/
15. Skorupskaite, K., George, J. T., Veldhuis, J. D., Millar, R. P., & Anderson, R. A. (2016). Interakce mezi neurokininem B a kyselým peptidem Kisspeptin při mediaci estrogenního zpětného vazebního mechanismu u zdravých žen. Journal of clinical endocrinology and metabolism, 101(12), 4628–4636. https://doi.org/10.1210/jc.2016-2132 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5155690/
16. Al-Kaabi, M. A., Hamdan, F. B., & Al-Matubsi, H. (2020). Úroveň mateřského kyspeptinu-10 v plazmě u předeklamptických těhotných žen a její vztah k měněním reprodukčních hormonů. Journal of obstetrics and gynaecology research, 46(4), 575–586. https://doi.org/10.1111/jog.14208 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32045961/
17. George, J. T., Anderson, R. A., & Millar, R. P. (2012). Stimulace sekrece gonadotropinu kyselinou kyselou koseptin-10 u žen je modulována zpětnou vazbou pohlavních steroidů. Human reproduction (Oxford, Anglie), 27(12), 3552–3559. https://doi.org/10.1093/humrep/des326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22956346/
18. Ziyaraa, M. A., Hamdan, F. B., & Mousa, L. R. (2016). Korelace hladiny kisspeptinu-10 a stavu plodnosti u pacientek s preeklampsií. Taiwanský časopis porodnictví a gynekologie, 55(6), 840–846. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2015.10.028 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28040130/
19. Katirci, Y., Kocaman, A., & Ozdemir, A. Z. (2024). Úrovně expresí kisspeptinu u pacientek s previa plodu: randomizovaná studie. Medicine, 103(28), e38866. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000038866 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11245181/
20. Hu, K. L., Zhang, Y., Yang, Z., Zhao, H., Xu, H., Yu, Y., & Li, R. (2019). Prediktivní význam koncentrace sérového kisspeptinu 14 a 21 dní po přenosu embryí zmrazených a rozmrazených. Reproductive biomedicine online, 39(1), 161–167. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2019.03.202 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31230668/
21. Blasco, V., Pinto, F. M., Fernández-Atucha, A., González-Ravina, C., Fernández-Sánchez, M., & Candenas, L. (2020). Ženská neplodnost je spojena s změněnou expresí receptorů neurokinin B/neurokinin B a receptorů kisspeptin/kisspeptin v granulózových a cumulových buňkách vaječníků. Fertility and Sterility, 114(4), 869–878. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.05.006 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32811673/
22. Li, Z., Yang, X., Fu, R., Wu, Z., Xu, S., Jiao, J., Qian, M., Zhang, L., Wu, C., Xie, T., Yao, J., Wu, Z., Li, W., Ma, G., You, Y., Chen, Y., Zhang, H. K., Cheng, Y., Tang, X., Wu, P., … Xiao, J. (2024). Vázání kisspeptinu-10 na Gpr54 v osteoklastech brání ztrátě kostní hmoty aktivací dephosphorylace Src prostřednictvím Dusp18. Nature Communications, 15(1), 1300. https://doi.org/10.1038/s41467-024-44852-9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38346942/
23. Orlando, G., Leone, S., Ferrante, C., Chiavaroli, A., Mollica, A., Stefanucci, A., Macedonio, G., Dimmito, M. P., Leporini, L., Menghini, L., Brunetti, L., & Recinella, L. (2018). Účinky kyspeptinu-10 na hypotalamické neuropeptidy a neurotransmitery podílející se na regulaci chuti k jídlu. Molecules (Basel, Švýcarsko), 23(12), 3071. https://doi.org/10.3390/molecules23123071 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30477219/
24. Pruszyńska-Oszmałek, E., Kołodziejski, P. A., Sassek, M., & Sliwowska, J. H. (2017). Kisspeptin-10 inhibuje proliferaci a reguluje procesy lipolýzy a lipogenézy u buněk 3T3-L1 a izolovaných adipocytů potkana. Endocrine, 56(1), 54–64. https://doi.org/10.1007/s12020-017-1248-y https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28194651/
25. Yu, H., Xie, M., Liufu, X., Xu, Y., & Chen, L. (2025). Kisspeptin-10 brání rozvoji mozkových aneurismů snížením exprese Egr-1. CNS neuroscience & therapeutics, 31(5), e70413. https://doi.org/10.1111/cns.70413 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40384564/
26. Qiu, J., Chen, G., Peng, G., Qu, G., Ren, T., & Deng, J. (2025). Kisspeptin-10 chrání před senescentí chondrocytů indukovanou TNF-α prostřednictvím signálních spojení SIRT1/p53/p21. Journal of biochemical and molecular toxicology, 39(6), e70298. https://doi.org/10.1002/jbt.70298 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40400312/
27. Serhatlioglu, I., Kacar, E., Yardimci, A., Ulker Ertugrul, N., Bulmus, O., Ercan, Z., & Kelestimur, H. (2024). Antidepresivní účinky kisspeptinu-10 jsou v samicích potkanech reverzovány peptidem 234 jako antagonistem kisspeptinu. Cellular and molecular biology (Noisy-le-Grand, Francie), 70(10), 91–97. https://doi.org/10.14715/cmb/2024.70.10.13 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39605118/
28. Thompson, E. L., Patterson, M., Murphy, K. G., Smith, K. L., Dhillo, W. S., Todd, J. F., Ghatei, M. A., & Bloom, S. R. (2004). Centrální a periferní podávání kisspeptinu-10 stimuluje hypotalamo-hypofýzně-gonádní osa. Journal of neuroendocrinology, 16(10), 850–858. https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2004.01240.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15500545/
29. Santos, L. C., Dos Anjos Cordeiro, J. M., Cunha, M. C. D. S. G., Santos, B. R., Oliveira, L. S., da Silva, A. L., Barbosa, E. M., Niella, R. V., de Freitas, G. J. C., Santos, D. A., Serakides, R., Ocarino, N. M., Borges, S. C., de Lavor, M. S. L., a Silva, J. F. (2024). Kisspeptin-10 zlepšuje redoxní stav v testikulárních tkáních, ale nemění reakci na unfolded protein (UPR), která je v potkávkovém modelu snížená hypothyreózou. Mezinárodní časopis molekulárních věd, 25(3), 1514. https://doi.org/10.3390/ijms25031514 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38338793/
30. Akkaya, H., Kilic, E., Dinc, S. E., & Yilmaz, B. (2014). Postakutní účinky kisspeptinu-10 na neuronální poškození vyvolané L-methioninem u potkanů. Journal of biochemical and molecular toxicology, 28(8), 373–377. https://doi.org/10.1002/jbt.21573 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24863683/
31. Simon, C., Soga, T., & Parhar, I. (2023). Kisspeptin-10 zmírňuje mitochondriální apoptózu spojenou s α-synukleinem u neuronů získaných z buněk SH-SY5Y prostřednictvím mechanismu nezávislého na receptoru kisspeptinu. International journal of molecular sciences, 24(7), 6056. https://doi.org/10.3390/ijms24076056 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37047030/
32. Akkaya, H., Sümer, E., Kutlu, S., Solak, H., & Yılmaz, B. (2022). Jaký je ochranný účinek podávání preischemického kisspeptinu-10 proti ischemické/reperfuzní poškození striatury u myší? Turkish journal of medical sciences, 52(5), 1532–1542. https://doi.org/10.55730/1300-0144.5493 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36422497/
33. Akkaya, H., Eyuboglu, S., Erkanlı Senturk, G., & Yilmaz, B. (2017). Prozkoumání účinků kisspeptinu-10 na lipidovou peroxidaci indukovanou metioninem v tkáních varlat u mladých potkanů. Journal of biochemical and molecular toxicology, 31(5), 10.1002/jbt.21881. https://doi.org/10.1002/jbt.21881 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27900820/
34. Fatima, I., & Qureshi, I. Z. (2022). Podání intraperitoneálního kisspeptinu-10 zmírňuje reprodukční toxicitu způsobenou arsenitem sodným u dospělých samců myší. Andrologia, 54(3), e14347. https://doi.org/10.1111/and.14347 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34897760/
35. Hellier, Vincent; Brock, Olivier; Bakker, Julie . (2019). Role kyspeptinu v sexuálním chování. Seminars in Reproductive Medicine, 37(02), 084–092. doi:10.1055/s-0039-3400992 https://pismin.com/10.1055/s-0039-3400992
36. Güvenç, M. & Aksakal, M. (2018). Lékavý účinek kyseliny kisspeptinové-10 na poškození spermií způsobené methotrexátem a oxidační stres v varlatě u potkanů. Andrologia, 50(8), e13057. https://doi.org/10.1111/and.13057 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29862548/
37. Mattam, U., Talari, N. K., Paripati, A. K., Krishnamoorthy, T., & Sepuri, N. B. V. (2021). Kisspeptin zachovává mitochondriální funkci tím, že indukuje mitofagií a autofagi v hippokampu mozku stárnoucích potkanů a u lidských neuronálních buněčných linií. Biochimica et biophysica acta. Molecular cell research, 1868(1), 118852. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2020.118852 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32926943/
38. Kadokawa, H., Matsui, M., Hayashi, K., Matsunaga, N., Kawashima, C., Shimizu, T., Kida, K., & Miyamoto, A. (2008). Periferní podávání kisspeptinu-10 zvyšuje plazmatické koncentrace hormonu růstového hormonu (GH) i LH u prepubertálních jalovicích skotů Holstein. Journal of endocrinology, 196(2), 331–334. https://doi.org/10.1677/JOE-07-0504 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18252956/
39. Suzuki, S., Kadokawa, H., & Hashizume, T. (2008). Přímá stimulace peptidu kisspeptin-10 u bovinních a prasatích buněk přední hypofýzy na sekreci luteinizačního hormonu. Animal Reproduction Science, 103(3-4), 360-365. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378432007002035
40. Redmond, J. S., Macedo, G. G., Velez, I. C., Caraty, A., Williams, G. L., & Amstalden, M. (2011). Kisspeptin aktivuje hypotalamicko-adenohypofyzární-gonadální os u prepubertálních ovcí. Reproduction (Cambridge, Anglie), 141(4), 541–548. https://doi.org/10.1530/REP-10-0467 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21273366/